CN105073123B

CN105073123B - 浓缩的氮杂内酯类水性制剂

Info

Publication number: CN105073123B
Application number: CN201480018949.2A
Authority: CN
Inventors: 莱尔·M·鲍曼; S·Y·E·侯; T·源
Original assignee: Sun Pharma Global FZE
Current assignee: Sun Pharma Global FZE
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-07
Publication date: 2019-05-28
Anticipated expiration: 2034-03-07
Also published as: CA2903759A1; EP2968383A1; JP6589099B2; US20140274924A1; WO2014150067A1; EP2968383A4; CN105073123A; CA2903759C; EP2968383B1; KR20150130319A; US9044508B2; JP2016512819A

Abstract

本发明提供了含有约2％至20％的阿奇霉素的浓缩的阿奇霉素水性制剂，以及一种制备浓缩的阿奇霉素水性制剂的方法，所述方法包括以下步骤：制备含有强碱的第一溶液并灭菌以形成灭菌溶液，将阿奇霉素溶于含有酸的水性溶液中，所述酸基本上由强酸组成，以及将含有强酸的水性溶液加入含有强碱的灭菌溶液中。强酸的pKa小于约‑1.74，并且所述方法的进行不需要添加或使用弱酸。

Description

浓缩的氮杂内酯类水性制剂

技术领域

本发明涉及浓缩的氮杂内酯类(azalide)抗生素制剂，以及制备和使用这种制剂的方法。

背景技术

与全身用药相比，在眼部局部施加药物(如抗生素)的方法简单直接，具有若干优点，包括避免副作用、避开肝首过效应以及降低细菌发展成耐药株的可能。然而，出于各种原因，如难以传递有效量的抗生素来治疗感染，许多抗生素不能或不适合用于眼部或眼部周围的组织(如眼睑)的局部施用。

美国专利No.6,277,829公开了一种含有阿奇霉素的眼用水性制剂的制备方法，其包含可眼部使用的多元磷酸盐、柠檬酸一水合物和阿奇霉素。然而这些利用含有磷酸的磷酸缓冲体系和外部稳定剂(如柠檬酸)的组合的溶液会刺激眼睛。另外，磷酸盐缓冲体系会促进制剂中真菌的生长。

这样，存在对用于眼部局部应用的稳定且耐受好的浓缩氮杂内酯类抗生素水性制剂的需求。

本文所引用的所有科技文献和专利均通过引用的方式将其全文并入本文中。

发明内容

本发明的一个方面提供了一种制备浓缩的阿奇霉素水性制剂的方法，所述水性制剂包含约2％至20％的阿奇霉素，所述方法包括以下步骤：制备包含聚合物悬浮剂的第一溶液并灭菌，用强碱调节其pH值从而形成第一溶液；将阿奇霉素溶于含有酸的水性溶液中以形成第二溶液，其中所述酸基本上由强酸组成；以及将含有所述强酸的第二溶液加入所述第一溶液中，其中所述强酸的pKa小于约-1.74，并且所述方法的进行不需要添加或使用弱酸。

所述强酸可为盐酸，所述强碱可为氢氧化钠。聚合物悬浮剂可以是轻度交联的含羧基聚合物如Noveon AA-1。水性阿奇霉素制剂还可包含抗炎剂，该抗炎剂可为地塞米松。地塞米松的浓度可占所述浓缩阿奇霉素水性制剂总量的约0.1重量％。所述水性溶液可包含分子量为约500kDa至约5000kDa且含量为约0.01％至约1.0％的壳聚糖。在不存在pKa大于约3.0的酸的情况下制备所述浓缩阿奇霉素水性制剂。

根据另一个实施方案，本发明提供了一种用于治疗眼睛病症的方法，包括以下的步骤：对包含聚合物悬浮剂的第一溶液进行灭菌，其中该聚合物悬浮剂的pH值经过了强碱的调节从而形成所述第一溶液，将阿奇霉素溶于含有酸的水性溶液中以形成第二溶液，其中所述酸基本上由强酸组成，并将含有所述强酸的第二溶液加入经过所述强碱的调节的所述第一溶液中，从而制备包含约2％至20％的阿奇霉素的浓缩的阿奇霉素水性制剂的步骤，其中所述强酸的pKa小于约-1.74，并且所述方法的进行不需要添加或使用弱酸；以及在眼部和/或眼部周围的组织施加能治疗眼睛的有效量的所述制剂。

眼睛的病症可选自：睑缘炎、眼睑结膜炎、睑板腺炎、急性或慢性睑腺炎、睑板腺囊肿、泪囊炎、泪腺炎、红斑痤疮、细菌性结膜炎、新生儿眼炎、沙眼、角膜溃疡、浅层和间质性角膜炎、角膜结膜炎、异物、术后感染、眼内炎或感染性葡萄膜炎。

可在眼科手术之前将所述制剂施加到眼部和/或眼部周围的组织。

根据另一方面，本发明提供了一种浓缩的氮杂内酯类局部用抗生素水性制剂，其包含2％至约20％的阿奇霉素和聚合物悬浮剂，所述制剂是通过以下步骤制成的：将阿奇霉素溶于强酸中，然后将所述溶解的阿奇霉素加入到含有聚合物悬浮剂的灭菌溶液中，其中所述聚合物悬浮剂的pH值经过了碱的调节，并且其中所述强酸的pKa小于约-1.74，并且其中所述制剂的制备是在不存在弱酸的条件下进行的。

根据下述的详细说明，本发明公开内容的其他优点对于本领域技术人员将是显而易见的，其中仅示出和描述了一个实施方案，通过举例说明的方式简单地示出本发明的最佳实施方式。能够理解，本发明的主题能够包括其它和不同的实施方案，并且其若干细节能够在各个明显的方面进行改变。在不包含部分或全部这些具体细节的情况下可实施本发明的主题。在其它情况下，为了避免不必要地模糊本发明的公开内容，对众所周知的工艺操作未详细描述。因此，应当认为本说明书示出了本质，并且不限于此。

附图说明

图1示出了本发明的制剂与通过利用柠檬酸和柠檬酸盐制备的制剂相比随时间的稳定性。

发明详述

已知氮杂内酯类物质是大环内酯类抗生素的亚类。本发明公开的氮杂内酯类抗生素用式(I)及其可药用盐表示。

R¹和R²各自独立地表示氢原子或甲基。R¹和R²中至少一个为氢原子。N-甲基-11-氮杂-10-脱氧-10-二氢红霉素的常用名为阿奇霉素，对应于式(I)中R¹和R²均为氢原子的化合物。在美国专利No.4,474,768和No.4,517,359中公开了阿奇霉素。特别地，阿奇霉素的一水合物形式尤其可用于本发明公开的制剂中，尽管其它形式也是合适的。

根据所公开的一个方面，提供了一种不使用外部稳定剂来制备稳定的浓缩氮杂内酯抗生素水性制剂的方法，所述外部稳定剂例如为弱酸，例如柠檬酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、乙酸，所述外部稳定剂能够缓冲所述溶液以防止阿奇霉素分子的降解。换言之，本发明的制剂由强酸制成，并且没有向所述组合物中加入弱酸(或其它外部稳定剂)来稳定阿奇霉素。

该方法大体上包括将氮杂内酯类抗生素溶于强酸水溶液中而不使用诸如弱酸之类的稳定剂，然后将悬浮剂加入溶解的氮杂内酯类抗生素溶液，其中该悬浮剂的pH值通过利用强碱而加以调节。所述制剂的最终pH值可调节至约6.0至约7.0，或者在一些实施方案中调节为约6.0至约6.6，约6.2至约6.4，约6.25至约6.35，或者在其它实施方案中将其pH值调节为约6.3。

本文中所用的“强酸”是指在水溶液中完全解离的酸(由于硫酸为二质子酸，所以硫酸并不为该情况)，或者换言之，为pKa小于约-1.74的酸。这通常意味着在标准温度和压力下的水溶液中，水合氢离子的浓度相当于引入溶液中的强酸的浓度。在一些实施方案中，所述强酸包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、硝酸和高氯酸。一个实施方案使用盐酸作为强酸。

本文中所用的“强碱”是指能在酸-碱反应中将非常弱的酸去质子化的碱性化合物。这样的化合物可具有大于约13的pKa。强碱的常见例子为碱金属和碱土金属的氢氧化物，如NaOH。某些强碱甚至能够在无水条件下使非常弱的酸性C-H基团去质子化。强碱包括但不限于氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化铯、氢氧化钠、氢氧化锶、氢氧化锂和氢氧化铷。一个实施方案使用NaOH作为强碱。

本文所用的术语“弱酸”是指pKa高于约2.0的酸，或者在一些实施方案中所述弱酸具有高于3.0的pKa。这样的弱酸的例子为：柠檬酸和柠檬酸钠。这样的弱酸是外部稳定剂的例子。本文使用的术语“外部稳定剂”用于表示为了在强酸的存在下稳定阿奇霉素而在用强酸溶解阿奇霉素的过程中加入其中的任何化合物。

此前，已经发现阿奇霉素抗生素在约6.0至约7.0的pH值区间中具有最强的稳定性，并且在pH值为约6.3处具有最大的稳定性(参见美国专利No.7,056,893)。考虑到该教导，本领域技术人员在制备氮杂内酯类抗生素水性制剂时将避免pH值低于6和高于7。然而，申请人惊讶地发现，通过将氮杂内酯类抗生素溶于强酸(pKa小于约-1.74)而不使用诸如弱酸之类的外部稳定剂，然后用碱调节pH值至约6.0至约7.0的范围内，从而可制得浓缩的氮杂内酯类抗生素水性制剂。尽管担心强酸条件可能导致氮杂内酯类抗生素的降解，已经发现在强酸中溶解氮杂内酯类抗生素以及随后的pH值调节对氮杂内酯类抗生素没有破坏性的影响。

另外，还令人惊讶地发现，与使用弱酸稳定剂制备的制剂相比，在无弱酸稳定剂的条件下制备的浓缩氮杂内酯类抗生素水性制剂的稳定性更高。因此，本发明提供了更稳定的浓缩阿奇霉素制剂。

术语“浓缩的”氮杂内酯类抗生素水性制剂是指浓度为约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％或约30％的氮杂内酯类抗生素水性溶液。在某些实施方案中，浓缩制剂的浓度为约1％至约30％、2％至约25％、或约2％至约20％。在一些实施方案中，氮杂内酯类抗生素浓度为约2％至约8％。

尽管阿奇霉素可通过口服到达许多组织，但是已经发现氮杂内酯类抗生素(笼统而言)、尤其是阿奇霉素能够局部给药。美国专利No.6,239,113、6,569,443、7,056,893均通过引用的方式将其全文并入本文中。

“局部给药”是指氮杂内酯类抗生素与身体接触的路径的给药途径。在局部给药中，氮杂内酯类抗生素的作用是局部的，并且所述组合物通常直接施加到需要治疗作用的位置。局部给药是直接施加到眼睛、眼睑或围绕眼睛的其它组织。

在某些实施方案中，所述制剂可配置成滴剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏、洗剂、凝胶、乳液或其它水溶液或水分散液。主要的赋形剂可以是水或生物相容的溶剂，其基本上为中性或是已经令其基本上为中性。液体赋形剂可以包括其它材料，如醇、甘油、聚乙二醇和矿物油，以及本领域已知的各种乳化剂或分散剂，从而得到期望的pH值、均一性和粘度。在又一个实施方案中，所述组合物为用于灌洗眼部手术部位中使用的灌洗液。

局部施用的氮杂内酯类抗生素的量能够有效治疗或预防眼睛感染。这意味着施用的情况产生了感染的阻滞或抑制。通常，通过有效量的局部施用，可将对于目标细菌或寄生虫的至少约MIC₉₀传递到目标组织。更具体而言，组织内期望的浓度为至少约1μg/g，在某些实施方案中至少约10μg/g，例如至少约20μg/g。传递储库(depot)型制剂将有益地使感染的眼睛处的氮杂内酯类抗生素浓度在至少约2小时的时间内保持为MIC₉₀或高于MIC₉₀，在一些实施方案中为至少约4小时，在其它实施方案中为至少约8小时，在其它实施方案中为至少约12小时，并且在一些实施方案中为至少18个小时。

在局部施用的剂量方案中通常采用一系列的施用，在这种情况中，可能早期的一次或多次施用在眼睛处不能达到有效浓度，而该方案中的后期施用将达到有效浓度。这也包括在局部施用有效量的氮杂内酯类抗生素的范围内。

氮杂内酯类抗生素的浓度取决于剂量形式、释放速率、剂量方案和感染类型。尽管可制备和利用更高浓度的氮杂内酯类抗生素如15％、20％、25％或者甚至约30％，但是一般而言，其浓度为约2％至约12.0％。在一个实施方案中，所述浓度为约2％至约20％。在另一个实施方案中，所述浓度为约2％至约10％。在另一个实施方案中，所述浓度为约2％至约5％。在另一个实施方案中，所述浓度为约2％至约3％。在另一个实施方案中，所述浓度为约2％至约2.5％。

适用于眼睛局部给药的氮杂内酯类抗生素制剂可包括一种或多种“可药用的载体”，例如可眼用的载体。通常，可药用的载体是水性溶液或悬浮液。通常，氮杂内酯类抗生素难溶于水。然而本发明公开的方法克服了这个问题并且能用于制备浓缩的氮杂内酯类抗生素制剂。

在一些实施方案中，水性制剂(溶液或悬浮液)利用不含生理有害组分的水。通常使用纯水或去离子水。

本发明公开的制剂适合局部眼部给药，包括软膏剂和悬浮液，并且将其配置为具有适合指定给药路径的粘度。可用于本发明制剂的增稠剂包括(例如)聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、聚乙二醇、Carbomer 940/934P、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素。

可这样配置含有水性聚合物悬浮物的氮杂内酯类抗生素制剂，使得其能够保持与向组织施用之前相同或基本上相同的粘度。或者，在某些实施方案中，可这样配置所述制剂，以使其在接触眼睛或眼泪时增加凝胶化。

本发明的水性组合物的渗透压(π)通常为约10毫渗量(mOsM)至约400mOsM。在某些实施方案中为约260mOsM至约340mOsM，并且在某些实施方案中为约280mOsM至约320mOsM或约300mOsM。根据需要，可以使用合适量的生理可接受的盐或赋形剂来调节渗透压。可以使用氯化钠来近似生理液，并且在某些实施方案中可使用占所述组合物总重量的约0.01重量％至约0.9重量％的氯化钠，在某些实施方案中可使用占所述组合物总重量的约0.1重量％至约0.9重量％的氯化钠，并且在其它实施方案中可使用占所述组合物总重量的约0.2重量％至约0.5重量％的氯化钠。

还可以通过表面活性剂、或组合物中其它合适的共溶剂、或增溶剂(如环糊精，例如α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精的羟丙基、羟乙基、葡萄糖基、麦芽糖基和麦芽三糖基衍生物)来增强本发明制剂中的组分的溶解度。用于某些实施方案的一种这样的增溶剂为羟丙基-β-环糊精(HPBC)。在一个实施方案中，所述组合物包含0.1％至20％的羟丙基-β-环糊精，在其它实施方案中包含1％至15％的羟丙基-β-环糊精，并且在某些实施方案中包含2.5％至10％的羟丙基-β-环糊精。共溶剂包括聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20、60和80)、聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性剂(例如Pluronic F-68、F84和P-103)、环糊精、脂肪酸甘油-聚乙二醇酯、其它增溶剂(如Octoxynol 40、Tyloxapol和Pluronics)、或本领域技术人员已知的其它试剂及其混合物。增溶剂的用量取决于组合物中氮杂内酯类抗生素的量，氮杂内酯类物质的量越大，则增溶剂的用量越大。通常，取决于成分，增溶剂的用量为0.01重量％至20重量％的水平。在某些实施方案中，所述范围为1％至5％、或0.1％至2％。润湿剂包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚乙二醇。增溶剂能够有助于将局部施用组合物中的其它组分保持在溶液中，包括将氮杂内酯类抗生素保持在溶液中。润湿剂有助于制剂铺展在组织上。

根据需要，可使用合适量的螯合剂从溶液中除去二价游离金属离子。在一些实施方案中，使用EDTA二钠以除去过量的游离金属离子。除了EDTA以外，也可以使用诸如Dequest 2060之类的其他螯合剂。

本发明公开的制剂可包括以下中的一种或多种：表面活性剂、包括其它药剂的佐剂、抗氧化剂、张力调节剂、防腐剂、增稠剂或粘度调节剂等。制剂中的添加剂可包括氯化钠、EDTA(乙二胺四乙酸二钠)、和/或BAK(苯扎氯铵)、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯己定和过硼酸钠。合适的防腐剂还包括：聚季铵盐-1、硫汞撒、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、山梨酸、或本领域技术人员已知的其它试剂。通常这些防腐剂的用量在0.001重量％至1.0重量％的水平。

所述制剂也可有利地使用一种或多种抗氧化剂。可用的抗氧化剂包括但不限于亚硫酸氢钠、丁羟甲苯(BHT)、硫脲和甲醛次硫酸氢钠。

所述制剂也能用最小剂量次数来达到足够高的组织浓度，从而可使用简单的剂量方案来治疗或预防细菌或寄生虫感染。为此，根据一些实施方案，使用了这样一种技术，该技术包括在与眼睛或眼睛周围的组织接触时形成或供应氮杂内酯类抗生素储库。储库是指不会被眼泪迅速除去的氮杂内酯类抗生素来源。这使得能够通过一次施用从而在眼睛组织的表面上的液体中连续且持久地存在高浓度的氮杂内酯类抗生素。通常，认为吸收取决于溶解的药物浓度和外部组织与含药物液体的接触持续时间。由于通过液体的清除而除去了药物、和/或吸收进入组织，因此从储库中提供了(例如，溶解出了)更多的药物进入补充液。

因此，由于通常难溶的氮杂内酯类抗生素的渗透速率常常很慢，因此储库的使用更有利于担载于组织上。保持为浓缩药物的药丸形式的储库能够有效而缓慢地将氮杂内酯类抗生素“泵”入组织。由于氮杂内酯类抗生素渗透眼部组织，其在该处积累并且由于半衰期长而不容易被除去。随着更多的氮杂内酯类抗生素被“泵”入，组织浓度升高并且最终达到或超过最小抑制浓度阈值，从而使所述组织担载有氮杂内酯类抗生素。通过显著地超过MIC₅₀水平，或是在一些实施方案中超过MIC₉₀水平，在未超过毒性阈值的前提下，由于氮杂内酯类抗生素从组织中的清除率低，因此治疗有效浓度将在组织中保持长时间的活性。因此，取决于所述储库，一次或两次施药可提供完整的剂量方案。事实上，这种简单的剂量方案可以为眼部组织提供6至14天的治疗浓度。根据某些实施方案的剂量方案包括在1至3天的时期内每天施加1到2次的剂量。在另一个实施方案中，在一天内施用1或2次的剂量，从而在体内提供至少6天的治疗，并且更通常地提供6至14天的治疗。

储库可以采取多种形式，只要其中能提供足够的氮杂内酯类抗生素浓度并从其中释放出来即可，并且储库不容易从组织上除去。储库通常在给药后保持至少约30分钟，在一些实施方案中保持至少2小时或至少4小时。术语“保持”是指在指定时间之前，储库组合物和氮杂内酯类抗生素均未从组织处耗尽或清除。在一些实施方案中，储库可以保持至高达8小时或更长时间。典型的眼部储库形式包括水性聚合物悬浮液、软膏剂和固体插入剂。在一些实施方案中使用聚合物悬浮液。

根据一些实施方案，用于将氮杂内酯类抗生素施用在眼部组织上的氮杂内酯类制剂的形式为水性聚合物悬浮液。在此，氮杂内酯类抗生素或聚合物悬浮剂中的至少一者悬浮在具有上述性质的水性介质中。氮杂内酯类抗生素可以存在于悬浮液中，尽管根据一些实施方案的pH值范围，氮杂内酯类抗生素将存在于溶液中(水溶性溶液)，或是同时存在于溶液和悬浮液中。可使大量的氮杂内酯类抗生素存在于悬浮液中。聚合物悬浮剂可存在于悬浮液中(即，非水溶性和/或水溶胀性悬浮剂)，不过水溶性悬浮剂也适合与氮杂内酯类抗生素悬浮液一起使用。悬浮剂用于为悬浮液提供稳定性并且提高剂型在组织上的停留时间。其也能增强药物的缓释，即更长的释放时间和更均一的释放曲线。

聚合物悬浮剂的例子包括葡聚糖、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、多糖凝胶、Gelrite^TM、纤维素类聚合物(如羟丙基甲基纤维素)和含羧基聚合物(如丙烯酸的聚合物或共聚物)、以及其它聚合缓和剂。根据一个实施方案，所述聚合物悬浮剂是具有水溶胀性的非水溶性聚合物，尤其是含有羧基的轻度交联聚合物。

用于实施本发明主题的含有羧基的交联聚合物通常是本领域所公知的。在一个实施方案中，基于所存在的单体的总重量，可由一种或多种含羧基的单烯属不饱和单体(这里有时也称为羧基乙烯聚合物)中的至少约90重量％来制备这种聚合物。在一些实施方案中，基于所存在的单体的总重量，可由一种或多种含羧基的单烯属不饱和单体(这里有时也称为羧基乙烯聚合物)中的约95重量％至约99.9重量％来制备这种聚合物。根据一些实施方案，丙烯酸为含羧基的单烯属不饱和单体，但是除了丙烯酸外，还可另外使用或替代使用其它的含羧基的聚合性不饱和单体，所述其它的含羧基的聚合性不饱和单体例如为甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、β-甲基丙烯酸(巴豆酸)、顺式-α-甲基巴豆酸(当归酸)、反式-α-甲基巴豆酸(顺芷酸)、α-丁基巴豆酸、α-苯基丙烯酸、α-苄基丙烯酸、α-环己基丙烯酸、β-苯基丙烯酸(肉桂酸)、香豆酸(邻羟基肉桂酸)、伞形酸(对羟基香豆酸)等等。

这样的聚合物可通过多官能交联剂交联，如双官能交联剂。交联剂的量应当足以形成不溶性的聚合物颗粒，但是不应大到过分地干扰氮杂内酯类抗生素的缓释。通常聚合物仅是轻度交联的。在一些实施方案中，交联剂的含量占所存在的单体总重量的约0.01重量％至约5重量％，在一些实施方案中为约0.1重量％至约5.0重量％，并且在一些实施方案中为约0.2重量％至约1重量％。这样的交联剂包括非聚烯基聚醚双官能交联单体，如二乙烯乙二醇；2,3-二羟基己基-1,5-二烯；2,5-二甲基-1,5-己二烯；二乙烯苯；N,N-二烯丙基丙烯酰胺；N,N-二烯丙基甲基丙烯酰胺等等。也包括每个分子中含有两个或多个烯基醚基团的聚烯基聚醚交联剂，如含有H₂C＝C<端基的烯基醚基团，其是通过用卤代烯烃(如烯丙基溴等)将含有至少4个碳原子和至少三个羟基的多元醇醚化而制备的，所述多元醇例如为聚烯丙基蔗糖、聚烯丙基季戊四醇等；参见例如Brown的美国专利No.2,798,053，其全部内容通过引用的方式并入本文中。分子量在约400至约8,000的非亲水性二烯大分子交联剂也可用作交联剂，如不溶性的二丙烯酸酯和聚丙烯酸酯、以及二元醇和多元醇的甲基丙烯酸酯、二异氰酸酯-丙烯酸羟烷基酯、或由来自聚酯二醇、聚醚二醇或聚硅氧烷二醇的异氰酸酯封端预聚物与甲基丙烯酸羟烷基酯的甲基丙烯酸酯反应产物，等等；参见Mueller等人的美国专利No.4,192,827和4,136,250，各专利的全部内容均通过引用的方式并入本文中。

交联的羧基乙烯基聚合物可由作为唯一的单烯属不饱和单体存在的羧基-乙烯基单体以及交联剂制得。在一些实施方案中，在所述聚合物中，含羧基的单烯属不饱和单体中的至多约40重量％、或约0重量％至约20重量％被一种或多种非含羧基的单烯属不饱和单体代替，该非含羧基的单烯属不饱和单体仅包含对生理和眼部无毒的取代基，包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，如甲基丙烯酸酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、2-乙基己基丙烯酸酯、甲基丙烯酸辛酯、2-羟乙基-甲基丙烯酸酯、3-羟丙基丙烯酸酯等，乙酸乙烯酯、N-乙烯基吡咯烷酮等；对于更多的这种其他的单烯属不饱和单体，参见Mueller等人的美国专利No.4,548,990。

在一些实施方案中，聚合物是轻度交联的丙烯酸聚合物，其中交联单体为2,3-二羟基己-1,5-二烯或2,3-二甲基己-1,5-二烯。在一些实施方案中，市售可得的聚合物包括聚卡波非(Noveon AA-1)和Carbopol^TM。一些实施方案使用含羧基聚合体系，商品名为其含有聚卡波非，其为用于本发明的水性聚合悬浮组合物中的缓释局部传递体系。

用于实施本发明主题的交联的羧基乙烯基聚合物可通过如下方法制得：利用常规的自由基聚合催化剂使所述单体悬浮聚合或乳液聚合为干燥粒径(球当量直径)不大于约25μm；即，提供尺寸范围为约1μm至约25μm，或约3μm至约20μm的干燥聚合物颗粒，并且在一些实施方案中，球当量直径为1μm至10μm。通常，已经报导了这样的聚合物的分子量为约250,000至约4,000,000，3,000,000,000至4,000,000,000。避免了使用通过对更大的聚合物颗粒进行机械研磨得到的这种尺寸的聚合物颗粒。

在一个实施方案中，交联的羧基乙烯基聚合物的颗粒是单分散的，这意味着它们具有这样的干燥粒径分布，使得至少80％的颗粒落入10μm的主要粒径分布带。在一些实施方案中，至少90％的颗粒落入10μm的主要粒径分布带，在一些实施方案中为至少95％。此外，单分散粒径意味着不超过20％的粒径小于1μm，在一些实施方案中为不超过10％，并且在其它实施方案中为不超过5％。对于给定的粒径，单分散颗粒的使用将使眼部药物传递体系具有最大的粘度和更长的眼部停留时间。在一些实施方案中，使用了干燥粒径为10μm及以下的单分散颗粒。窄的粒径分布有助于良好的颗粒填充(particle packing)。

水性聚合悬浮液通常含有约0.05％至约25％的氮杂内酯类抗生素，在一些实施方案中为约0.1％至约20％，在一些实施方案中为约0.5％至约15％，在一些实施方案中为约1％至约12％，在一些实施方案中为约2％至约10.0％，并且聚合物悬浮剂的量为约0.05％至约10％，在一些实施方案中为约0.1％至约5％，并且在一些实施方案中为约0.1％至约1.0％。在为上述具有水溶胀性的非水溶性羧基乙烯基交联聚合物的情况下，基于组合物的重量，另一个实施方案中使用了约0.5重量％至约2.0重量％的聚合物悬浮剂，在一些实施方案中使用了约0.5重量％至约1.2重量％的聚合物悬浮剂，并且在一些实施方案中使用了约0.5重量％至约1.0重量％的聚合物悬浮剂。尽管仅提到了使用单一种类的悬浮剂的情况，然而应当了解的是，可以使用总量落入上述范围的一种或多种聚合物悬浮剂，如含羧基的交联聚合物。在一个实施方案中，所述组合物包含约0.5重量％至约1.0重量％的聚合物悬浮剂，如Noveon AA-1(聚卡波非)。

在一个实施方案中，不可溶的轻度交联的羧基乙烯基聚合物颗粒的量、pH值和渗透压可彼此关联，并且与交联度相关联，从而得到粘度约50厘泊至约100,000厘泊的组合物，并且在一些实施方案中，粘度为约1,000厘泊至约30,000厘泊，或粘度为约1,000厘泊至约10,000厘泊，所述粘度是利用配有25号轴和13R小样品适配器的Brookfield DigitalLVT粘度计(Brookfield Engineering Laboratories公司；Middleboro,Mass.)在室温(约25℃)下以12rpm测量得到的。或者，当粘度在500至5000厘泊的范围内时，可利用Brookfield Model DV-11+并选择cp-52号轴在6rpm下来确定。

当水溶性聚合物用作悬浮剂时，如羟丙基甲基纤维素，粘度通常为约10厘泊至约400厘泊，更通常为约10厘泊至约200厘泊、或约10厘泊至约25厘泊。

在水溶液中，当使用分子量为约50kDa至约100kDa的阳离子聚合物时，壳聚糖的含量为约0.01％至约1.0％。阳离子聚合物或壳聚糖的量可以为之间的任意量，包括约0.01％、0.025％、0.05％、0.075％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.5％、0.75％和1.0％、以及这些值之间的任意量。在使用更高分子量的阳离子聚合物如约500kDa至约3,000kDa时，则可大幅降低达到令人满意的粘度所需的阳离子聚合物的量。例如，约500kDa至约5,000kDa的壳聚糖的量的范围为约0.01％至0.5％，或是其之间的任意量，包括例如0.01％、0.015％、0.020％、0.025％、0.030％、0.035％、0.040％、0.045％、0.05％、0.1％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.75％和1.0％。

另一方面包括将其它药物与氮杂内酯类抗生素组合使用。一种包含浓缩的氮杂内酯类抗生素、其它药物和可药用的载体的组合物能够有利地简化给药并且使得能够同时治疗或预防多病症或症状。“其它药物”能够以本文所述的任意组成形式存在，包括液体和固体形式，其它药物是在局部应用中具有效用的药学活性化合物并且与氮杂内酯类抗生素以及眼睛相容。通常，其它药物包括其它抗生素(不同于氮杂内酯类抗生素的抗生素)、抗病毒剂、抗真菌剂、麻醉剂、抗炎剂(包括甾族和非甾族抗炎剂)和抗过敏剂。

合适的药物的例子包括：氨基糖苷类，如阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、链霉素、奈替米星和卡那霉素；氟喹诺酮类，如加替沙星、莫西沙星、环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、洛美沙星、左氧氟沙星和泰利霉素、依诺沙星；萘啶；磺胺类；多粘菌素；氯霉素；新霉素；巴龙霉素；粘杆菌素；杆菌肽；万古霉素；四环素；利福平及其衍生物(“利福平类”)；环丝氨酸；β-内酰胺类；头孢菌素；两性霉素；氟康唑；氟胞嘧啶；纳他霉素；咪康唑；酮康唑；糖皮质激素；双氯芬酸；氟比洛芬；酮咯酸；舒洛芬；色甘酸；洛度沙胺；左卡巴斯汀；萘甲唑林；安他唑啉；和非尼拉敏。这些其它药物的含量通常为本领域技术人员能够理解的药学有效量。对于液体剂型，其含量通常在约0.01％至5％的范围内，更通常在0.1％至2％的范围内；对于固体剂型，其含量在约0.5％至50％的范围内。

本发明的甾族抗炎剂包括糖皮质激素，如地塞米松、氯替泼诺、利美索龙、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、二氟泼尼酯、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、去炎松、倍氯米松、糠酸莫米他松、氟米龙和氢化可的松。也可使用如美国专利No.5,223,493所述的地塞米松衍生物，这里通过引用的方式将其全文并入本文中。具体化合物包括“地塞米松的21-醚衍生物”，如地塞米松的21-苄基醚衍生物。

根据一些实施方案，非甾族抗炎剂包括：双氯芬酸、氟比洛芬、酮咯酸和舒洛芬。其它可用于本发明的非甾族抗炎剂包括：前列腺素H合成酶抑制剂(Cox I或Cox II)，也称为环氧合酶I型和II型抑制剂，如奈帕芬胺、氨芬酸、吲哚美辛、萘普生、布洛芬、溴芬酸、酮洛芬、甲氯芬那酸、吡罗昔康、舒林酸、甲芬那酸、二氟苯水杨酸、奥沙普秦、托美汀、非诺洛芬、苯洛芬、萘布美酮、依托度酸、保泰松、阿司匹林、羟基保泰松、NCX-4016、HCT-1026、NCX-284、NCX-456、替诺昔康和卡洛芬；环氧酶II型选择性抑制剂，如NS-398、万络，塞来昔布，P54、依托度酸、L-804600和S-33516；PAF拮抗剂，如SR-274l7、A-137491、ABT-299、阿帕泛、贝帕泛、米诺帕泛、E-6123、BN-50727、纽帕泛和莫地帕泛；PDE IV抑制剂，如西洛司特、托巴茶碱、咯利普兰、非拉司特、吡拉米特、西潘茶碱、CG-1088、V-11294A、CT-2820、PD-168787、CP-293l2l、DWP-205297、CP-220629、SH-636、BAY-19-8004和罗氟司特；细胞因子制备的抑制剂，如NFκB转录因子的抑制剂；或本领域技术人员已知的其它抗炎剂。

所述制剂中所含的抗炎剂的浓度根据所选的一种或多种试剂以及待处理炎症的类型而改变。在局部施用所述制剂之后，其浓度将足以减轻眼睛的炎症。该含量在本文中称为“抗炎有效量”。如上文中关于其它药物的讨论，本发明公开的制剂可以含有含量为约0.01％至约5％、或者约0.1％至约2％的一种或多种抗炎剂，或者其含量为0.01重量％至约1.0重量％。

浓缩的氮杂内酯类抗生素制剂可以配置为用于通过局部给药来施用。所述制剂可施用于人类和各种非人动物，后者包括但不限于牛、绵羊、马、猪、山羊、兔、狗、猫和其它哺乳动物。

任何将氮杂内酯类抗生素施加到眼睛外部表面的给药技术和眼部剂量均包括在“局部应用”的定义中。虽然眼睛外部表面通常是结膜外层，然而(例如)可通过眼睛的转动或外科手术来露出巩膜、角膜或其他眼组织，因而作为外部表面。对于该应用的目的而言，眼周组织定义为与泪腺分泌物接触的那些组织，包括眼睑内表面、眼周的眼眶组织，和泪腺的组织和导管。

通常单次施用(如一滴或两滴)能够在组织中提供氮杂内酯类抗生素的治疗有效浓度(即减少或抑制感染的浓度)。事实上，单次施用通常在组织内提供至少约2至18小时的治疗有效量的氮杂内酯类抗生素，不过这取决于眼用组合物的量和形式。

本公开中氮杂内酯类抗生素制剂可用于治疗或预防与眼部感染有关的各种病症。例如，可由局部施用氮环内酯抗生素来治疗的一些组织和病症包括：眼睑的病症，如睑缘炎、眼睑结膜炎、睑板腺炎、急性或慢性睑腺炎、睑板腺囊肿、泪囊炎、泪腺炎和红斑痤疮；结膜的病症，包括结膜炎、新生儿眼炎和沙眼；角膜的病症，如角膜溃疡、浅层和间质性角膜炎、角膜结膜炎、异物和术后感染；以及前房和葡萄膜的病症，包括眼内炎、感染性葡萄膜炎和术后感染。预防感染包括在手术前以及其它疑似感染病症或接触之前进行手术前处理。预防情况的例子包括术前处理，如眼睑成形术、霰粒肿切除、睑缘缝合术、泪小管和泪道以及其它涉及眼睑和泪器的手术；结膜手术，包括切除翼状胬肉、睑裂斑和肿瘤、结膜移植、病损如割伤、烧伤和擦伤，以及结膜瓣；角膜手术，包括去除异物、角膜切除术和角膜移植；角膜屈光手术，其中包括屈光性手术；青光眼手术，包括滤过泡；前房穿刺术；虹膜切除术；白内障手术；视网膜手术；以及眼外肌手术。还包括新生儿眼炎的防治。该制剂可作为滴眼液施用于睑缘炎，该滴眼液可被擦入眼睑。

对于带状形式的眼部施药，粘度为约30,000至约100,000厘泊是有利的。或者，对于滴眼液而言，可使用在约1,000厘泊至30,000厘泊范围内的粘度。在一些实施方案中，为1200厘泊至约20,000厘泊，在其它实施方案中为约1500厘泊至约10,000厘泊，并且在其它实施方案中为约3000厘泊。

可通过各种方式在眼内形成氮杂内酯类抗生素的储库。在一个实施方案中，可通过在制剂中包含轻度交联的含羧基聚合物从而形成用于局部给药的储库，其中在制剂中包含轻度交联的含羧基聚合物使得会在pH值升高(其伴随向眼睛和周围区域的组织施用药物而发生)时引起溶液粘度的快速升高。在另一个实施方案中，可通过将抗生素组合物的丸药注射到眼睛中从而形成氮杂内酯类抗生素储库。在一个实施方案中，眼部注射给药的方法旨在于巩膜内形成物质储库，从而提供物质向周围组织的缓释。巩膜内的给药方法在于1998年8月3日提交的美国专利申请序列号09/127,920(现美国专利No.6,378,526)、以及于1999年8月2日提交的同时待审的美国专利申请序列号09/366,072(现美国专利No.6,397,849)中进行了讨论。形成储库的其它方法包括利用载有待传递药物的丸药的插入剂。在眼睑下放置的插入剂被用于例如传递治疗药物至眼部和眼周区域。

在一个实施方案中，浓缩的氮杂内酯类抗生素制剂在约6至约6.8的pH值下含有或其它类似的聚丙烯酸型聚合物，或者在另一个实施方案中为约6.0至约6.5，或者pH值为约6.2至约6.4，或在另一个实施方案中pH值为约6.25至约6.35、或约6.3，将该制剂施用于眼睛上，该聚合物在与pH值更高的泪液接触时将溶胀。这种凝胶化或凝胶化的增长会使氮杂内酯类抗生素滞留在凝胶中，从而如果抗生素存在于溶液中时，能够延长组合物在眼中的停留时间。如果氮杂内酯类抗生素保留在凝胶聚合物基质中，则抗生素随着时间的延长而缓慢释放至受影响的组织。所有这些情况最终提高了患者舒适度并且延长了氮杂内酯类抗生素与眼组织的接触时间，从而提高了药物的吸收度和所述制剂在眼睛中的持续作用时间。在给药前的pH值下，这些抗生素表现出了最小的降解和在水性制剂中相对高的溶解度，并且具有胶凝组合物的优点。

由滴眼液得到的粘性凝胶通常在眼内的停留时间为约2小时至约4小时，例如约2小时至约3小时。这些药物传送体系中包含的药剂从凝胶中释放的速率取决于如下因素，如药物分子量、其电离状态、载药含量和体系的pH值，并且取决于可能存在的任何药物传递助剂，如与眼睛表面相容的离子交换树脂。

眼用氮杂内酯类制剂的一个实施方案中含有约2％、约3％、约4％和约5％的阿奇霉素以及作为传递载体的这种制剂的目的是用于治疗细菌性结膜炎。这种制剂不使用柠檬酸缓冲液，并且可含有作为传递载体。此外，在一个实施方案中，眼用制剂中含有抗炎剂如地塞米松。除了含有阿奇霉素之外，所述制剂的pH值为约6至约7，并且渗透压为约300mOsm/kg。在一些实施方案中，渗透压为约250mOsm/kg至约330mOsm/kg，并且在其他实施方案中为300mOsm/kg。该制剂可具有约1000厘泊到约5000厘泊的粘度。在一些实施方案中，粘度为约1000cps至约2000cps，并且在一些实施方案中，粘度为约1500cps。

实施例1

制备12L规模的眼用制剂

第一步，使用顶置式混合器将EDTA、氯化钠和聚卡波非(溶液#1)混合30分钟。然后将该溶液转移到不锈钢压力罐中。利用压力使该溶液通过100目筛转移进入12L的容器。将该溶液在容器中于121.1℃下灭菌30分钟。第二步，通过0.2μm过滤器将氢氧化钠以无菌方式加入含有溶液#1的容器。所需氢氧化钠的体积基于使最终批次的pH值为6.3。然后用住宅去离子水(house DI water)漂洗不锈钢压力罐和传输管线。第三步，将甘露醇、盐酸、阿奇霉素、苯扎氯铵(BAC)和泊洛沙姆407混合在一起(溶液#2)。加入盐酸以促进阿奇霉素的溶解。在溶液#2中所有固体成分充分溶解后，将其通过0.2μm过滤器无菌转移到12L容器中。或者，可以在最后一步中添加氢氧化钠以保证pH值达到6.3。然后用去离子水漂洗不锈钢压力罐和过滤器，将漂洗液无菌地加入12L容器中的溶液内。漂洗体积由使最终批次体积为12升而确定。见表1。

如图1所示，相对于其中使用柠檬酸的制剂，未添加柠檬酸等弱酸的本发明制剂随着时间的推移获得了更高的稳定性。

实施例2用壳聚糖制备12L规模的眼用制剂

第一步，使用顶置式混合器将EDTA、氯化钠和聚卡波非(溶液#1)混合30分钟。然后将该溶液转移到不锈钢压力罐中。利用压力使该溶液通过100目筛转移进入12L的容器。将该溶液在容器中于121.1℃下灭菌30分钟。第二步，通过0.2μm过滤器将氢氧化钠以无菌方式加入含有溶液#1的容器。所需氢氧化钠的体积基于使最终批次的pH值为6.3。然后用住宅去离子水漂洗不锈钢压力罐和传输管线，并通过0.2μm过滤器以无菌方式加入容器中。第三步，将甘露醇和苯扎氯铵溶于水中，并无菌地加入容器中。将壳聚糖分散在水中并加入盐酸使壳聚糖溶解。随后将该溶液无菌地加入容器中。将盐酸、阿奇霉素和泊洛沙姆407混合在一起(溶液#2)。加入盐酸促进阿奇霉素的溶解。在溶液#2中的所有固体成分充分溶解后，将其通过0.2μm过滤器无菌转移到12L容器中。或者，可以在最后一步中添加氢氧化钠以保证pH值达到6.3。然后用去离子水漂洗不锈钢压力罐和过滤器，将漂洗液无菌地加入12L容器中的溶液内。漂洗体积由使最终批次体积为12升而确定。

表1：盐酸和柠檬酸制剂的组成

表2：含有盐酸和壳聚糖的制剂的组成。

组分	浓度(％w/w)
		乙二胺四乙酸钠	0.1
氯化钠	0.25
		聚卡波非	0.95
壳聚糖	0.025
		盐酸，2N	3.6
甘露醇	1
		苯扎氯铵	0.01
泊洛沙姆407	0.2
		阿奇霉素	2
氢氧化钠，2N	qs至pH值6.3
		水	qs至100％

应当理解，本发明的主题还能够在本发明所述实施例以外的其他各种组合和环境中使用，并且在本发明所述的发明概念范围内能够进行改变或调整。因此，例如，通过利用常规实验方法，本领域技术人员能够理解或能够确定本发明所述具体物质和方法的大量等同形式。这些等同形式被认为包含在本发明公开的范围内。处于任意目的，所有引用的文献通过引用的方式将其全文并入本文中。

Claims

1.一种制备浓缩的阿奇霉素局部用水性眼用制剂的方法，所述水性眼用制剂包含2％至20％的阿奇霉素，所述方法包括以下步骤：

(a)制备包含聚合物悬浮剂的第一溶液并灭菌，用强碱调节该聚合物悬浮剂的pH值从而形成所述第一溶液，其中所述聚合物悬浮剂为轻度交联的含羧基聚合物，

(b)将阿奇霉素溶于含有酸的水性溶液中以形成第二溶液，其中所述酸由强酸组成，

(c)将含有所述强酸的所述第二溶液加入经过所述强碱的调节的所述第一溶液中，以形成浓缩的阿奇霉素水性制剂，以及

(d)将所述制剂的渗透压调节至260mOsM至340mOsM，

其中所述强酸的pKa小于-1.74，并且所述方法的进行不需要添加或使用弱酸。

2.权利要求1所述的方法，其中所述强酸为盐酸。

3.权利要求1所述的方法，其中所述强碱为氢氧化钠。

4.权利要求1所述的方法，其中所述阿奇霉素水性制剂还包含抗炎剂，所述抗炎剂的浓度为所述浓缩阿奇霉素水性制剂的总量的0.1重量％。

5.权利要求1所述的方法，其中所述水性溶液还包含0.01％至1.0％的分子量为500kDa至5000kDa的壳聚糖。

6.权利要求1所述的方法，其中所述弱酸选自柠檬酸和柠檬酸钠。

7.由权利要求1至6中任一项所述的方法制备的制剂在制造用于治疗眼睛的病症的药物中的用途。

8.权利要求7所述的制剂的用途，其中所述眼睛的病症选自由如下病症构成的组：睑缘炎、眼睑结膜炎、睑板腺炎、急性或慢性睑腺炎、睑板腺囊肿、泪囊炎、泪腺炎、红斑痤疮、细菌性结膜炎、新生儿眼炎、沙眼、角膜溃疡、浅层和间质性角膜炎、角膜结膜炎、异物、术后感染、眼内炎和感染性葡萄膜炎。

9.权利要求7所述的制剂的用途，其中在眼科手术之前或之后将所述制剂施加到眼部和/或眼部周围的组织。

10.权利要求7所述的制剂的用途，其中所述强酸为盐酸。

11.一种浓缩的阿奇霉素局部用水性眼用制剂，其通过权利要求1所述的方法获得。

12.权利要求11所述的制剂，其中所述强酸为盐酸。

13.权利要求11所述的制剂，其中所述强碱为氢氧化钠。

14.权利要求11所述的制剂，其中所述聚合物悬浮剂为Noveon AA-1。

15.权利要求11所述的制剂，其还包含抗炎剂。

16.权利要求15所述的制剂，其中所述抗炎剂为地塞米松。

17.权利要求16所述的制剂，其中所述地塞米松的浓度为所述浓缩的阿奇霉素水性制剂的总量的0.1重量％。

18.权利要求11所述的制剂，其中所述水性溶液还包含0.01％至1.0％的分子量为500kDa至5000kDa的壳聚糖。

19.权利要求11所述的制剂，其中所述水性溶液还包含0.01％至1.0％的分子量为50kDa至100kDa的壳聚糖。