KR20070057698A - 이성 감염의 국소 치료 또는 예방을 위한 국소 이성 조성물및 방법 - Google Patents

이성 감염의 국소 치료 또는 예방을 위한 국소 이성 조성물및 방법 Download PDF

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Abstract

아잘라이드 항생제를 함유하는 국소 이성 조성물, 아잘라이드 항생제 및 약제를 함유하는 국소 이성 조성물, 아잘라이드 항생제 및 중합체 서스펜딩제를 함유하는 국소 이성 조성물, 및 아잘라이드 항생제 조성물을 이용한 귀에서 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 개시된다.
아잘라이드, 항생제, 귀, 치료, 감염

Description

이성 감염의 국소 치료 또는 예방을 위한 국소 이성 조성물 및 방법{TOPICAL OTIC COMPOSITIONS AND METHODS OF TOPICAL TREATMENT OR PREVENTION OF OTIC INFECTIONS}
본 발명은 아잘라이드 항생제를 함유하는 국소 이성(otic) 조성물 및 귀에서 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법에 사용되는 아잘라이드 항생제의 용도에 관한 것이다.
아잘라이드 항생제 배합물은 눈 감염의 치료에 사용되는 것으로 알려져 있다. 참조 미국 특허 6,239,113 B1 및 6,569,443 B1 및 미국 특허 출원 공개 2003/206956 A1 및 2003/0143259 A1(InSite Vision, Inc.).
귀 감염은 항생제의 국부 주사, 전신성 투여, 또는 국소 적용에 의해 치료될 수 있다. 그러나, 귀 조직에서 감염을 치료하는 것은 침범된 조직에 항생제를 운반하는 것에 어려움이 있기 때문에 힘들고 문제가 남아있다.
항생제를 귀에 국소 적용하는 간단하고 직접적인 접근법은 전신성 투여와 비교하여 부작용을 피할 수 있으며 박테리아에 내성인 균주가 발달할 기회를 감소시 키는 것을 포함하여 여러 가지 잇점을 갖는다. 그러나, 여러 가지 이유로, 다수의 항생제가 귀에 국소 적용하기에 적합하지 않다.
또 다른 문제는 항생제가 귀에 독성적인 것이다. 독성 반응은 발적 및 종기 및/또는 방출을 포함한다. 독성은 특히 농도 의존 현상 때문에 국소 투여에 문제가 있다. 약물은 최소 영향 농도에서 무독성일 수 있으나 국소 투여와 관련된 것과 같은 농도 증가는 독성 반응을 잘 유도할 수 있다. 경구 또는 전신성 투여는 약물이 귀 조직과 친화적인 것으로 보여주는 사실은 국소 투여와 관련된 독성 문제를 예견하거나 제기하지 않는다.
국소 항생제의 다른 부적합성은 환자에 의한 국소 투여의 실용성이다. 충분히 높은 농도의 항생제는 독성 반응 없이 표적 조직내에 효과적인 투여량을 달성하는데 사용될 수 있다 하더라도, 그 적용은 자극적일 수 있다. 자극적 반응은 일시적인 화끈거림 또는 찌르는 듯이 아픈 통증 및/또는 염증의 원인이 되는 것을 포함한다. 환자는 상기 자극 때문에 투여 요법에 응하는 경우 솔직히 저항적일 수 있다. 투여 요법에 응하는 것이 실패하면, 그 치료 효율은 감소하거나 없어진다.
이성 국소 투여에 사용되는 항생제의 예는 플루오로퀴놀론, 아미노글리코사이드, 마크롤라이드 및 설폰아미드를 포함한다. 그러나, 알려진 국소 항생제의 투여는 보통 광범위하며 불편한 요법이다. 이러한 광범위한 투여 요법은 불편하며 환자의 순응을 얻기가 어려울 수 있다. 요법에 대한 불순응이 커지면 치료 효과는 감소한다.
시프로플록사신과 같은 퀴놀론 항생제는 귀 감염을 치료하는데 종래에 사용 되어 왔다. 그러나, 퀴놀론 치료요법의 일반적 효능이 유용함에도 불구하고 중요한 이성 병원체, 특히 박테리아 감염에 대한 현존하는 항생제보다 효과적이며, 그리고 이러한 병원체에 의한 저항성이 발달하기가 쉽지 않은 항생제의 사용에 기초한 향상된 치료 조성물 및 방법이 요구된다.
유아의 귀 감염을 치료하기 위한 경구 항생제의 사용은 제한된 효능을 가지며 경구 투여된 항생제에 대한 병원체 저항성의 심각한 위험을 일으킨다.
따라서, 귀의 국소 치료에 효과적인 항생제가 계속 요구된다. 광범위한 범위의 박테리아에 효과적이며 쉽고 효과적인 요법으로 투여될 수 있는 경구 배합물을 제공하는 것이 바람직하다.
본 출원인은 아잘라이드 항생제가 귀 감염의 치료 및/또는 예방을 위해 귀에 국소 투여하기에 적합함을 발견하였다. 본 발명은 아잘라이드 항생제를 함유하는 국소 이성 조성물 및 이러한 귀 치료용 국소 이성 조성물을 이용하는 방법에 관한 것이다. 치료는 귀의 조직에서 감염을 치료 혹은 예방하기에 효과적인 양으로 귀에 아잘라이드 항생제를 국소 적용하는 것을 포함한다.
본 발명은 귀 감염을 치료하기 위한 적어도 하나의 아잘라이드 항생제를 함유하는 국소 이성 조성물의 사용 뿐만 아니라, 수술위치 및 예방적 후속 수술 또는 감염 위험을 최소화하기 위한 귀 조직에 대한 다른 외상을 멸균하기 위한 외과 수술전 국소 이성 조성물의 사용을 포함한다. 본 발명의 국소 이성 조성물은 또한 수술후 감염을 예방 혹은 경감시키기 위해 귀 수술 공정 도중 침범된 조직에 또한 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용된, 용어 "치료하다", "치료" 및 이의 파생어는 존재하는 감염의 치료 및 감염 위험을 예방 혹은 감소시키기 위한 치료 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 국소 이성 조성물은 귀 조직에 국소 적용을 위해 배합된다. 상기 국소 이성 조성물은 바람직하게 무균성이며, 선재하는 질병, 외상, 수술 또는 다른 물리적 컨디션의 결과로 손상된 조직을 포함하는 귀 조직에 적용하기에 특히 적합한 물리적 특성(예, 삼투질 농도 및 pH)을 갖는다. 본 발명의 국소 이성 조성물내에 상기 항생제(들)의 농도는 조성물의 의도된 용도(예, 존재하는 감염의 치료 또는 수술후 감염의 예방), 및 선택된 특정 항생제(들)의 항미생물 활성에 따라 상당히 달라질 것이다.
상기 국소 이성 조성물은 멸균 용액 또는 서스펜션, 또는 (거의)동등한 양의 연고, 겔 또는 다른 고형이나 반고형 조성물을 국소 적용함으로써 침범된 귀 조직에 투여될 수 있다. 상기 국소 이성 조성물은 또한 세정이나 수술 공정 도중 침범된 귀 조직에 적용되는 세척 용액으로도 배합될 수 있다.
본 발명의 바람직한 형태는 아잘라이드 항생제의 최소 억제 농도(MIC)가 표적된 귀 조직(들)의 세포내로 확산되도록 충분한 시간동안 귀와 접촉되는 아잘라이드 항생제 디폿을 형성하거나 제공하는 것을 포함한다. MIC 역치를 넘는 경우, 치료 효과적인 농도의 아잘라이드 항생제는 이의 긴 반감기에 기인하여 상당한 시간 기간동안 조직내에 남을 것이다. 따라서, 본 발명의 특정 바람직한 형태의 잇점은 단순화된 투여 요법이다. 예를 들어, 하나 또는 두가지 국소 적용은 억제 농도가 수일간 감염 조직에 내재하도록 유지되는 충분한 조직 농도를 제공할 수 있다. 따라서, 전체 치료 요법은 단지 1회 또는 2회 국소 적용을 포함할 수 있다.
본 발명은 아잘라이드 항생제를 함유하는 국소 이성 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 전신성 치료 방법 또는 전신성 조성물을 포함하지 않는다. 일 구현으로, 상기 국소 이성 조성물은 아잘라이드 항생제, 중합체 서스펜딩제 및 습윤제의 수성 서스펜션으로 구성된 지연 방출 조성물일 수 있다. 일 구현으로, 상기 이성 조성물은 아잘라이드 항생제 및 중합체 서스펜딩제의 수성 서스펜션으로 구성된 지연 방출 조성물일 수 있다.
아잘라이드는 마크롤라이드 항생제의 알려진 서브클래스이다. 종종, 문헌상 이들 화합물은 아졸라이드로도 칭하여지며, 두가지 철자는 동일한 의미를 갖는 것으로 여겨진다.
본 발명에 사용되는 아잘라이드 항생제는 상업적으로 이용가능하거나 알려진 반응 기술을 통해 당해 기술분야의 숙련자에 의해 쉽게 얻어진다. 상기 아잘라이드 항생제는 스트렙토마이세스 에리트레우스(Streptomyces erythreus)의 균주 배양 도중 형성되는 천연 발생 화합물인 에리트로마이신 A로부터 형성될 수 있다. 그러나, 상기 아잘라이드 항생제는 실제로 에리트로마이신으로부터 형성될 필요는 없다.
"아잘라이드 항생제"는 락톤 고리내에 삽입된 질소 원자를 갖는 유도화된 에리트로마이신 A 구조일 수 있다. 에리트로마이신 구조의 부가적인 변형이 또한 상기 용어 "아잘라이드 항생제"내에 포함된다. 이러한 부가적인 변형은 예를 들어 6 및/또는 12 위치에서 히드록시기의 알콕시기로의 전환, 특히 메톡시(소위 "O-메틸화" 형)로의 전환을 포함한다. 이러한 화합물은 미국 특허 5,250,518에 기술되어 있다. 다른 변형은 당부의 유도체와 관련된다. 예를 들어, 3" 데스메톡시 유도체와 같은 당부의 유도체 및 미국 특허 5,441,939에 기술된 바와 같이 4" 위치에서와 같은 당 고리상에 옥소 혹은 옥심기의 형성과 관련된다. 이 특허는 또한 락톤 고리의 11 및 12 위치에서 인접 히드록실기가 단일 카보네이트 또는 티오카보네이트기로 대체될 수 있는 것으로 가르치고 있다. 즉, 본 발명의 목적상 아잘라이드 항생제는 바람직하게 9 위치에서, 고리 질소를 갖는 15-멤버 락톤 고리, 및 5 위치 및 3 위치에서 락톤 고리에 글리코시딕 결합을 통해 결합된 당기를 함유하며, 정균 또는 살균 활성을 여전히 나타내는 에리트로마이신 구조의 어느 유도체이다.
바람직한 아잘라이드 항생제는 화학식 (1) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 나타내어진다.
Figure 112006055503187-PCT00001
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다. 바람직하게 R1 및 R2중 적어도 하나는 수소 원자이다. N-메틸-11-아자-10-데옥소-10-디히드로에리트로마이신의 일반명, 아지트로마이신은 R1 및 R2 모두 수소 원자인 화학식 (I)의 화합물에 해당된다. 아지트로마이신은 미국 특허 4,474,768 및 4,517,359에 개시되어 있으며 가장 바람직한 아잘라이드 항생제이다. 아잘라이드의 한 형태는 아지트로마이신의 디하이드로 형태(아지트로마이신 디하이드레이트)이다.
아지트로마이신은 경구 항생제로 사용되며 Pfizer Inc.에 의해 브랜드명 Zithromax®으로 세계적으로 판매된다. 아지트로마이신은 에리트로마이신보다 시험관내에서 일반적으로 보다 효과적인 광범위한 항생제이다. 더욱이, 아지트로마이신은 아잘라이드이며 이에 따라 고리 질소 원자를 갖기 때문에 에리트로마이신과 비교하여 향상된 산-안정성, 반감기 및 세포 흡수성을 나타낸다. 식세포성 혈세포를 포함하는 세포내로의 아지트로마이신의 고 흡수성 및 보유성은 전신적으로 투여되더라도 아지트로마이신이 우선적으로 감염부위에 운반되도록 한다. 그 메카니즘은 다음과 같은 것으로 여겨진다: 섭취된 아지트로마이신은 장을 통해 혈류내로 흡수되며 이로부터 특히 백혈구 세포를 포함하는 체내 대부분의 세포로 들어간다. 체내 감염에 반응하여, 아지트로마이신을 함유하는 것들을 포함하는 백혈구 세포는 감염 부위로 유인된다. 백혈구 세포가 사멸하면, 아지트로마이신이 방출된다. 백혈구 세포가 감염 부위에 점점더 도달할 수 록, 주변 조직내 아지트로마이신의 농도는 증가하여, 결국 MIC를 초과하게 된다. 유효 농도의 아지트로마이신이 투여 중단후 다수일간 감염 부위에 존재하는 것과 같이, 감염 부위에서 아지트로마이신은 이의 긴 반감기에 기인하여 연장된 시간 기간동안 조직내에 남아있게 된다.
아지트로마이신이 경구 투여에 의해 귀의 다수 조직 및 유체에 도달할 수 있음에도 불구 하고, 일반적으로 아잘라이드 항생제 및 특히 아지트로마이신은 귀에 혹은 귀내에 국소 투여될 수 있는 것으로 현재 발견되었다.
귀는 외상성 및 비-외상성과 관련된 이벤트 모두로 부터 일어날 수 있는 박테리아성 및 기생체성 감염에 민감하다. 감염은 귀 수술후와 관련되며 감염 발발을 예방하기 위해 예방 조치가 이에 상응하여 취해진다. 그러나, 수술 공정의 침입성 외상이 없어도 귀 및 귀 조직에서의 감염이 종종 일어난다.
본 발명의 조성물로 치료될 수 있는 이성 컨디션의 예는 외이도염 및 중이염, 귀 염증, 귀 감염 및 귀 외상을 포함한다. 급성 외이도염 감염시 병원체로 작용하는 것으로 여겨지는 박테리아의 예는 "콘폼(corneform)" 또는 "이드프테로이드(idphtheroids)"를 포함한다. 이들은 건강한 귀에서 그리고 급성 외이도염 감염에 시달리는 귀에서 모두 존재하는 것으로 이미 확인되었다.
중이염의 치료와 관련하여, 본 발명의 조성물은 고막이 파열되거나 고막절개 튜브(tympanostomy tube)가 이식된 경우에 유용할 수 있다. 본 조성물은 또한 고막절개와 같은 귀 수술 공정과 관련된 감염을 치료하거나 이러한 감염을 예방하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법은 일반적으로 "급성 외이염" 또는 "ACE"로 칭하여지는 급성 외이도 감염의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명에 사용되는 항생제는 이성 병원체에 대하여 고수준의 항미생물 활성을 가지며, 이에 따라 이들 병원체와 관련된 급성 외이염의 치료에 유용할 수 있다.
아잘라이드 항생제는 그 적용이 이에 한정되는 것은 아니나, 이성 오일, 오일 용액과 같은 수성 이성 용액 또는 서스펜션으로서 그리고 및 이성 삽입물을 포함하는 여러 방식으로 이성 조직으로 공급될 수 있다. 아잘라이드 항생제를 이성 조직에 공급하는 투여 형태를 포함하는 어느 기술, 및 국소 이성 조성물은 "국소 적용"의 개념으로 포함된다. 하지만 귀의 외부 표면이 전형적인 이도이다.
국소 공급되는 아잘라이드 항생제의 양은 귀의 조직에서 감염을 치료 혹은 예방하기에 효과적인 것이다. 이는 적용 조건이 감염의 지연 혹은 억제를 일으키는 것을 의미한다. 전형적으로 표적 박테리아 또는 기생체에 대해 적어도 약 MIC50로 유효량의 국소 적용에 의해 이성 조직으로 운반된다. 보다 구체적으로, 이성 조직내 농도는 적어도 약 0.25㎍/g, 바람직하게 적어도 1㎍/g, 그리고 보다 바람직하게 적어도 10㎍/g이 되는 것이 바람직하다. 이성 조직에 실제로 공급되는 아잘라이드의 양은 거의 항상 조직 농도보다 상당히 높게 될 것이다. 이는 귀의 외부 조직층에 의해 아잘라이드 항생제의 침투가 지연되며 그 침투는 다소 유도되는 것을 반영한다. 따라서, 보다 많은 양을 그 외부로 공급하는 것은 그 조직내로 보다 많은 항생제를 유도할 것이다.
일련의 적용이 투여 요법으로 사용되는 경우, 하나 또는 그 이상의 초기 적용이 이성 조직내에 유효 농도를 달성하지 않게 되나, 그 요법에서 후기 적용은 유효 농도를 달성하도록하는 것이 가능하다. 이는 아잘라이드 항생제를 유효량으로 국소 적용하는 견지내에 있는 것으로 의도된다. 그러나, 일반적으로 하나 또는 두 드롭으로 구성되는 것과 같은 단일 적용은 귀 조직내에 아잘라이드 항생제의 치료 유효 농도(예, 감염을 지연 혹은 억제하는 농도)를 제공한다. 실제로, 상기 이성 조성물의 양 및 형태에 따라 달라지겠지만, 단일 적용은 전형적으로 적어도 12시간, 바람직하게 18시간, 그리고 보다 바람직하게 적어도 24시간동안 귀의 조직내에 치료 유효량의 아잘라이드 항생제를 제공할 것이다.
아잘라이드 항생제의 국소 적용은 이성 감염과 관련된 여러 가지 컨디션을 치료 혹은 예방하는데 사용될 수 있다. 감염의 예방은 다른 의심되는 감염 컨디션 또는 접촉 뿐만 아니라 수술전 예비수술 처리를 포함한다. 예방적 상황의 예는 외과적 공정 및 귀 외상이나 귀 손상을 포함하는 다른 수술 공정의 전처리를 포함한다.
본 발명의 국소 이성 조성물은 이에 한정하는 것은 아니나 스타필로코커스 아우레우스, 프로테우스 미라빌리아스, 및 슈도모나스 아에리지노사와 같은 유기체들 중 하나 이상을 포함하는 여러 박테리아나 기생체에 의해 기인된 이성 감염을 치료 혹은 예방하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 국소 이성 조성물은 귀에 적용가능한 조성물로 귀의 표면에 적용될 수 있다. 상기 국소 이성 조성물은 이성적으로 수용가능한 캐리어 및 아잘라이드 항생제를 포함할 수 있다. "이성적으로 수용가능한 캐리어"는 광범위한 견지로 사용되며 아잘라이드 항생제를 함유하고 방출할 수 있으며 귀와 친화적인 어떠한 물질이나 조성물을 포함한다. 전형적으로 상기 이성적으로 수용가능한 캐리어는 물 또는 수성 용액이나 서스펜션이지만, 또한 오일 및 중합체 매트릭스를 포함한다.
상기 국소 이성 조성물은 생리적으로 또는 이성적으로 귀에 유해한 성분을 함유하지 않는다.
일반적으로, 본 명세서에 기재된 어느 보다 특정한 조성물 및 방법에 있어서, 국소 이성 조성물내 아잘라이드의 양은 0.001-10%의 범위내일 수 있다. 바람직한 양은 0.01-5% 및 0.01-2%의 범위내이다. 특정 양은 약 1-2%이다.
일반적으로, 아잘라이드 항체는 물에 저조한 용해성을 갖는다. 그러나, 수용해도는 염 형태로 전환되면 향상된다. 예를 들어, 아지트로마이신 디하이드로클로라이드는 우수한 수용해도를 갖는다. 따라서, 아잘라이드 항생제의 수용액이 형성될 수 있으며 이성 조직에 국소 적용용으로 사용될 수 있다. 그러나, 보다 전형적으로, 수성 서스펜션은 저조한 용해성 또는 불용성 아잘라이드 항생제를 형성한다. 연고 및 고형 투여 형태가 또한 당해 기술분야에 알려진 바와 같이 운반 조성물로 사용될 수 있다. 이성 조성물내에 존재하는 아잘라이드 항생제의 농도는 투여 형태, 방출 속도, 투여 요법, 및 감염의 위치 및 타입에 따라 달라진다. 일반적으로, 그 농도는 유체 조성물에 대해 약 0.01-5%, 보다 전형적으로 0.1-2%이며, 그리고 고형 투여 형태에 대해 0.5-50%이나, 그 조성은 이에 한정되는 것은 아니다.
연고 및 서스펜션 모두를 포함하는 본 발명의 유체 국소 이성 조성물은 선택된 투여 경로에 적합한 점도를 갖는다. 약 1,000-30,000센티푸아즈의 범위내 점도가 드롭용으로 유용하다. 약 30,000-100,000센티푸아즈가 점성 용액 또는 리본형의 이성 투여용으로 유리한 점도 범위이다. 상기 점도는 당해 기술분야에 알려진 다수 방식으로 조절될 수 있다.
상기 국소 이성 조성물은 하기 중 하나 이상을 함유할 수 있다: 계면활성제, 부가적인 약제들, 버퍼, 항산화제, 장성 조절제, 보존제, 증점제 또는 점도 조절제 등을 포함하는 보조제. 배합시 첨가제는 소디움 클로라이드, EDTA(디소디움 에디테이트), 및/또는 BAK(벤즈알코늄 클로라이드), 소르브산, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 클로르헥시딘, 및 소디움 퍼보레이트를 포함할 수 있다. 적절한 보존제는 또한 폴리쿼터늄-1, 티메로살, 클로로부탄올, 메틸 파라벤, 프로필 파라베닐, 페닐에틸 알코올, 소르브산 또는 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 다른 제제들을 포함한다. 전형적으로 이러한 보존제는 0.001-1.0중량%의 수준으로 사용된다.
보존제는 단일 또는 다중투여 용기로 조제되는 경우 제품의 미생물 오염을 억제하는데 사용될 수 있으며, 4차 암모늄 유도체, (벤즈알코늄 클로라이드, 벤질암모늄 클로라이드, 세틸메틸 암모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드), 벤제토늄 클로라이드, 유기수은 화합물(티메로살, 페닐머큐리 아세테이트, 페닐머큐리 니트레이트), 메틸 및 프로필 p-히드록시-벤조에이트 및 이의 염, 베타페닐에틸 알코올, 벤질 알코올, 페닐에틸 알코올 및 페녹시에탄올 및 보존제의 혼합물을 포함할 수 있다. 이들 화합물은 선택된 보존제에 따라, 유효 농도로, 전형적으로 약 0.005-5.0%로 사용된다. 사용되는 보존제의 양은 그 용액이 물리적으로 안정하도록, 즉, 침전이 형성되지 않고 항박테리아적으로 효과적이도록 충분해야 한다.
본 발명에 따른 배합물은 물리적으로 안정할 수 있는 것으로, 즉, 배합물의 보존기간에 걸쳐 침전이 형성되지 않으며 보존기간의 마지막까지 활성 성분의 효과적이고 유력한 농도가 유지될 것이다.
본 발명 조성물의 성분 용해도는 조성물내에 계면활성제 또는 다른 적절한 공-용매에 의해 또는 하이드록시프로필, 하이드록시에틸, 글루코실, 말토실 및 알파-, 베타-, 및 감마-시클로덱스트린의 말토트리오실 유도체와 같은 시클로덱스트린과 같은 용해도 증진제에 의해 증진될 수 있다. 특정 바람직한 용해도 증진제는 하이드록시프로필-베타 시클로덱스트린(HPBC)이다. 일 구현으로, 상기 조성물은 하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린 0.1-20%, 보다 바람직하게 하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린 1-15%, 및 보다 바람직하게 하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린 2.5-10%를 포함한다. 공-용매는 폴리소르베이트(예, 폴리소르베이트 20, 60, 및 80), 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 계면활성제(예, Pluronic F-68, F-84 및 P-103), 시클로덱스트린, 지방산 글리세롤-폴리에틸렌 글리콜 에스테르, Octoxynol 40, Tyloxapol 및 Pluronics와 같은 다른 용해제, 또는 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 다른 제제 및 이의 혼합물을 포함한다. 사용되는 용해도 증진제의 양은 조성물내에 아잘라이드 항생제의 양에 따라 달라질 것이며 아잘라이드의 양이 많아질 수록 사용되는 용해도 증진제는 더욱 증가할 것이다. 전형적으로 용해도 증진제는 그 성분에 따라 0.01-20중량%의 수준으로 사용된다. 바람직한 범위는 1-5% 및 0.1-2%이다. 습윤제는 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 상기 용해제는 용액내 아잘라이드 항생제를 포함하는 용액내 국소 이성 조성물의 다른 성분이 유지되도록 돕는다. 습윤제는 배합물이 이도내로 퍼지도록 도와준다.
본 발명의 조성물을 단순 수성 용액의 점도보다 높은 점도로 제공하기 위한 점도 증진제의 사용은 표적 조직에 의한 활성 화합물의 흡수를 증가시키거나 혹은 귀에서 보유 시간을 증가시키는데 바람직할 수 있다. 이러한 점도 증진제는 예를 들어, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오즈, 히드록시 프로필 메틸셀룰로오즈, 히드록시에틸 셀룰로오즈, 카르복시메틸 셀룰로오즈, 히드록시 프로필 셀룰로오즈 또는 당업자에게 알려진 다른 제제를 포함한다. 이러한 제제는 전형적으로 0.01-10중량%의 수준으로 사용된다.
본 발명의 다른 견지는 아잘라이드 항생제와 함께 상기 언급된 부가적인 약제의 사용을 포함한다. 아잘라이드 항생제, 부가적인 약제, 및 이성적으로 수용가능한 캐리어를 포함하는 조성물은 유리하게 투여를 단순화할 수 있으며 다중 컨디션 또는 증상을 동시에 치료 혹은 예방할 수 있게 한다. 유체 및 고형 형태를 포함하는 본 명세서에 기재된 이성 조성물 형태 중 어느 형태로 존재할 수 있는, "부가적인 약제"는 이성 적용시 효능을 갖는 약학적으로 활성적인 화합물이며 아잘라이드 항생제 및 귀와 친화적인 것이다. 전형적으로, 부가적인 약제는 다른 항생제(아잘라이드 항생제와 다른 항생제), 항바이러스제, 항곰팡이제, 마취제, 스테로이드 및 비-스테로이드 항염증제를 포함하는 항염증제, 및 항알러지제를 포함한다.
적절한 약제의 예는 아미카신, 젠타마이신, 토브라마이신, 스트렙토마이신, 네틸마이신 및 가나마이신과 같은 아미노글리코사이드; 키프로플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 로메플록사신, 레보플록사신, 및 에녹사신과 같은 플루오로퀴놀론; 나프티리딘; 설폰아미드; 폴리믹신; 클로람페니콜; 네오마이신; 파라모모마이신; 콜리스티메테이트; 바시트라신; 반코마이신; 테트라시클린; 리팜핀 및 그 유도체("리팜핀"); 시클로세린; 베타-락탐; 세팔로스포린; 암포테리신; 플루코나졸; 플루시토신; 나타마이신; 미코나졸; 케토코나졸; 코르티코스테로이드; 디클로페낙; 플루비프로펜; 케토롤락; 서프로펜; 코모린; 로독사미드; 레보카바스틴; 나파졸링; 안타졸린; 및 페니라미만을 포함한다. 이들 다른 약제는 일반적으로 당해 기술분야의 통상의 기술을 가진 자에게 이해되는 바와 같은 약학적으로 효과적인 양으로 존재한다. 이러한 양은 일반적으로 유체 조성물에 대해 약 0.01-5%, 보다 전형적으로 0.1-2%의 범위내이며 고형 투여 형태에 대해 0.5-50%이다.
이성 감염은 종종 감염된 귀 또는 주변 조직의 염증을 수반한다. 마찬가지로, 미생물 감염의 위험을 종종 일으키는 이성 수술 공정이 또한 영향받은 조직의 염증을 일으킬 수 있다. 본 발명은 단일 조성물내에 하나 이상의 스테로이드 또는 비스테로이드 제제의 항염증 활성을 갖는 하나 이상의 항생제의 항감염 활성이 혼합된 국소 이성 조성물을 포함한다.
본 발명의 스테로이드 항염증제는 덱사메타손, 로테프레드놀, 리멕솔론, 프리드니솔론, 프리드니솔론 아세테이트, 플루오로메톨론, 및 히드로코르티손과 같은 글루코코르티코이드를 포함한다.
미국 특허 제 5,223,493에 개시된 바와 같은 덱사메타손 유도체가 또한 사용될 수 있다. 특정 화합물은 덱사메타손의 21-벤질 에테르 유도체와 같은 "덱사메타손의 21-에테르 유도체"를 포함한다.
바람직한 비스테로이드 항염증제는 디클로페낙, 플루비프로펜, 케토롤락, 및 서프로펜이다. 본 발명에 이용가능한 다른 비스테로이드 항염증제는 네파페낙, 암페낙, 인도메타신, 나프록센, 이부프로펜, 브롬페낙, 케토프로펜, 메클로페나메이트, 피록시캄, 설린닥, 메파나믹산, 디플루시날, 옥사프로진, 톨메틴, 페노프로펜, 베녹사프로펜, 나부메톰, 에토돌락, 페닐부타존, 아스피린, 옥시펜부타존, NCX-4016, HCT-1-26, NCX-284, NCX-456, 테녹시캄 및 카프로펜과 같은 시클로옥시게나아제 타입 I 및 타입 II 억제제로도 칭하여지는 프로스타글란딘 H 합성효소 억제제(Cox I 또는 Cox II); NS-398, 비옥스, 셀레콕시브, P54, 에도돌락, L-804600 및 S-33516과 같은 시클로옥시게나아제 타입 II 선별 억제제; SR-27417, A-137491, ABT-299, 아파판트, 베파판트, 미노파판트, E-6123, BN-50727, 누파판트 및 모디파판트와 같은 PAF 길항제; 아리플로, 토바필린, 롤리프람, 필라미나스트, 피클라밀라스트, 시팜필린, CG-1088, V-11294A, CT-2820, PD-168787, CP-293121, DWP-205297, CP-220629, SH-636, BAY-19-8004, 및 로플루밀라스트와 같은 PDE IV 억제제; NFkB 전사인자의 억제제와 같은 시토카인 생성 억제제; 또는 당해 기술분야의 숙련자엑 알려진 다른 항염증제를 포함한다.
본 발명의 조성물내에 함유되는 항염증제의 농도는 선택되는 제제 또는 제제들 및 치료되는 염증 타입에 따라 달라질 것이다. 그 농도는 조성물의 표적 이성 조직으로의 국소 적용후 표적 이성 조직에서 염증을 감소시키기에 충분한 것일 것이다. 이러한 양은 본 명세서에서 "항염증 유효량"으로 간주된다. 본 발명의 조성물은 하나 이상의 항염증제를 약 0.01-5%의 양으로 또는 부가적인 약제에 대해 상술한 바와 같이 약 0.1-2% 범위로 또는 약 0.01-1중량% 범위로 함유할 수 있다.
본 발명에 사용되는 수성 이성 조성물(용액 또는 서스펜션)은 물을 사용하며 생리적으로 혹은 이성적으로 유해한 성분을 함유하지 않는다. 전형적으로 정제수 또는 탈이온수가 사용된다. pH는 어느 생리적으로 그리고 이성적으로 수용가능한 pH 조절 산, 염기 또는 버퍼를 첨가하여 약 5.0-8.5범위로 조절된다. 산의 예는 아세트산, 보르산, 시트르산, 젖산, 인산, 염산 등을 포함하며, 염기의 예는 소디움 히드록시드, 소디움 포스페이트, 소디움 보레이트, 소디움 시트레이트, 소디움 아세테이트, 소디움 락테이트, 트로메타민, THAM(트리스히드록시메틸아미노-메탄) 등을 포함한다. 염 및 버퍼는 시트레이트/덱스트로즈, 소디움 비카보네이트, 암모늄 클로라이드 및 상기 언급한 산 및 염기의 혼합물을 포함한다. pH 버퍼는 안정한 pH를 유지하기 위해 그리고 사용자에 의한 산물 내성을 향상시키기 위해 산물에 도입된다. pH 범위는 5.5-7.5가 되어야 한다.
상기 수성 이성 조성물의 삼투압(Π)은 일반적으로 약 10-400밀리오스몰(mOsM), 보다 바람직하게 200-400mOsM이다. 필요에 따라, 삼투압은 적절한 양의 생리학적으로 그리고 이성적으로 수용가능한 염이나 부형제를 이용하여 조절될 수 있다. 소디움 클로라이드가 생리학적 유체에 근접시키는데 바람직하며, 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01-1중량%, 바람직하게 약 0.05-0.45중량%범위의 소디움 클로라이드의 양이 전형적으로 사용된다. 포타슘, 암모늄, 소디움 등과 같은 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카보테이트, 설페이트, 티오설페이트, 및 소디움 비설페이트와 같은 비설페이트, 암모늄 설페이트 등과 같은 음이온으로 이루어진 동등한 양의 하나 이상의 염이 또한 상기 언급한 범위내 삼투압을 이루는데 첨가되거나 소디움 클로라이드 대신 사용될 수 있다. 마찬가지로, 만니톨, 덱스트로즈, 소르비톨, 글루코즈 등과 같은 당 또는 글리세롤이 삼투압을 조절하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 국소 이성 조성물은 박테리아 또는 기생체 감염을 치료 또는 예방하기 위해 간단한 투여 요법이 사용될 수 있도록 최소 투여량으로 충분히 높은 조직 농도를 달성해야 한다. 마지막으로, 바람직한 기술은 귀의 표면과 접촉시 아잘라이드 항생제의 디폿을 형성하거나 제공하는 것을 포함한다. 디폿은 귀 클리어런스에 의해 신속히 제거되지 않는 아잘라이드 항생제의 공급원을 가리킨다. 이는 아잘라이드 항생제가 단일 적용에 의해 귀의 표면상 유체로 지속적이고 지연된 고 농도로 존재하도록 한다. 일반적으로, 흡수는 용해되는 약물 농도 및 약물-함유 유체와 외부 조직의 접촉기간 모두에 따라 달라지는 것으로 여겨진다. 약물이 유체의 클리어런스 및 귀 조직내로의 흡수에 의해 제거됨에 따라, 보다 많은 약물이 디폿으로부터 보충되는 유체내로 용해되는 것과 같이 공급된다.
따라서, 디폿의 사용은 일반적으로 수-불용성/난 수용성 아잘라이드 항생제의 전형적으로 느리고 낮은 침투율의 견지로 이성 조직의 적재를 보다 용이하게 촉진한다. 상기 디폿은 아잘라이드 항생제를 이성 조직내로 효과적으로 천천히 "펌프"할 수 있다. 아잘라이드 항생제가 이성 조직에 침투됨에 따라 이는 그안에 축적되고 그 긴 반감기에 기인하여 쉽게 제거되지 않는다. 보다 많은 아잘라이드 항생제가 안으로 펌프됨에 따라, 조직 농도는 증가하고 최소 억제 농도 역치에 결국 이르거나 초과하여 이성 조직에 아잘라이드 항생제가 적재하게 된다. MIC50을 현저히 초과함으로써, 보다 바람직하게 MIC50 수준을 현저히 초과함으로써(단, 독성 제한은 초과되지 않음), 조직으로부터 아잘라이드 항생제의 낮은 클리어런스율에 기인하여 치료 효과적인 농도가 연장된 시간 기간동안 조직내에 활성적으로 유지될 것이다. 따라서, 디폿에 따라, 하나 또는 두 적용이 완전한 투여 요법을 제공할 수 있다. 결국, 이러한 간단한 투여 요법은 이성 조직내에 6-14일 치료 농도를 제공할 수 있다. 바람직한 투여 요법은 생체내에 적어도 3일 치료 및 보다 전형적으로 7일 치료를 제공하기 위해, 1-3일 기간에 걸쳐 하루에 1-2 투여, 보다 바람직하게 단일 기간에 1 또는 2회 투여하는 것을 포함한다.
디폿은 아잘라이드 항생제가 그안에 충분한 농도 수준으로 공급되고 이로부터 방출가능하며 그 디폿이 귀로부터 쉽게 제거되지 않는 한 여러 가지 형태를 취할 수 있다. 디폿은 일반적으로 투여 후 적어도 약 30분동안, 바람직하게 적어도 2시간 그리고 보다 바람직하게 적어도 4시간동안 남아있게 된다. 용어, "남아있게 된다"라는 것은 디폿 조성물이나 아잘라이드 항생제 어떠한 것도 지시된 시간전에 귀의 표면으로부터 고갈되거나 제거되지 않는 것을 의미한다. 일부 구현으로, 상기 디폿은 최고 8시간 또는 그 이상 남아있을 수 있다. 전형적인 이성 디폿 형태는 수성 중합 서스펜션, 연고, 및 고형 삽입물을 포함한다. 중합 서스펜션이 본 발명에 가잘 바람직한 형태이며 후속적으로 기술될 것이다.
국소 이성 조성물은 오일 형태일 수 있다. 오일 용액 또는 서스펜션은 0.1-2%와 같이 첨가되는 활성 성분에 대한 석유 및/또는 실리콘 베이스, 및 부형제일 수 있다. 베이스는 미네랄 오일 및 실리콘 오닐 또는 이의 조합일 수 있지만, 오일 베이스는 이에 한정되지 않는다. 아잘라이드 항생제는 종종 물에만 난용성이기 때문에, 오일이 수용가능한 투여 형태이다. 오일이 일반적으로 귀 드롭으로 적용된다. 오일의 단점은 이들이 환자에게 지저분하고 불쾌/불편할 수 있다는 것이다.
삽입물이 본 발명의 또 다른 국소 이성 투여 형태일 수 있다. 삽입물은 활성 성분을 함유하는 매트릭스로 구성된다. 상기 매트릭스는 전형적으로 중합체이며 활성 성분이 일반적으로 그 안에 분산되거나 중합체 매트릭스에 결합된다. 활성성분은 공유결합 등의 용해 혹은 가수분해를 통해 매트릭스로부터 서서히 방출된다. 일부 구현으로, 상기 중합체는 생침식가능(가용성)하며 이의 용해도는 그 안에 분산된 활성 성분의 방출 속도를 조절할 수 있다. 다른 형태로, 상기 중합체 매트릭스는 가수분해에 의한 것과 같이 분해되어 이에 결합되거나 그 안에 분산된 활성 성분을 방출하는 생분해가능한 중합체이다. 상기 매트릭스 및 활성 성분은 당해 기술분야에 잘 알려진 바와 같이 방출을 더욱 조절하기 위해 매트릭스/매트릭스+활성성분/매트릭스의 샌드위치 구조와 같이 중합 코팅으로 감싸질 수 있다. 매트릭스로 사용하기에 적합한 중합체의 종류는 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 아잘라이드 항생제는 매트릭스 물질내로 분산되거나 중합전에 매트릭스 물질을 형성하는데 사용되는 단량체 조성물 사이에 분산될 수 있다. 아잘라이드 항생제의 양은 일반적으로 약 0.1-50%, 보다 전형적으로 약 2-20%이다. 삽입물은 삽입물을 고정하기 위해 사용되는 위치 및 메카니즘에 따라 환자 또는 의사에 의해 위치로 놓여지며, 일반적으로 이도내에 위치한다. 만일 존재하는 경우에 여러 가지의 형태 및 고정 형상은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 다 써버린 삽입물이 제거될 필요가 없도록 바람직하게 생분해가능한 또는 생침식가능한 중합체 매트릭스가 사용된다. 생분해가능한 또는 생침식가능한 중합체가 분해되거나 용해됨에 따라, 트래핑된 아잘라이드 항생제가 방출된다. 삽입물이 장기간 방출을 제공하고 나아가 단지 삽입물의 단일 적용이 필요할 수 있으나, 이들은 일반적으로 삽입되기 어렵고 환자에게 불편하다.
본 발명의 국소 이성 조성물의 바람직한 형태는 수성 중합 서스펜션이다. 여기서, 적어도 하나의 아잘라이드 항생제 또는 중합 서스펜딩제가 상기한 바와 같은 특성을 갖는 수성 매체에 서스펜딩된다. 전형적으로 상기 아잘라이드 항생제는 서스펜션으로 존재하나 용액으로(수용성) 존재하거나 어떠한 상이든 일반적으로 (수용해도 및 상대적으로 높은 총 농도를 완화하기에 약한)5%이상의 충분한 양으로 용액 및 서스펜션 모두로 존재하는 것이 가능하다. 중합 서스펜딩제가 바람직한 서스펜션이나(즉, 수 불용성 및/또는 수 팽창성), 수 용해성 서스펜딩제가 또한 아잘라이드 항생제의 서스펜션과 함께 사용하기에 적합하다. 서스펜딩제는 서스펜션에 안정성을 제공하기 위해 그리고 귀에서 투여 형태의 체류 시간을 증가시키기 위해 제공된다. 이는 또한 보다 긴 방출 시간 및 보다 균일한 방출 커브 모든 면에서 약물의 지연된 방출을 증가시킬 수 있다. 습윤제가 또한 이도내에 스프레딩을 향상시키기 위해 첨가된다.
중합 서스펜딩제의 예는 덱스트란, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리사카라이드 겔, Gelrite®, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈와 같은 셀룰로오즈성 중합체, 및 아크릴산의 중합체 또는 공중합체와 같은 카르복시-함유 중합체 뿐만 아니라 다른 중합 완화제를 포함한다. 바람직한 중합 서스펜딩제는 수 팽창성, 수 불용성 중합체, 특히 가교된 카르복시-함유 중합체이다.
본 발명을 실행하는데 사용되는 가교된 카르복시-함유 중합체는 일반적으로 당해 기술분야에 알려져 있다. 바람직한 구현으로 이러한 중합체는 존재하는 총 단량체 중량 기준으로, 하나 이상의 카르복시-함유 모노에틸렌계 불포화 단량체(또한 종종 본 명세서에서 카르복시-비닐 중합체라고도 칭함) 적어도 약 90중량%, 그리고 바람직하게 약 95-99.9중량%로 제조될 수 있다. 아크릴산이 바람직한 카르복시-함유 모노에틸렌계 불포화 단량체이나, 메타크릴산, 에타크릴산,
Figure 112006055503187-PCT00002
-메틸아크릴산(크로톤산), 시스-
Figure 112006055503187-PCT00003
-메틸크로톤산(앵겔산), 트랜스-
Figure 112006055503187-PCT00004
-메틸크로톤산(티글산),
Figure 112006055503187-PCT00005
-부틸크로톤산,
Figure 112006055503187-PCT00006
-페닐아크릴산,
Figure 112006055503187-PCT00007
-벤질아크릴산,
Figure 112006055503187-PCT00008
-시클로헥실아크릴산,
Figure 112006055503187-PCT00009
-페닐아크릴산(신남산), 쿠마린산(o-히드록시신남산), 움벨산(p-히드록시쿠마린산) 등과 같은 다른 불포화 중합가능한 카르복시-함유 단량체가 아크릴산에 부가적으로 혹은 대신에 사용될 수 있다.
이러한 중합체는 다작용성 가교제, 바람직하게 이작용성 가교제에 의해 가교될 수 있다. 가교량은 불용성 중합체 입자를 형성하기에 충분해야 하지만 아잘라이드 항생제의 지연된 방출을 과도하게 방해하는 정도로 크기 않아야 한다. 전형적으로 상기 중합체는 단지 약하게 가교된다. 바람직하게 상기 가교제는 존재하는 단량체의 총 중량을 기준으로 약 0.01-5%, 바람직하게 약 0.1-5.0%, 그리고 보다 바람직하게 약 0.2-1%의 양으로 함유된다. 이러한 가교제중에서 디비닐 글리콜; 2,3-디히드록시헥사-1,5-디엔; 2,5-디메틸-1,5-헥사디엔; 디비닐벤젠; N,N-디알릴아크릴아미드; N,N-디알릴메타크릴아미드 등과 같은 비-폴리알케닐 폴리에테르 이작용성 가교 단량체가 포함된다. 또한 분자 당 둘 이상의 알케닐 에테르 그루핑을 함유하는, 바람직하게 적어도 4개의 탄소 원자 및 적어도 3개의 히드록실기를 함유하는 폴리히드릭 알코올을 예를 들어, 폴리알릴 수크로즈, 폴리알릴 펜타에리트리톨 등과 같은 알릴 브로마이드 등과 같은 알케닐 할라이드로 에테르화하여 제조된>말단 H2C=C<기를 함유하는 알케닐 에테르 그루핑을 함유하는 폴리알케닐 폴리에테르 가교제가 포함된다(참조 예, Brown 미국 특허 제 2,798,053). 불용성 디-아크릴레이트 및 폴리아크릴레이트 및 디올과 폴리올의 메타크릴레이트, 히드록시알킬메타크릴레이트로 폴리에스테르 디올, 폴리에테르 디올 또는 폴리실록산 디올로부터 유도된 이소시아네이트 말단 프리폴리머 디이소시아네이트-히드록시알킬 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 반응 산물과 같은 약 400-8,000의 분자량을 갖는 디올레핀 비-친수성 마크로머 가교제가 또한 가교제로서 사용될 수 있다. 참조 예 Mueller et al. 미국 특허 4,192,827 및 4,136,250.
가교된 카르복시-비닐 중합체는 가교제 또는 가교제들과 함께 존재하는 단독 모노에틸렌계 불포화 단량체와 같이 카르복시-비닐 단량체 또는 단량체들로부터 제조될 수 있다. 바람직하게 상기 중합체는 카르복시-함유 모노에틸렌계 불포화 단량체 또는 단량체들의 최고 약 40중량%, 그리고 바람직하게 약 0-20중량%가 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실아크릴레이트, 옥틸 메타크릴레이트, 2-히드록시에틸-메타크릴레이트, 3-히드록시프로필아크릴레이트 등과 같은 아크릴 및 메타크릴 산 에스테르, 비닐 아세테이트, N-비닐피롤리돈 등을 포함하는 생리학적으로 그리고 이성적으로 무해한 치환체만을 함유하는 하나 이상의 비-카르복실-함유 모노에틸렌계 불포화 단량체 또는 단량체들(이러한 부가적인 모노에틸렌계 불포화 단량체의 보다 광범위한 리스트에 대해서는 미국 특허 제 4,548,990(Mueller et al.)를 참조 바람)로 대체된 것이다.
특히 바람직한 중합체는 가교 단량체가 2,3-디히드록시헥사-1,5-디엔 또는 2,3-디메틸헥사-1,5-디엔인 약하게 가교된 아크릴산 중합체이다. 바람직한 상업적으로 이용가능한 중합체는 폴리카르보필(Noveon AA-1) 및 Carbopol®을 포함한다. 가장 바람직하게, 조절된 속도로 약물을 방출하는 지연된 방출 운반 시스템인 폴리카르보필을 함유하는 상표명 DuraSite®로 알려진 카르복시-함유 중합체 시스템이 본 발명의 수성 중합 서스펜션에 사용된다.
본 발명을 실시하는데 사용되는 가교된 카르복시-비닐 중합체는 예를 들어, 등가 구형 직경으로 약 1-30㎛, 그리고 바람직하게 약 3-20㎛ 크기 범위의 건조 중합체 입자를 제공하도록 바람직하게 통상적인 자유 라디컬 중합 촉매를 이용하여 등가 구형 직경으로 약 50㎛이상의 건조 입자 크기로 상기 단량체를 서스펜션 또는 에멀젼 중합하여 제조된다. 대 중합체 입자를 기계적으로 이러한 크기로 밀링하여 획득되는 중합체 입자를 이용하는 것은 바람직하게 회피된다. 일반적으로, 이러한 중합체는 약 250,000-4,000,000, 및 3,000,000,000-4,000,000,000으로 되는 것과 같이 여러 가지로 보고되는 분자량을 가질 것이다.
본 발명의 가장 바람직한 구현으로, 가교된 카르복시-비닐 중합체의 입자는 단분산성이며, 이는 이들이 입자의 적어도 80%가 10㎛ 밴드의 주 입자 크기 분포내에 포함되는 것을 의미한다. 보다 바람직하게, 입자의 적어도 90% 및 가장 바람직하게 적어도 95%가 10㎛ 밴드의 주 입자 크기 분포내에 포함된다. 또한, 단분산성 입자 크기는 20%이하, 바람직하게 10%이하, 그리고 가장 바람직하게 5%이하의 입자 크기가 1㎛이하인 것을 의미한다. 입자의 단분산의 사용은 주어진 입자 크기에 대해 이성 의약 운반 시스템의 최대 점도 및 증가된 귀 체류를 제공할 것이다. 30㎛이하의 입자 크기 단분산 입자가 가장 바람직하다. 우수한 입자 패킹은 좁은 입자크기 분포에 의해 보조된다.
상기 수성 중합 서스펜션은 일반적으로 아잘라이드 항생제 0.05-5%, 바람직하게 0.5-2.0%, 보다 바람직하게 0.5-1.0% 그리고 중합 서스펜딩제 0.1-10%, 바람직하게 0.5-6.5%를 함유한다. 상기 수 불용성, 수-팽창성 가교 카르복시-비닐 중합체의 경우에, 중합 서스펜딩제의 보다 바람직한 양은 조성물의 중량을 기준으로 0.5-2.0%, 바람직하게 0.5-약 1.2%버위의 양이며, 그리고 특정 구현으로 0.6-0.9%이다. 단일로 언급하였지만, 가교된 카르복시-함유 중합체와 같은 하나 이상의 중합 서스펜딩제종이 언급된 범위내에 포함되는 총 량으로 사용될 수 있다. 바람직한 일 구현으로, 상기 조성물은 NOVEON AA-1과 같은 폴리카보필 0.6-0.8%를 함유한다.
일 구현으로, 불용성 약 가교 카르복시-비닐 중합체 입자의 양, pH, 및 삼투압은 서로 관련되며 그리고 25번 스핀들 및 12rpm에서 13R 스몰 샘플 어댑터가 장착된 Brookfield Digital LVT 점도계를 이용하여 실온(약 25℃)에서 측정시, 약 500-100,000센티푸아즈, 바람직하게 약 1,000-30,000 또는 1,000-10,000센티푸아즈 범위의 점도를 갖는 조성물을 제공하는 가교도를 갖도록 관련된다. 택일적으로, 점도가 500-3000센티푸아즈의 범위내인 경우, 이는 Brookfield Model DV-11+에 의해 6rpm에서 cp-52번 스핀들을 선택하여 검출될 수 있다.
히드록시프로필 메틸셀룰로오즈와 같은 수용해성 중합체가 서스펜딩제로 사용되는 경우, 점도는 전형적으로 약 10-400센티푸아즈, 보다 전형적으로 약 10-200센티푸아즈 또는 약 10-25센티푸아즈일 것이다.
본 발명의 수성 중합 서스펜션은 이들이 귀에 투여되기 전에 귀에서 동일하거나 실질적으로 동일한 점도를 보유하도록 배합될 수 있다. 아잘라이드 항생제는 시간이 경과함에 따라 서스펜딩된 입자로서 서서히 방출된다. 이러한 모든 이벤트는 결국 환자에게 증가된 편안함을 주며 귀 조직과의 증가된 아잘라이드 항생제 접촉 시간을 주어, 이에 따라 약물 흡수 정도 및 귀에서 배합물의 작용 기간을 증가시킨다.
점성 겔은 전형적으로 예를 들어, 약 3-6시간과 같이 약 2-12시간 범위로 귀에서의 체류 시간을 갖는다. 이들 운반 시스템에 함유된 제제는 약물 자체 및 이의 물리적 형태, 약물 적재 정도 및 시스템의 pH와 같은 팩터 뿐만 아니라, 또한 존재할 수 있는 귀 표면과 친화적인 이온 교환 수지와 같은 어느 약물 운반 보조제에 따라 달라지는 속도로 겔로부터 방출될 것이다.
아잘라이드 항생제-함유 조성물은 사람 또는 사람이 아닌 동물의 귀에 국소적으로 적용되며, 후자는 소, 양, 말, 돼지, 염소, 토끼, 개, 고양이, 및 다른 포유류와 같은 가축을 포함한다. 상기 조성물은 액체 드롭, 연고, 점성 용액 또는 겔, 리본 또는 고형으로 적용될 수 있다. 상기 조성물은 이에 한정하는 것은 아니라 이도에 국소적을 적용될 수 있다. 그 적용은 귀에서 감염의 치료 또는 수술전과 같은 예방일 수 있다.
본 명세서에 모든 퍼센트는 다른 언급이 없는 한 중량%를 칭한다. 하기 비제한적 예는 본 발명의 특정 형태를 설명하는 것으로 제공된다.
실시예 1-2
히드록시프로필메틸 셀룰로오즈, 소디움 클로라이드, 에데테이트 소디움(EDTA), BAK 및 계면활성제를 최종 물 중량의 약 1/3을 함유하는 비이커에 용해 하고 오버헤드 교반기로 10분간 교반한다. 아지트로마이신을 첨가하고 분산시키기위해 30분간 교반한다. 그 용액을 121℃에서 20분간 오토클래이브하여 멸균한다. 택일적으로, 아지트로마이신은 건 열 멸균되고 멸균후 방부제 분말 첨가가 추가될 수 있다. 만니톨, 폴록사머 407, 및 붕산을 최종 물 중량의 약 1/2로 별도로 용해하고 멸균 여과(0.22㎛ 필터)에 의해 첨가하고 10분간 교반하여 혼합물을 형성한다. 그 혼합물을 교반하면서 10N 소디움 히드록시드로 원하는 pH로 조절하고, 멸균 여과에 의해 물로 최종 중량으로 맞추고 무균적으로 다중-투여 용기에 담는다.
실시예 3-6
Noveon AA-1을 최종 물 중량의 약 1/3을 함유하는 비이커에 서서히 용해하고 오버헤드 교반기로 1.5시간 교반한다. Noveon AA-1은 B.F.Goodrich로부터 이용가능한 아크릴산 중합체이다. 그 다음 에데테이트 소디움(EDTA), BAK, 소디움 클로라이드, 및 계면활성제를 상기 중합체 용액에 첨가하고 첨가후 10분간 교반한다. 중합체 서스펜션은 약 3.0-3.5의 pH를 갖는다. 아지트로마이신을 첨가하고 분산시키기위해 30분간 교반한다. 그 혼합물을 121℃에서 20분간 오토클래이브하여 멸균한다. 택일적으로, 아지트로마이신은 건 열 멸균되고 멸균후 방부제 분말 첨가가 추가될 수 있다. 만니톨 및 붕산 또는 소디움 퍼보레이트, 디퀘스트, 만니톨, 및 붕산을 최종 물 중량의 약 1/2로 별도로 용해하고 멸균 여과(0.22㎛ 필터)에 의해 상기 중합체 혼합물에 첨가하고 10분간 교반한다. 그 혼합물을 교반하면서 10N 소디움 히드록시드로 원하는 pH로 조절하고, 멸균 여과에 의해 물로 최종 중량으로 맞추고 무균적으로 다중-투여 용기에 담는다.
실시예 7
Noveon AA-1을 최종 물 중량의 약 1/2을 함유하는 비이커에 서서히 용해하고 오버헤드 교반기로 1.5시간 교반한다. Noveon AA-1은 B.F.Goodrich로부터 이용가능한 아크릴산 중합체이다. 그 다음 에데테이트 소디움(EDTA), Poloxamer 407, 및 소디움 클로라이드를 상기 중합체 서스펜션에 첨가하고 10분간 교반한다. 중합체 서스펜션은 약 3.0-3.5의 pH를 갖는다. 아지트로마이신을 첨가하고 분산시키기위해 30분간 교반한다. 그 혼합물을 121℃에서 20분간 오토클래이브하여 멸균한다. 택일적으로, 아지트로마이신은 건 열 멸균되고 멸균후 방부제 분말 첨가가 추가될 수 있다. 만니톨을 최종 물 중량의 약 1/10로 용해하고 멸균 여과(0.22㎛ 필터)에 의해 상기 중합체 서스펜션에 첨가하고 10분간 교반한다. 그 혼합물을 교반하면서 10N 소디움 히드록시드로 원하는 pH로 조절하고, 멸균 여과에 의해 물로 최종 중량으로 맞추고 무균적으로 다중-투여 용기에 담는다.
[표 1]
배합물 예 1-7
1 2 3 4 5 6 7
성분 % % % % % % %
아지트로마이신 0.10 0.50 0.10 0.50 1.0 1.0 0.10
히드록시프로필 셀로오즈 0.50 2.00 -- -- -- -- --
Noveon AA-1 -- -- 0.80 0.80 0.80 0.80 0.80
소디움 클로라이드 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 0.30
만니톨 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50
에데테이트 디소디움 0.10 0.10 1.10 0.10 0.10 0.10
Poloxamer 407 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10
벤즈알코늄 클로라이드 0.01 0.01 0.01 0.01 -- 0.01 --
소디움 퍼보레이트 -- -- -- -- 0.10 -- --
Dequest 2060S -- -- -- -- 0.10 -- --
붕산 -- -- -- -- 0.50 -- --
시트르산 .2 .2 .2 .2 -- .2 .2
소디움 시트레이트 .17 .17 .17 .17 -- .17 .17
소디움 히드록시드 pH 6.2 로 조절 pH 7 로 조절 pH 6.3 으로 조절 pH 6.3 으로 조절 pH 6.3 으로 조절 pH 6.3 으로 조절 pH 6 으로 조절
물 100 으로 채움 100 으로 채움 100 으로 채움 100 으로 채움 100 으로 채움 100 으로 채움 100 으로 채움
실시예 8
미네랄 오일 3.0g/흰 바세린 96.2g을 함유하는 혼합물에 아지트로마이신 0.3g 및 클로로부탄올 0.5g을 용해하고 두 화합물 모두를 용해시키기에 충분히 뜨겁게 가열하면서 100ml 비이커에서 교반하여 아지트로마이신 연고를 제조한다. 그 혼합물을 여과하기에 충분한 온도에서 0.22㎛ 필터를 통해 멸균 여과하고 멸균 안과용 연고 튜브로 멸균적으로 담는다.
실시예 9-11
히드록시프로필메틸 셀룰로오즈(HPMC), 소디움 클로라이드, 에데테이트 소디움(EDTA), 및 계면활성제를 최종 물 중량의 약 1/3을 함유하는 비이커에 용해하고 오버헤드 교반기로 10분간 교반한다. 그 혼합물을 121℃에서 20분간 오토클래이브하여 멸균한다. 표 2에 나타낸 바와 같이 아지트로마이신 및 스테로이드를 건 열 멸균하고 방부제 분말 첨가에 의해 HPMC-함유 용액에 첨가한다. 만니톨, 폴록사머 407, BAK 및 붕산을 최종 물 중량의 약 1/2로 별도로 용해하고 멸균 여과(0.22㎛ 필터)에 의해 첨가하고 10분간 교반하여 혼합물을 형성한다. 그 혼합물을 교반하면서 10N 소디움 히드록시드로 원하는 pH로 조절하고, 멸균 여과에 의해 물로 최종 중량으로 맞추고 무균적으로 다중-투여 용기에 담는다.
실시예 12-14
Noveon AA-1을 최종 물 중량의 약 1/3을 함유하는 비이커에 서서히 용해하고 오버헤드 교반기로 1.5시간 교반한다. Noveon AA-1은 B.F.Goodrich로부터 이용가능한 아크릴산 중합체이다. 그 다음 에데테이트 소디움(EDTA), 소디움 클로라이드 및 계면활성제를 상기 중합체 용액에 첨가하고 10분간 교반한다. 중합체 서스펜션은 약 3.0-3.5의 pH를 갖는다. 그 혼합물을 121℃에서 20분간 오토클래이브하여 멸균한다. 표 2에 나타낸 바와 같이 아지트로마이신 및 스테로이드를 건 열 멸균하고 방부제 분말 첨가에 의해 중합체 서스펜션에 첨가한다. BAK, 만니톨 및 붕산을 최종 물 중량의 약 1/2로 별도로 용해하고 멸균 여과(0.22㎛ 필터)에 의해 상기 중합체 혼합물에 첨가하고 10분간 교반한다. 그 혼합물을 교반하면서 10N 소디움 히드록시드로 원하는 pH로 조절하고, 멸균 여과에 의해 물로 최종 중량으로 맞추고 무균적으로 다중-투여 용기에 담는다.
[표 2]
배합물 예 9-14
9 10 11 12 13 14
성분 % % % % % %
아지트로마이신 1.0 1.0 1.0 2.0 2.0 2.0
프리드니솔린 아세테이트 0.10 -- -- 0.10 -- --
플루오로메톨론 -- 0.10 -- -- 0.10 --
덱사메타손 -- -- 0.10 -- -- 0.10
히드록시프로필 메틸 셀룰로오즈 1.50 1.50 1.50 -- -- --
Noveon AA-1 -- -- -- 0.80 0.80 0.80
소디움 클로라이드 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20
만니톨 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50
에데테이트 디소디움 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10
Ploxamer 407 0.10 0.10 0.10 0.10 0.50 0.50
벤즈알코늄 클로라이드 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01
붕산 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50
소디움 히드록시드 pH 7로 조절 pH 7로 조절 pH 7로 조절 pH 6 으로 조절 pH 6으로 조절 pH 6으로 조절
물 100으로 채움 100으로 채움 100으로 채움 100으로 채움 100으로 채움 100으로 채움
실시예 15 및 16
아지트로마이신을 시트레이트 버퍼에 용해한다. 용해후, 만니톨, EDTA, 및 BAC를 상기 아지트로마이신 용액에 첨가하고 용해한다. 배합물의 부피를 물을 이용하여 원하는 부피의 100%로 조절한다. 2N 소디움 히드록시드가 pH 조절을 위해 사용된다. 그 다음 그 용액을 0.22㎛ 필터를 통해 여과하여 멸균 용액을 생성한다. 여기에 사용된 아지트로마이신은 자유 염기, 모노하이드레이트 또는 디하이드레이트 형태일 수 있다.
[표 3]
실시예 15 실시예 16
성분 % %
아지트로마이신 1.0 2.0
소디움 시트레이트 0.20 0.3
시트르산 0.14 0.14
만니톨 4.6 4.5
EDTA 0.05 0.05
벤즈알코늄 클로라이드(BAC) 0.005 0.005
물 100으로 채움 100으로 채움
소디움 히드록시드 pH 7.0으로 조절 pH 7.0으로 조절
실시예 17-23
부가적인 배합물.
[표 4]
배합물 예 17-23
17 18 19 20 21 22 23
성분 % % % % % % %
아지트로마이신 01.0 2.0 1.0 2.0 1.0 2.0 0.10
히드록시프로필 셀룰로오즈 0.50 2.00 -- -- -- -- --
Noveon AA-1 -- -- 0.80 1.30 0.80 0.80 0.80
소디움 클로라이드 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 0.30
만니톨 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50
에데테이트 디소디움 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10
Poloxamer 407 0.10 0.10 0.10 0.10 0.50 0.50 0.50
벤즈알코늄 폴리비닐 피롤리돈 클로라이드 0.01 0.01 0.01 0.01 0.2 -- 0.01 --
소디움 퍼보레이트 -- -- -- -- 0.10 -- --
Dequest 2060S -- -- -- -- 0.10 -- --
붕산 0.50
시트르산 .2 .25 .2 .25 .25 .2
소디움 시트레이트 .17 .17 .17 .17 .17 .17
소디움 히드록시드 pH 6.3 으로 조절 pH 7로 조절 pH 6.3 으로 조절 pH 6.3 으로 조절 pH 6.3 으로 조절 pH 6.3 으로 조절 pH 6 으로 조절
물 100 으로 채움 100 으로 채움 100 으로 채움 100 으로 채움 100 으로 채움 100 으로 채움 100 으로 채움
본 발명의 상기 기술은 주로 바람직한 구현 및 이의 실시에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 컨셉의 실제 실행시 다른 변화 및 변형이 하기 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 정신 및 견지를 벗어나지 않고 본 발명의 실행에 의해 쉽게 이루어지거나 습득될 수 있음은 당해 기술분야의 숙련자에게 쉽게 분명할 것이다.

Claims (39)

  1. 아잘라이드 항생제 및 이성적으로 수용가능한 캐리어를 포함하는 국소 이성 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 국소 이성 조성물은 아잘라이드 항생제와 다른 부가적인 약제를 포함하는 것을 특징으로 하는 국소 이성 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 부가적인 약제는 항생제, 항바이러스제, 항곰팡이제, 마취제, 항염증제를 포함하는 항염증제 및 항알러지제로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 국소 이성 조성물.
  4. 제 2항에 있어서, 상기 국소 이성 조성물은 중합 서스펜딩제 또는 습윤제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 국소 이성 조성물.
  5. 제 2항에 있어서, 상기 부가적인 약제는 스테로이드성 항염증제인 것을 특징 으로 하는 국소 이성 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 스테로이드성 항염증제는 프리드니솔론 아세테이트, 플루오로메톨론, 덱사메타손 및 이의 약학적으로 수용가능한 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 국소 이성 조성물.
  7. 제 2항에 있어서, 상기 부가적인 약제는 비스테로이드성 항염증제인 것을 특징으로 하는 국소 이성 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 비스테로이드성 항염증제는 디클로페낙, 플루비프로펜, 케토롤락, 및 서프로펜으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 국소 이성 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 국소 이성 조성물은 중합 서스펜딩제를 포함하는 것을 특징으로 하는 국소 이성 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 중합 서스펜딩제는 수-팽창성 수-불용성 가교 카르복시-비닐 중합체인 것을 특징으로 하는 국소 이성 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 아잘라이드 항생제는 화학식 (I)의 화합물인 것을 특징으로 하는 국소 이성 조성물:
    Figure 112006055503187-PCT00010
    상기 식에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타냄.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 아잘라이드 항생제의 양은 적어도 약 5.0%인 것을 특징으로 하는 국소 이성 조성물.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 아잘라이드 항생제의 양은 약 0.01-10%인 것을 특징으로 하는 국소 이성 조성물.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 아잘라이드 항생제의 양은 약 0.01-2%인 것을 특징으로 하는 국소 이성 조성물.
  15. 제 1항에 있어서, 상기 아잘라이드 항생제의 양은 약 1-2%인 것을 특징으로 하는 국소 이성 조성물.
  16. 제 1항에 있어서, 상기 국소 이성 조성물은 디폿의 형태인 것을 특징으로 하는 국소 이성 조성물.
  17. 제 1항에 있어서, 상기 국소 이성 조성물은 수성 용액, 수성 서스펜션, 오일, 또는 삽입물의 형태인 것을 특징으로 하는 국소 이성 조성물.
  18. 제 1항에 있어서, 상기 국소 이성 조성물은 귀에 생리적으로 혹은 이성적으로 유해한 성분을 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 국소 이성 조성물.
  19. 귀의 조직에서 감염을 치료하기에 효과적인 양으로 아잘라이드 항생제 및 안과학적으로 수용가능한 캐리어를 포함하는 국소 이성 조성물을 귀에 국소 적용하는 것을 포함하는 귀 치료 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 국소 이성 조성물은 아잘라이드 항생제와 다른 부가적인 약제를 포함하는 것을 특징으로 하는 귀 치료 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 부가적인 약제는 항생제, 항바이러스제, 항곰팡이제, 마취제, 항염증제를 포함하는 항염증제 및 항알러지제로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 귀 치료 방법.
  22. 제 20항에 있어서, 상기 국소 이성 조성물은 중합 서스펜딩제 또는 습윤제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 귀 치료 방법.
  23. 제 20항에 있어서, 상기 부가적인 약제는 스테로이드성 항염증제인 것을 특징으로 하는 귀 치료 방법.
  24. 제 23항에 있어서, 상기 스테로이드성 항염증제는 프리드니솔론 아세테이트, 플루오로메톨론, 덱사메타손 및 이의 약학적으로 수용가능한 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 귀 치료 방법.
  25. 제 20항에 있어서, 상기 부가적인 약제는 비스테로이드성 항염증제인 것을 특징으로 하는 귀 치료 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 비스테로이드성 항염증제는 디클로페낙, 플루비프로펜, 케토롤락, 및 서프로펜으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 귀 치료 방법.
  27. 제 19항에 있어서, 상기 국소 이성 조성물은 중합 서스펜딩제를 포함하는 것을 특징으로 하는 귀 치료 방법.
  28. 제 27항에 있어서, 상기 중합 서스펜딩제는 수-팽창성 수-불용성 가교 카르복시-비닐 중합체인 것을 특징으로 하는 귀 치료 방법.
  29. 제 19항에 있어서, 상기 아잘라이드 항생제는 화학식 (I)의 화합물인 것을 특징으로 하는 귀 치료 방법:
    Figure 112006055503187-PCT00011
    상기 식에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타냄.
  30. 제 19항에 있어서, 상기 아잘라이드 항생제의 양은 적어도 약 5.0%인 것을 특징으로 하는 귀 치료 방법.
  31. 제 19항에 있어서, 상기 아잘라이드 항생제의 양은 약 0.01-10%인 것을 특징으로 하는 귀 치료 방법.
  32. 제 19항에 있어서, 상기 아잘라이드 항생제의 양은 약 0.01-2%인 것을 특징으로 하는 귀 치료 방법.
  33. 제 19항에 있어서, 상기 아잘라이드 항생제의 양은 약 1-2%인 것을 특징으로 하는 귀 치료 방법.
  34. 제 19항에 있어서, 상기 국소 이성 조성물은 디폿의 형태인 것을 특징으로 하는 귀 치료 방법.
  35. 제 19항에 있어서, 상기 국소 이성 조성물은 수성 용액, 수성 서스펜션, 오일, 또는 삽입물의 형태인 것을 특징으로 하는 귀 치료 방법.
  36. 제 19항에 있어서, 상기 귀는 외이도염 및 중이염, 귀 염증, 귀 감염 및 귀 외상으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 컨디션으로부터 고통받는 것을 특징으로 하는 귀 치료 방법.
  37. 제 19항에 있어서, 상기 감염은 콘폼(corneform) 또는 이드프테로이드(idphtheroids)로 구성되는 그룹으로부터 선택된 박테리아에 의해 기인하는 것을 특징으로 하는 귀 치료 방법.
  38. 이성 수술 공정 도중 또는 후에 아잘라이드 항생제 및 안과학적으로 수용가능한 캐리어를 포함하는 국소 이성 조성물을 국소 적용하는 것을 포함하는 귀 치료 방법.
  39. 제 38항에 있어서, 상기 이성 수술 공정은 고막절개인 것을 특징으로 하는 귀 치료 방법.
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