COMPOSICIONES ÓTICAS, TÓPICAS Y MÉTODOS DE TRATAMIENTO O PREVENCIÓN TÓPICA DE INFECCIONES ÓTICAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. Campo de la invención La presente invención se relaciona a composiciones óticas, tópicas que contienen un antibiótico de azalida y al uso de antibióticos de azalida en métodos para tratar y/o prevenir infecciones en el oido. 2. Descripción de las Técnicas Relacionadas Las formulaciones de antibiótico de azalida son conocidas para el uso en el tratamiento de infecciones oftálmicas. Ver las patentes norteamericanas 6,239,113 Bl y 6,569,443 Bl y las publicaciones de solicitudes de patentes norteamericanas 2003/0206956 Al y 2003/0143259 Al de InSite Vision, Inc. Las infecciones óticas se pueden tratar mediante la inyección local, administración sistémica o la aplicación tópica de un antibiótico. Sin embargo, el tratamiento de las infecciones en tejidos óticos permanece demandante y/o problemático debido a la dificultad en suministrar un antibiótico al tejido afectado. El procedimiento simple y directo de aplicar tópicamente el antibiótico al oido tiene varios beneficios, incluyendo la eliminación de efectos secundarios y la oportunidad reducida de desarrollar cepas resistentes de bacterias como es comparado con la administración sistémica. Sin embargo, por una variedad de razones, muchos antibióticos no son adecuados para la aplicación tópica al oido. Otro problema es que el antibiótico será tóxico al oido. Una respuesta tóxica incluye enrojecimiento e hinchamiento y/o descarga. La toxicidad es especialmente problemática para la administración tópica debido a que es un fenómeno dependiente de la concentración. Mientras que un fármaco puede ser no tóxico en la concentración efectiva minima, un incremento en la concentración tal como la asociada con la administración tópica bien puede inducir una respuesta tóxica. El hecho de que la administración oral o sistémica muestra que el fármaco es compatible con el tejido ótico no predice o dirige la toxicidad del tejido asociado con la administración tópica. Una inadaptabilidad adicional de los antibióticos tópicos es la capacidad práctica de la administración tópica por el paciente. Asumiendo que concentraciones suficientemente altas del antibiótico se pueden utilizar para lograr una dosis efectiva dentro del tejido objetivo sin una respuesta tóxica, la aplicación no obstante puede ser irritante. Una respuesta de irritación incluye ardor o picazón temporal y/o que causa inflamación. El paciente simplemente puede ser resistente a cumplir con el régimen de dosificación debido a la irritación. Al fallar en cumplir con el régimen de dosificación, se reduce o se elimina la eficacia del tratamiento. Ejemplos de antibióticos que son utilizados en la administración tópica ótica incluyen fluoroqumolonas, ammoglicósidos, macrólidos y sulfonamidas . Sin embargo, la dosificación de los antibióticos tópicos conocidos es usualmente un régimen extensivo e inconveniente. Tal régimen de dosificación extensivo es inconveniente y la obtención del cumplimiento del paciente puede ser difícil. Entre más grande es el no cumplimiento con el régimen, menos efectivo es el tratamiento . Los antibióticos de quinolona, tal como ciprofloxacina, se han utilizado previamente para tratar infecciones óticas. Sin embargo, a pesar de la eficacia general de las terapias de qumolona actualmente disponibles, hay una necesidad por composiciones mejoradas y métodos de tratamiento basados en el uso de antibióticos que sean más efectivos que los antibióticos existentes contra los patógenos óticos claves, particularmente infecciones bacterianas, y menos propensos al desarrollo de resistencia por esos patógenos. El uso de antibióticos orales para tratar infecciones óticas en niños ha limitado la eficacia, y crea un serio riesgo de resistencia al patógeno a los antibióticos oralmente administrados.
Asi, continua existiendo una necesidad por antibióticos que sean efectivos en el tratamiento tópico del oido. Es deseable proporcionar una formulación tópica que sea efectiva contra un espectro amplio de bacterias y que se pueda administrar en un régimen efectivo, fácil. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los solicitantes han descubierto que los antibióticos de azalida son adecuados para la administración tópica al oido para el tratamiento y/o la prevención de infecciones óticas. La presente invención se relaciona a composiciones óticas, tópicas que contienen un antibiótico de azalida y métodos para utilizar tales composiciones óticas, tópicas para el tratamiento del oido. El tratamiento comprende aplicar tópicamente un antibiótico de azalida a un oido en una cantidad efectiva para tratar o prevenir la infección en un tejido del oido. La presente invención incluye el uso de una composición ótica, tópica que contiene por lo menos un antibiótico de azalida para tratar las infecciones óticas, asi como el uso de una composición ótica, tópica antes de la cirugía para esterilizar el campo quirúrgico y profilácticamente después de la cirugía u otro trauma al tejido ótico para minimizar el riesgo de infección. La composición ótica, tópica de la presente invención también se puede administrar a los tejidos afectados durante los procedimientos quirúrgicos óticos para prevenir o aliviar la infección post-quirúrgica . Como se utiliza en la presente, los términos "tratar", "tratamiento" y derivaciones de los mismos se proponen para incluir ambos tratamientos de infecciones y tratamientos existentes para prevenir o reducir el riesgo de infecciones. La composición ótica, tópica de la presente invención se formula para la aplicación tópica al tejido ótico. La composición ótica, tópica es de preferencia estéril, y tiene propiedades físicas (por ejemplo, osmolalidad y pH) que son especialmente adecuadas para la aplicación al tejido ótico, incluyendo tejidos que se han comprometido con el resultado de la enfermedad preexistente, trauma, cirugía u otras condiciones físicas. La concentración del (los) antibiótico (s ) en la composición ótica, tópica de la presente invención variará dependiendo del uso propuesto de la composición (por ejemplo, el tratamiento de infecciones existentes o la prevención de infecciones post-quirúrgicas) y la actividad antimicrobiana del (los) antibiótico (s) especifico ( s) , seleccionado (s) . La composición ótica, tópica se puede administrar al tejido ótico afectado al aplicar tópicamente una solución o suspensión estéril, o una cantidad comparable de un ungüento, gel u otra composición sólida o semisólida. La composición ótica, tópica también se puede formular como una solución de irrigación que es aplicada al tejido ótico afectado durante los procedimientos de limpieza o quirúrgicos . Una forma preferida de la presente invención involucra formar o suministrar un depósito del antibiótico de azalida en contacto con el oido durante una duración de tiempo suficiente para permitir una concentración inhibitoria minima (MIC) del antibiótico de azalida para difundirse en las células del (los) tejido (s) del oido dirigido. Una vez que el umbral de MIC se ha sobrepasado, una concentración terapéuticamente efectiva del antibiótico de azalida permanecerá en el (los) tejido (s) por un periodo de tiempo considerable debido a su vida media larga. Por consiguiente, una ventaja de ciertas formas preferidas de la presente invención es un régimen de dosificación simplificado. Por ejemplo, una o dos aplicaciones tópicas pueden proporcionar una concentración en el tejido suficiente de modo que una concentración inhibitoria permanece residente en el tejido infectado por varios dias. Asi, un régimen de tratamiento completo puede involucrar solamente una o dos aplicaciones tópicas . La presente invención se relaciona a una composición ótica, tópica que contiene un antibiótico de azalida. La presente invención no involucra métodos de tratamiento sistémico o una composición sistémica. En una modalidad, la composición ótica, tópica puede ser una composición de liberación sostenida comprendida de una suspensión acuosa del antibiótico de azalida, un agente de suspensión polimérico y un agente humectante. En una modalidad, la composición ótica puede ser una composición de liberación sostenida comprendida de una suspensión acuosa del antibiótico de azalida y un agente de suspensión polimérico. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las azalidas son una subclase conocida de antibióticos de macrólido. Ocasionalmente, la literatura también se ha referido a estos compuestos como azolidas, y las dos formas escritas deben ser tomadas como que tienen el mismo significado. Los antibióticos de azalida utilizados en la presente invención son comercialmente disponibles o fácilmente obtenidos por un trabajador experto en la técnica a través de técnicas de reacciones conocidas. Los antibióticos de azalida se pueden formar de eritromicina A, un compuesto que ocurre naturalmente formado durante el cultivo de una cepa de Streptomyces erythreus . Sin embargo, no se requiere que el antibiótico de azalida realmente sea formado de eritromicina. Un "antibiótico de azalida" puede ser una estructura de eritromicina A derivada que tiene un átomo de nitrógeno insertado en el anillo de lactona. Las variaciones adicionales de la estructura de eritromicina también están abarcadas dentro del término "antibiótico de azalida". Tales variaciones adicionales incluyen la conversión de un grupo hidroxilo a un grupo alcoxi, especialmente metoxi (llamadas formas "O-metiladas" ) por ejemplo en la posición 6 y/o 12. Tales compuestos se describen en la patente norteamericana 5,250,518, los contenidos completos de la cual son incorporados en la presente por referencia. Otras variaciones se relacionan a derivados de las porciones de azúcar, por ejemplo, derivados de 3" desmetoxi y la formación de grupos oxo u oxima en el anillo de azúcar tal como la posición 4" como es descrito en la patente norteamericana 5,441,939, los contenidos completos de la cual son incorporados en la presente por referencia. Esta patente también enseña que los grupos hidroxilo adyacentes en la posición 11 y 12 del anillo de lactona pueden ser reemplazados con un solo grupo carbonato o tiocarbonato . En breve un antibiótico de azalida para propósitos de la presente invención es cualquier derivado de la estructura de eritromicina que contiene un anillo de lactona de 15 miembros que tiene un nitrógeno en el anillo, de preferencia en la posición 9, y un grupo de azúcar unido por la via de un enlace glicosidico al anillo de lactona en la posición 5 y en la posición 3, y que todavía exhibe actividad bacteriostática o bactericida. Los antibióticos de azalida preferidos son representados por la fórmula (1) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
(I)
R1 y R2 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. De preferencia por lo menos uno de R1 y R2 es un átomo de hidrógeno. Azitromicina, el nombre común para N-metil-ll-aza-10-deoxo-10-dihidroeritromicina, corresponde al compuesto de la fórmula (I) donde ambos de R1 y R2 son átomos de hidrógeno. La azitromicina se divulga en las patentes norteamericanas 4,474,768 y 4,517,359, los contenidos completos de cada patente que son incorporados en la presente por referencia, y es el antibiótico de azalida más preferido. Una forma de azalida es la forma de dihidruro de azitromicina (dihidrato de azitromicina). La azitromicina se ha utilizado como un antibiótico oral y es vendido mundialmente bajo el nombre comercial Zithromax® por Pfizer Inc. La azitromicina es un antibiótico de amplio espectro que es generalmente más efectivo in vi tro que la eritromicina. Además, debido a que la azitromicina es una azalida y de esta manera tiene un átomo de nitrógeno en el anillo, esta exhibe estabilidad al ácido mejorada, vida media y captación celular en comparación a la eritromicina. La alta captación y la retención de azitromicina en las células, incluyendo las células de la sangre fagociticas, permite que la azitromicina sistémicamente administrada no obstante sea preferencialmente suministrada al sitio de la infección. El mecanismo se cree que es como sigue: La azitromicina ingerida se absorbe a través del intestino en la corriente sanguínea de la cual entra a la mayoría de las células del cuerpo incluyendo, in ter . alia , los glóbulos blancos. En respuesta a una infección dentro del cuerpo, los glóbulos blancos, incluyendo aquellos que contienen azitromicina, son atraídos al sitio infeccioso. Cuando los glóbulos blancos mueren, la azitromicina es liberada. A medida que más y más glóbulos blancos llegan al sitio infeccioso y mueren, la concentración de azitromicina en el tejido circundante se incrementa, eventualmente sobrepasando la MIC. Una vez en el sitio infeccioso, la azitromicina permanece en el tejido durante un periodo prolongado de tiempo, debido a su vida media larga, tal que una concentración efectiva de azitromicina está presente en el sitio infectado por muchos dias después de la terminación de la administración. Aunque la azitromicina puede alcanzar muchos de los tejidos y fluidos del oido mediante la administración oral, ahora se ha descubierto que los antibióticos de azalida en general y la azitromicina en particular están disponibles para la administración tópica en o sobre el oido. El oido es susceptible a las infecciones bacterianas y parasíticas que surgen de eventos relacionados tanto traumáticos como no traumáticos. Las infecciones son un problema después de la cirugía ótica y las precauciones se toman correspondientemente para prevenir el inicio de la infección. Sin embargo, aún sin el trauma invasivo de un procedimiento quirúrgico, frecuentemente ocurren infecciones en el oido y los tejidos óticos. Ejemplos de condiciones óticas que se pueden tratar con las composiciones de la presente invención incluyen otitis externa y otitis media, inflamación del oido, infecciones del oido y trauma del oido. Ejemplos de bacterias que se cree que actúan como patógenos en las infecciones externas de otitis aguda incluyen "corneformes" o "idphtheroides" . Ellos se han identificado previamente como que están presentes tanto en los oidos sanos y en oidos afligidos con infecciones externas de otitis aguda. Con respecto al tratamiento de la otitis media, las composiciones de la presente invención pueden ser útiles en casos donde la membrana timpánica se ha roto o tubos de timpanostomia se han implantado. Las composiciones también se pueden utilizar para tratar infecciones asociadas con procedimientos quirúrgicos óticos, tal como la timpanostomia o para prevenir tales infecciones. Las composiciones y métodos de la presente invención puede ser útil en el tratamiento de infecciones agudas del canal del oido externo, que son comúnmente referidas como "otitis aguda externa" o "AOE". Los antibióticos utilizados en la presente invención tiene un alto nivel de actividad antimicrobiana contra patógenos óticos, y por lo tanto pueden ser útiles en el tratamiento de infecciones de la otitis aguda externa que involucran estos patógenos. El antibiótico de azalida puede ser suministrado al tejido ótico en una variedad de maneras, incluyendo como en una solución o suspensión ótica acuosa, como un aceite ótico, solución de aceite y como un inserto ótico pero la aplicación no está limitada a los mismos. Cualquier técnica, y la composición ótica, tópica que contiene una forma de dosificación que suministra un antibiótico de azalida a los tejidos óticos es incluida dentro de la noción de "aplicación de manera tópica". Aunque la superficie externa del oido es típicamente el canal del oido. La cantidad de antibiótico de azalida tópicamente suministrada es efectiva para tratar o prevenir la infección en un tejido del oido. Esto significa que las condiciones de aplicación dan por resultado un retardo o supresión de la infección. Típicamente, por lo menos aproximadamente MIC50 para las bacterias o parásitos dirigidos se suministra al tejido ótico mediante la aplicación tópica de una cantidad efectiva. Más concretamente, la concentración dentro del tejido ótico se desea que sea de por lo menos aproximadamente 0.25 µg/g, de preferencia por lo menos 1 µg/g y más de preferencia por lo menos 10 µg/g. La cantidad de azalida realmente suministrada a la superficie del tejido ótico casi siempre será mucho más alta que la concentración del tejido. Esto refleja la penetración sostenida del antibiótico de azalida por las capas de tejido externas del oido y que la penetración es en algún grado inducida por la concentración. Asi, el suministro de cantidades más grandes al exterior inducirá más antibiótico a los tejidos. Donde una serie de aplicaciones se utilizan en el régimen de dosificación, es posible que una o más de las aplicaciones más anteriores no logrará una concentración efectiva en el tejido ótico, sino que una aplicación posterior en el régimen logrará una concentración efectiva. Esto se contempla como que está dentro del alcance de aplicar tópicamente un antibiótico de azalida en una cantidad efectiva. Sin embargo, generalmente una sola aplicación, tal como la consistente de una o dos gotas, proporciona una concentración terapéuticamente efectiva (por ejemplo una que retarda o suprime la infección) del antibiótico de. azalida dentro de un tejido del oido. En realidad, aunque dependiente de la cantidad y la forma de la composición ótica, una sola aplicación típicamente proporcionará una cantidad terapéuticamente efectiva del antibiótico de azalida dentro de un tejido del oido por al menos 12, de preferencia 18, y más de preferencia por al menos 24 horas. La aplicación tópica de un antibiótico de azalida se puede utilizar para tratar o prevenir una variedad de condiciones asociadas con la infección ótica. La prevención de la infección incluye tratamiento pre-operativo antes de la cirugía asi como otras condiciones o contacto infeccioso sospechoso. Ejemplos de situaciones de profilaxis incluyen el tratamiento antes de los procedimientos quirúrgicos y otros procedimientos operativos que involucran el trauma del oido o daño del oido. Las composiciones óticas, tópicas de la presente invención se pueden utilizar para tratar o prevenir infecciones óticas causadas por una variedad de bacterias o parásitos, incluyendo pero no limitados a uno o más de los siguientes organismos: estafilococos áureos, proeus mirabilias y pseudomonas aeriginosa. La composición ótica, tópica de la presente invención se puede aplicar a la superficie del oido, en una composición aceptable al oido. Las composiciones óticas, tópicas pueden comprender un portador óticamente aceptable y el antibiótico de azalida. El"portador óticamente aceptable" se utiliza en un sentido amplio e incluye cualquier material o composición que contiene y libera el antibiótico de azalida y que es compatible con el oido. Típicamente, el portador óticamente aceptable es agua o una solución o suspensión acuosa, pero también incluye aceites y matrices poliméricas. La composición ótica, tópica no contiene constituyentes que son fisiológicamente u óticamente perjudiciales al oido. Generalmente, para cualquiera de las composiciones y métodos más particulares discutidos en la presente, la cantidad de azalida en la composición ótica, tópica puede estar en el intervalo de 0.001 a 10%. Las cantidades preferibles están en los intervalos de 0.01 a 5% y 0.01 a 2%. Las cantidades particulares son de aproximadamente 1-2%. Generalmente, los antibióticos de azalida son pobremente solubles en agua. Sin embargo, la solubilidad en agua se mejora si se convierte a una forma de sal. Por ejemplo, el diclorhidrato de azitromicina tiene buena solubilidad en el agua. Por consiguiente, una solución acuosa de un antibiótico de azalida se puede formar y utilizar para la aplicación tópica al tejido ótico. Pero, más típicamente, una suspensión acuosa se forma del antibiótico de azalida pobremente soluble e insoluble. Los ungüentos y las formas de dosificación sólidas también pueden ser utilizadas como composiciones de suministro como son conocidas en la técnica. La concentración del antibiótico de azalida presente en la composición ótica depende de la forma de dosificación, la proporción de liberación, el régimen de dosificación y la localización y el tipo de infección. Generalmente hablando, la concentración es de aproximadamente 0.01 a 5%, más típicamente 0.1 a 2%, para composiciones de fluido y 0.5 a 50% para formas de dosificación sólidas, sin embargo, las composiciones no están limitadas a las mismas. Las composiciones óticas, tópicas fluidas de la presente invención, incluyen tanto ungüentos como suspensiones, tienen una viscosidad que es adecuada para la ruta seleccionada de administración. Una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 1,000 a 30,000 centipoises es útil para una gota. Aproximadamente 30,000 a aproximadamente 100,000 centipoises es un intervalo de viscosidad ventajosa para la administración ótica en solución viscosa o forma de cinta. La viscosidad puede ser controlada de muchas maneras conocidas para el trabajador experto en la técnica. Las composiciones óticas, tópicas pueden contener uno o más de los siguiente: surfactantes, adyuvantes incluyendo medicamentos adicionales, soluciones reguladoras, antioxidantes, ajustadores de tonicidad, conservadores, espesantes o modificadores de viscosidad, y los similares. Los aditivos en la formulación pueden incluir cloruro de sodio, EDTA (edetato de disodio) y/o BAK (cloruro de benzalconio) , ácido sórbico, metil parabeno, propil parabeno, clorhexidina y perborato de sodio. Los conservadores adecuados también incluyen: policuaternio-1 , timerosal, clorobutanol, metil parabeno, propil parabeno, alcohol feniletilico, ácido sórbico u otros agentes conocidos para aquellos expertos en la técnica. Típicamente tales conservadores se emplean a un nivel de 0.001% a 1.0% en peso. Los conservadores se pueden utilizar para inhibir la contaminación microbiana del producto cuando se suministra en recipientes de una sola o múltiples dosis, y pueden incluir; derivados de amonio cuaternario, (cloruro de benzalconio, cloruro de bencilamonio, bromuro de cetilmetil amonio, cloruro de cetilpiridinio) , cloruro de bencetonio, compuestos de organomercurio (Timerosal, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico) , p-hidroxi-benzoatos de metilo y de propilo y sales de los mismos, alcohol betafeniletilico, alcohol bencílico, alcohol feniletilico y fenoxietanol y mezclas de conservadores. Estos compuestos se utilizan en concentraciones efectivas, típicamente de aproximadamente 0.005% a aproximadamente 5.0%, dependiendo del (los) conservado (es) seleccionado ( s) . La cantidad del conservador utilizado debe ser lo bastante de modo que la solución sea físicamente estable, es decir, no se forme un precipitado, y antibacterialmente efectiva. Una formulación de acuerdo con la presente invención puede ser físicamente estable, es decir, no se formará precipitado durante la vida en anaquel de la formulación, de modo que una concentración efectiva y potente de los ingredientes activos permanecerá al final de la vida en anaquel. La solubilidad de los componentes de las presentes composiciones se pueden aumentar por un surfactante u otro co-solvente apropiado en la composición o agentes aumentadores de solubilidad similares a ciclodextnnas tal como hidroxipropilo, hidroxietilo, glucosilo, maltosilo y derivados de maltotposilo de alfa-, beta-, y gama-ciclodextrina . Un aumentador de solubilidad particularmente preferido es hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPBC) . En una modalidad, la composición comprende 0.1% a 20% de hidroxipropil-beta-ciclodextnna, más de preferencia de 1% a 15% de hidroxipropil-beta-ciclodextrina, y aún más de preferencia de 2.5% a 10% de hidroxipropil-beta-ciclodextnna . Los co-solventes incluyen polisorbatos (por ejemplo, polisorbato 20, 60 y 80), surfactantes de pol oxietileno/polioxipropileno (por ejemplo, Pluronic F-68, F-84 y P-103), ciclodextrina , esteres de glicerol-polietilenglicol de ácido graso, otros agentes de solubilidad tales como Octoxinol 40, Tyloxapol y Pluronics, u otros agentes conocidos para aquellos expertos en la técnica y mezclas de los mismos. La cantidad del aumentador de solubilidad utilizada dependerá de la cantidad de antibiótico de azalida en la composición, con más aumentador de solubilidad utilizado para cantidades más grandes de azalida. Los aumentadores de solubilidad típicamente se emplean a un nivel de 0.01% a 20% en peso dependiendo del ingrediente. Los intervalos preferibles son de 1% a 5% y 0.1% a 2%. Los agentes humectantes incluyen polivinil pirrolidona, alcohol polivmilico, polietilenglicol . Los agentes de solubilidad pueden ayudar a conservar los otros componentes de la composición ótica, tópica en solución, incluyendo el antibiótico de azalida en solución. El agente humectante ayuda a la formulación a difundirse en el canal del oido. El uso de agentes aumentadores de viscosidad para proporcionar las composiciones de la invención con viscosidades mayores que la viscosidad de soluciones acuosas simples puede ser deseable para incrementar la absorción de los compuestos activos mediante los tejidos objetivo y para incrementar el tiempo de retención del oido. Tales agentes aumentadores de viscosidad incluyen, por ejemplo, alcohol polivinilico, polivinil pirrolidona, metil celulosa, hidroxi propil metilcelulosa, hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa, hidroxi propil celulosa u otros agentes conocidos para aquellos expertos en la técnica. Tales agentes se emplean típicamente a un nivel de 0.1% a 10% en peso. Un aspecto adicional de la presente invención involucra el uso mencionado en lo anterior de medicamentos adicionales en combinación con el antibiótico de azalida. Una composición que comprende un antibiótico de azalida como un medicamento adicional, y un portador óticamente aceptable ventajosamente puede simplificar la administración y permitir el tratamiento o la prevención de múltiples condiciones o síntomas, simultáneamente. Los "medicamentos adicionales", que se pueden presentar en cualquiera de las formas de composición óticas descritas en la presente incluyen formas fluidas y sólidas, son compuestos farmacéuticamente activos que tienen eficacia en aplicaciones óticas y que son compatibles con un antibiótico de azalida y con el oido. Típicamente, los medicamentos adicionales incluyen otros antibióticos (un antibiótico que es diferente que un antibiótico de azalida), antivirales, antifungales, anestésicos, agentes anti-inflamatorios, incluyendo antiinflamatorios esteroidales y no esteroidales, y agentes anti-alérgicos. Ejemplos de medicamentos adecuados incluyen aminoglicósidos tal como ami acina, gentamicina, tobramicina, estreptomicina, netilmicina y canamicina; fluoroquinolonas tal como ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, lomefloxacina, levofloxacina y enoxacina; naftiridina; sulfonamidas; polimixina; cloranfenicol; neomicina; paramomomicina; colistimetato; bacitracina; vancomicina; tetraciclinas, rifampin y sus derivados ( "rifampinas" ) ; cicloserina; beta-lactamas; cefalosporinas ; anfotericinas ; fluconazol; flucitosina; natamicina; miconazol; ketoconazol; corticosteroides; diclofenaco; flurbiprofen; cetorolac; suprofen; comolin, lodoxamida; levocabastina; nafazoling; antazolina y feniramimano . Estos otros medicamentos están generalmente presentes en una cantidad farmacéuticamente efectiva como es entendido por trabajadores de habilidad ordinaria en la técnica. Estas cantidades están generalmente, dentro del intervalo de aproximadamente 0.01 a 5%, más típicamente de 0.1 a 2%, para composiciones fluidas y de 0.5 a 50% para formas de dosificación sólidas. Las infecciones óticas están frecuentemente acompañadas por inflamación en los tejidos óticos o circundantes infectados. De manera similar, los procedimientos quirúrgicos óticos que crean un riesgo de infecciones microbianas frecuentemente también causan inflamación de los tejidos afectados. La presente invención incluye composiciones óticas, tópicas que combinan la actividad anti-infecciosa de uno o más antibióticos con actividad anti-inflamatoria de uno o más agentes esteroides o no esteroides en una sola composición. Los agentes anti-inflamatorios esteroidales de la presente invención incluyen glucocorticoides, tales como dexametasona, loteprednol, rimexolona, prednisolona, acetato de Prednisolona, fluorometolona e hidrocortisona. Los derivados de dexametasona tal como en la patente norteamericana No. 5,223,493, incorporada en la presente por referencia, también pueden ser utilizados. Los compuestos particulares incluyen "derivados de 21-éter de dexametasona", tal como los derivados de éter 21-bencilico de dexametasona" Los agentes anti-inflamatorios no esteroidales preferidos son: diclofenaco, flurbiprofen, cetorolac y suprofen. Otros agentes anti-inflamatorios no esteroidales utilizables en la presente invención incluyen: inhibidores de sintetasa de prostaglandina H (Cox I o Cox II), también referida como inhibidores de ciclooxigenasa tipo I y tipo II, tal ' como nepafenac, amfenac, indometacina, naproxen, ibuprofen, bromfenac, cetoprofen, meclofenamato, piroxicam, sulindac, ácido mefanámico, diflusinal, oxaprozin, tolmetin, fenoprofen, benoxaprofen, nabumetoma, etodolac, fenilbutazona, aspirina, oxifenbutazona, NCX-4016, HCT-1026,
NCX-284, NCS-456, tenoxicam y carprofen; inhibidores selectivos de ciclooxigenasa tipo II, tal como NS-398, vioxx, celecoxib, P54, etodolac, L-804600 y S-33516; antagonistas de PAF, tal como SR-27417, A-137491, ABT-299, apafant, bepafant, minopafant, E-6123, BN-50727, nupafant y modipafant; inhibidores de PDE IV, tal como ariflo, torbafillina, rolipram, filaminast, piclamilast, cipamfilina, CG-1088, V-11294A, CT-2820, PD-168787, CP-293121, DWP-205297, CP-220629, SH-636, BAY-19-8004 y roflumilast; inhibidores de producción de citoquina, tal como los inhibidores del factor de transcripción NFkB; u otros agentes anti-inflamatorios conocidos para aquellos expertos en la técnica. Las concentraciones de los agentes antiinflamatorios contenidos en las composiciones de la presente invención variarán basados en el agente o los agentes seleccionados y el tipo de inflamación que es tratada. Las concentraciones serán suficientes para reducir la inflamación en los tejidos óticos dirigidos después de la aplicación tópica de las composiciones a esos tejidos. Tal cantidad referida en la presente como "una cantidad anti-inflamatoria efectiva". Las composiciones de la presente invención pueden contener uno o más agentes anti-inflamatorios en una cantidad de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5% en un intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2%, como es discutido anteriormente para los medicamentos adicionales, o en un intervalo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1.0% en peso.
Las composiciones óticas acuosas (soluciones o suspensiones) para el uso en la presente invención utilizan agua y no tiene constituyentes fisiológicamente u óticamente perjudiciales. Típicamente se utiliza agua purificada desionizada. El pH se ajusta al adicionar cualquiera de los ácidos ajustadores de pH fisiológicamente y óticamente aceptables, bases o soluciones reguladoras dentro del intervalo de aproximadamente 5.0 a 8.5. Ejemplos de ácidos incluyen ácido acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico, clorhídrico y los similares, y ejemplos de bases incluyen hidróxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio, trometamina, THAM (trishidroximetilamino-metano) y los similares. Las sales y las soluciones reguladoras incluyen citrato/dextrosa, bicarbonato de sodio, cloruro de amonio y mezclas de los ácidos y bases mencionados en lo anterior. Las soluciones reguladoras del pH se introducen en el producto para mantener un pH estable y para mejorar la tolerancia del producto por el usuario. El intervalo de pH puede ser de 5.5-7.5. La presión osmótica (p) de la composición ótica acuosa es generalmente de aproximadamente 10 miliosmolar (mOsM) a aproximadamente 400 mOsM, mas de preferencia de 200-400 mOsM. Si es necesario, la presión osmótica se puede ajustar al utilizar cantidades apropiadas de sales o excipientes fisiológicamente y óticamente aceptables. El cloruro de sodio se prefiere para aproximar el fluido fisiológico, y cantidades de cloruro de sodio que varian de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 1% en peso, y de preferencia de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 0.45% en peso, basado en el peso total de la composición, típicamente son utilizados. Cantidades equivalentes de uno o más sales constituidas de cationes tales como potasio, amonio, sodio y los similares y aniones tales como clorito, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato y bisulfato, tales como bisulfato de sodio, sulfato de amonio y los similares también se pueden utilizar además de o en lugar de cloruro de sodio para lograr osmolalidades dentro del intervalo mencionado en lo anterior. De manera similar, una azúcar tal como manitol, dextrosa, sorbitol, glucosa y los similares o glicerol también se pueden utilizar para ajustar la osmolalidad. La composición ótica, tópica de la presente invención debe lograr una concentración en el tejido suficientemente alta con un minimo de dosis de modo que un régimen de dosificación simple se puede utilizar para tratar o prevenir infecciones bacterianas o parasíticas. Con este fin, una técnica preferida involucra formar o suministrar un depósito de antibiótico de azalida en contacto con la superficie del oido. Un depósito se refiere a una fuente de antibiótico de azalida que no se remueve rápidamente por los mecanismos de evacuación del oido. Esto permite concentraciones altas, sostenidas, continuas de antibiótico de azalida que estén presentes en el fluido sobre la superficie del oido mediante una sola aplicación. En general, se cree que la absorción es dependiente de tanto la concentración de fármaco disuelto y la relación de contacto del tejido externo con el fluido que contiene fármaco. Conforme el fármaco es removido mediante la evacuación del fluido y/o la absorción del tejido del oido, se proporciona más fármaco, por ejemplo, disuelto, en el fluido reabastecido del depósito. Por consiguiente, el uso de un depósito más fácilmente facilita la carga del tejido ótico en vista de la proporción típicamente lenta y de baja penetración de los antibióticos de azalida generalmente insolubles en agua/pobremente solubles. El depósito puede "bombear" de manera efectiva lentamente el antibiótico de azalida en el tejido ótico. Conforme el antibiótico de azalida penetra al tejido ótico este se acumula en el mismo y no es fácilmente removido debido a su vida media larga. Conforme más antibiótico de azalida es "bombeado", la concentración en el tejido se incrementa y el umbral de concentración inhibitoria minima eventualmente se alcanza y/o es excedido, cargando de esta manera el tejido ótico con antibiótico de azalida. Al exceder significativamente la MIC50, más de preferencia al nivel de MICg0, con la condición de que no se excede el limite de toxicidad, una concentración terapéuticamente efectiva permanecerá activa en el tejido durante un periodo de tiempo prolongado debido a la proporción de evacuación baja del antibiótico de azalida del tejido. Asi, dependiendo del depósito, una o dos aplicaciones pueden proporcionar un régimen de dosificación completo. En realidad, tal régimen de dosificación proporcional una concentración de tratamiento de 6 a 14 dias dentro del tejido ótico. Un régimen de dosificación preferido involucra una a dos dosis por dia durante un periodo de uno a tres dias, más de preferencia una o dos dosis en un solo dia, para proporcionar m vivo por lo menos un tratamiento de 3 dias y más típicamente un tratamiento de 7 dias. Un depósito puede tomar una variedad de formas mientras que el antibiótico de azalida puede ser proporcionado en niveles de concentración suficientes en el mismo y sea liberable del mismo y que el depósito no sea fácilmente removido del oido. Un depósito generalmente permanece por al menos aproximadamente 30 minutos después de la administración, de preferencia al menos 2 horas y más de preferencia por lo menos 4 horas. El término "permanece" significa que ni la composición del depósito ni el antibiótico de azalida es agotado o evacuado de la superficie del oido antes del tiempo indicado. En algunas modalidades, el depósito puede permanecer por hasta ocho horas o más. Las formas de depósito óticas típicas incluyen suspensiones poliméricas acuosas, ungüentos o insertos sólidos. Las suspensiones poliméricas son una forma más preferida de la presente invención y será discutida subsecuentemente. La composición ótica, tópica puede estar en la forma de un aceite. La solución o suspensión de aceite puede ser una base de petróleo y/o de silicona a la cual se adiciona el ingrediente activo, tal como 0.1 a 2% y los excipientes. Las bases incluyen combinaciones de aceite mineral y aceite de silicona de los mismos, pero las bases de aceite no están limitados a los mismos. Puesto que los antibióticos de azalida son de manera frecuente sólo escasamente solubles en agua, un aceite es una forma aceptable de administración. Un aceite usualmente se aplica como una gota para el oido. Las desventajas de los aceites es que ellos son desaliñados y pueden ser incómodos/inconvenientes para el paciente. Un inserto puede ser otra forma de dosificación ótica, tópica de la presente invención. Los insertos son comprendidos de una matriz que contiene el ingrediente activo. La matriz típicamente es polimero y el ingrediente activo generalmente se dispersa en la misma o se une a la matriz polimérica. El ingrediente activo se libera lentamente de la matriz a través de la disolución de hidrólisis del enlace covalente, etc. En algunas modalidades, el polimero es bioerosionable (soluble) y la proporción de disolución del mismo puede controlar la proporción de liberación del ingrediente activo dispersado en el mismo. En otra forma, la matriz polimérica es un polimero biodegradable que se descompone tal como mediante hidrólisis para de esta manera liberar el ingrediente activo unido al mismo o dispersado en el mismo. La matriz y el ingrediente activo pueden ser circundados con un recubrimiento polimérico tal como la estructura de intercalación de matriz/matriz+activo/matriz, para controlar adicionalmente la liberación como es bien conocido en la técnica. Las clases de polímeros adecuados para el uso como una matriz son bien conocidos en la técnica. El antibiótico de azalida puede ser dispersado en el material de matriz o dispersado entre la composición monomérica utilizada para hacer el material de matriz antes de la polimerización. La cantidad de antibiótico de azalida es generalmente de aproximadamente 0.1 a 50%, más típicamente de aproximadamente 2 a 20%. El inserto puede ser colocado, dependiendo de la ubicación y el mecanismo utilizado para sostener el inserto en la posición adecuada y es generalmente ubicado en el canal del oido. Una variedad de formas y configuraciones de fijación, si las hay, son bien conocidas en la técnica. De preferencia una matriz polimérica biodegradable o bioerosionable se utiliza de modo que el inserto agotado no tiene que ser removido. Conforme el polimero biodegradable o bioerosionable es degradado o disuelto, el antibiótico de azalida atrapado es liberado. Aunque los insertos pueden proporcionar liberación a largo plazo y por consiguiente solamente una sola aplicación del inserto puede ser necesario, ellos son generalmente difíciles de insertar y son incómodos para el paciente. Una forma preferida de la composición ótica, tópica de la presente invención es una suspensión polimérica acuosa. Aqui, por lo menos uno del antibiótico de azalida o el agente de suspensión polimérica se suspende en un medio acuoso que tiene las propiedades como es descrito en lo anterior. Típicamente el antibiótico de azalida está en suspensión aunque es posible para el antibiótico de azalida que esté en solución (soluble en agua) o tanto en solución y en suspensión en cantidades significantes generalmente no menores que 5% en cualquier fase (solubilidad en agua débil a moderada y concentraciones totales relativamente altas). El agente de suspensión polimérico es de preferencia una suspensión (es decir, soluble en agua y/o hinchable en agua) , aunque los agentes de suspensión solubles n agua también son adecuados para el uso con una suspensión del antibiótico de azalida. El agente de suspensión sirve para proporcionar estabilidad a la suspensión y para incrementar el tiempo de residencia de la forma de dosificación en el oido. Este también puede aumentar la liberación sostenida del fármaco en término de tanto tiempos de liberación más largos y una curva de liberación más uniforme. También se adiciona un agente humectante para mejorar la dispersión en el canal. Ejemplos de agentes de suspensión polimérico incluyen dextranos, polietilenglicoles, polivinilpirrolidona, geles de polisacárido, Gelrite®, polímeros celulósicos similares a hidroxipropil metilcelulosa y polímeros que contienen carboxi tales como polímeros o copolimeros de ácido acrilico, asi como otros demulcentes poliméricos. Un agente de suspensión polimérico preferido es un polimero insoluble en agua, hinchable en agua, especialmente un polimero que contiene carboxi reticulado. Los polímeros que contienen carboxi reticulados utilizados en la práctica de esta invención, en general, son conocidos en la técnica. En la misma modalidad preferida tales polímeros se pueden preparar de por lo menos aproximadamente 90% y de preferencia de aproximadamente 95% a aproximadamente 99.9% en peso, basado en el peso total de monómeros presentes, de uno o más monómeros monoetilénicamente insaturados que contienen carboxi (también ocasionalmente referidos en la presente como polímeros de carboxi-vinilo) . El ácido acrilico es el monómero monoetilénicamente insaturado que contiene carboxi preferido, pero otros monómeros que contienen carboxi polimerizables, insaturados, tales como ácido metacrilico, ácido etacrilico, ácido • -metilacrilico (ácido crotónico) , ácido cis-• -metilcrotónico (ácido angélico), ácido trans-*-metilcrotónico (ácido tíglico-) , ácido • -butilcrotónico, ácido •-fenilacrilico, ácido • -bencilacrilico, ácido • -ciclohexilacrilico, ácido •-fenilacrilico (ácido cinámico), ácido coumárico (ácido o-hidroxicinámico) , acido umbélico (ácido p-hidroxicoumárico) y los similares se pueden utilizar además de o en lugar del ácido acrilico. Tales polímeros pueden ser reticulados mediante un agente de reticulación polifuncional, de preferencia un agente de reticulación difuncional. La cantidad de reticulación debe ser suficiente para formar partículas de polimero insolubles, pero no tan grandes para interferir debidamente con la liberación sostenida del antibiótico de azalida. Típicamente los polímeros son solo ligeramente reticulados. De preferencia el agente de reticulación está contenido en una cantidad de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 5.0%, de preferencia de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5.0% y más de preferencia de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 1%, basado en el peso total de monómeros presentes. Incluidos entre tales agentes de reticulación están los monómeros de reticulación difuncionales de poliéter no de polialquenilo tales como divinilglicol; 2 , 3-dihidroxihexa-l, 5-dieno; 2 , 5-dimetil-l, 5-hexadieno; divinilbenceno; N, N-dialilacrilamida; N,N-dialilmetacrilamida y los similares. También se incluyen los agentes de reticulación de poliéter de polialquenilo que contienen dos o más agrupamientos de alquenil éter por molécula, de preferencia agrupamientos de alquenil éter que contienen grupos H2C=C< terminales, preparados al eterificar un alcohol polihidrico que contiene por lo menos cuatro átomos de carbono y por lo menos tres grupos hidroxilo con un haluro de alquenilo tal como bromuro de alilo o los similares, por ejemplo, polialil sacarosa, polialil pentaeritritol, o los similares; ver, por ejemplo, la patente norteamericana No. 2,798,053 de Brown, los contenidos completos de la cual son incorporados en la presente por referencia. Los agentes de reticulación macroméricos no hidrofilicos diolefinicos que tienen peso molecular de aproximadamente 400 a aproximadamente 8,000, tal como di-acrilatos y poliacrilatos insolubles y metacrilatos de dioles y polioles, productos de reacción de acrilato o metacrilato de diisocianato-hidroxialquilo de prepolimeros terminados en isocianato derivados de poliéster dioles, poliéter dioles o polisiloxano dioles con hidroxialquilmetacrilatos y los similares, también se pueden utilizar como los agentes de reticulación; ver, por ejemplo, las patentes norteamericanas Nos. 4,192,827 y 4,136,250, de Mueller y colaboradores, los contenidos completos de cada Patente que son incorporados en la presente por referencia. Los polímeros de carboxi-vinilo reticulados se pueden hacer de un monómero o monómeros de carboxi-vinilo como el único monómero monoetilénicamente insaturado presente, junto con un agente o agentes de reticulación. De preferencia los polímeros son unos en los cuales hasta aproximadamente 40%, y de preferencia de aproximadamente 0% a aproximadamente 20% en peso, del monómero o monómeros monoetilénicamente insaturados que contienen carboxi se han reemplazado por uno o más monómero o monómeros monoetilénicamente insaturados que no contienen carboxilo que contienen solamente sustituyentes fisiológicamente y óticamente inocuos, incluyendo esteres de ácido acrilico y metacrilico tales como metacrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo, 2-etilhexilacrilato, metacrilato de octilo, 2-hidroxietil-metacrilato, 3-hidroxipropilacrilato y los similares, acetato de vinilo, N-vinilpirrolidona y los similares; ver la patente norteamericana No. 4,548,990, de Mueller y colaboradores, los contenidos completos de la cual son incorporados en la presente por referencia, para un listado más extensivo de tales monómeros monoetilénicamente insaturados adicionales. Los polímeros particularmente preferidos son los polímeros de ácido acrilico ligeramente reticulados en donde el monómero de reticulación es 2 , 3-dihidroxihexa-l , 5-dieno o 2 , 3-dimetilhexa-l, 5-dieno . Los polímeros comercialmente disponibles preferidos incluyen policarbofilo (Noveon AA-1) y Carbopol®. Más de preferencia, un sistema de polimero que contiene carboxi conocido por el nombre comercial DuraSite® que contiene policarbofilo, que es un sistema de suministro de liberación sostenido que libera el fármaco a una proporción controlada, se utiliza en la composición de suspensión polimérica acuosa de la presente invención. Los polímeros de carboxi-vinilo reticulados utilizados en la práctica de esta invención de preferencia se preparan mediante la polimerización en suspensión o emulsión de los monómeros, utilizando catalizadores de polimerización de radicales libres convencionales, a un tamaño de partícula seca de no más de aproximadamente 50 µm en el diámetro esférico equivalente; por ejemplo, para proporcionar partículas de polimero secas que varian en tamaño de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 µm, y de preferencia de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 µm, en el diámetro esférico equivalente. La utilización de partículas de polimero que se obtuvieron al moler mecánicamente partículas de polimero más grandes a este tamaño de preferencia es evitado. En general, tales polímeros tendrían un peso molecular que se ha reportado variadamente como de aproximadamente 250,000 a aproximadamente 4,000,000 y de 3,000,000,000 a 4,000,000,000. En la modalidad más preferida de la invención, las partículas de polimero de carboxi-vinilo reticulado son monodispersas, lo que significa que ellas tienen una distribución de tamaño de partícula tal que por lo menos 80% de las partículas caen dentro de una banda de 10 µm de distribución del tamaño de partícula mayor. Más de preferencia, por lo menos 90% y mucho más de preferencia por lo menos 95%, de las partículas caen dentro de una banda de 10 µm de distribución de tamaño de partícula mayor. También, un tamaño de partícula monodispersa significa que hay no más de 20%, de preferencia no más de 10%, y mucho más de preferencia no más de 5% de partículas de un tamaño por debajo de 1 µm. El uso de una monodispersión de partículas dará la viscosidad máxima y un tiempo de residencia en el oido incrementado del sistema de suministro de medicamento ótico para un tamaño de partícula dado. Las partículas monodispersas que tienen un tamaño de partícula de 30 µm y por debajo son más preferidas. El buen empaquetamiento de partícula es ayudado por una distribución de tamaño de partícula reducida. La suspensión polimérica acuosa normalmente contiene 0.5 a 5%, de preferencia de 0.5 a 2.0%, más preferencia de 0.5 a 1.0%, del antibiótico de azalida y 0.1 a 10%, de preferencia 0.5 a 6.5% de un agente de suspensión polimérico. En el caso del polimero de carboxi-vinilo reticulado hinchable en agua, insoluble en agua, descrito en lo anterior, una cantidad más preferida del agente de suspensión polimérico es una cantidad que varia de 0.5 a 2.0%, de preferencia de 0.5% a aproximadamente 1.2% y en ciertas modalidades de 0.6 a 0.9%, basado en el peso de la composición. Aunque referido en singular, se debe entender que una o más especies de agentes de suspensión poliméricos tal como el polimero que contiene carboxi reticulado se puede utilizar con la cantidad total que cae dentro de los intervalos establecidos. En una modalidad preferida, la composición contiene 0.6 a 0.8% de un policarbofilo tal como NOVEON AA-1. En una modalidad, la cantidad de partículas de polimero de carboxi-vinilo ligeramente reticulado, insolubles, el pH, y la presión osmótica se pueden correlacionar entre si con el grado de reticulación para dar una composición que tiene viscosidad en el intervalo de aproximadamente 500 a aproximadamente 1000,000 centipoises y de preferencia de aproximadamente 1,000 a aproximadamente 30,000 o aproximadamente 1,000 a aproximadamente 10,000 centipoises, como es medido a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) utilizando un Viscosimetro Brookfield Digital LVT equipado con una varilla número 25 y un adaptador de muestra pequeña 13R en 12 rpm. Alternativamente, cuando la viscosidad está dentro del intervalo de 500 a 3000 centipoises, esta se puede determinar mediante un Brookfield Modelo DV-ll-i-, eligiendo una varilla número cp-52 en 6 rpm. Cuando se utilizan polímeros solubles en agua como el agente de suspensión, tal como hidroxipropil metilcelulosa, la viscosidad típicamente será de aproximadamente 10 a aproximadamente 400 centipoises, más típicamente de manera aproximadamente 10 a aproximadamente 200 centipoises o aproximadamente 10 a aproximadamente 25 centipoises. Las suspensiones poliméricas acuosas de la presente invención se pueden formular de modo que ellas retienen la misma o sustancialmente la misma viscosidad en el oido que ellas tuvieron antes de la administración al oido. El antibiótico de azalida es liberado lentamente conforme las partículas suspendidas se disuelven a través del tiempo. Todos estos eventos eventualmente conducen a la comodidad del paciente incrementada y el tiempo de contacto del antibiótico de azalida incrementado con los tejidos del oido, incrementando de esta manera el grado de absorción del fármaco y duración de acción de la formulación en el oido. Los geles viscosos típicamente tienen tiempos de residencia en el oido que varian de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 horas, por ejemplo, de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 horas. Los agentes contenidos en estos sistemas de suministro de fármaco serán liberados de los geles en proporciones que dependen de tales factores como el fármaco mismo y su forma fisica, el grado de carga de fármaco y el pH del sistema, asi como sobre cualquiera de los adyuvantes de suministro de fármaco, tal como las resinas de intercambio iónico compatibles con la superficie ótica, que también pueden estar presentes. La composición que contiene antibiótico de azalida es tópicamente aplicada a un oido de un humano o animal no humano, este último que incluye la práctica veterinaria, tales como vacas, ovejas, caballos, cerdos, cabras, conejos, perros, gatos y otros mamíferos. La composición puede ser aplicada como una gota liquida, ungüento, una solución viscosa o gel, una cinta o como un sólido. La composición puede ser aplicada tópicamente, sin limitación, al canal del oido. La aplicación puede ser como un tratamiento de una infección en el oido o como un preventivo tal como antes de la cirugía. Todos los porcentajes mencionados en la presente se refieren a por ciento en peso, a menos que se indique de otra manera. Los siguientes ejemplos no limitativos sirven para ilustrar ciertas caracteristicas de la presente invención. Ejemplos EJEMPLOS 1-2 Hidroxipropilmetil celulosa, cloruro de sodio, edetato sódico (EDTA) , BAK y un surfactante se disuelven e un vaso que contiene aproximadamente 1/3 del peso final d agua y se agitan durante 10 minutos con un agitador colocad en la parte de arriba. La azitromicina se adiciona y se agita para dispersarse durante 30 minutos. La solución se esteriliza mediante la colocación en autoclave a 121°C durante 20 minutos. Alternativamente, la azitromicina puede ser esterilizada con calor seco y adicionada mediante la adición de polvo aséptico después de la esterilización. Manitol, Poloxamer 407, y ácido bórico se disuelven por separado en aproximadamente 1/2 del peso final de agua y se adicionan mediante filtración estéril (filtro de 0.22 µm) y se agitan durante 10 minutos para formar una mezcla. La mezcla se ajusta al pH deseado con hidróxido de sodio y ION mientras que se agita, se lleva un peso final con agua mediante la filtración estéril y se rellena asépticamente en recipientes de multi-dosis. EJEMPLOS 3-6 Noveon AA-1 se dispersa lentamente en un vaso que contiene aproximadamente 1/3 del peso final de agua y se agita durante 1.5 hrs. con un agitador colocado en la parte de arriba. El Noveon AA-1 es un polimero de ácido acrilico disponible de B.F. Goodrich. Edetato sódico (EDTA), BAK, cloruro de sodio, y surfactante luego se adiciona a la solución de polimero y se agitan durante 10 minutos después de cada adición. La suspensión de polimero está a un pH de aproximadamente 3.0-3.5, La azitromicina se adiciona y se agita para dispersase durante 30 minutos. La mezcla se esteriliza mediante la colocación en autoclave a 121°C durante 20 minutos. Alternativamente, la azitromicina puede ser esterilizada con calor seco y adicionada mediante la adición de polvo aséptico después de la esterilización. Manitol, y ácido bórico o perborato de sodio, Dequest, manitol y ácido bórico se disuelven por separado en aproximadamente 1/2 del peso final de agua, se adicionan a la mezcla de polimero mediante la filtración estéril (filtro de 0.22 µm) y se agitan durante 10 minutos. La mezcla se ajusta al pH deseado con hidróxido de sodio ION mientas que se agita, se dieron peso final con agua mediante la filtración estéril y se rellena asépticamente en recipientes de multi-dosis . EJEMPLO 7 Noveon AA-1 se dispersa lentamente en un vaso que contiene aproximadamente 1/2 del peso final de agua y se agita durante 1.5 horas. Con el agitador colocado en la parte de arriba. Noveon AA-1 es un polimero de ácido acrilico disponible de B.F. Goodrich. Edetato sódico (EDTA), Poloxamer 407 y cloruro de sodio luego se adiciona a la suspensión de polimero y se agitan durante 10 minutos. La suspensión de polimero está en un pH de aproximadamente 3.0-3.5. La azitromicina se adiciona y se agita para dispersarse durante 30 minutos. La mezcla se esteriliza mediante la colocación en autoclave a 121°C durante 20 minutos. Alternativamente, la azitromicina se puede esterilizar con calor seco y se adiciona mediante la adición de polvo aséptico después de la esterilización. El manitol se disuelve en 1/10 de peso final de agua y se filtra estérilmente (filtro de 0.22 µm) en la suspensión de polimero y se agita durante 10 minutos. La mezcla se ajusta al pH deseado con hidróxido de sodio ION mientras que se agita, se lleva al peso final con agua mediante la filtración estéril y se rellena asépticamente en recipientes de dosis unitaria. TABLA 1 Ejemplos de Formulación 1-7 1 2 3 4 5 6 7
Ingrediente » o % " 1 ° Azitromicina 0.10 0.50 0.10 0.50 1.0 1.0 0.10
Hidroxipropil 0.50 2.00 celulosa Noveno AA-1 -- -- 0.80 0.80 0.80 0.80 0.80
Cloruro de 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 0.30 Sodio Manitol 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50
Edetato 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 Disódico Poloxamer 407 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10
Cloruro de 0.01 0.01 0.01 0.01 -- 0.01 Benzalconio Perborato de -- — -- — 0.10 Sodio Dequest 2060S -- -- -- -- 0.10 Acido Bórico -- -- -- -- 0.50 Acido Cítrico .2 .2 .2 .2 -- .2 .2
Citrato de .17 .17 .17 .17 -- .17 .17
Sodio Hidróxido de q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
Sodio a a a a a a a pH 6.2 pH 7 pH 6.3 pH 6.3 pH 6.3 pH 6.3 pH 6
Agua q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. a a a a a a a 100 100 100 100 100 100 100 EJEMPLO 8 Un ungüento de azitromicina se prepara al disolver 0.3 gramos de azitromicina y 0.5 gramos de clorobutanol en una mezcla que contiene 3.0 gramos de aceite mineral/96.2 gramos de petrolato blanco mediante la agitación en un vaso de 100 ml suficientemente caliente para disolver ambos compuestos. La mezcla se filtra estérilmente a través de un filtro 0.22 µm a una temperatura suficiente para hacer el filtrado y se rellena asépticamente en tubos de ungüento oftálmicos estériles. EJEMPLOS 9-11 El hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) , cloruro de sodio, edetato sódico (EDTA) y surfactante se disuelven en un vaso que contiene aproximadamente 1/3 del peso final de agua y se agitan durante 10 minutos con un agitador en la parte de arriba. La mezcla se esteriliza mediante la colocación en un autoclave a 121°C durante 20 minutos. La azi'tromicina y el esteroide como es indicado en la tabla 2 se esterilizan con calor y se adicionan a la solución que contiene HPMC mediante la adición de polvo aséptico. Manitol, Poloxamer 407, BAK y ácido bórico se disuelven por separado en aproximadamente 1/2 del peso final de agua y se adicionan mediante la filtración estéril (filtro de 0.22 µm) y se agitan durante 10 minutos para formar una mezcla. La mezcla se ajusta al pH deseado con hidróxido de sodio ION mientras que se agita, se lleva a un peso final con agua mediante la filtración estéril y se rellena asépticamente en recipientes de multi-dosis. EJEMPLOS 12-14 Noveon AA-1 se dispersa lentamente en un vaso que contiene aproximadamente 1/3 de peso final de agua y se agita durante 1.5 horas con un agitador en la parte de arriba. Noveon AA-1 es un polimero de ácido acrilico disponible de B.F. Goodrich. Edetato sódico (EDTA), cloruro de sodio y surfactante luego se adicionan a la solución de polimero y se agitan durante 10 minutos después de cada adición. La suspensión de polimero está a un pH de aproximadamente 3.0-3.5. La mezcla se esteriliza mediante la colocación en autoclave a 121°C durante 20 minutos. La azitromicma y el esteroide como es indicado en la tabla 2 se esterilizan con calor seco y se adicionan a la suspensión de polimero mediante la adición de polvo aséptico. BAK, manitol y ácido bórico se disuelven por separado en aproximadamente 1/2 del peso final de agua, se adicionan a la mezcla de polimero mediante filtración estéril (filtro de 0.22 µm) y se agitan durante 10 minutos. La mezcla se ajusta al pH deseado con hidróxido de sodio ION mientras que se agita, se lleva al peso final con agua y mediante filtración estéril y se rellena asépticamente en recipientes de multi-dosis. TABLA 2 Ejemplos de Formulación 9-14 9 10 11 12 13 14 Ingrediente o o Azitromicina 1.0 1.0 1.0 2.0 2.0 2.0 Acetato de 0.10 0.10 Predmsolina Fluor orne tolona 0.10 0.10 Dexametasona 0.10 0.10
Hidroxipropil 1.50 1.50 1.50 metxl celulosa Noveno AA-1 -- -- -- 0.80 0.80 0.80 Cloruro de 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 Sodio Manitol 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50 Edetato 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 Disodico Poloxamer 407 0.10 0.10 0.10 0.10 0.50 0.50 Cloruro de 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 Benzalconio Acido Bórico 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 Hidróxido de q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. sodio a a a a a a pH 7 pH 7 pH 7 pH 6 pH 6 pH 6 Agua q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. a a a a a a 100 100 100 100 100 100 EJEMPLOS 15 Y 16 La azitromicma se disuelve en una solución reguladora de citrato. Después de disolver, el manitol, EDTA y BAC se adicionan y se disuelven en la solución de azitromicma . El volumen de la formulación se ajusta a 100% del volumen deseado con agua. Hidróxido de sodio 2N se utiliza para agitar el pH. La solución luego se filtra a través de un filtro de 0.22 um para producir una solución estéril. La azitromicma utilizada aqui puede ser las formas de base libre, monohidrato o dihidrato. Tabla 3 Ejemplo 15 Ejemplo 16 Ingrediente % % de Azitromicina 1.0 2.0 Citrato de Sodio 0.20 0.3 Acido Cítrico 0.14 0.14 Manitol 4.6 4.5 EDTA 0.05 0.05 Cloruro de Benzalconio (BAC) 0.005 0.005 Agua q.s. a 100 q.s. a 100
Hidróxido de Sodio q.s. a pH 7.0 q.s. a pH 7.0
Ejemplos 17-23 Formulaciones Adicionales. TABLA 4 Ejemplos de Formulación 17-23 17 18 19 20 21 22 23
Ingrediente Azitromicma 01.0 2.0 1.0 2.0 1.0 2.0 0.10
Hidroxipropil 0.50 2.00 celulosa Noveno AA-1 1.30 0.80 0.80 0.80
Cloruro de 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 0.30
Sodio Mamtol 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50 Edetato 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10
Disódico Poloxamer 407 0.10 0.10 0.10 0.10 0.50 0.50 0.50
Benzalcomo 0.01 0.01 0.01 0.01 -- 0.01 Polivinil 0.2 Pirrolidona Perborato de -- -- -- -- 0.10 Cloruro de Sodio Dequest 2060S -- -- -- -- 0.10 Acido Bórico 0.50 Acido Cítrico .2 .25 .2 .25 .25 .2
Citrato de .17 .17 .17 .17 .17 .17
Sodio Hidróxido de q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
Sodio a a a a a a a pH 6.3 pH 7 pH 6.3 pH 6.3 pH 6.3 pH 6.3 pH 6
Agua q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
100 100 100 100 100 100 100 La discusión anterior de esta invención se dirige principalmente a modalidades y prácticas preferidas de la misma. Será fácilmente evidente para aquellos expertos en la técnica que cambios y modificaciones adicionales en la implementación actual de los conceptos descritos en la presente se pueden hacer fácilmente o se pueden aprender mediante la práctica de la invención, sin apartarse del espíritu y alcance de la invención como es definido por las siguientes reivindicaciones.