CN101873798A - 浓缩的水性氮杂内酯制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及浓缩的氮杂内酯抗生素制剂及其制备与使用方法。特别地，本发明涉及治疗感染的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的根据下述方法制备的浓缩的水性氮杂内酯抗生素制剂，所述方法包括将氮杂内酯抗生素溶解在含有强酸的水性溶液中。本发明还涉及制备用于肺部感染、鼻咽感染、耳部感染、眼部感染、皮肤感染或者阴道感染的浓缩的水性氮杂内酯抗生素制剂的方法。本发明还涉及浓缩的水性氮杂内酯抗生素制剂，所述制剂通过将氮杂内酯抗生素溶解在含有强酸的水性溶液中而制备。

Description

浓缩的水性氮杂内酯制剂
技术领域
本发明涉及浓缩的氮杂内酯抗生素制剂及其制备与使用方法。
背景技术
人体容易受到由于外伤和非外伤相关事件引发的细菌感染与寄生虫感染。外科手术之后感染是个问题(concern)，可采取相应的预防措施来防止感染的发生。但是，即使没有外科手术过程中的侵入性外伤，也可能出现眼、耳、口、皮肤以及其它浅表组织的感染。
由于将抗生素递送到受感染组织比较困难，所以处理浅表组织中的感染可能具有挑战性和/或难以解决。简单而直接的局部应用抗生素的方法与全身给药相比有若干好处，包括避免副作用，避免肝的首过效应，以及减少产生抗性菌株的可能。但是，由于各种原因，多数抗生素并不易于或适合于局部应用。
例如，为了使局部用药有效，抗生素必须能够渗透到期望的组织中。而且，所述渗透性必须足以递送有效剂量。多数药物并不具备针对浅表组织所需要的溶解性或渗透性。应当指出，浅表组织的渗透性与胃和肠道内组织的渗透性大不相同。因此，虽然某一药物可以容易地在肠内被吸收并进入血液以用于全身用药，但是同一药物却可能不能以最低可容许治疗浓度被浅表组织的基本无血管的外层吸收或通过浅表组织的基本无血管的外层。此外，局部施用与口服施用的药物的运输或吸收机制完全不同。
阿奇霉素(美国专利4,517,359)是一种已知的抗生素，类别上属于大环内脂类(红霉素是其前体)。尽管结构相似，但阿奇霉素可以被认为是在大环内脂类中独特的，例如被包括在称为氮杂内酯类的抗生素新类别中。特别地，阿奇霉素的特定性质使其分子比其前体红霉素更加稳定、耐受性好和有效(S.Alvarez-Elcoro，M.J.Enzler，″Themacrolides：Erythromycin，clarithromycin，and azithromycin″，MayoClinic Proceeding，1999，74：613-634)。
即使与近年来其它的大环内酯类相比，阿奇霉素显示出对一些革兰氏阴性菌更好的抗菌活性，同时还保留了对革兰氏阳性菌的相同功效。另外，口服施用后阿奇霉素具有特定组织内的广泛的细胞内分布[R.P.Glaude et al.，Antimicrob.Agents and Chemother.，1989，33(3)：277-82]。阿奇霉素延长的半衰期使得它有可能适合于每日一次施用，以抵抗呼吸道、皮肤以及软组织的感染[A.P.Ball et al.，J.Int.Med.Res.，1991，19(6)：446-50；A.E.Girard et al.，Antimicrob.Agents andChemother.，1987，31(12)：1948-1954]。
制备高浓度和良好耐药受性的水性氮杂内酯制剂的有效方法还未见到。一般来说，氮杂内酯类抗生素很难溶于水。在37℃ PH值为7.4时水溶解度是39mg/ml。当将抗生素转化为盐形式时水溶性可以得到改善。例如，阿奇霉素二盐酸盐就具有很好的水溶性。但是，存在与局部应用其盐有关的潜在安全问题。
美国专利6,277,829中公开了一种制备含有阿奇霉素的水性眼用制剂的工艺，所述制剂包含浓度范围从7.8g/L到68.6g/L的眼睛可接受的多碱磷酸盐、浓度范围从0.9g/L到35.94g/L的柠檬酸一水合物，以及浓度范围从0.1g/L到100g/L的阿奇霉素，温度范围在15到25℃，其中阿奇霉素与柠檬酸的摩尔比为约1∶0.67到约1∶1.5，PH值调节到5.5～7.6，并且达到约130到约300mOsm/Kg的最终摩尔渗透压浓度。但是，这些溶液利用了磷酸盐缓冲体系，其包含磷酸以及聚合物助悬剂，这样增加了停留时间，可能对眼睛产生刺激。另外，磷酸盐缓冲体系可促进真菌在所述制剂中生长。
因此，仍然需要供局部施用的具有良好耐受性的浓缩的水性氮杂内酯抗生素制剂。
本文中所引用的所有科学文献与专利文献，均通过引用全文并入本文中。
发明内容
本发明涉及氮杂内酯抗生素的水性制剂。这些制剂能够局部施用于多种组织，以预防或治疗易感染机体的细菌感染或者寄生虫感染。局部施用途径包括但不限于向口、耳、眼、皮肤、牙周、阴道、呼吸道及鼻施用。
本发明包括并且提供一种包含水和氮杂内酯抗生素的局部组合物，其中，所述组合物的PH值为约6.0到约7.0。本发明还包括并且提供一种制剂，该制剂包含约0.1％到约1.0％的氯化钠，约0.1％到约1.0％的柠檬酸，约0.1％到约2.0％柠檬酸钠，约2.0％到约30.0％、优选为约2.0％到约20.0％、更优选为约2.0％到约10％、甚至更优选为约2.0％到约5.0％的阿奇霉素，其中所述组合物的PH值为约6.0到约7.0，或者更优选为约6.0到约6.5，最优选为约6.1到约6.4，甚至更优选为约6.2到约6.3。
本发明的一方面涉及一种治疗感染的方法，包括给有此需要的患者施用一有效量的浓缩的水性氮杂内酯抗生素制剂，所述浓缩的氮杂内酯抗生素水性制剂依据包括将氮杂内酯抗生素溶解在含有强酸的水性溶液中的方法制备。在一个实施方案中，所述氮杂内酯抗生素为阿奇霉素。在本发明此方面的另一个实施方案中，所述水性氮杂内酯抗生素制剂含有大约2％的阿奇霉素。在另一个实施方案中，所述水性氮杂内酯类抗生素制剂含有大约3％的阿奇霉素。在另一个实施方案中，所述水性氮杂内酯抗生素制剂含有约4％的阿奇霉素。在另一个实施方案中，所述水性氮杂内酯抗生素制剂含有约5％的阿奇霉素。在另一个实施方案中，所述强酸为盐酸。在另一个实施方案中，所述水性溶液的PH值约为约5到约6。在另一个实施方案中，所述PH值为约5.5到约6。在另一个实施方案中，所述水性溶液包含柠檬酸盐与柠檬酸。在另一个实施方案中，所述方法还包括向所述水性溶液中添加含有强碱的第二溶液的步骤。在另一个实施方案中，所述强碱为氢氧化钠。在另一个实施方案中，所述第二溶液以足够的量添加以使合并后溶液的PH值达到约6到约7。在另一个实施方案中，所述第二溶液以足够的量添加以使合并后溶液的PH值达到约6.2到约6.5。在另一个实施方案中，所述第二溶液以足够的量添加以使合并后溶液的PH值达到约6.3。在另一个实施方案中，所述第二溶液包含聚合剂。在另一个实施方案中，所述聚合剂为Noveon AA-1。在另一个实施方案中，所述水性氮杂内酯抗生素制剂包括消炎剂。在另一个实施方案中，所述消炎剂为地塞米松。在另一个实施方案中，所述地塞米松的浓度为约0.1％，并且其中氮杂内酯抗生素是浓度为约3％的阿奇霉素。在另一个实施方案中，所述感染为肺部感染、鼻咽感染、耳部感染、眼部感染、皮肤或者阴道感染。
本发明的另一方面涉及一种制备浓缩的水性氮杂内酯抗生素制剂的方法，所述方法包括根据前面所述的将氮杂内酯抗生素溶解在含有强酸的水性溶液中的方法。
本发明的又一方面涉及一种根据下述方法制备的局部水性氮杂内酯抗生素制剂，所述方法包括根据前面所述的将氮杂内酯抗生素溶解在含有强酸的水性溶液中的方法。
本发明的另一方面涉及一种制备水性氮杂内酯抗生素制剂的方法，包括：将氮杂内酯抗生素溶解在含有强酸的第一水性溶液中，向所述含有氮杂内酯抗生素的水性溶液中添加足够量的含有强碱的第二溶液，以使含有所述氮杂内酯抗生素的所述水性溶液的pH值达到约6到约7，从而获得水性氮杂内脂抗生素制剂。在本发明此一方面的一个实施方案中，所述氮杂内酯抗生素为阿奇霉素。在另一个实施方案中，所述第一水性溶液是缓冲液。在另一个实施方案中，所述第一水性溶液含有柠檬酸钠与柠檬酸。在另一个实施方案中，所述第二溶液包含聚合剂。在另一个实施方案中，所述第二水性溶液包括交联羧基-乙烯基聚合物。在另一个实施方案中，所述第二溶液包含NoveonAA-1。在另一个实施方案中，所述强酸为盐酸。在另一实施方案中，所述第一水性溶液的PH值为约5到约6。在另一个实施方案中，所述强碱为氢氧化钠。在另一个实施方案中，所述水性氮杂内酯抗生素制剂含有约2％到约10％的阿奇霉素。在另一个实施方案中，所述氮杂内酯抗生素水性制剂含有约2％到约5％的阿奇霉素。在另一个实施方案中，所述水性氮杂内酯类抗生素制剂的PH为大约6到大约7。在另一个实施方案中，所述氮内酯抗生素水性制剂的PH值为约6.2到约6.8。在另一个实施方案中，所述氮内酯抗生素水性制剂的PH值为约6.2到约6.5。在另一个实施方案中，所述氮内酯抗生素水性制剂的PH值为约6.3。在另一个实施方案中，所述氮杂内酯抗生素水性制剂的摩尔渗透压浓度为约300mOsm/Kg。在另一个实施方案中，所述氮杂内酯抗生素水性制剂包含消炎剂。在另一个实施方案中，所述消炎剂为地塞米松。
本发明的另一方面涉及一种局部施用的抗生素制剂，其包含根据本发明方法制备的水性氮杂内酯抗生素制剂，所述方法包括将氮杂内酯抗生素溶解在含有强酸且PH值为约6的第一水性溶液中，以及向含有所述氮杂内酯抗生素的所述水性溶液中添加含有强碱的第二溶液，所述强碱的量足以使所述含有所述氮杂内酯抗生素的水性溶液的PH值达到约6到约7，以获得水性氮杂内酯抗生素制剂。在本发明的此方面的一个实施方案中，所述局部施用的抗生素制剂为耳用制剂。在另一个实施方案中，所述局部施用的抗生素制剂为眼用制剂。在另一个实施方案中，所述局部施用的抗生素制剂为鼻用制剂。在另一个实施方案中，所述局部施用的抗生素制剂为皮肤制剂。在另一个实施方案中，所述局部施用的抗生素制剂为牙周制剂。在另一个实施方案中，所述局部施用的抗生素制剂为吸入制剂。在另一个实施方案中，所述局部施用的抗生素制剂为阴道制剂。
本发明的另一方面涉及一种治疗感染的方法，包括给有此需要的患者施用有效量的根据本文公开方法制备的水性氮杂内酯抗生素制剂。在本发明此一方面的一个实施方案中，所述感染为耳部感染。在另一个实施方案中，所述感染为眼部感染。在另一个实施方案中，所述感染为鼻咽部感染。在另一个实施方案中，所述感染为皮肤感染。在另一个实施方案中，所述感染为牙周或口部感染。在另一实施方案中，所述感染为阴道感染。在另一个实施方案中，所述感染为肺部感染。
通过下面的详细说明，本发明的其它优点对本领域技术人员而言将会变得显而易见。其中，通过对实施本发明的最佳方式进行举例说明，仅显示和描述了本发明的优选实施方案。应当认识到，本发明可具有其它不同的实施方案，并且其若干细节可以在多个显而易见的方面进行修改，所有这些均不脱离本发明。本发明可以在没有一些或者所有这些特殊细节的情况下实施。在另一些情况下，并未对众所周知的工艺操作进行详细描述，以避免不必要地使本发明重点不明晰。因此，所述描述本质上应当认为是示例性的，而不是限制性的。
具体实施方式
氮杂内酯类是大环内酯类抗生素的已知亚类。对于本发明而言，说明书中使用的“氮杂内酯抗生素”意指一种衍生化红霉素A(erythromycin A)的结构，其具有嵌入到内酯环中的氮原子。源自红霉素结构的其它变化形式同样包含在术语“氮杂内酯抗生素”中。这些其它变化形式包括羟基转变为烷氧基，尤其是转变为甲氧基(所谓的“氧-甲基化”形式)，例如在6和/或12位上。这些化合物描述在美国专利5,250,518中。其它变化形式与糖部分的衍生物有关，例如3-去甲氧基衍生物以及糖环上(例如在4位上)形成氧代基或肟基，如美国专利5,441,939中所描述的。此专利还教导了内酯环上11与12位上的邻羟基可以被单碳酸盐或者硫代碳酸酯基团所代替。简而言之，用于本发明目的的氮杂内酯抗生素是所述红霉素结构的任意衍生物，所述红霉素结构包含含有环氮(优选在9位上)的15元内酯环，以及通过糖苷键在5位和3位上与所述内酯环相连的糖基，并且表现出抑菌或者杀菌活性。
优选的氮杂内酯抗生素表示为式(I)及其可药用盐
其中R1与R2各自独立地代表氢原子或者甲基。
优选地，R1与R2中的至少一个是氢原子。阿奇霉素，其通用名为N-甲基-11-氮杂-10-去氧-10-二氢红霉素，相当于其中R1与R2均为氢原子的式(I)化合物。阿奇霉素在美国专利4,474,768和4,517,359中被公开，并且是最优选的氮杂内酯类抗生素。特别是，尽管阿奇霉素的其它结构也同样适用，但是阿奇霉素的一水合物形式尤其期望应用于本发明中。
阿奇霉素已经作为口服抗生素使用，并且被辉瑞公司(Pfizer Inc)冠以ZithromaxTM商品名在全世界销售。阿奇霉素是一种广谱抗生素，且通常在体外比红霉素更有效。另外，由于阿奇霉素是氮杂内酯，因此具有环氮原子。与红霉素相比，它表现出改善的酸稳定性、半衰期以及细胞吸收性。阿奇霉素被高度摄入到细胞(包括噬菌血细胞)内并在其中长期停留使得可以将全身施用的阿奇霉素优先递送到感染部位。所述机制报告如下。摄取的阿奇霉素通过肠吸收进入血流中，在那里它进入身体的包括白细胞在内的绝大多数细胞中。响应于身体内的感染，白细胞(包括那些含有阿奇霉素的白细胞)被吸引至感染部位。当所述白细胞死亡时，阿奇霉素被释放出来。随着越来越多的白细胞到达感染部位并死亡，周围组织中阿奇霉素的浓度增加，最后超过最小抑制浓度(MIC)。一旦到达感染部位，阿奇霉素就会长时间保留在组织内。由于阿奇霉素的半衰期长，因此在停止施用后很多天在感染部位都会存在其有效浓度。虽然通常是通过口服施用，但是氮杂内酯抗生素同样适合于局部与肠胃外施用。
本发明的一方面涉及制备浓缩的水性氮杂内酯抗生素制剂的方法。其过程一般包括，将氮杂内酯抗生素溶解在水性强酸性溶液(最好是缓冲溶液)中，然后向所述溶液中添加强碱，并将pH值调节到约6.0至约7.0，更优选约6.0至约6.6，更优选约6.2至约6.4，更优选约6.25至约6.35，甚至更优选约6.3。之前，发现阿奇霉素抗生素在PH值区间为约6.0到约7.0时具有最大稳定性，优选地在PH值为约6.3时具有最大值(参考美国专利7,056,893)。基于这一教导，本领域技术人员将会在制备氮杂内酯抗生素水性制剂时力求避免PH范围低于6或高于7。但是，令人惊讶地发现，浓缩的水性氮杂内酯抗生素制剂可通过将所述氮杂内酯抗生素溶解在强酸中并然后利用碱使PH值达到约6.0到约7.0的范围而制得。尽管存在强酸环境会导致所述氮杂内酯抗生素降解的问题，但是发现将氮杂内酯抗生素溶解在强酸中以及随后的PH调节并没有对所述氮杂内酯抗生素起到破坏作用。
所述术语“浓缩”水性氮杂内酯抗生素制剂指氮杂内酯抗生素的水性溶液，其浓度为约2％，约3％，约4％，约5％，约6％，约7％，约8％，约9％，约10％，约11％，约12％，约13％，约14％，约15％，约16％，约17％，约18％，约19％，约20％，约21％，约22％，约23％，约24％，约25％，约26％，约27％，约28％，约29％，约30％。优选地，所述浓制剂为约1％到约30％，2％到约25％，约2％到约20％，更为优选地约2％到约8％。
本文中所用的“强酸”指在水性溶液中完全解离的酸(不是硫酸，因为它是双质子)，或者换言之，pKa小于约-1.74。这通常意味着在水性溶液中，在标准温度与压力下，水合氢离子的浓度与引入到所述溶液中强酸的浓度相等。优选的强酸包括但不限于硫酸、乙酸、硝酸及高氯酸。最优选的强酸为盐酸。
本文中所用的“强碱”指碱性化合物，其能够在酸-碱反应中使非常弱的酸脱除质子。优选地，这些化合物的pKa大于约13。强碱的常见实例为碱金属及碱土金属的氢氧化物如NaOH。非常强的碱甚至能够在缺水的情况下从非常弱的酸C-H基上脱除质子。强碱包括但并不限于氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化铯、氢氧化钠、氢氧化锶、氢氧化锂以及氢氢化铷。优选的强碱为NaOH。
虽然阿奇霉素通过口服能够到达多个组织，但是发现一般而言氮杂内酯抗生素以及特别是阿奇霉素更适于局部施用。美国专利6,239,113、6,569,443和7,056,893，其全部内容均通过引用并入本文。
“局部施用”指氮杂内酯抗生素与身体接触的施用途径。优选地，在局部施用中，氮杂内酯抗生素的效果是局部的，并且所述组合物被直接施用到需要其发挥作用的地方。局部施用是直接施用到浅表组织上，例如完整或者受损的皮肤(表皮/真皮)、口部组织(口颊/牙周)、气道与肺(吸入)、直肠(通过灌肠剂)、眼(经眼)、耳(经耳)、鼻(鼻内)以及阴道(经阴道)。优选地，向粘膜进行局部施用，所述粘膜覆盖与外部连通的所有身体通道，例如呼吸道、尿道以及消化道，并具有细胞以及分泌粘液的相关腺体。
可在所有药剂师已知的处方集中找到多种合适的局部制剂：Blaug，S.，Ch.87 in Remington′s Pharmaceutical Sciences(15th Ed.，1975，Mack Publishing Company，Easton，Pa.18042)。这些组合物包括诸如粉末、糊剂、软膏、胶剂(jelly)、蜡、油、脂类、无水吸收基质，水包油或油包水型乳剂、乳状聚乙二醇(各不同分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶以及包含聚乙二醇的半固体混合物。本发明的优选制剂是用于耳、皮肤、眼、鼻、肺、阴道或者牙周的浓缩的水性氮杂内酯抗生素。
本发明的优选制剂可以配制成滴剂、喷雾剂、软膏、乳膏、洗剂、凝胶、乳剂或者其它水性溶液或分散体。优选地，主要载体是水或者基本上中性或已被处理成基本上中性的生物相容性溶剂。所述液体载体可以包含其它物质，例如，乙醇、丙三醇、聚乙二醇以及含有本领域已知的不同乳化剂或分散剂的矿物油，以得到需要的pH值、稠度以及粘性。在另一个实施方案中，所述组合物是一种冲洗溶液，用于冲洗外伤部位的过程中。
局部供应的氮杂内酯抗生素的量优选地是可有效进行治疗或防止浅表组织感染的量。这意味着施用的条件使感染延迟或者受到抑制。通常用于目标细菌或者寄生虫的至少约MIC90通过局部施用有效量而递送到目标组织。更具体来说，组织内的浓度希望至少为约1μg/g，优选地至少为约10μg/g，更优选地至少为约20μg/g。实际施用于组织表面的氮杂内酯类的量几乎总是高于所述组织的浓度。这反映出氮杂内酯抗生素穿过组织外层的渗透性，且所述渗透性在一定程度上是有浓度梯度的。因此，向外表面施用更大量将会促使更多的抗生素进入组织内。采用贮库(depot)递送制剂将有利地维持受影响组织内氮杂内酯抗生素的浓度处于或者高于MIC90，所述维持时间至少为约2小时，或者更优选地至少为约4小时，更优选地至少为约8小时，或者甚至更优选地至少为约12小时，更优选地至少为18小时。
在一系列施用是通常以局部施用方案进行的情况下，有可能早期的一次或多次施用达不到组织内的有效浓度，但是按所述方案进行的后续施用将会达到有效浓度。这被认为是落在以有效量局部施用氮杂内酯抗生素的范围内。
本发明制剂中氮杂内酯抗生素的浓度取决于剂型、释放速率、施用方案以及感染的位置与类型。一般来讲，所述浓度为从约2％到约12.0％，尽管可制备并使用含有更高浓度氮杂内酯抗生素的制剂，例如15％、20％、25％或者甚至约30％。在本发明的一个实施方案中，所述浓度为约2％到约20％。在本发明的另一个实施方案中，所述浓度为约2％到约10％。在本发明的另一个实施方案中，所述浓度为约2％到约5％。在本发明的另一个实施方案中，所述浓度为约2％到约3％。在本发明的另一个实施方案中，所述浓度为约2％到约2.5％。
本发明的适于局部施用的氮杂内酯抗生素制剂可以包含一种或多种“可药用载体”，例如耳、眼、皮肤、鼻、肺、阴道或者口腔可接受的载体。通常，所述可药用载体为基于水的溶液或者悬浮液。一般来说，氮杂内酯抗生素不易溶于水。但是，本文中所公开的方法克服了这个问题，并且使得可以制备浓缩的氮杂内酯抗生素制剂。
本发明所用的水性制剂(溶液或悬浮液)优选使用不含有生理有害成分的水。通常使用纯化水或者去离子水。通过添加任何生理上可接受的pH调节酸、碱或者缓冲液来将pH值调节至约5.0到约7.0、更优选地约5.8到约6.8、更优选地约6.0到约6.5、更优选约6.2到约6.4、更优选地约6.25到约6.35的范围内，或者甚至更优选地为约6.3。上述任何范围都可以用在本发明的任何制剂中。酸的实例包括但不限于乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、盐酸等，碱的实例包括氢氧化钾、氢氧化钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠、氨基丁三醇、THAM(三羟甲基氨基甲烷)等。盐及缓冲剂包括但不限于柠檬酸盐/葡萄糖、碳酸氢钠、氯化铵以及上述酸及碱的混合物。pH值优选通过添加氢氧化钠进行调节。优选的缓冲剂为柠檬酸，且通常使用基于所述组合物总重量的约0.01％到约5％、优选约0.05％到约0.4％的柠檬酸。
本发明的适于局部施用的制剂包括具有适于所选施用途径之粘性的软膏与混悬液。这些粘性增强剂包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、聚乙二醇、卡波姆940/934P(Carbomer 940/934P)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素。可以配制含有水性聚合物混悬液的本发明的氮杂内酯抗生素制剂，以便保留与该制剂在施用前相同或者基本相同的粘性。作为选择，在优选的实施方案中，可将其配制成在与浅表组织或体液(如眼泪)接触时具有增强的胶凝性。
本发明的水性组合物的渗透压(π)通常为约10毫渗摩尔浓度(mOsM)到约400mOsM，优选为约260到约340mOsM，最优选为约280到约320或约300mOsM。如果需要，所述渗透压力可以通过使用合适量的生理上可接受的盐或者赋形剂来调节。优选使用氯化钠来模拟生理流体，并且通常使用基于所述组合物总重量的约0.01％到约0.9％、更优选约0.1％到约0.9％、更优选约0.2％到约0.5％的氯化钠。还可以使用等价量的一种或多种盐来另外或者取代氯化钠而实现上述范围内的摩尔渗透压浓度，所述盐由阳离子如钾、铵等和阴离子如氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根、硫酸氢根、硫酸氢钠、硫酸铵等组成。类似地，还可以使用诸如甘露醇、右旋糖(dextrose)、山梨醇、葡萄糖等的糖来调整摩尔渗透压浓度。
本发明制剂成分的溶解度还可以通过表面活性剂或者组合物中其它合适的助溶剂或者溶解度增强剂(solubility enhancing agent)来提高，所述溶解度增强剂例如环糊精类，比如α-、β-、γ-环糊精的羟苯基，羟乙基，葡萄糖基，麦芽糖基和麦芽三糖基衍生物。特别优选的溶解度增强剂是羟丙基-β环糊精(HPBC)。在一个实施方案中，所述组合物包含0.1％到20％的羟丙基-β-环糊精，更优选1％到15％的羟丙基-β-环糊精，甚至更优选2.5％到10％的羟丙基-β-环糊精。助溶剂包括聚山梨醇酯(如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60和聚山梨醇酯80)，聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性剂(如普郎尼克(Pluronic)F-68、普郎尼克F-84和普郎尼克P-103)，环糊精，脂肪酸丙三醇聚乙二醇酯，其它增溶剂如辛苯聚醇40，四丁酚醛以及普郎尼克类，或者本领域技术人员已知的其它试剂及其混合物。所用溶解度增强剂的量将取决于组合物中氮杂内酯抗生素的量，氮杂内酯类物质的量越大，所用溶解度增强剂的量就越大。根据成分，通常按0.01％到20％(以重量计)的水平使用溶解度增强剂。优选的范围是1％到5％，以及0.1％到2％。润湿剂包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇。增溶剂可有助于保持所述局部应用组合物中的其他成分的溶解，包括氮杂内酯抗生素的溶解。所述润湿剂有助于所述制剂在所述组织上分散开来。
如果需要，可以通过使用合适量的螯合剂从溶液中除去游离二价金属离子。优选使用EDTA二钠来除去过量的自由金属离子。柠檬酸是另一种优选的螯合剂。通常使用基于所述组合物总重量的约0.01％到约1％、优选约0.05％到约0.5％、更优选约0.1％到约0.2％的柠檬酸。除了EDTA与柠檬酸以外，还可以使用其它包括有机磷酸的螯合剂，例如Dequest 2060(二乙烯三胺五甲叉膦酸)。可用的磷酸包括但不限于二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)等，其可从Monsanto以商标名称DEQUEST购得。
本发明制剂可以包含以下一种或多种成分：表面活性剂，包括其它药物的辅助剂，缓冲剂，抗氧化剂，渗透压调节剂，防腐剂，增稠剂或者粘度调节剂等。制剂中的添加剂可以包括氯化钠，EDTA(乙二胺四乙酸二钠)和/或BAK(苯扎氯铵)，山梨酸，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，洗必泰和高硼酸钠。合适的防腐剂还包括：聚季铵盐-1，硫柳汞，氯丁醇，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，苯乙醇，山梨酸，或者本领域技术人员已知的其它药剂。通常所述防腐剂以0.001％到1.0％(按重量计)的水平使用。
本发明制剂还可以有利地使用一种或者多种稳定剂，包括抗氧化剂。可用的抗氧化剂包括但不限于硫酸氢钠，丁基化羟基甲苯(BHT)，硫脲以及甲醛次硫酸钠。
优选地，本发明制剂还应该以最小剂量达到足够高的组织浓度，从而可以使用简单的施药方案来治疗或者预防细菌感染或者寄生虫感染。为此，优选的方法包括形成或者提供与浅表组织相接触的氮杂内酯抗生素的贮库。贮库指氮杂内酯抗生素源，其不会被生理清除机制(如眼泪、唾液、粘液等)迅速除去。这使得可以通过单次施用而使延续的、持续高浓度的氮杂内酯抗生素存在于所述组织表面的流体中。一般认为，吸收不仅取决于溶解药物的浓度，还取决于外部组织与含药物流体的接触持续时间。随着所述药物被流体的清除机制除去和/或被吸收进组织，更多的药物被提供，例如溶解到来自所述贮库的补充的流体中。
因此，考虑到一般难溶性氮杂内酯抗生素通常缓慢且低的渗透速率，使用贮库更易于促进对所述组织给药。含有大量浓药物的贮库能够有效地缓慢“泵送”氮杂内酯抗生素进入所述组织。随着氮杂内酯抗生素渗透到所述组织中，氮杂内酯抗生素会积聚在那里，并且由于其半衰期长而不会被很容易地除去。随着更多的氮杂内酯抗生素被“泵送”进入，所述组织的浓度不断增加，并且最终达到或超过最小抑菌浓度的阈值，从而用氮杂内酯抗生素对所述组织进行了给药。由于氮杂内酯抗生素的组织清除率低，所以显著超过MIC50、更优选超过MIC90水平(前提是没有超过毒性极限)的治疗有效浓度将在所述组织中长时间保持活性。因此，根据所述贮库，施用一次或两次即可提供完全地给药方案。实际上，这种简单的给药方案可以提供6到14天的眼组织治疗浓度。一种优选的给药方案包括在一天至三天的时间内每天施用一次或两次，更优选一天内施加一次或两次，以提供体内至少6天的治疗，更通常6到14天的治疗。
贮库可以采取各种形式，只要在那里所述氮杂内酯抗生素可以以足够浓度水平提供供应并由其释放，并且所述贮库不会很容易地从所述组织清除。贮库在用药后一般保留至少约30分钟，优选至少2小时，更优选至少4小时。术语“保留”意指在指定时间之前所述贮库组合物和所述氮杂内酯抗生素均不会被耗尽或者从组织中被清除。在一些实施方案中，所述贮库可以保留多达8小时或更长。通常的眼部用贮库形式包括水性聚合物悬浮液、软膏以及固体嵌入物(solidinsert)。聚合物混悬液是本发明最优选的形式。
对用于眼，鼻，肺，眼周，皮肤，口腔，阴道或者耳组织的氮杂内酯抗生素的施用而言，优选的氮杂内酯类制剂形式为水性聚合物混悬液。在此，氮杂内酯抗生素或者所述聚合物助悬剂中的至少一种混悬在具有上述特性的水性介质中。所述氮杂内酯抗生素可以是悬浮形式，尽管在优选的PH值范围内所述氮杂内酯抗生素将处于溶液中(可溶于水的)，或者同时处于溶解与混悬状态。显著量的氮杂内酯抗生素存在于混悬液中是有可能的。所述聚合物助悬剂优选是处于悬浮状态(即不溶于水的和/或水膨胀的)，尽管溶于水的悬浮剂也适合用于氮杂内酯抗生素的混悬液。所述助悬剂用于给混悬液提供稳定性，以及增加剂型在组织上的停留时间。它还可以从较长释放时间与更一致的释放特性这两方面增强药物的持续释放。
聚合助悬剂的实例包括右旋糖苷，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，多糖凝胶GelriteTM，纤维质聚合物如羟丙基甲基纤维素，以及含羧基的聚合物例如丙烯酸的聚合物或共聚物，以及其它的聚合物缓和剂。优选的聚合物助悬剂为水膨胀的水不溶性聚合物，特别是交联的含羧基聚合物。
用于实施本发明的含羧基聚合物通常为本领域众所周知的。在一个优选的实施方案中，可以从一种或多种至少约90％、优选约95％到约99.9％重量(基于存在单体的总重量)的含羧基的单烯化不饱和单体(在本文中有时称作羧基-乙烯基聚合物)制备这些聚合物。丙烯酸是优选的含羧基单烯化不饱和单体，但是还可以另外使用其它的不饱和可聚合含羧基单体或者使用它们作为替代，所述单体例如甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、β-甲基丙烯酸(巴豆酸)、顺式-α-甲基巴豆酸(当归酸)、反式-α-甲基巴豆酸(惕各酸)、α-丁基巴豆酸、α-苯基丙烯酸、α-苯甲基丙烯酸、α-环乙基丙烯酸、β-苯基丙烯酸(肉桂酸)、香豆酸(邻羟基肉桂酸)、伞形酸(邻羟基香豆酸)等。
所述聚合物可以是通过多官能团交联剂、优选通过双官能团交联剂进行交联的。交联剂的量应该足够形成不溶性聚合物颗粒，但又不能过多以致于过度影响氮杂内酯抗生素的持续释放。通常，所述聚合物仅是轻度交联的。优选地，所述交联剂以基于所存在单体总重量的约0.01％到约5％、优选约0.1％到约5.0％、更优选约0.2％到约1％的量存在。所述交联剂包括诸如以下的非聚亚烷基聚醚双官能团交联单体的交联剂：二乙烯基二醇；2，3-二羟基-1，5-二烯；2，5-二甲基-1，5-己二烯；二乙烯基苯；N，N-二烯丙基丙烯酰胺；N，N-二烯丙基甲基丙烯酰胺等。还包括每个分子中含有两个或更多个链烯基醚基的聚亚烷基聚醚交联剂，优选含有末端H2C＝C＜基团的链烯基醚基，其通过使用卤代烯烃例如烯丙基溴，或例如聚烯丙基蔗糖、聚烯丙基季戊四醇等醚化包含至少四个碳原子以及至少三个羟基的多元醇来制备，参考Brown的美国专利No.2,798,053，其全部内容在此通过引用并入本文。还可以使用分子量为约400到约8000的双烯非亲水性多聚体交联剂作为交联剂，例如二醇和多元醇的不溶性的二丙烯酸酯和聚丙烯酸酯以及甲基丙烯酸酯，二异氰酸酯-羟基烷基丙烯酸酯，或者源自聚酯二醇、聚醚二醇或聚硅氧烷二醇与甲基丙烯酸羟基烷基酯等的甲基丙烯酸酯反应产物，其以异氰酸酯封端，参考Mueller等的美国专利4,192,827和4,136,250，每一篇专利的全部内容均通过引用并入本文。
所述交联羧基-乙烯基聚合物可以由作为单独单乙烯基化之不饱和单体的羧基-乙烯基单体，与交联剂一起而而制得。优选地，所述聚合物是其中多达约40％、优选约0％到约20％(按重量计)的含羧基的单乙烯化的不饱和单体已被一种或者多种仅含有生理上以及眼科上无毒的取代基的不含羧基的单烯化不饱和单体所代替，所述单体包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸甲基、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、2-乙基己基丙烯酸酯、甲基丙烯酸辛酯、2-羟乙基-甲基丙烯酸酯、3-羟丙基丙烯等；参考Mueller等的美国专利4,548,990可获得更多的这些另外的单烯化不饱和单体的清单。
特别优选的聚合物是轻度交联的丙烯酸聚合物，其中所述交联单体为2，3-二羟基己-1，5-二烯或2，3-二羟基己-1，5-二烯。优选的可商购聚合物包括聚卡波非(Noveon AA-1)和CarbopolTM。最优选地，将商业名称为
Figure GPA00001141316400151
的作为持续释放局部递送体系的含羧基的聚合物体系用在本发明中的水性聚合物混悬液组合物中。
用于实施本发明的所述交联羧基-乙烯基聚合物优选使用常规自由基聚合催化剂通过混悬或乳化使单体聚合成等价球形直径小于25μm的聚合物颗粒来制备，也就是说，以提供大小范围为约1μm到约25μm、优选约3μm到约20μm、更优选等价球形直径为约1μm到约10μm的干聚合物颗粒。一般说来，这些聚合物的分子量据不同报道为约250,000到约4,000,000、3,000,000,000到4,000,000,000。优选避免使用通过采用机械方法研磨较大的聚合物粒子的方式获得的聚合物颗粒。
在本发明的一个用于局部施用的更优选的实施方案中，所述交联羧基-乙烯基聚合物颗粒是单分散性的，意指它们具有至少80％的颗粒落入10μm的主要粒径分布带内的粒径分布的干颗粒。更优选至少90％、最优选至少95％的颗粒落入10μm的主要粒径分布带内。同样，单分散粒径不超过20％、优选不超过10％、更优选不超过5％的颗粒的粒径小于1μm。使用单分散颗粒将会产生最大粘度，并且增加给定粒径的眼用药物递送系统的眼停留时间。粒径等于和小于10μm的干颗粒是最优选的。采用窄粒径分布以有助于良好的颗粒包装。
所述水性聚合物混悬液通常包含量为约0.05％到约25％、优选约0.1％到约20％、更优选约0.5％到约15％、更优选约1％到约12％、更优选约2％到约10.0％的氮杂内酯抗生素，还包含浓度为约0.05％到约10％、优选约0.1％到约5％、更优选约0.1％到约1.0％的聚合物助悬剂。在上述水不溶性的水膨胀交联羧基-乙烯基聚合物的情况下，所述聚合物助悬剂的另外优选量为基于所述组合物重量的约0.5％到约2％、优选约0.5％到约1.2％，并且在某些实施方案中为约0.5％到约1.0％。尽管提到的为单数，但应当理解为可以使用总量落入所述范围内的一种或者更多的25种聚合物助悬剂，例如交联的含羧基的聚合物。在一个优选的实施方案中，所述组合物包含约0.5％到约1.0％的所述聚合物助悬剂，例如Noveon AA-1(聚卡波非)。
在一个实施方案中，不溶性轻度交联的羧基-乙烯基聚合物颗粒的量、pH值以及摩尔渗透压浓度可彼此关联，并且可与交联度相关联，以提供室温(约25℃)下使用Brookfield数字式LVT粘度计(配有25号转轴和12rpm下13R小样品接头)(Brookfield EngineeringLaboratories Inc.；Middleboro，Mass.)测得的粘度范围为约50到约100000厘泊、优选约1000到约30000厘泊、或者约1000厘泊到约10000厘泊的组合物。或者，当所述粘度在500到3000厘泊范围内时，其可通过BrookfieldDV-11+型，选择cp-52号转轴以6rpm来确定。
当将水溶性聚合物用作助悬剂(例如羟丙基甲基纤维素)时，所述粘度通常为约10到约400厘泊，更通常为约10到约200厘泊或者约10到约25厘泊。
本发明的另方面包括将其它药物与所述氮杂内酯抗生素联合使用。含有浓氮杂内酯抗生素、其它药物以及可药用载体的组合物可有利地简化施用，并允许同时治疗或预防多种病症或症状。所述“其它药物”是具有功效的药学活性化合物，其可以本文中所述的任何组合物形式(包括流体和固体形式)存在，并且其与氮杂内酯抗生素以及特定目标组织相容。通常，所述其它药物包括其它抗生素(不同于氮杂内酯抗生素的抗生素)、抗病毒药、抗真菌药、麻醉剂、消炎剂(包括甾体消炎剂以及非甾体消炎剂)以及抗过敏药。
合适的药物的实例包括氨基糖苷类，例如阿米卡星，庆大霉素，托普霉素，链霉素，奈替米星以及卡那霉素；氟喹诺酮类，例如加替沙星，莫西沙星，环丙沙星，诺氟沙星，氧氟沙星，曲伐沙星，洛米沙星，左氧氟沙星，泰利霉素，依诺沙星；二氮杂萘；磺酰胺类；多粘菌素；氯霉素；新霉素；巴龙霉素(paramomomycin)；甲磺酸粘菌素；枯草杆菌抗生素；万古霉素；四环素；利福平及其衍生物(″利福平类″)；环丝氨酸，β-内酰胺类；头孢菌素类；两性霉素类；氟康唑；氟胞嘧啶；游霉素；咪康唑；酮康唑；皮质类固醇；双氯芬酸；氟联苯丙酸；酮咯酸；舒洛芬；色甘酸(comolyn)；洛度沙胺；左卡巴斯汀；萘甲咪唑(naphazoling)；安他唑林；以及非利拉明(pheniramimane)。这些其它药物一般以本领域普通技术人员所理解的药学有效量存在。这些量对于流体制剂而言一般为约0.01％到约5％，更通常为约0.1％到约2％的范围内，对于固体剂型而言一般为约0.5％到50％。
本发明的甾体消炎剂包括糖皮质激素，例如地塞米松，氯替泼诺，双甲丙酰龙，氢化泼尼松，醋酸氢化泼尼松，丙酸氟替卡松，布地奈德(busesonide)，去炎松，倍氯米松，糖酸莫米松，氟米龙以及氢化可的松。还可以使用地塞米松衍生物，如美国专利5223493所述的，其通过引用并入本文。特别的化合物包括“地塞米松的21-醚衍生物”，例如地塞米松的21-苯甲基醚衍生物。
优选的非甾体消炎剂为：双氯芬酸，氟比洛芬，酮咯酸以及舒洛芬。可用于本发明的其它非甾体消炎剂包括：前列腺素H合成酶抑制剂(Cox Ⅰ或Cox Ⅱ)，也称为Ⅰ型环氧合酶和Ⅱ型环氧合酶抑制剂，例如奈帕芬胺，氨基苯酰基苯乙酸，吲哚美辛，萘普生，布洛芬，溴酚酸，酮洛芬，甲氯灭酸，吡罗昔康，舒林酸，灭酸，diflusinal，氧硫杂环己烯，托美丁，非诺洛芬，苯噁洛芬，萘丁美酮(nabumetome)，依托度酸，苯基丁氮酮，阿斯匹林，羟基保泰松，NCX-4016，HCT-1026，NCX-284，NCX-456，替诺西康以及卡布洛芬；Ⅱ型环氧合酶选择性抑制剂，例如NS-398，万络(vioxx)，塞来考昔，P54，依托度酸，L-804600以及S-33516；PAF拮抗剂，例如SR-27417，A-137491，ABT-299，阿帕泛，贝帕泛，米诺帕泛，E-6123，BN-50727，纽帕泛和莫地帕泛；PDE Ⅳ抑制剂，例如ariflo，托巴茶碱，咯利普兰，非明司特，吡拉米司特，西潘茶碱，CG-1088，V-11294A，CT-2820，PD-168787，CP-293121，DWP-205297，CP-220629，SH-636，BAY-19-8004以及罗氟司特；细胞因子产生抑制剂，例如NFKB转录因子抑制剂；或者本领域技术人员已知的其它消炎剂。
本发明制剂中所包含消炎剂的浓度将基于所选的药剂或者所选的各种制剂和所治疗炎症的类型而改变。在向靶组织局部施用所述制剂后的浓度将足以减少靶组织中的炎症。这样的量在本文中被称为“抗炎有效量”。本发明的制剂可包含一种或者多种消炎剂，其量为约0.01％到约5％，或者约0.1％到约2％，如上针对所述其它药物所述的，或者为约0.01％到约1.0wt.％
本发明的氮杂内酯抗生素制剂优选被配制为通过局部施用的方式施用。所述制剂可施用给人以及各种非人动物，非人动物包括但不限于牛、绵羊、马、山羊、兔、狗，猫以及其它哺乳动物。
1.耳用制剂
可用本发明制剂治疗的耳部病症的实例包括外耳道炎，中耳炎，耳炎，耳部感染以及耳部损伤。在急性外耳道炎感染中，认为充当病原体的细菌的实例包括“棒状细菌“(“corneforms”)或者“类白喉菌”(“idphtheroids”)。他们以前被确认为既存在于健康耳中，也存在于急性外耳道感染的耳中。
对于中耳炎的治疗而言，本发明制剂可以用于其中鼓膜已经破裂或者鼓膜造孔术管已被植入的情形下。所述制剂还可以用于治疗与耳部外科手术(例如鼓膜造孔术)相关的感染，，或者用于防止此类带有鼓膜造孔术管(AOMT)的急性中耳炎的感染。另外，本发明的制剂和方法还可以用于治疗外耳道的急性感染，其通常称为“急性外耳道炎”或“AOE”。本发明中使用的抗生素具有很高的抵抗耳部病原体的抗微生物活性水平，因此可用于治疗涉及这些病原体的急性外耳炎。
所述氮杂内酯抗生素可以多种方式用于耳组织，包括耳用水性溶剂或混悬液。任何递送技术以及含有局部耳用组合物并向耳部组织提供氮杂内酯抗生素的任何剂型均包括在局部施用的概念内，尽管耳部的外表面通常是耳道。
与其它可疑的易感染疾病或者接触一样，预防感染优选包括在手术以及其它疑似感染状况或接触之前的术前处理。预防情况的实例包括在外科手术以及其它涉及耳外伤或者损伤的手术过程之前进行处理。局部施用氮杂内酯抗生素可用于处理具有鼓膜造孔术的急性外耳道炎和急性中耳炎。
一般来说，本发明的氮杂内酯抗生素制剂可用于治疗或预防由多种细菌或者寄生虫引起的感染，所述细菌或寄生虫包括但不仅限于以下生物体中的一种或多种：葡萄球菌，包括金黄色葡萄球菌与表皮葡萄球菌；链球菌，包括肺炎链球菌与酿脓链球菌，以及C，F，G族链球菌，以及葡萄球菌的变体组；流感杆菌，包括生物型Ⅲ(流感嗜血杆菌(H.Aegyptius))；杜克雷嗜血杆菌；粘膜炎莫拉菌；奈瑟氏菌属，包括淋病奈瑟氏菌与脑膜炎奈瑟氏菌；衣原体属，包括沙眼衣原体，鹦鹉热衣原体以及肺炎衣原体；分支杆菌，包括结核分枝杆菌，鸟型细胞内分支杆菌复合体，以及典型分支杆菌属，包括海洋分枝杆菌(M.marinum)，偶然分枝杆菌(M.fortuitm)和龟型分枝杆菌(M.chelonae)；百日咳博德特氏菌；空肠弯曲杆菌；嗜肺性军团病杆菌；双道拟杆菌；产气荚膜梭状芽胞杆菌；消化链球菌属；博氏疏螺旋体；肺炎枝原体；梅毒密螺旋体；尿素分解尿素原体；弓浆虫；疟疾以及小孢子虫属。
对于耳用制剂而言，约10到1000厘泊范围内的粘度适用于滴剂。优选为约50到约500厘泊，更优选为约50到约400厘泊，更优选为约50到约150厘泊。使用粘度增强剂来提供粘度比简单水溶液的粘度高的本发明制剂对于例如提高靶组织对活性化合物的吸收或者增加在耳的停留时间来说可能是理想的。
可配制本发明的水性聚合物混悬液，使得其在施用前后可以保持相同或基本相同的粘度。由于所述制剂的粘度较高，所以所施用的剂量产时间保留在受感染部位。这样使得氮杂内酯抗生素经过长时间释放到受感染部位。所有这些情况最终导致患者舒适度增加，并且氮杂内酯抗生素与受感染组织的接触时间增加，由此增加了药物吸收的程度，延长了制剂的作用时间。
在这些药物递送系统中所包含的制剂将会从凝胶中以一定速率释放出来，所述速率取决于诸如以下的因素：药物分子量、其离子化状态、药物载荷程度、系统的pH值，以及任意药物递送辅助剂，例如还可以存在的与耳表面相容性的离子交换树脂。
优选使用本文中所公开的优选耳用氮杂内酯制剂来治疗中耳炎。理想的耳用制剂应该以一定的粘度配制，所述粘度应该合理地高，以便在作用部位提供可接受的停留时间，但同时粘度又要足够低，以允许所述制剂在施用时渗透通过鼓室管。Noveon AA-1的优选浓度为约0.5％到约0.9％，以保证粘度在最佳范围内。所述制剂优选使用柠檬酸盐缓冲剂以及任选地含有
Figure GPA00001141316400201
作为传送载体。优选的制剂含有约2％、约3％、约4％以及约5％的阿奇霉素。此外，优选的耳用制剂包含消炎剂，例如地塞米松。在这种情况下，优选的消炎剂为0.01％到1％范围内的地塞米松。除了含有阿奇霉素外，所述优选制剂还具有约6到7、优选约6.8到约6.2、最优选为6.3±0.1的pH值；摩尔渗透压浓度为约250到约330mOsm/kg，优选约270到约330mOsm/kg，最优选约300mOsm/kg，粘度为约10到约200cps，优选约50到约150cps，最优选约70到约130cps。
2.眼用制剂
将氮杂内酯抗生素施用于眼外表面的任何递送技术和眼用剂型均包括在“局部施用”的定义内。虽然眼外表面通常是结膜外层，但是巩膜、角膜或者其它眼组织均可暴露(例如通过眼的转动或者通过外科手术)，并因此成为外表面。出于本申请的目的，眼周组织被定义为与泪腺分泌物直接接触的组织，包括眼睑内表面，眼周围的眼眶组织，以及泪腺的组织和导管。
通常，单次施用(例如一滴或者两滴)向组织内提供治疗有效浓度(即，阻止或抑制感染)的氮杂内酯抗生素。实际上，尽管取决于眼用组合物的量和形式，但单次施用通常将会在至少约2小时、更优选约4小时、更优选约8小时、更优选约12小时、更优选至少约18小时的时间内向组织内提供治疗有效量的氮杂内酯抗生素。
本发明的氮杂内酯抗生素制剂可用于治疗或者预防与眼部感染相关的多种病症，例如，眼睑病症，包括眼睑炎，眼睑结膜炎、睑板腺炎、急性或慢性睑腺炎、霰粒肿、泪囊炎、泪腺炎以及酒糟鼻；结膜病症，包括结膜炎、新生儿眼炎以及沙眼；角膜病症，包括角膜溃疡、浅表或间质性角膜炎、角膜结膜炎，异物及术后感染；前房和葡萄膜的病症，包括眼内炎、传染性葡萄膜炎及术后感染，上述病症仅是可通过局部施用氮杂内酯抗生素来治疗的组织和病症的一部分。对感染的预防包括在手术和其它疑似感染性病症或接触之前进行的术前处理。预防情况的实例包括外科手术前进行的处理，例如眼睑整形、去除睑板腺囊肿、睑缘缝合术、canualiculi及排泪系统的手术，以及其它涉及眼睑和泪器的手术过程；结膜手术，包括翼状胬肉、结膜黄斑和肿瘤的去除，结膜移植，外伤损害如割伤、烧伤和擦伤，以及结膜瓣；角膜手术，包括异物去除，角膜切除术以及角膜移植；屈光手术，包括准分子激光术(photorefractive procedure)；青光眼手术，包括滤泡去除；前房穿刺术；虹膜切除术；白内障手术；视网膜手术以及涉及眼外肌肉的手术。还包括新生儿眼炎的预防。
对于以带(ribbon)形式进行的眼部施用来说，约30000到约100000厘泊是有利的粘度范围。或者，约1000到30000厘泊的粘度范围可用于滴剂。优选约1200到约20000厘泊，更优选约1500到约10000厘泊，最优选约1500厘泊。
氮杂内酯抗生素贮库可以采用几种方法在眼内形成。在一个优选的实施方案中，可通过将轻度交联的含羧基聚合物包含在制剂中而形成局部施用的贮库，这引起当施用给组织(例如眼及周围区域的组织)时溶液粘度随pH值增加而快速增加。在另一个实施方案中，氮杂内酯抗生素贮库可通过将抗生素组合物推注到眼内而形成。在眼部施用的一个优选方法中，所述注射旨在形成巩膜内的物质贮库，以向周围组织供应延缓释放的物质。巩膜内施用的方法描述在1998年8月3日提交的美国专利申请No.09/127,920(现美国专利6,378,526)以及于1999年8月2日提交的共同未决的美国专利申请No.09/366,072(现美国专利No.6,397,849)中。形成贮库的其它方法包括使用载荷有大量待递送药物的置入物(insert)。作为实例，放置在眼睑下的置入物已被用于将治疗剂地送至眼及眼周围区域。
在一个优选的实施方案中，在所述浓氮杂内酯抗菌制剂包含
Figure GPA00001141316400211
或其它类似聚丙烯酸型聚合物且pH值为约6到约6.8、或者更优选为约6.0到约6.5、或者pH值更优选为约6.2到6.4，或者更优选为约6.25到约6.35，或者更优选为约6.3，并且施用于眼情况下，所述聚合物在与具有较高pH值的泪液接触时将会膨胀。如果所述抗生素是溶液形式，则这种胶凝化或凝胶的增长导致氮杂内酯抗生素被捕获在凝胶内，并由此延长了组合物眼内的停留时间。如果所述氮杂内酯抗生素保留在凝胶聚合物基质中，则所述抗生素随时间缓慢释放至受影响组织。所有这些情况最后都导致患者舒适度的增加，并且增加氮杂内酯抗生素与眼组织接触的时间，从而增加了药物吸收的程度与制剂在眼中作用的持续时间。这些具有胶凝组合物的优点的抗生素，显示出最小的降解以及在施用前的pH值下的水性制剂中相对高的溶解性。
所述来自于流体滴眼剂的粘性凝胶通常在眼内的停留时间为约2到约4小时，例如约2到约3小时。这些药物递送系统中所含的制剂将会以一定速率从凝胶中释放出来，所述速率取决于诸如以下的因素：药物的分子量、离子化状态、药物载荷程度和系统的pH值，以及可存在的任何药物递送辅助剂，例如与眼表面相溶性的离子交换树脂，
优选的眼用氮杂内酯制剂含有约2％、约3％、约4％以及约5％的阿奇霉素以及作为递送载体的此样的制剂旨在用于治疗细菌性结膜炎。所述制剂优选使用柠檬酸盐，并任选包含
Figure GPA00001141316400222
作为递送载体。另外，所述优选的眼用制剂包含消炎剂，例如地塞米松。除了含有阿奇霉素以外，所述优选制剂的pH值为约6到约7，优选约6.8到约6.2，最优选为6.3±0.2；摩尔渗透压浓度为约330mOsm/kg，优选为约270到约330mOsm/kg，最优选为约300mOsm/kg，粘度为约1000到约5000cps，优选为约1000到约2000cps，最优选为约1500cps。
3.皮肤制剂
在本发明的实施方案中，用于皮肤局部施用的载体可以包括水，缓冲溶液，各种醇，二醇如丙三醇，脂类物质如脂肪酸，矿物油，磷酸甘油酯，胶原，凝胶和基于硅酮的材料。可以使用本领域已知的不同助溶剂来分散成分，并保证成分处于溶液或混悬状态。用于治疗粘膜的制剂的载体主要受到所述载体对组织毒性的限制。载体是某些局部制剂的的重要成分，因为它可被选择用于增强渗透性，延长活性持续时间，或者满足施用部位的需要。例如，向身体的硬结部位(例如手掌或足底)施用的制剂可包含渗透增强剂，例如二甲基亚砜、丙二醇或AZONETM。
优选使用本文中所公开的优选的氮杂内酯抗生素制剂来治疗皮肤感染。将所述皮肤制剂配制成具有较高粘度，以便能够停留在皮肤表面。所述皮肤制剂可以为洗剂、软膏或乳膏的形式。所述优选制剂含有约2％、约3％、约4％以及约5％的阿奇霉素。所述制剂优选使用柠檬酸盐缓冲剂并且任选地包含聚合物例如聚卡波非作为递送载体。另外，所述优选的皮肤制剂包含消炎剂，例如地塞米松。所述制剂可以包含结构构造剂(structure building agent)，如Cab-O-Sil。除了含有阿奇霉素以外，所述优选制剂的pH值为约6到约7，优选为约6.8到约6.2，最优选为6.3±0.2。摩尔渗透压浓度为约300mOsm/kg，优选为约250到约330mOsm/kg，最优选为300mOsm/kg，粘度为约100000到约1000000cps，优选为约250000到约750000cps，最优选为约5000000cps。
4.鼻用制剂
本发明的所述浓氮杂内酯水性制剂还包括鼻部施用，特别是优选以水溶液或混悬液形态通过采用泵式喷雾瓶(例如用于递送VANCENASE AQTM的瓶)来施用测量量的制剂。本发明的所述水性制剂可以通过例如将浓氮杂内酯水性制剂与其它可药用赋形剂相混合而制备。根据本发明的所述水性制剂可以另外包含水等，辅助剂和/或者一种或多种赋形剂，例如助悬剂，如微晶纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素；润湿剂，例如丙三醇与丙二醇；用于调节PH的酸、碱或缓冲物质，例如柠檬酸、柠檬酸钠；以及表面活性剂，例如聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯80，甘油单油酸酯，卵磷酯，或者Poloxamer(泊洛沙姆)407以及抗菌防腐剂，如苯扎氯铵，苯乙醇和山梨酸钾。
本文中所公开的优选的氮杂内酯鼻用制剂优选用于治疗鼻咽通道感染。所述鼻部制剂具有较低的粘度，以便向有效施用于鼻通道。所述优选的制剂含有约2％、约3％、约4％以及约5％的阿奇霉素。所述制剂优选使用柠檬酸盐缓冲剂并且任选地包含
Figure GPA00001141316400231
或Noveon AA-1作为助悬剂/粘膜粘着剂以及递送载体。为了达到较低的粘度，Noveon AA-1的浓度可以从约0.5％减小到到约0.9％。所述制剂优选施用柠檬酸盐缓冲剂并任选地包含表面活性剂，例如泊洛沙姆。另外，所述优选的鼻部制剂包含消炎剂，如地塞米松。另外，所述优选的制剂的pH值为约为6到约7，优选为约6.8到约6.2，最优选为6.3±0.1；摩尔渗透压浓度为约250到约330mOsm/kg，优选为约270到约330mOsm/kg，最优选为约300mOsm/kg，粘度为约10到约200cps，优选为约50cps到约150cps，最优选为约70cps到约130cps。
5.吸入制剂
优选地，吸入制剂可用于通过口腔吸入或者鼻内吸入的方式将氮杂内酯抗生素递送到口腔通气道与肺中。本发明的吸入制剂可以通过例如将浓氮杂内酯水性制剂与其它可药用赋形剂相混合而制备。根据本发明的所述水性制剂可以另外包含水等，辅助剂和/或者一种或多种赋形剂，例如，用于调节pH值的酸、碱或缓冲物质，如盐酸、氢氧化钠、柠檬酸、柠檬酸钠、硫酸；表面活性剂，例如聚山梨醇酯80，山梨聚糖，或者卵磷酯与抗菌防腐剂，例如苯扎氯铵、苯乙醇与氯丁醇。
本发明的所述浓氮杂内酯水性制剂还包括吸入施用，特别是通过使用喷雾器(例如Pari
Figure GPA00001141316400241
Plus或Aero)以水溶液的形式施用测量量的制剂。在另一个实施方案中，本发明的所述浓氮杂内酯水性制剂使用计量剂量吸入器(′MDI′)进行递送。MDI优选递送混悬在氟氯烷抛射剂(例如CFC-11，CFC-12)中的雾化颗粒，或者非氟氯烷抛射剂，或者替代性抛射剂，如含有或者不含有表面活性剂以及合适的桥联剂的碳氟化合物HFC-134A或HFC-227。
本文中所公开的优选的氮杂内酯吸入制剂优选用于治疗呼吸系统感染。所述吸入制剂具有较低的粘度，以便使所述吸入气雾剂有效雾化。所述优选制剂含有约2％、约3％、约4％以及约5％的阿奇霉素。所述制剂优选使用柠檬酸盐缓冲剂并任选地包含
Figure GPA00001141316400243
或Noveon AA-1作为助悬剂/粘膜粘着剂以及递送载体。为了达到较低的粘度，Noveon AA-1的浓度可以从约0.5％降低到约0.9％。所述制剂优选使用柠檬酸盐缓冲剂并任选地包含表面活性剂，例如聚山梨醇酯80。此外，所述优选吸入部制剂包括消炎剂，如地塞米松。另外，所述优选制剂的pH值为约为6到约7，优选为约6.8到约6.2，最优选为6.3±0.1；摩尔渗透压浓度为约250到约330mOsm/kg，优选为约270到约330mOsm/kg，最优选为约300mOsm/kg，粘度为约10到大约200cps，优选为约50到约150cps，最优选为约70到约130cps。
6.口含制剂
本发明还包括局部应用的口含制剂。优选地，所述制剂施用于口腔粘膜，其包括口腔、口腔上皮、上颚、齿龈以及鼻粘膜。在本发明的一些实施方案中，所述口腔组合物优选为单独或者与机械结构联合施用于牙齿表面的水性组合物。本发明的一个实施方案包括减少混合物的感官不愉快特性或者将其最小化成分。这可以包括口或咽喉中的苦味，或者鼻中不愉快的气味。因此，本发明进一步涉及治疗组织或者向区域施用活性剂的方法，所述方法很少或者没有刺激性。已经发现，当局部施用时，各种天然的，特别是人造或合成的无营养甜味剂能够向所处理区域提供暂时的对疼痛和刺激性的抑制作用。
优选地，所述口含制剂包括室温下为固体或半固体的载体，其能够向口内的递送区域释放氮杂内酯抗生素。在本发明的一些实施方案中，合适的固体载体包括蔗糖、玉米干糖浆以及其它糖果类制品。所述载体可以为例如含有氮杂内酯抗生素的糖锭、硬糖果，棒糖或凝胶等。优选地，它们还含有天然或人造甜味剂。优选地，所述固体载体是可溶于水的，其可在口中溶解以释放活性剂与抗刺激剂(anti-irritant)。优选的天然甜味剂包括山梨醇/甘露醇以及木糖醇。
半固体载体的实例包括凝胶、口香糖和其它可咀嚼组合物以及本领域已知的组合物。所述载体可以是常规的牙膏或者牙粉凝胶。在本发明的一个实施方案中，所述组合物是以含有口香糖基与氮杂内酯抗生素的口香糖的形式存在的。口腔制剂还可以包含有效量的氟化物，以处理牙齿表面。
本发明的所述口香糖基可以是本领域已知的常规口香糖基，其可包含一种或多种溶剂、增塑剂、食用香料与着色剂。所述组合物通常含有基于组合物总重量的多达约50％(以重量计)的口香糖基。合适的咀嚼口香糖基包括天然与人造的弹性体与橡胶。天然口香糖基包括天然橡胶、糖胶树胶(chickle gum)、节路顿胶(jeluting gum)、杜仲胶以及树冠胶(croun gum)。其它胶基包括树脂，例如comatone树脂、pontianak树脂、古巴胶(copel gum)、贝壳杉胶(kauri gum)、达玛胶、月桂树胶(sweet bay gum)、云杉胶(spruce gum)和香脂(balsam)。合成弹性体包括丁二烯-苯乙烯共聚物、异丁烯-异戊二烯共聚物、聚乙烯、聚异丁烯、聚乙酸乙烯以及乙酸乙烯的共聚物。
本文中所公开的优选地氮杂内酯口含/牙周制剂用于治疗口部感染。所述口腔制剂具有较高的粘度，以便保留在口中。所述优选制剂含有约2％、约3％、约4％以及约5％的阿奇霉素。所述制剂优选使用柠檬酸盐缓冲剂并且任选地包括表面活性剂(例如泊洛沙姆)以及聚合物(如聚卡波非)作为助悬剂和粘膜粘着剂。此外，所述优选的口含制剂包含消炎剂，例如地塞米松。所述优选制剂的pH值为约6到约7，优选为约6.8到约6.2，更优选为6.3±0.2；摩尔渗透压浓度为约300mOsm/kg，优选为约250到约330mOsm/kg，最优选为约300mOsm/kg，粘度为约50000cps到约1000000cps，优选为约100000到约50000cps，最优选为约250000cps。参考表6中的实例。
表6：牙周制剂
  制剂成分   作用   浓度w/w％  浓度w/w％  浓度w/w％  浓度w/w％
  制剂   1  2  3  4
  阿奇霉素一水合物   活性成分   3.0  3.0  2.0  2.0
  地塞米松   活性成分   0.1  0.1
聚卡波非   悬浮剂/粘膜粘着剂 1.5 1.5 1.5 1.5
  盐酸(1N)   PH调节剂   6  6  3  3
葡萄糖   摩尔渗透压浓度调节剂 0.5 0.5 0.5 0.5
  泊洛沙姆407(poloxamer407)   表面活性剂   0.01  0.01  0.01  0.01
  EDTA   螯合剂   0.1  0.1  0.1  0.1
  柠檬酸   PH缓冲液   0.2  0.2  0.2  0.2
  柠檬酸钠二水合物   PH缓冲液   0.14  0.14  0.14  0.14
  苯扎氯铵   防腐剂  0.01   0.01   0.01   0.01
氯化钠   摩尔渗透压浓度调节剂 0.3 0.3 0.3 0.3
  氢氧化钠   pH调节剂  适量到PH6.3   适量到PH6.3   适量到PH6.3   适量到PH6.3
  纯化水   稀释剂  适量到100％   适量到100％   适量到100％   适量到100％
除非另外指出，否则本文中所述的所有百分数均指重量百分数。以下非限定性实施例用于举例说明本发明的某些特征。
实施例1
以12L规模制备的眼用制剂
第一步，使用安装在上部的搅拌器将EDTA、氯化钠以及Noveon(1号溶液)混合30分钟。然后将所述溶液转移到不锈钢压力罐中。应用压力使所述溶液通过100目筛进入12L容器中。第二步，向盛有1号溶液的容器中添加氢氧化钠。所需氢氧化钠的量是基于最终批次pH值为6.3而定。将此溶液在121.1℃下在容器中灭菌30分钟。然后用自制去离子(DI)水清洗不锈钢压力罐和传送管路。第三步，将甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠、盐酸、阿奇霉素、苯扎氯铵(BAC)以及泊洛沙姆407(2号溶液)混合在一起。添加盐酸以促进阿奇霉素的溶解。在所有固体化合物都完全溶解在2号溶液中后，在无细菌条件下将其通过0.2μm过滤器转移至12L容器中。或者，所述氢氧化钠可以作为最后一步加入，以确保pH值达到6.3。然后用DI水清洗所述不锈钢压力罐和过滤器，并在无菌条件下所述将清洗液加入到12L容器中的溶液里。清洗液的的体积是由最后一批12L的体积决定的。见表1。
表1：眼用制剂
Figure GPA00001141316400271
Figure GPA00001141316400281
实施例2
以12L规模制备的耳用制剂
第一步，使用安装在上部的搅拌器将EDTA、氯化钠以及Noveon(1号溶液)混合30分钟。然后将所述溶液转移到不锈钢压力罐中。应用压力使所述溶液通过100目筛进入12L容器中。第二步，向盛有1号溶液的容器中添加氢氧化钠。所需氢氧化钠的体积是基于最后一批pH值为6.3的而确定的。将溶液在121.1℃下在容器中灭菌30分钟，然后用自制DI水清洗所述不锈钢压力罐与传送管路。第三步，将甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠、盐酸、阿奇霉素、BAC和泊洛沙姆407(2号溶液)混合在一起。添加盐酸以促进阿奇霉素的溶解。在所有固体化合物都完全溶解在2号溶液中后，在无细菌条件下，将其通过0.2μm过滤器转移进12L容器中。或者，所述氢氧化钠可以作为最后一步加入，以确保pH值达到6.3。然后用DI水清洗所述不锈钢压力罐和过滤器，并在无菌条件下将所述清洗液加入到12L容器中的溶液里。清洗液的的体积是由最后一批12L的体积决定的。见表2。
表2耳用制剂
Figure GPA00001141316400282
Figure GPA00001141316400291
实施例3
以12L规模制备的鼻用制剂
第一步，使用安装在上部的搅拌器将EDTA、氯化钠以及Noveon(1号溶液)混合30分钟。然后将所述溶液转移到不锈钢压力罐中。应用压力使所述溶液通过100目筛进入到12L容器中。第二步，向盛有1号溶液的容器中添加氢氧化钠。所需氢氧化钠的体积是基于最后一批pH值为6.3而确定的。将溶液在121.1℃下在容器中灭菌30分钟，然后用自制DI水冲洗所述不锈钢压力罐和传送管路。第三步，将地塞米松、聚山梨醇酯80、柠檬酸、柠檬酸钠、盐酸、阿奇霉素、BAC和泊洛沙姆407(2号溶液)混合在一起。添加盐酸以促进阿奇霉素的溶解。将所有固体成分完全溶解在2号溶液中后，在无细菌条件下，将其通过0.2μm过滤器转移进12L容器中。然后用DI水清洗所述不锈钢压力罐和过滤器，并在无菌条件下将所述清洗液加入到12L容器中的溶液里。或者，所述氢氧化钠可以作为最后一步加入，以确保pH值达到6.3。清洗液的体积是由最后一批12L的体积决定的。见表3。
表3鼻用制剂
  制剂成分   作用   浓度w/w％   浓度w/w％   浓度w/w％  浓度w/w％
  制剂   1   2   3  4
  阿奇霉素一水合物   活性成分   3.0   3.0   2.0  2.0
地塞米松   活性成分   0.1   0.1
聚卡波非   助悬剂/粘膜粘着剂   0.525   0.525   0.525   0.525
盐酸(1N)   PH调节剂   6   6   3   3
葡萄糖   摩尔渗透压浓度调节剂   0.5   0.5   0.5   0.5
聚山梨醇酯80   表面活性剂   0.01   0.01   0.01   0.01
EDTA   螯合剂   0.1   0.1   0.1   0.1
柠檬酸   PH缓冲剂   0.2   0.2   0.2   0.2
柠檬酸钠二水合物   PH缓冲剂   0.14   0.14   0.14   0.14
苯扎氯铵   防腐剂   0.011   0.011   0.011   0.011
氯化钠   摩尔渗透压浓度调节剂   0.3   0.3   0.3   0.3
氢氧化钠   pH调节剂   调节到PH6.3   调节到PH6.3   调节到PH6.3   调节到PH6.3
纯化水   稀释剂   稀释到100％   稀释到100％   稀释到100％   稀释到100％
实施例4
以12L规模制备的吸入制剂
第一步，使用安装在上部的搅拌器将EDTA、氯化钠以及Noveon(1号溶液)混合30分钟。然后将所述溶液转移到不锈钢压力罐中。应用压力使所述溶液通过100目筛进入到12L容器中。第二步，向盛有1号溶液的容器中添加氢氧化钠。所需氢氧化钠溶液的体积是基于最后一批pH值为6.3而确定的。将溶液在121.1℃下在容器中灭菌30分钟，然后用自制DI水冲洗所述不锈钢压力罐和传送管路。第三步，将地塞米松、聚山梨醇酯80、柠檬酸、柠檬酸钠、盐酸、阿奇霉素以及BAC(2号溶液)混合在一起。添加盐酸以促进阿奇霉素的溶解。在将所有固体化合物完全溶解在2号溶液中后，在无细菌条件下将其通过0.2μm过滤器转移进12L容器中。然后用DI水清洗所述不锈钢压力罐以及过滤器，并在在无菌条件下将所述清洗液加入到12L容器中的溶液里。或者，所述氢氧化钠可以作为最后一步加入，以确保pH值达到6.3。所述清洗液的体积是由最后一批12L的体积决定的。见表4。
表4：吸入制剂
  制剂成分   作用   浓度w/w％   浓度w/w％   浓度w/w％   浓度w/w％
  制剂   1   2   3   4
  阿奇霉素一水合物   活性成分   3.0   3.0   2.0   2.0
  地塞米松   活性成分   0.1   0.1
  聚卡波非   助悬剂/粘膜粘着剂   0.525   0.525   0.525   0.525
  盐酸(1N)   pH调节剂   6   6   3   3
  葡萄糖   摩尔渗透压浓度调节剂   0.5   0.5   0.5   0.5
  聚山梨醇酯80   表面活性剂   0.01   0.01   0.01   0.01
  EDTA   螯合剂   0.1   0.1   0.1   0.1
  柠檬酸   PH缓冲剂   0.2   0.2   0.2   0.2
  柠檬酸钠二水化物   PH缓冲剂   0.14   0.14   0.14   0.14
  氯化苯甲烷铵   防腐剂   0.011   0.011   0.011   0.011
  氯化钠   摩尔渗透压浓度调节剂   0.3   0.3   0.3   0.3
  氢氧化钠   PH调节剂   调节到PH6.3   调节到PH6.3   调节到PH6.3   调节到PH6.3
  纯化水   稀释剂   稀释到100％   稀释到100％   稀释到100％   稀释到100％
实施例5
以12L规模制备的皮肤制剂
第一步，使用安装在上部的搅拌器将EDTA、氯化钠以及Noveon(1号溶液)混合30分钟。然后将所述溶液转移到不锈钢压力罐中。应用压力使所述溶液通过100目筛进入到12L容器中。第二步，向盛有1号溶液的容器中添加氢氧化钠。所需氢氧化钠的体积是基于最后一批pH值为6.3而确定的。将溶液在121.1℃下在容器中灭菌30分钟，然后用自制DI水冲洗所述不锈钢压力罐与传送管路。第三步，将地塞米松、聚山梨醇酯80、柠檬酸、柠檬酸钠、盐酸、阿奇霉素、BAC以及泊洛沙姆407(2号溶液)混合在一起。添加盐酸以促进阿奇霉素的溶解。在所有固体化合物完全溶解在2号溶液中后，在无细菌条件下将其通过0.2μm过滤器转移进12L容器中。然后用DI水清洗所述不锈钢压力罐和过滤器，并在无菌条件下或者在非无菌条件下将所述清洗液加入到12L容器中的溶液里。或者，所述氢氧化钠可以作为最后一步加入，以确保pH值达到6.3。所述清洗液的体积是由最后一批12L的体积决定的。见表5。
表5：皮肤制剂
  制剂成分   作用  浓度w/w％   浓度w/w％   浓度w/w％   浓度w/w％
  制剂  1   2   3   4
  阿奇霉素一水合物   活性成分  3.0   3.0   2.0   2.0
  地塞米松   活性成分  0.1   0.1
  聚卡波非   助悬剂/粘膜粘着剂  3.0   3.0   3.0   3.0
  盐酸(1N)   pH调节剂  6   6   3   3
  Cab-O-Sil   结构剂(structureagent)  1.0   1.0   1.0   1.0
  葡萄糖   摩尔渗透压浓度调节剂  0.5   0.5   0.5   0.5
  聚山梨醇酯80   表面活性剂  0.01   0.01   0.01   0.01
  EDTA   螯合剂  0.1   0.1   0.1   0.1
  柠檬酸   PH缓冲剂  0.2   0.2   0.2   0.2
  柠檬酸钠二水合物   PH缓冲剂  0.14   0.14   0.14   0.14
  苯扎氯铵   防腐剂  0.011   0.011   0.011   0.011
  氯化钠   摩尔渗透压浓度调节剂  0.3   0.3   0.3   0.3
  氢氧化钠   PH调节剂  调节到PH6.3   调节到PH6.3   调节到PH6.3   调节到PH6.3
  纯化水   稀释剂  稀释到100％   稀释到100％   稀释到100％   稀释到100％
虽然在本文公开内容中仅描述了本发明的优选实施方案，但这只是其适用性的几个实例。应当理解，为本发明能够利用各种其它组合以及条件，并能够在本文所表达的本发明理念的范围内进行改变与修正。因此，例如，仅采用常规实验方法，本领域技术人员将会公认或者能够确定本文中所描述的具体物质和方法的多种等价形式。这些等价形式被认为是在本发明的范围内。本文中所引用的所有参考文献均通过引用为所有目的而全文并入本文中。

Claims (25)

1.一种治疗感染的方法，包括给有此需要的患者施用一有效量的浓缩的水性氮杂内酯抗生素制剂，所述浓缩的氮杂内酯抗生素水性制剂依据包括将氮杂内酯抗生素溶解在含有强酸的水性溶液中的方法制备。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述氮杂内酯抗生素为阿奇霉素。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述氮杂内酯抗生素水性制剂含有约2％到约5％的阿奇霉素。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述氮杂内酯抗生素水性制剂含有约3％的阿奇霉素。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述强酸为盐酸。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述水性溶液的PH值为约5到约6。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法进一步包括向所述水性溶液中添加含有强碱的第二溶液的步骤。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述强碱为氢氧化钠。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述第二溶液以足够的量添加以使合并后溶液的PH值为约6到约7。
10.根据权利要求7所述的方法，其中所述第二溶液以足够的量添加以使合并后溶液的PH值为约6.3。
11.根据权利要求7所述的方法，其中所述第二溶液包含聚合剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述聚合剂为Noveon AA-I。
13.根据权利要求1所述的方法，其中，所述氮杂内酯抗生素水性制剂含有消炎剂。
14.根据权利要求16所述的方法，其中所述消炎剂为地塞米松。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述地塞米松的浓度为约0.1％。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述氮杂内酯抗生素是浓度为约3％的阿奇霉素。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述感染为肺部感染。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述感染为鼻咽感染。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述感染为眼部感染。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述感染为皮肤感染。
21.根据权利要求1所述的方法，其中所述感染为耳部感染。
22.一种制备浓缩的水性氮杂内酯抗生素制剂的方法，包括将氮杂内酯抗生素溶解在含有强酸的水性溶液中。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述方法进一步包括向所述水性溶液中添加含有强碱的第二溶液的步骤。
24.一种浓缩的局部水性氮杂内酯抗生素制剂，所述浓缩的局部水性氮杂内酯抗生素制剂包括将氮杂内酯抗生素溶解在含有强酸的水性溶液中的方法制备。
25.根据权利要求24所述的制剂，其中所述方法进一步包括向所述水性溶液中添加含有强碱的第二溶液的步骤。
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