CN111741749A - 多靶抑制剂的悬浮液组合物 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及多靶抑制剂的水性悬浮液制剂。这些制剂可以局部施用于靶组织，例如眼睛、前列腺，本公开可以解决的是：(1)提供允许将多靶抑制剂直接递送至患病组织附近的可注射剂型；(2)与施用部位的组织相容；(3)在施用部位形成药物贮库，以允许药物向患病组织的延长供应，从而减少给药频率；(4)药物从所述贮库的释放速率使得可实现患病组织中高于治疗水平的所述药物；(5)具有适合临床用途的理化特性；(6)可以最终灭菌，使得可以将由于微生物污染引起的安全风险最小化，并且(7)具有适合长期贮存和分配的稳定特性。

Description

多靶抑制剂的悬浮液组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年1月19日提交的美国临时申请号62/619,354的权益，该美国临时申请的全部内容以引用方式并入本文。
背景技术
技术领域
本公开涉及多靶抑制剂的水性悬浮液制剂。这些制剂可以局部施用于靶组织，例如眼睛、前列腺和皮肤，以用于治疗皮肤病、眼科疾病、泌尿生殖系统疾病。
发明概述
一些实施方式包括组合物(例如，水性悬浮液)和用于通过将水性悬浮液施用于人或动物来治疗和/或预防局部疾病/病症的方法。活性成分可存积在施用部位处，并随时间释放以用于局部作用。所述制剂用于多靶抑制剂，例如阿西替尼(axitinib)、尼达尼布(nintedanib)、吡非尼酮(pirfenidone)、利奥西呱(riociguat)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、乐伐替尼(lenvatinib)、瑞格非尼(regorafenib)、普纳替尼(ponatinib)和帕唑帕尼(pazopanib)。
一些实施方式包括一种药物组合物，所述药物组合物包含水性悬浮液，所述水性悬浮液包含药学上可接受的载剂和至少一种多靶抑制剂(在本文中为方便起见称为“本发明制剂”)。一些药学上可接受的载剂包括悬浮剂、润湿剂、缓冲体系和/或渗透剂。
一些实施方式包括一种治疗皮肤病症、眼科病症或泌尿生殖系统病症的方法，所述方法包括：施用有效量的本发明制剂以治疗患有所述皮肤病症、眼科病症或泌尿生殖系统病症的受试者。
一些实施方式包括多靶抑制剂在制备用于治疗皮肤病症、眼科病症或泌尿生殖系统病症的药物组合物中的用途。在一些实施方式中，所制备的药物组合物是本发明制剂。
附图说明
图1描绘了大鼠脉络膜血管新生模型中新生血管病变的减少，其中VH＝载剂对照，NTDN＝尼达尼布，并且LVTN＝乐伐替尼。
图2描绘了以ng/mL计的尼达尼布及其代谢产物和乐伐替尼的血浆浓度(平均值+/-SEM，n＝6)。
图3A描绘了在第2天在两只眼睛中单次玻璃体内注射(IVT)尼达尼布后，以ng/mL或ng/gm计的尼达尼布及其代谢产物在眼组织中的浓度。
图3B描绘了在第3天至第21天每天三次，一次10μl的1％尼达尼布滴眼剂后，眼组织中以ng/mL或ng/gm计的尼达尼布及其代谢产物的浓度。
图3C描绘了在第2天在两只眼睛中单次玻璃体内注射(IVT)乐伐替尼后眼组织中以ng/mL或ng/gm计的乐伐替尼的浓度。
图3D描绘了在第3天至第21天每天三次，一次10μl的乐伐替尼滴眼剂后，眼组织中以ng/mL或ng/gm计的乐伐替尼及其代谢产物的浓度。
图4描绘了单次玻璃体内注射尼达尼布悬浮液后兔眼的代表性图像。
图5描绘了单次玻璃体内注射乐伐替尼悬浮液后兔眼的代表性图像。
图6描绘了兔的眼组织中阿西替尼的平均浓度(ng/gm)。
图7描绘了兔的眼组织中的尼达尼布及其代谢产物的平均浓度(ng/gm)。
图8描绘了兔的眼组织中乐伐替尼的平均浓度(ng/gm)。
图9描绘了兔的眼组织中阿西替尼的平均浓度(ng/gm)。
图10描绘了兔的眼组织中索拉非尼的平均浓度(ng/gm)。
图11描绘了兔的眼组织中乐伐替尼的平均浓度(ng/gm)。
图12描绘了对大鼠进行前列腺内注射后尼达尼布及其代谢产物的血浆浓度(ng/mL)。
图13描绘了在对大鼠进行前列腺内注射后乐伐替尼的血浆浓度(ng/mL)。
图14描绘了在对大鼠进行前列腺内注射后背外侧和腹叶中尼达尼布及其代谢产物的浓度(μg/gm)。
图15描绘了在对大鼠进行前列腺内注射后背外侧和腹叶中乐伐替尼的浓度(μg/gm)。
图16描绘了对用阿西替尼、尼达尼布、索拉非尼、乐伐替尼和载剂处理的伤口中的纤维增生(真皮和皮下组织)、真皮纤维蛋白和αsma染色的组织学评估的汇总。
发明详述
到局部组织的靶向药物递送可优于全身性药物施用。这可用于改善局部药物暴露和减少全身性副作用。有一些关于可改善结果的局部药物递送的考量。例如，可能有帮助的是如果将药物递送至局部组织的方法易于以足够的局部耐受性和安全性由患者或执业医师施用。可能也很有用的是如果给药和给药体积适合于靶组织的体积并提供有效的疾病管理。可能还期望经适当的时间段释放药物。
令人惊讶地，一些本发明制剂通过局部施加向靶组织提供足量的活性剂，并且对于治疗皮肤、眼科和泌尿生殖系统病症有效。
一些本发明制剂包含具有一定水溶性(例如约10mg/ml及以下)的多靶抑制剂的悬浮液组合物。
将低溶解度的多靶抑制剂配制成药学上可接受的可注射悬浮液可以是有挑战性的。一些原因如下：
1.悬浮液是分散的体系，所述分散的体系是固有地热力学不稳定的。药物悬浮液往往是分散在液体中的固体。固体粒子可能沉降并结块，从而导致使用前难以重新分散。如果所配制的多晶型形式不是最热力学稳定的形式，则固体在贮存期间可能会经历多晶型转变。此外，由于奥斯特瓦尔德成熟现象(Ostwald ripening phenomenon)，粒子的大小可能增大。该现象能导致粒径分布的显著偏移，并通过溶出速率改变而改变产品的生物利用度。因此，得到具有可接受的物理稳定性的悬浮液可以是具有挑战性的。
2.用于肠胃外悬浮液的药学上可接受的赋形剂是有限的。为了减少热力学不稳定性，可需要掺加悬浮剂、润湿剂、增粘剂、表面活性剂、絮凝剂等。不幸的是，这些功能性赋形剂中的许多都没有足够的药物肠胃外使用史。
3.为了生产符合商业和法规标准的无菌产品，肠胃外悬浮液的制备可需要高度专业的设施、设备和制备工艺。
本发明制剂是与人和动物的组织生物相容的。一些制剂可为化学和物理稳定的，并且在贮存后可以是可重悬的以恢复均匀性。一些制剂可经历最终灭菌而不会失去其理化完整性。一些制剂具有低内毒素以及颗粒物污染。可以使用通常在医学上使用的针规大小将一些本发明制剂注射到局部组织中。本文所述的一些制剂已显示出可接受的稳定性特性，并且可适用于长期贮存和分配。
一些实施方式涉及一种药物水性悬浮液制剂组合物，其可包含药学上可接受的载剂和至少一种多靶抑制剂。
除非另有说明，否则本文中通过结构、名称或任何其他方式对化合物(例如多靶抑制剂)的任何提及均包括游离碱、游离酸、药学上可接受的盐、可替代的固体形式(例如多晶型物、溶剂化物、水合物等)、对映异构体、互变异构体、前药，或可在如本文所述使用所述化合物的条件下快速转化为本文所述化合物的任何其他化学物质。
本文所述的这些悬浮液中的活性成分的物理形式可以是固体，所述固体可以是无定形的或多晶型物。固体活性成分可具有任何合适的粒径，例如介于约0.1-100μm之间、介于约1-20μm之间，或介于约1-10μm之间。
有用的多靶抑制剂及其理化形式的非限制性示例以及水溶性信息在表1中给出。
表1.多靶抑制剂的示例：结构、理化形式和水溶性
Figure BDA0002589183900000051
Figure BDA0002589183900000061
药学上可接受的载剂可包含至少一种合适的悬浮剂、作为润湿剂的至少一种合适的表面活性剂、至少一种合适的缓冲体系，和/或至少一种合适的渗透剂。悬浮剂可以是羧甲基纤维素钠、纤维素，或多种纤维素的混合物。润湿剂可以是药学上可接受的非离子表面活性剂，例如聚山梨醇酯80。缓冲体系可以是用于肠胃外制剂以将pH值控制在生理pH附近的药学上可接受的缓冲体系。缓冲体系可以是磷酸盐缓冲液。渗透剂可包含氯化钠和/或甘油。
一些本发明制剂还可包含合适的防腐剂，例如苯甲醇。一些实施方式还可包含附加成分，例如增粘剂、稳定剂、螯合剂、抗氧化剂、有机物或共溶剂。
多靶抑制剂可以任何合适的浓度或量存在于本发明制剂中，例如按所述组合物的总量的重量计约0.01-20％、0.01-10％、约0.01-8％、约0.1-4％、约4-8％、约0.01-3％、约0.01-2％、约2-4％、约0.01-0.5％、约0.5-1％、约1-1.5％、约1.5-2％、约0.01-1％、约1-2％、约2-3％、约3-4％、约4-5％、约5-6％、约6-7％、约7-8％、约8-9％、约9-10％、约0.01-3％、约3-5％、约5-10％。
在一些实施方式中，本发明制剂中的多靶抑制剂是阿西替尼，其以按所述组合物的总量的重量计约0.01-10％、0.01-8％、约0.1-4％、约4-8％、约0.01-3％、约0.01-2％、约2-4％、约0.01-0.5％、约0.5-1％、约1-1.5％、约1.5-2％、约0.01-1％、约1-2％、约2-3％、约3-4％、约4-5％、约5-6％、约6-7％、或约7-8％的浓度或量存在。
在一些实施方式中，本发明制剂中的多靶抑制剂是尼达尼布，其以按所述组合物的总量的重量计约0.01-10％、0.01-8％、约0.1-4％、约4-8％、约0.01-3％、约0.01-2％、约2-4％、约0.01-0.5％、约0.5-1％、约1-1.5％、约1.5-2％、约0.01-1％、约1-2％、约2-3％、约3-4％、约4-5％、约5-6％、约6-7％、或约7-8％的浓度或量存在。
在一些实施方式中，本发明制剂中的多靶抑制剂是吡非尼酮，其以按所述组合物的总量的重量计约0.01-10％、0.01-8％、约0.1-4％、约4-8％、约0.01-3％、约0.01-2％、约2-4％、约0.01-0.5％、约0.5-1％、约1-1.5％、约1.5-2％、约0.01-1％、约1-2％、约2-3％、约3-4％、约4-5％、约5-6％、约6-7％、或约7-8％的浓度或量存在。
在一些实施方式中，本发明制剂中的多靶抑制剂是利奥西呱，其以按所述组合物的总量的重量计约0.01-10％、0.01-8％、约0.1-4％、约4-8％、约0.01-3％、约0.01-2％、约2-4％、约0.01-0.5％、约0.5-1％、约1-1.5％、约1.5-2％、约0.01-1％、约1-2％、约2-3％、约3-4％、约4-5％、约5-6％、约6-7％、或约7-8％的浓度或量存在。
在一些实施方式中，本发明制剂中的多靶抑制剂是索拉非尼，其以按所述组合物的总量的重量计约0.01-10％、0.01-8％、约0.1-4％、约4-8％、约0.01-3％、约0.01-2％、约2-4％、约0.01-0.5％、约0.5-1％、约1-1.5％、约1.5-2％、约0.01-1％、约1-2％、约2-3％、约3-4％、约4-5％、约5-6％、约6-7％、或约7-8％的浓度或量存在。
在一些实施方式中，本发明制剂中的多靶抑制剂是舒尼替尼，其以按所述组合物的总量的重量计约0.01-10％、0.01-8％、约0.1-4％、约4-8％、约0.01-3％、约0.01-2％、约2-4％、约0.01-0.5％、约0.5-1％、约1-1.5％、约1.5-2％、约0.01-1％、约1-2％、约2-3％、约3-4％、约4-5％、约5-6％、约6-7％、或约7-8％的浓度或量存在。
在一些实施方式中，本发明制剂中的多靶抑制剂是乐伐替尼，其以按所述组合物的总量的重量计约0.01-10％、0.01-8％、约0.1-4％、约4-8％、约0.01-3％、约0.01-2％、约2-4％、约0.01-0.5％、约0.5-1％、约1-1.5％、约1.5-2％、约0.01-1％、约1-2％、约2-3％、约3-4％、约4-5％、约5-6％、约6-7％、或约7-8％的浓度或量存在。
在一些实施方式中，本发明制剂中的多靶抑制剂是瑞格非尼，其以按所述组合物的总量的重量计约0.01-10％、0.01-8％、约0.1-4％、约4-8％、约0.01-3％、约0.01-2％、约2-4％、约0.01-0.5％、约0.5-1％、约1-1.5％、约1.5-2％、约0.01-1％、约1-2％、约2-3％、约3-4％、约4-5％、约5-6％、约6-7％、或约7-8％的浓度或量存在。
在一些实施方式中，本发明制剂中的多靶抑制剂是普纳替尼，其以按所述组合物的总量的重量计约0.01-10％、0.01-8％、约0.1-4％、约4-8％、约0.01-3％、约0.01-2％、约2-4％、约0.01-0.5％、约0.5-1％、约1-1.5％、约1.5-2％、约0.01-1％、约1-2％、约2-3％、约3-4％、约4-5％、约5-6％、约6-7％、或约7-8％的浓度或量存在。
在一些实施方式中，本发明制剂中的多靶抑制剂是帕唑帕尼，其以按所述组合物的总量的重量计约0.01-10％、0.01-8％、约0.1-4％、约4-8％、约0.01-3％、约0.01-2％、约2-4％、约0.01-0.5％、约0.5-1％、约1-1.5％、约1.5-2％、约0.01-1％、约1-2％、约2-3％、约3-4％、约4-5％、约5-6％、约6-7％、或约7-8％的浓度或量存在。
多靶抑制剂(例如阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、普纳替尼或帕唑帕尼)可以根据需要或以以下间隔通过注射(例如以先前段落中的量)施用，所述间隔为大约每周至大约每2年，例如以约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周、约16周、约17周、约18周、约19周、约20周、约21周、约22周、约23周、约24周、约25周、约26周、约27周、约28周、约29周、约30周、约31周、约32周、约33周、约34周、约35周、约36周、约37周、约38周、约39周、约40周、约41周、约42周、约43周、约44周、约45周、约46周、约47周、约48周、约49周、约50周、约51周、约52周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约18个月、约24个月等的间隔施用。
先前段落中所述的治疗(例如，以上述量和间隔施用的多靶抑制剂，例如阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、普纳替尼或帕唑帕尼)可以持续需要的时间，例如仅一次，或至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约9个月、至少约12个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年、至少约5年、至少约10年，或至少约20年。
本发明制剂可任选地包含悬浮剂，或加入以帮助将粒子(例如固体粒子)悬浮于水性溶剂中的试剂。悬浮剂可以是聚合物，包括生物聚合物或其衍生物，或矿物质。合适的悬浮剂的示例包括藻酸盐、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、金合欢树胶、黄蓍胶、黄原胶、膨润土、卡波姆、角叉菜胶、粉状纤维素、明胶等。
悬浮剂(例如羧甲基纤维素，例如羧甲基纤维素钠、纤维素、纤维素的混合物等)可以以任何合适的浓度或量存在于本发明制剂中，例如以总组合物的重量计约0.1-10％、约0.2-3％、约3-6％、约6-10％、约0.1-1％、约1-2％、约2-3％、约3-4％、约4-5％、约5-6％、约6-7％、约7-8％、约8-9％、约9-10％存在于本发明制剂中。在一些实施方式中，悬浮剂是羧甲基纤维素，例如羧甲基纤维素钠。在一些实施方式中，悬浮剂是纤维素。在一些实施方式中，悬浮剂是多种纤维素的混合物。
本发明制剂可任选地包含润湿剂以帮助改善水性溶液对低溶解度的多靶抑制剂的润湿。合适的润湿剂可包括共溶剂、助水溶物、表面活性剂等。在一些实施方式中，润湿剂是药学上可接受的表面活性剂，例如非离子表面活性剂，例如基于环氧烷的表面活性剂(例如环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物、脂肪酸聚环氧乙烷、基于糖的聚环氧乙烷例如聚山梨醇酯等)、两性表面活性剂(例如氧化胺或甜菜碱)、阴离子表面活性剂(例如烷基硫酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基醚硫酸盐等)、或阳离子表面活性剂(例如季胺化合物)。在一些实施方式中，润湿剂是药学上可接受的非离子表面活性剂。在一些实施方式中，润湿剂是聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯80。
本发明制剂可任选地包含任何合适量的表面活性剂(例如聚山梨醇酯80)，例如本发明制剂的总重量的约0.02-5％、约0.02-3％、约3-5％、约0.2-1％、约1-2％、约2-3％、约0.2-1％、约1-1.5％、约1.5-2％、约2-2.5％、或约2.5-3％。
本发明制剂可任选地包含缓冲体系。合适的缓冲剂包括柠檬酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、硼酸盐等。可以使用任何合适浓度的缓冲液(例如磷酸盐缓冲液)，例如本发明制剂的总重量的约0.01-5％、约0.1-2％、约0.1-0.2％、约0.2-0.4％、约0.4-0.6％、约0.6-0.8％、约0.8-1％、约0.01-0.5％、约0.5-1％、约0.01-1％、约1-2％、约2-3％、约3-4％、或约4-5％。
本发明制剂可以具有任何合适的pH，例如接近或大致为本发明制剂被递送至的组织的pH的pH，例如为约5-9、约6-8、约5-7、约7-9、约5-6、约6-7、约7-8、约8-9、约7-7.2、约7.2-7.4、约7.4-7.6、约7.6-7.8、约7.8-8等。
本发明制剂可任选地包含渗透剂，例如右旋糖、甘油、甘露醇、氯化钠等。可以使用任何合适量的渗透剂(例如氯化钠或甘油)，例如本发明制剂的总重量的约0.01-2％、约0.1-1％、约0.1-0.5％、约0.5-1％、约0.01-0.2％、约0.2-0.4％、约0.4-0.6％、约0.6-0.8％、约0.8-1％、约0.5％、或约0.75％。
本发明制剂可任选地包含防腐剂，例如苯酚、间甲酚、对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯)、肉豆蔻基γ-氯化皮考啉(myristyl gamma-picolinium chloride)、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、2-苯氧乙醇、氯丁醇、硫柳汞、苯汞盐等。可以使用任何合适量的防腐剂(例如苯甲醇)，例如本发明制剂的总重量的约0.01-2％、约0.5-2％、约0.01-0.2％、约0.2-0.4％、约0.4-0.6％、约0.6-0.8％、约0.8-1％、约1-1.2％、约1.2-1.4％、约1.4-1.6％、约1.6-1.8％、约1.8-2％、约0.01-0.5％、约0.5-1％、约1-1.5％、约1.5-2％、或约0.9％。
本发明制剂可具有以下特性：当注射到哺乳动物(例如兔或人)的前列腺中时，在约7天、10天、15天、20天、30天、40天、50天、60天或更长时间之后，前列腺组织中多靶抑制剂(例如阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、普纳替尼或帕唑帕尼)的浓度为至少约0.1μg/g、至少0.5μg/g、至少约1μg/g、至少约5μg/g、或至少约10μg/g。
本发明制剂可具有以下特性：当眼内注射到哺乳动物(例如兔或人)中时，在约7天、10天、15天、20天、30天、40天、50天、60天或更长时间之后，眼后组织(例如玻璃体液、视网膜、脉络膜等)中多靶抑制剂(例如阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、普纳替尼或帕唑帕尼)的浓度为至少约0.1μg/g、至少0.5μg/g、至少约1μg/g、至少约5μg/g、或至少约10μg/g。
在一些实施方式中，皮肤病症包括但不限于：痤疮疤痕、皮肤疤痕、皱纹、脂肪团和皮肤肿瘤性纤维化、瘢痕性脱发、血管病变、血管炎、创伤愈合、过度烧伤愈合(exuberantburn wound healing)、糖尿病足综合征、硬皮病、关节纤维化、佩罗尼氏病(Peyronie’sdisease)、杜普伊特伦挛缩(Dupuytren′s contracture)和粘连性关节囊炎。
在一些实施方式中，眼科病症包括但不限于脉络膜血管新生相关疾病、年龄相关性黄斑变性、角膜透明性受损、角膜瘢痕形成、翼状胬肉、前极性白内障形成、与青光眼滤过手术相关的病症、青光眼、与屈光性角膜切削术相关的病症、与激光原位角膜磨镶术相关的病症、与视网膜前和视网膜前膜收缩相关的病症(disorders related contraction ofthe pre-and epiretinal membranes)、增殖性玻璃体视网膜病变、增殖性糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、与近视脉络膜血管新生相关的病症、视网膜静脉阻塞、视网膜下纤维化、视网膜下瘢痕形成、脉络膜相关病症、视网膜神经胶质增生、视网膜前膜相关病症和神经胶质瘢痕形成。
在一些实施方式中，泌尿生殖系统病症包括但不限于良性前列腺增生、下尿路症状、良性前列腺肥大、膀胱出口梗阻、与膀胱活动过度相关的病症、前列腺炎、前列腺上皮内瘤、神经源性膀胱综合征、前列腺癌、尿失禁、前列腺癌和骨盆疼痛。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗痤疮疤痕。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗痤疮疤痕。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗痤疮疤痕。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗痤疮疤痕。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗痤疮疤痕。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗痤疮疤痕。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗痤疮疤痕。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗痤疮疤痕。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗痤疮疤痕。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗痤疮疤痕。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗皮肤疤痕。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗皮肤疤痕。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗皮肤疤痕。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗皮肤疤痕。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗皮肤疤痕。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗皮肤疤痕。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗皮肤疤痕。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗皮肤疤痕。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗皮肤疤痕。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗皮肤疤痕。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗皱纹。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗皱纹。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗皱纹。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗皱纹。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗皱纹。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗皱纹。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗皱纹。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗皱纹。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗皱纹。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗皱纹。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗脂肪团。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗脂肪团。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗脂肪团。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗脂肪团。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗脂肪团。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗脂肪团。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗脂肪团。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗脂肪团。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗脂肪团。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗脂肪团。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗皮肤肿瘤性纤维化。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗皮肤肿瘤性纤维化。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗皮肤肿瘤性纤维化。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗皮肤肿瘤性纤维化。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗皮肤肿瘤性纤维化。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗皮肤肿瘤性纤维化。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗皮肤肿瘤性纤维化。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗皮肤肿瘤性纤维化。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗皮肤肿瘤性纤维化。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗皮肤肿瘤性纤维化。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗瘢痕性脱发。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗瘢痕性脱发。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗瘢痕性脱发。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗瘢痕性脱发。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗瘢痕性脱发。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗瘢痕性脱发。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗瘢痕性脱发。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗瘢痕性脱发。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗瘢痕性脱发。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗瘢痕性脱发。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗血管病变。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗血管病变。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗血管病变。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗血管病变。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗血管病变。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗血管病变。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗血管病变。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗血管病变。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗血管病变。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗血管病变。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗血管炎。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗血管炎。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗血管炎。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗血管炎。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗血管炎。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗血管炎。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗血管炎。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗血管炎。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗血管炎。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗血管炎。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗创伤。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗创伤。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗创伤。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗创伤。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗创伤。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗创伤。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗创伤。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗创伤。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗创伤。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗创伤。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗过度烧伤(exuberant burn wound)。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗过度烧伤。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗过度烧伤。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗过度烧伤。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗过度烧伤。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗过度烧伤。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗过度烧伤。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗过度烧伤。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗过度烧伤。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗过度烧伤。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗糖尿病足综合征。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗糖尿病足综合征。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗糖尿病足综合征。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗糖尿病足综合征。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗糖尿病足综合征。
在一些实施方式中，该本发明制剂包含舒尼替尼，并且该本发明制剂用于治疗糖尿病足综合征。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗糖尿病足综合征。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗糖尿病足综合征。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗糖尿病足综合征。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗糖尿病足综合征。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗硬皮病。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗硬皮病。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗硬皮病。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗硬皮病。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗硬皮病。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗硬皮病。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗硬皮病。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗硬皮病。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗硬皮病。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗硬皮病。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗关节纤维化。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗关节纤维化。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗关节纤维化。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗关节纤维化。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗关节纤维化。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗关节纤维化。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗关节纤维化。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗关节纤维化。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗关节纤维化。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗关节纤维化。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗佩罗尼氏病。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗佩罗尼氏病。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗佩罗尼氏病。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗佩罗尼氏病。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗佩罗尼氏病。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗佩罗尼氏病。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗佩罗尼氏病。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗佩罗尼氏病。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗佩罗尼氏病。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗佩罗尼氏病。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗杜普伊特伦挛缩。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗杜普伊特伦挛缩。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗杜普伊特伦挛缩。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗杜普伊特伦挛缩。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗杜普伊特伦挛缩。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗杜普伊特伦挛缩。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗杜普伊特伦挛缩。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗杜普伊特伦挛缩。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗杜普伊特伦挛缩。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗杜普伊特伦挛缩。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗粘连性关节囊炎。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗粘连性关节囊炎。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗粘连性关节囊炎。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗粘连性关节囊炎。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗粘连性关节囊炎。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗粘连性关节囊炎。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗粘连性关节囊炎。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗粘连性关节囊炎。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗粘连性关节囊炎。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗粘连性关节囊炎。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗脉络膜血管新生相关疾病。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗脉络膜血管新生相关疾病。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗脉络膜血管新生相关疾病。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗脉络膜血管新生相关疾病。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗脉络膜血管新生相关疾病。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗脉络膜血管新生相关疾病。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗脉络膜血管新生相关疾病。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗脉络膜血管新生相关疾病。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗脉络膜血管新生相关疾病。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗脉络膜血管新生相关疾病。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗年龄相关性黄斑变性。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗年龄相关性黄斑变性。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗年龄相关性黄斑变性。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗年龄相关性黄斑变性。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗年龄相关性黄斑变性。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗年龄相关性黄斑变性。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗年龄相关性黄斑变性。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗年龄相关性黄斑变性。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗年龄相关性黄斑变性。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗年龄相关性黄斑变性。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗角膜透明性受损。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗角膜透明性受损。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗角膜透明性受损。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗角膜透明性受损。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗角膜透明性受损。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗角膜透明性受损。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗角膜透明性受损。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗角膜透明性受损。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗角膜透明性受损。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗角膜透明性受损。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗角膜瘢痕形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗角膜瘢痕形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗角膜瘢痕形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗角膜瘢痕形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗角膜瘢痕形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗角膜瘢痕形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗角膜瘢痕形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗角膜瘢痕形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗角膜瘢痕形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗角膜瘢痕形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗翼状胬肉。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗翼状胬肉。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗翼状胬肉。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗翼状胬肉。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗翼状胬肉。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗翼状胬肉。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗翼状胬肉。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗翼状胬肉。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗翼状胬肉。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗翼状胬肉。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗前极性白内障形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗前极性白内障形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗前极性白内障形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗前极性白内障形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗前极性白内障形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗前极性白内障形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗前极性白内障形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗前极性白内障形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗前极性白内障形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗前极性白内障形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗与青光眼滤过手术相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗与青光眼滤过手术相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗与青光眼滤过手术相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗与青光眼滤过手术相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗与青光眼滤过手术相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗与青光眼滤过手术相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗与青光眼滤过手术相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗与青光眼滤过手术相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗与青光眼滤过手术相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗与青光眼滤过手术相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗青光眼。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗青光眼。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗青光眼。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗青光眼。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗青光眼。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗青光眼。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗青光眼。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗青光眼。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗青光眼。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗青光眼。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗与屈光性角膜切削术相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗与屈光性角膜切削术相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗与屈光性角膜切削术相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗与屈光性角膜切削术相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗与屈光性角膜切削术相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗与屈光性角膜切削术相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗与屈光性角膜切削术相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗与屈光性角膜切削术相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗与屈光性角膜切削术相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗与屈光性角膜切削术相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗与激光原位角膜磨镶术相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗与激光原位角膜磨镶术相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗与激光原位角膜磨镶术相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗与激光原位角膜磨镶术相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗与激光原位角膜磨镶术相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗与激光原位角膜磨镶术相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗与激光原位角膜磨镶术相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗与激光原位角膜磨镶术相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗与激光原位角膜磨镶术相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗与激光原位角膜磨镶术相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗与视网膜前和视网膜前膜收缩相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗与视网膜前和视网膜前膜收缩相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗与视网膜前和视网膜前膜收缩相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗与视网膜前和视网膜前膜收缩相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗与视网膜前和视网膜前膜收缩相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗与视网膜前和视网膜前膜收缩相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗与视网膜前和视网膜前膜收缩相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗与视网膜前和视网膜前膜收缩相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗与视网膜前和视网膜前膜收缩相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗与视网膜前和视网膜前膜收缩相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗增殖性玻璃体视网膜病变。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗增殖性玻璃体视网膜病变。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗增殖性玻璃体视网膜病变。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗增殖性玻璃体视网膜病变。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗增殖性玻璃体视网膜病变。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗增殖性玻璃体视网膜病变。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗增殖性玻璃体视网膜病变。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗增殖性玻璃体视网膜病变。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗增殖性玻璃体视网膜病变。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗增殖性玻璃体视网膜病变。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗增殖性糖尿病性视网膜病变。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗增殖性糖尿病性视网膜病变。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗增殖性糖尿病性视网膜病变。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗增殖性糖尿病性视网膜病变。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗增殖性糖尿病性视网膜病变。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗增殖性糖尿病性视网膜病变。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗增殖性糖尿病性视网膜病变。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗增殖性糖尿病性视网膜病变。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗增殖性糖尿病性视网膜病变。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗增殖性糖尿病性视网膜病变。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗糖尿病性黄斑水肿。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗糖尿病性黄斑水肿。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗糖尿病性黄斑水肿。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗糖尿病性黄斑水肿。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗糖尿病性黄斑水肿。
在一些实施方式中，该本发明制剂包含舒尼替尼，并且该本发明制剂用于治疗糖尿病性黄斑水肿。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗糖尿病性黄斑水肿。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗糖尿病性黄斑水肿。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗糖尿病性黄斑水肿。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗糖尿病性黄斑水肿。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗与近视脉络膜血管新生相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗与近视脉络膜血管新生相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗与近视脉络膜血管新生相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗与近视脉络膜血管新生相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗与近视脉络膜血管新生相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗与近视脉络膜血管新生相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗与近视脉络膜血管新生相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗与近视脉络膜血管新生相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗与近视脉络膜血管新生相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗与近视脉络膜血管新生相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜静脉阻塞。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜静脉阻塞。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜静脉阻塞。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜静脉阻塞。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜静脉阻塞。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜静脉阻塞。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜静脉阻塞。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜静脉阻塞。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜静脉阻塞。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜静脉阻塞。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜下纤维化。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜下纤维化。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜下纤维化。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜下纤维化。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜下纤维化。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜下纤维化。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜下纤维化。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜下纤维化。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜下纤维化。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜下纤维化。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜下瘢痕形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜下瘢痕形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜下瘢痕形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜下瘢痕形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜下瘢痕形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜下瘢痕形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜下瘢痕形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜下瘢痕形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜下瘢痕形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜下瘢痕形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗与脉络膜相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗与脉络膜相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗与脉络膜相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗与脉络膜相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗与脉络膜相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗与脉络膜相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗与脉络膜相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗与脉络膜相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗与脉络膜相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗与脉络膜相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜神经胶质增生。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜神经胶质增生。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜神经胶质增生。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜神经胶质增生。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜神经胶质增生。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜神经胶质增生。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜神经胶质增生。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜神经胶质增生。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜神经胶质增生。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗视网膜神经胶质增生。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗与视网膜前膜相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗与视网膜前膜相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗与视网膜前膜相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗与视网膜前膜相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗与视网膜前膜相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗与视网膜前膜相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗与视网膜前膜相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗与视网膜前膜相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗与视网膜前膜相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗与视网膜前膜相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗神经胶质瘢痕形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗神经胶质瘢痕形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗神经胶质瘢痕形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗神经胶质瘢痕形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗神经胶质瘢痕形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗神经胶质瘢痕形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗神经胶质瘢痕形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗神经胶质瘢痕形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗神经胶质瘢痕形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗神经胶质瘢痕形成。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗良性前列腺增生。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗良性前列腺增生。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗良性前列腺增生。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗良性前列腺增生。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗良性前列腺增生。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗良性前列腺增生。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗良性前列腺增生。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗良性前列腺增生。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗良性前列腺增生。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗良性前列腺增生。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗下尿路症状。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗下尿路症状。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗下尿路症状。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗下尿路症状。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗下尿路症状。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗下尿路症状。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗下尿路症状。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗下尿路症状。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗下尿路症状。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗下尿路症状。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗良性前列腺肥大。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗良性前列腺肥大。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗良性前列腺肥大。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗良性前列腺肥大。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗良性前列腺肥大。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗良性前列腺肥大。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗良性前列腺肥大。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗良性前列腺肥大。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗良性前列腺肥大。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗良性前列腺肥大。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗膀胱出口梗阻。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗膀胱出口梗阻。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗膀胱出口梗阻。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗膀胱出口梗阻。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗膀胱出口梗阻。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗膀胱出口梗阻。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗膀胱出口梗阻。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗膀胱出口梗阻。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗膀胱出口梗阻。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗膀胱出口梗阻。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗与膀胱活动过度相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗与膀胱活动过度相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗与膀胱活动过度相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗与膀胱活动过度相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗与膀胱活动过度相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗与膀胱活动过度相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗与膀胱活动过度相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗与膀胱活动过度相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗与膀胱活动过度相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗与膀胱活动过度相关的病症。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗前列腺炎。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗前列腺炎。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗前列腺炎。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗前列腺炎。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗前列腺炎。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗前列腺炎。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗前列腺炎。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗前列腺炎。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗前列腺炎。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗前列腺炎。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗前列腺上皮内瘤。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗前列腺上皮内瘤。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗前列腺上皮内瘤。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗前列腺上皮内瘤。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗前列腺上皮内瘤。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗前列腺上皮内瘤。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗前列腺上皮内瘤。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗前列腺上皮内瘤。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗前列腺上皮内瘤。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗前列腺上皮内瘤。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗神经源性膀胱综合征。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗神经源性膀胱综合征。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗神经源性膀胱综合征。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗神经源性膀胱综合征。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗神经源性膀胱综合征。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗神经源性膀胱综合征。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗神经源性膀胱综合征。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗神经源性膀胱综合征。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗神经源性膀胱综合征。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗神经源性膀胱综合征。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗前列腺癌。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗前列腺癌。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗前列腺癌。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗前列腺癌。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗前列腺癌。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗前列腺癌。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗前列腺癌。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗前列腺癌。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗前列腺癌。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗前列腺癌。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗尿失禁。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗尿失禁。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗尿失禁。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗尿失禁。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗尿失禁。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗尿失禁。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗尿失禁。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗尿失禁。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗尿失禁。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗尿失禁。
在一些实施方式中，本发明制剂包含阿西替尼，并且所述本发明制剂用于治疗骨盆疼痛。
在一些实施方式中，本发明制剂包含尼达尼布，并且所述本发明制剂用于治疗骨盆疼痛。
在一些实施方式中，本发明制剂包含吡非尼酮，并且所述本发明制剂用于治疗骨盆疼痛。
在一些实施方式中，本发明制剂包含利奥西呱，并且所述本发明制剂用于治疗骨盆疼痛。
在一些实施方式中，本发明制剂包含索拉非尼，并且所述本发明制剂用于治疗骨盆疼痛。
在一些实施方式中，本发明制剂包含舒尼替尼，并且所述本发明制剂用于治疗骨盆疼痛。
在一些实施方式中，本发明制剂包含乐伐替尼，并且所述本发明制剂用于治疗骨盆疼痛。
在一些实施方式中，本发明制剂包含瑞格非尼，并且所述本发明制剂用于治疗骨盆疼痛。
在一些实施方式中，本发明制剂包含普纳替尼，并且所述本发明制剂用于治疗骨盆疼痛。
在一些实施方式中，本发明制剂包含帕唑帕尼，并且所述本发明制剂用于治疗骨盆疼痛。
表2至表4是某些本发明制剂的非限制性示例：
表2：多靶抑制剂的悬浮液组成
Figure BDA0002589183900000471
表3：多靶抑制剂的悬浮液组成
Figure BDA0002589183900000472
表4：多靶抑制剂的悬浮液组成
Figure BDA0002589183900000473
Figure BDA0002589183900000481
表5：多靶抑制剂的悬浮液组成
成分 等级 浓度(w/w)
多靶抑制剂 不适用 0.01-10％，优选0.01-3％
羧甲基纤维素钠，低粘度 USP 1％
聚山梨醇酯80 NF 0.05％
磷酸氢二钠七水合物 USP 0.27％
磷酸二氢钠一水合物 USP 0.03％
氯化钠 USP 0.75％
苯甲醇 NF 0.5-2％(例如，0.9％)
1N氢氧化钠 NF 调整pH至7.4
注射用水 USP 适量
实施例1-3描述了一些本发明制剂的物理测试结果。
实施例1.
多靶抑制剂悬浮液：粒径、pH、重量克分子渗透压浓度和可注射性(Syringeability)
Figure BDA0002589183900000482
Figure BDA0002589183900000491
*PSD：粒径分布；D90是样品质量的90％的粒子所小于的直径；D50是样品质量的50％的粒子所小于的直径。
实施例2.
多靶抑制剂悬浮液：最终灭菌方法和稳定性
Figure BDA0002589183900000492
Figure BDA0002589183900000501
#在3个月时而不是在4个月时测试。
本文所述的一些药物组合物已显示为在局部组织中递送治疗有效浓度，所述治疗有效浓度维持延长的时间段。基于这些活性成分的全身半衰期和清除率，这些延长时间的组织暴露会是不可能的。例如，阿西替尼(Rugo等人，2005)在人体内的血浆终末半衰期是2-5小时，尼达尼布(US label)是9.5小时，乐伐替尼是30小时(Yamada 2011)，并且瑞格非尼(US label)是28小时。
实施例3
在激光诱导的脉络膜血管新生大鼠模型中评估了耐受性、功效和眼部分布。在一次玻璃体内注射或每天三次滴眼剂滴入大鼠眼睛后22天时，在大鼠眼睛的后段中观察到了良好的功效和高组织浓度。
在这项22天的研究中，检查了多靶(即，多靶激酶)抑制剂尼达尼布和乐伐替尼局部施用对新血管发生的影响。载剂和阳性对照组都被包括在研究中。将雌性Brown Norway大鼠分成7个单独的处理组。在第1天，使用520nm热激光对所有动物执行激光处理，以产生每只眼睛总共三个病变。在第2天至第21天，每天三次地执行载剂、1％尼达尼布或1％乐伐替尼的双侧表面施用。在第3天，执行载剂、5μg/眼的大鼠抗VEGF抗体、50μg/眼的尼达尼布或50μg/眼的乐伐替尼的双侧玻璃体内注射。
在第22天，对所有动物执行荧光素血管造影，并使用图像分析软件(Image J)确定病变的大小/面积。如图1所示，当经由玻璃体内注射递送时，相对于经载剂处理的眼睛，尼达尼布和乐伐替尼处理显著减小病变大小。此外，相对于阳性对照大鼠抗VEGF的病变大小，乐伐替尼的玻璃体内注射也显著减小病变大小。
在对大鼠进行玻璃体内施用或滴眼剂施用后，通过LCMS-MS测量眼组织和血浆中测试化合物的浓度。图2中示出了尼达尼布及其代谢产物和乐伐替尼的血浆浓度。图3中示出了尼达尼布及其代谢产物和乐伐替尼的眼部浓度。这些结果表明，单次玻璃体内注射能够在眼睛后部中产生的组织浓度与通过在21天内每天三次滴眼剂产生的组织浓度相当或更高。与玻璃体内注射相比，滴眼剂施用在眼表(例如结膜)中产生更高的药物浓度。与单次玻璃体内注射相比，每日三次滴眼剂施用维持了更高的血浆浓度。
研究结果表明，尼达尼布和乐伐替尼的单次玻璃体内注射或每日三次眼滴注在20天中能够抑制脉络膜血管新生效应，并保持眼组织中的治疗有效浓度。
实施例4.
这项研究评估了尼达尼布和乐伐替尼制剂在眼后段中42天内的耐受性和分散性。将1％悬浮液单次50μL玻璃体内施用于荷兰黑带兔(Dutch Belted rabbit)。在研究期间定期进行临床检查、德莱赛检查(Draize examination)和眼科检查以及眼底成像。在给药后并且在要到达最终时间点之前对所有动物执行视网膜电图(ERG)。
在ERG中没有与制剂相关的显著副作用(例如，眼刺激、眼内压变化)并且没有不良反应。
用尼达尼布和乐伐替尼悬浮液处理的眼睛的眼底成像表明，单次玻璃体内注射在给药当天内在中部玻璃体液中产生较大的球状贮库。在注射后2天内，观察到了团块收缩，并且在一些情况下表现为中部玻璃体内的条纹。贮库和条纹的大小随着时间推移而持续减小，但是至给药后第42天仍然存在(图4和图5)。
对于尼达尼布，在给药后第29天和第42天视网膜和脉络膜中的组织浓度保持非常高，高于1μg/gm。眼睛前段的组织(即，虹膜睫状体和房水)的尼达尼布浓度比后段组织(即，玻璃体液、视网膜和脉络膜)要低得多。结膜组织中的浓度大多低于定量限。在第42天，玻璃体液中留有约4-7％的玻璃体内给药剂量。在几天中尼达尼布的全身血浆浓度相对稳定，即在第29天和第42天分别为0.252(0.286)ng/mL和0.348(0.235)ng/mL。
对于乐伐替尼，在给药后第29天和第42天，视网膜和脉络膜中的组织浓度保持非常高，约超过1μg/gm。房水浓度比后部组织(即，玻璃体液、视网膜和脉络膜)中的浓度要低得多。在第29天和第42天，玻璃体液中留有约9-17％和3-9％的玻璃体内给药剂量。在几天中乐伐替尼的全身血浆浓度是相对稳定的，即在第29天和第42天分别为4.94ng/mL和3.91ng/mL。
实施例5.
这项研究评定了当在10天的时间内通过在眼睛中每天三次表面眼滴注而施用时，阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼和乐伐替尼(0.3％w/w)的局部耐受性和眼部分布。每个处理组使用五只至七只雄性新西兰白兔。每只眼睛接受35μL的载剂滴眼剂或相应药物滴眼剂(0.3％)每天三次，持续10天。在第11天的最后一次给药后，将动物处死并摘出眼睛，并且收集血浆和眼组织。通过LC-MS/MS测量这些化合物的组织浓度和血浆浓度。
这些化合物在多种组织中的眼组织浓度示出于图6至图8中。0.3％w/w的相应药物的表面滴注向结膜和角膜的前侧组织递送高药物浓度，并且在兔的脉络膜和视网膜中产生显著浓度。当在眼睛中保持这种药物暴露水平时，观察到了非常轻微至中度的结膜充血和肿胀。在10天的观察期内，各组(包括载剂对照)之间的这些充血和肿胀程度是相似的。
阿西替尼和尼达尼布在第11天的血浆平均浓度(±SD)低于可量化限，尼达尼布代谢产物为1.09(±0.14)ng/mL，并且乐伐替尼为98.5(±11)ng/mL。
研究结果表明，每天三次表面滴注0.3％w/w的相应药物持续10天实现了眼组织中的治疗有效浓度和低血浆浓度以及眼睛中的良好的表面耐受性和安全性。
实施例6.
本研究评估了当通过在新西兰白兔(每组n＝6只)的眼睛中表面眼滴注施用时，载剂、阿西替尼、吡非尼酮、索拉非尼和乐伐替尼的局部耐受性以及阿西替尼、索拉非尼和乐伐替尼(0.3％w/w)的眼部分布。每只右眼每天三次接受35μL载剂或相应活性药物(0.3％w/w)的滴眼剂，持续5天。在给药第5天，处死动物并摘出眼睛。通过LC-MS/MS测量选定化合物的眼部浓度和血浆浓度。
研究组中的动物在研究过程中显示出正常的体重增加。右眼的眼部检查没有显示出显著的发现。在研究期间，所有组中的所有动物的平均总检查评分接近基线值。使用Tonovet探针测量眼内压(IOP)。获得六次连续测量并记录显示器上显示的平均IOP。在所有组中，在实验期间右眼的IOP保持接近略高于基线值。
这些药物的眼组织浓度列于图9至图11中。0.3％w/w的阿西替尼、索拉非尼和乐伐替尼的表面滴注向结膜、巩膜和角膜的前侧组织递送高药物浓度，并且在兔的脉络膜和视网膜中产生显著浓度。
阿西替尼、索拉非尼和乐伐替尼在给药第5天的血浆浓度平均值(±SD)为0.29(0.15)ng/mL、5.09(±1.27)ng/mL和131(±24)ng/mL。
以上实施例表明，本文确定的化合物的眼科施加能够达到足够的浓度以产生治疗效应，同时保持良好的眼部耐受性和安全性。
实施例7.
向Yucatan小型猪背部单次皮内注射0.1％和1％悬浮液后，研究了阿西替尼和尼达尼布的药代动力学。每次注射的给药体积为0.1mL。使用LCMS/MS方法测量在28天内注射部位和距注射部位2cm处表皮和真皮中的药物浓度。
对于阿西替尼和尼达尼布两者，在注射后28天内在皮肤的表皮和真皮中存在显著的药物浓度。这些浓度在0.1％与1％剂量之间是剂量依赖性的。注射部位处的药物浓度显著高于距注射部位2cm处的药物浓度，表明在局灶性皮内注射时形成了药物贮库并且随着时间推移从注射部分发生延长的药物扩散。
在距注射部位2cm处收集的皮肤样品中，在0.1％和1％皮内注射后28天内表皮中的平均阿西替尼浓度在4.5-55.2ng/gm与42.3-723ng/gm之间的范围内，并且真皮中的平均阿西替尼浓度在1.2-8ng/gm与2.9-150ng/gm之间的范围内。
在距注射部位2cm处收集的皮肤样品中，在0.1％和1％皮内注射后28天内表皮中的平均尼达尼布浓度在2.3-26.3ng/gm与11.6-687ng/gm之间的范围内，并且真皮中的平均尼达尼布浓度在0.5-5ng/gm与1.8-40.3ng/gm之间的范围内。
总的来说，单次皮内注射阿西替尼或尼达尼布的0.1％或1％悬浮液能够实现在注射部位处的明显药物贮存。每种药物将从该局灶性贮库向外扩散至邻近的皮肤区域，并且在28天的时间段内保持显著较高并且在治疗上有意义的浓度。
实施例8.
本研究调查了在对Wistar大鼠(每个处理组n＝6-7只)进行前列腺内注射后，阿西替尼、索拉非尼、吡非尼酮和利奥西呱的药代动力学和分布。在这项42天的研究中，在第15天和第29天作为单次前列腺内注射(总共0.2mL)施用作为1％w/w悬浮液的阿西替尼、索拉非尼和利奥西呱以及作为2.5％悬浮液的吡非尼酮。血浆和前列腺中测试化合物的浓度使用LCMS/MS方法测量，并在表5和表6中显示。
表5.在对大鼠进行前列腺内注射后的血浆浓度(ng/mL)。
Figure BDA0002589183900000541
Figure BDA0002589183900000551
表6.在对大鼠进行前列腺内注射后的前列腺浓度(μg/gm)。
处理 平均值 SEM
阿西替尼 718 287
索拉非尼 892 255
吡非尼酮 0.014 0.004
利奥西呱 492 286
研究结果表明，在单次前列腺内注射阿西替尼、利奥西呱和索拉非尼后，存在延长的从前列腺到体循环的药物释放。在第二次两周一次前列腺内注射阿西替尼、利奥西呱和索拉非尼后两周时，前列腺中的药物浓度保持较高。
实施例9.
本研究调查了在对Wistar大鼠(每个处理组n＝5-7只)进行前列腺内注射后，尼达尼布、舒尼替尼和乐伐替尼的药代动力学和分布。在这项32天的研究中，在第1天和第18天将作为1％w/w悬浮液的每种化合物作为单次前列腺内注射(总共0.4mL)施用。血浆和前列腺中测试化合物的浓度使用LCMS/MS方法测量，并在图12至图15中显示。
研究结果表明前列腺的背外侧和腹叶中有显著的药物浓度。在第32天，即第二次前列腺内注射后约两周时，在前列腺中留有显著量测试化合物，表明了延长的药物驻留。相应药物的血浆浓度远低于其前列腺浓度，这主要是由于药物从前列腺贮库缓慢扩散至体循环。
实施例10
该研究的目的是评估当通过将阿西替尼、尼达尼布、索拉非尼和乐伐替尼沿着线性切口皮内注射到小型猪的背部皮肤而施用时的悬浮液制剂。
向四只雄性小型猪进行给药。通过沿着每只动物的10个创伤部位(背部的每一侧上5个创伤[垂直于脊柱]，长约3cm并且距脊柱3cm的距离)中的每一个的边缘进行皮内注射向动物给药一次。通过在每个相应创伤部位周围进行八次0.1mL皮内注射(在创伤两侧，一次注射/cm)，总体积为0.8mL/创伤部位来施用阿西替尼、尼达尼布、乐伐替尼和载剂对照制品。将索拉非尼通过相同的方法以0.2mL/注射的体积，总体积为1.6mL/创伤部位来施用。载剂对照制品是用于测试制品阿西替尼、尼达尼布、乐伐替尼和索拉非尼的载剂。
用显微镜评定炎症的一般性度量，包括炎性细胞浸润、纤维蛋白沉积、纤维增生、上皮增生和组织坏死区域。对照创伤部位中的炎症严重程度随时间推移为轻微至中度(创伤后的第4天、第7天、第9天和第29天)。对于用测试试剂处理过的创伤，所有创伤在第4天都被评级为轻微，并且与对照组相比，随时间推移没有一致的差异。
结果汇总在图16中。在29天内，在显微镜下，用载剂处理过的创伤部位显示出最小至中度的炎症、中度至无的真皮暂时性基质、最小至轻度的真皮纤维增生、明显至最小的皮下组织纤维增生、轻度至明显的皮下组织混合细胞浸润、最小至无的表皮增生、最小至无的真皮纤维蛋白，以及中度至最小的SMA染色。阿西替尼显示出轻度至中度的炎症、明显至中度的真皮暂时性基质、无至轻度的真皮纤维增生、无至中度的皮下组织纤维增生、中度至轻度的皮下组织混合细胞浸润、最小至轻度的表皮增生、轻度至中度的真皮纤维蛋白，以及最小至中度的SMA染色。尼达尼布显示出轻度至中度的炎症、明显的真皮暂时性基质、无至轻度的真皮纤维增生、无至中度的皮下组织纤维增生、轻度至明显的皮下组织混合细胞浸润、最小至中度的表皮增生、轻度至中度的真皮纤维蛋白，以及无至中度的SMA染色。索拉非尼显示出中度至轻度的炎症、轻度至无的真皮暂时性基质、最小至轻度的真皮纤维增生、最小至中度的皮下组织纤维增生、轻度至明显的皮下组织混合细胞浸润、无表皮增生、最小至无的真皮纤维蛋白，以及轻度至最小的SMA染色。乐伐替尼表现出轻度至明显的炎症、明显至最小的真皮暂时性基质、最小至轻度的真皮纤维增生、中度至最小的皮下组织纤维增生、轻度至严重的皮下组织混合细胞浸润、轻度至无的表皮增生、最小至轻度的真皮纤维蛋白，以及轻度的SMA染色。
总的来说，这些结果表明与载剂处理过的对照创伤相比，阿西替尼(2％悬浮液)、尼达尼布(2％悬浮液)、索拉非尼(1％悬浮液)和乐伐替尼(2％悬浮液)处理过的创伤表现出肉芽组织形成的延迟和肌成纤维细胞的延长存在。悬浮液制剂能够在长的持续时间(例如至少一个月)内维持显著较高并且对治疗有意义的浓度。
尽管已经用有限数量的实施例说明了某些实施方式，但是本领域技术人员应理解，在不脱离本公开的范围的情况下，其他修改和变型是可能的。因此，保护范围不应受到任何特定示例或实施方式的限制。

Claims (20)

1.一种药物组合物，所述药物组合物包含水性悬浮液，所述水性悬浮液包含药学上可接受的载剂和至少一种多靶抑制剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载剂包含悬浮剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述悬浮剂是羧甲基纤维素钠、纤维素，或多种纤维素的混合物。
4.根据权利要求1、2或3所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载剂包含润湿剂。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载剂包含缓冲体系。
6.根据权利要求1、2、3、4或5所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载剂包含渗透剂。
7.根据权利要求1、2、3、4、5或6所述的药物组合物，其中所述多靶抑制剂是所述组合物的总重量的约0.01％至约20％。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述多靶抑制剂是所述组合物的总重量的约0.01％至约10％。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述多靶抑制剂是所述组合物的总重量的约0.01％至约8％。
10.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的药物组合物，其中所述组合物是可注射的。
11.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的药物组合物，其中所述多靶抑制剂包括阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、普纳替尼和帕唑帕尼，或它们的组合。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述多靶抑制剂是尼达尼布。
13.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述多靶抑制剂是乐伐替尼。
14.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述多靶抑制剂是阿西替尼。
15.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述多靶抑制剂是舒尼替尼。
16.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述多靶抑制剂是瑞格非尼。
17.一种治疗皮肤病症、眼科病症或泌尿生殖系统病症的方法，所述方法包括：施用有效量的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16所述的药物组合物以治疗患有皮肤病症、眼科病症或泌尿生殖系统病症的受试者。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述受试者患有皮肤病症，并且所述皮肤病症包括：痤疮疤痕、皮肤疤痕、皱纹、脂肪团和皮肤肿瘤性纤维化、瘢痕性脱发、血管病变、血管炎、过度烧伤愈合、糖尿病足综合征、硬皮病、关节纤维化、佩罗尼氏病、杜普伊特伦挛缩、粘连性关节囊炎，或它们的组合。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述受试者患有眼科病症，并且所述眼科病症包括：脉络膜血管新生相关疾病、年龄相关性黄斑变性、角膜透明性受损、角膜瘢痕形成、翼状胬肉、前极性白内障形成、青光眼滤过手术、青光眼、屈光性角膜切削术、激光原位角膜磨镶术、与视网膜前和视网膜前膜收缩相关的病症、增殖性玻璃体视网膜病变、增殖性糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、与近视脉络膜血管新生相关的病症、视网膜静脉阻塞、视网膜下纤维化、视网膜下瘢痕形成、与脉络膜相关的病症、视网膜神经胶质增生、与视网膜前膜相关的病症、神经胶质瘢痕形成，或它们的组合。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述受试者患有泌尿生殖系统病症，并且所述泌尿生殖系统病症包括：良性前列腺增生、下尿路症状、良性前列腺肥大、膀胱出口梗阻、与膀胱活动过度相关的病症、前列腺炎、前列腺上皮内瘤、神经源性膀胱综合征、前列腺癌、尿失禁、前列腺癌、骨盆疼痛，或它们的组合。
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