CN1921868A - 局部耳用组合物及局部治疗或预防耳感染的方法 - Google Patents

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Abstract

包含氮杂内酯类抗生素的局部耳用组合物。包含氮杂内酯类抗生素和药物的局部耳用组合物。包含氮杂内酯类抗生素和聚合物助悬剂的局部耳用组合物。以及用氮杂内酯类抗生素组合物治疗或预防耳感染的方法。

Description

局部耳用组合物及局部治疗或预防耳感染的方法
1.技术领域
本发明涉及包含氮杂内酯类(azalide)抗生素的局部耳用组合物，还涉及氮杂内酯类抗生素在治疗和/或预防耳感染的方法中的用途。
2.背景技术
氮杂内酯类抗生素制剂已知用于治疗眼感染。见InSite Vision，Inc.的美国专利6,239,113 B1与6,569,443 B1和美国专利申请公开2003/0206956 A1与2003/0143259A1。
耳感染可以通过局部注射、全身给药或局部施用抗生素来治疗。然而，治疗耳组织中的感染仍然具有挑战性和/或有问题，因为难以将抗生素递送到受感染组织。
简单和直接向耳局部施用抗生素的方法具有几个益处，包括与全身给药相比避免副作用和降低发生抗性细菌株的机会。然而，由于多种原因，很多抗生素不适合局部施用于耳。
另一个问题是抗生素对耳有毒性。毒性反应包括发红和肿胀和/或产生分泌物。毒性对局部给药尤其成问题，因为存在浓度依赖现象。尽管药物可能在最小有效浓度时无毒，但浓度增加如与局部给药相关的浓度增加完全可以引起毒性反应。经口或全身给药显示药物与耳组织相容的事实不能预测或解决与局部给药相关的毒性问题。
局部抗生素的其他不适合之处是患者进行局部给药的可实施性。假设足够高浓度的抗生素可用于在靶组织内达到有效剂量而无毒性反应，但这种施用可能是刺激性的。刺激反应包括暂时性灼热或针刺感和/或引起炎症。患者可能仅因为刺激就不依从给药方案。由于不依从给药方案，治疗效果降低或消除。
用于耳局部给药的抗生素实例包括氟喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类和磺胺类。然而，已知的局部抗生素的给药通常是大范围且不方便的方案。这种大范围的给药方案是不方便的，而且可能难以获得患者的依从性。而方案依从性越低，则治疗效果越差。
诸如环丙沙星的喹诺酮类抗生素之前已经用于治疗耳感染。然而，尽管目前可获得喹诺酮治疗的一般疗效，仍需要基于使用抗生素的改进组合物和治疗方法，它们比现有抗生素更有效地抗关键性耳病原体尤其是细菌感染，而且发生这些病原体抗性的倾向更低。
儿童使用口服抗生素治疗耳感染具有有限的疗效，并有产生对口服抗生素的病原体抗性的严重风险。
因此，仍然需要对耳局部治疗有效的抗生素。希望提供有效抗广谱细菌并可以采用容易、有效的方案给药的局部制剂。
发明内容
申请人已经发现氮杂内酯类抗生素适合对耳局部给药，以治疗和/或预防耳感染。本发明涉及包含氮杂内酯类抗生素的局部耳用组合物和使用这种局部耳用组合物治疗耳的方法。所述治疗包括向耳局部施用有效量的氮杂内酯类抗生素，以治疗或预防耳组织内的感染。
本发明包括含至少一种氮杂内酯类抗生素的局部耳用组合物治疗耳感染的用途，以及使用局部耳用组合物在手术前消毒手术创面和在耳组织手术或其它创伤后预防性使用以使感染风险最小化的用途。本发明的局部耳用组合物还可以在耳手术期间施用于受感染组织，以预防或减轻手术后感染。本文所用术语“治疗”及其衍生词的含义包括对已有感染的治疗和预防或降低感染风险的治疗。
本发明的局部耳用组合物配制用来局部施用于耳组织。所述局部耳用组合物优选是无菌的，并具有特别适于施用于耳组织的物理性质(如摩尔渗透压浓度和pH)，所述组织包括由于已有疾病、创伤、手术或其它身体条件而受影响的组织。本发明局部耳用组合物中抗生素浓度将根据组合物的预定用途(如治疗已有感染或预防手术后感染)和所选特定抗生素的抗微生物活性而变化。
可以通过局部施用无菌溶液或悬液、或可比量的药膏、凝胶或其它固体或半固体组合物向受感染耳组织给予局部耳用组合物。所述局部耳用组合物还可以配制成灌洗液，在清洁或手术期间施用于受感染耳组织。
本发明的优选形式包括形成或提供与耳接触足够长时间的氮杂内酯类抗生素的储库，以允许最小抑制浓度(MIC)的氮杂内酯类抗生素扩散入耳靶组织的细胞中。一旦超过MIC阈值，由于其长半寿期，治疗有效浓度的氮杂内酯类抗生素将在组织中保持相当长时间。因此本发明某些优选形式的优点是简化的给药方案。例如，一或两次局部施用可提供足够的组织浓度，使受感染组织中保持持续几天的抑制浓度。因此，完全的治疗方案可以仅包括一或两次局部施用。
本发明涉及包含氮杂内酯类抗生素的局部耳用组合物。本发明不涉及全身治疗的方法或影响全身的组合物。在一个实施方案中，所述局部耳用组合物可以是由氮杂内酯类抗生素的水悬液、聚合物助悬剂和润湿剂组成的持续释放组合物。在一个实施方案中，所述局部耳用组合物可以是由氮杂内酯类抗生素的水悬液和聚合物助悬剂组成的持续释放组合物。
具体实施方式
氮杂内酯(azalides)是大环内酯抗生素的已知亚类。偶尔在文献中也称这些化合物为azolides，这两种拼写应该认为具有相同含义。
用于本发明的氮杂内酯类抗生素可以通过商业途径获得或容易由本领域技术人员通过已知反应技术获得。氮杂内酯类抗生素可以从红霉素A形成，红霉素A是红色链霉菌菌株的培养期间形成的天然存在化合物。然而，不要求实际必须从红霉素形成氮杂内酯类抗生素。
“氮杂内酯类抗生素”可以是氮原子插入内酯环的衍生红霉素A结构。红霉素结构的其它变体也包括在术语“氮杂内酯类抗生素”范围内。这些另外的变体包括将例如6和/或12位的羟基转化为烷氧基、尤其是甲氧基(所谓的“O-甲基化”形式)。这些化合物描述于美国专利5,250,518中，其全部内容经引用并入本文。其它变体涉及糖基团的衍生物，例如，3”去甲氧基衍生物和在糖环上如4”位处形成氧或肟基，例如美国专利5,441,939所述，其全部内容经引用并入本文。本专利还教导内酯环的11和12位处的相邻羟基可以用单个碳酸酯或硫代碳酸酯基替换。简而言之，用于本发明目的的氮杂内酯类抗生素是红霉素结构的任何衍生物，其含有带环氮的15元内酯环，优选环氮在9位，和经糖苷键与内酯环在5位和3位连接的糖基，并且它仍然表现出抑菌或杀菌活性。
优选的氮杂内酯类抗生素由式(I)及其药学上可接受的盐所代表。
Figure A20058000536400091
R1和R2各自独立地代表氢原子或甲基。优选R1和R2中至少一个是氢原子。阿奇霉素，即N-甲基-11-氮-10-脱氧-10-二氢红霉素的通用名，对应于R1和R2都是氢原子的式(I)化合物。阿奇霉素公开于美国专利4,474,768和4,517,359中，各专利的全部内容经引用并入本文，它是最优选的氮杂内酯类抗生素。氮杂内酯的一种形式是二氢化物形式的阿奇霉素(阿奇霉素二水合物)。
阿奇霉素已经用作口服抗生素并且以商品名Zithromax由辉瑞公司(PfizerInc.)全球销售。阿奇霉素是广谱抗生素，在体外一般比红霉素更有效。而且，因为阿奇霉素是氮杂内酯，因而具有环氮原子，与红霉素相比它表现出改进的酸稳定性、半寿期和细胞吸收。阿奇霉素在包括吞噬性血细胞的细胞中的高吸收和驻留允许全身性给予的阿奇霉素被优先递送至感染部位。其机制被认为如下：摄入的阿奇霉素经肠吸收入血流，由此进入身体的大部分细胞，其中包括白细胞。在对体内感染的反应中，白细胞，包括含阿奇霉素的白细胞被吸引到感染部位。当白细胞死亡时释放阿奇霉素。随着越来越多的白细胞达到感染部位并死亡，周围组织中阿奇霉素浓度增加，并最终超过MIC。一旦到达感染部位，由于其半寿期长，阿奇霉素在组织中保持很长时间，使得阿奇霉素在感染部位的有效浓度在停止给药后持续很多天。
尽管经口服阿奇霉素能到达耳的很多组织和流体，但现已发现一般氮杂内酯类抗生素、尤其是阿奇霉素可以局部给药至耳内或耳上。
耳易受来自创伤和非创伤相关事件的细菌和寄生虫感染。感染是耳手术后所关心的问题，因此需要小心预防发生感染。然而，即使手术过程中没有侵入性创伤，耳内和耳组织中的感染仍经常发生。
可以用本发明组合物治疗的耳疾病的实例包括外耳炎和中耳炎、耳发炎、耳感染和耳创伤。据信作为急性外耳炎感染中病原的细菌的实例包括“棒状菌(corneforms)”或“类白喉菌(idphtheroids)”。它们先前已经被鉴定存在于健康耳和受急性外耳炎感染影响的耳中。
对于中耳炎的治疗，本发明的组合物可用于鼓膜破裂或植入穿鼓膜管的情况。所述组合物还可以用于治疗与耳手术操作如鼓膜切开术相关的感染，或用于预防这种感染。本发明的组合物和方法可用于治疗外耳道的急性感染，这一般被称为“急性外耳炎”或“AOE”。用于本发明的抗生素具有抗耳病原体的高水平抗微生物活性，因此可用于治疗与这些病原体相关的急性外耳炎感染。
可以多种方式向耳组织供应氮杂内酯类抗生素，包括以耳用水溶液或悬液、耳油、油溶液和耳塞，但应用不限于此。向耳组织供应氮杂内酯类抗生素的任何技术和含给药形式的局部耳用组合物包括在“局部施用”的含义内。尽管耳外表面典型是耳道。
局部供应的氮杂内酯的量有效治疗或预防耳组织中的感染。这意味着施用条件导致延缓或抑制感染。典型地通过局部施用向耳组织递送对靶细菌或寄生虫至少约MIC50的有效量。更具体地，耳组织内的浓度期望是至少约0.25μg/g，优选至少约1μg/g，更优选至少约10μg/g。向耳组织表面实际提供的氮杂内酯量几乎总是远高于组织浓度。这反映氮杂内酯类抗生素的渗透被耳外组织层阻止并且渗透在某种程度上是浓度驱动的。因此，向外耳供应较多量将驱动较多抗生素进入组织。
当给药方案中进行一系列施用时，有可能一或多次较早的施用并未在耳组织中达到有效浓度，但方案中较晚的施用将达到有效浓度。这被认为在局部施用有效量的氮杂内酯类抗生素的范围内。然而，一般来说，单次施用，如由一或两滴组成的单次施用提供耳组织内治疗有效浓度(如延缓或抑制感染的浓度)的氮杂内酯类抗生素。事实上，尽管依赖于耳组合物的量和形式，单次施用典型地将提供耳组织内治疗有效量的氮杂内酯类抗生素至少12，优选18，更优选至少24小时。
局部施用氮杂内酯类抗生素可以用于治疗或预防多种与耳感染相关的疾病。预防感染包括在手术前以及其它怀疑传染病或接触之前的术前治疗。预防情况的实例包括在手术操作之前和与耳创伤或耳损伤相关的其它手术操作之前的治疗。
本发明的局部耳用组合物可用于治疗或预防多种细菌或寄生虫引起的耳感染，所述细菌或寄生虫包括但不限于以下生物的一种或多种：金黄色葡萄球菌、奇异变形菌(proteus mirabilias)和铜绿假单孢菌(pseudomonas aeriginosa)。
本发明的局部耳用组合物可采用耳可接受的组合物施用于耳表面。所述局部耳用组合物可以包含耳可接受的载体和氮杂内酯类抗生素。“耳可接受的载体”用其广义，包括可含有和释放氮杂内酯类抗生素并与耳相容的任何材料或组合物。典型的耳可接受的载体是水或水溶液或悬液，但也包括油和聚合物基质。
所述局部耳用组合物不含对耳生理有害或耳有害的成分。
一般来说，对于任何本文所讨论的更多具体组合物和方法，局部耳用组合物中氮杂内酯的量可以为0.001-10％。优选量为0.01-5％和0.01-2％。具体的量是约1-2％。
一般来说，氮杂内酯类抗生素的水溶性差。然而，如果转化成盐形式可以提高水溶性。例如，阿奇霉素二盐酸盐具有良好的水溶性。因此，可以制成氮杂内酯类抗生素的水溶液并用于局部施用至耳组织。但更典型地，制成低溶性或不溶性氮杂内酯类抗生素的水悬液。如本领域所知，也可以使用膏或固体剂型作为递送组合物。耳用组合物中氮杂内酯类抗生素的浓度取决于剂型、释放速率、给药方案和感染位置与类型。一般来说，对于流体组合物，浓度约为0.01-5％，更典型地为0.1-2％；对于固体剂型为0.5-50％，然而，所述组合物不限于此。
本发明的流体局部耳用组合物包括膏剂和悬剂，具有适于所选给药途径的粘度。约1,000-30,000厘泊的粘度可用于滴剂。约30,000-约100,000厘泊是以粘性溶液或条形式向耳给药的有利的粘度范围。可利用本领域技术人员已知的多种方式来控制粘度。
所述局部耳用组合物可以含有一种或多种以下物质：表面活性剂、助剂包括其它药剂、缓冲剂、抗氧化剂、渗透压调节剂、防腐剂、增稠剂或粘度调节剂等。制剂中的添加剂可以包括氯化钠、EDTA(依地酸二钠)和/或BAK(苯扎氯胺)、山梨酸、尼波金甲酯、尼波金丙酯、氯己定和过硼酸钠。合适的防腐剂还包括：聚季铵盐-1(polyquaternium-1)、硫柳汞、氯丁醇、尼波金甲酯、尼波金丙酯、苯乙醇、山梨酸或本领域技术人员已知的其它防腐剂。典型地，这些防腐剂使用水平为0.001重量％-1.0重量％。
当分装于单或多剂量容器中时，防腐剂可用于抑制产品的微生物污染，防腐剂可以包括：季铵衍生物(苯扎氯胺、氯化苯甲铵、十六烷基甲基溴化铵、十六烷基氯化吡啶)、苄索氯铵、有机汞化合物(硫柳汞、乙酸苯汞、硝酸苯汞)、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯及其盐、β-苯乙醇、苯甲醇、苯乙醇和苯氧乙醇，以及防腐剂混合物。这些化合物以有效浓度使用，所述有效浓度通常为约0.005％-约5.0％，这取决于所选的防腐剂。所用防腐剂的量应该足以使溶液物理稳定，即不形成沉淀，并可有效抗细菌。
根据本发明的制剂可以是物理稳定的，也就是说在制剂保存期内不形成沉淀，在保存期结束时将保持活性成分的有效浓度和作用浓度。
通过组合物中的表面活性剂或其它合适助溶剂或溶解性增强剂如环糊精如α-、β-和γ-环糊精的羟丙基、羟乙基、葡萄糖基、麦芽糖基和麦芽三糖基衍生物，可以增强本发明组合物的成分的溶解性。特别优选的溶解性增强剂是羟丙基-β-环糊精(HPBC)。在一个实施方案中，组合物包含0.1％-20％羟丙基-β-环糊精，更优选1％-15％羟丙基-β-环糊精，甚至更优选2.5％-10％羟丙基-β-环糊精。助溶剂包括聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯20、60和80)、聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性剂(如PluronicF-68、F-84和P-103)、环糊精、脂肪酸甘油-聚乙二醇酯、其它溶解剂如辛基酚聚氧乙烯(40)醚(Octoxynol 40)、Tyloxapol和Pluronics，或本领域技术人员已知的其它助剂及其混合物。所用溶解性增强剂的量取决于组合物中氮杂内酯类抗生素的量，氮杂内酯越多，使用的溶解性增强剂越多。通常根据成分使用0.01重量％-20重量％水平的溶解性增强剂。优选范围是1％-5％和0.1％-2％。润湿剂包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇。所述溶解剂可以帮助使局部耳用组合物的其它成分保持在溶液中，包括使氮杂内酯类抗生素保持在溶液中。所述润湿剂帮助制剂分散入耳道中。
使用粘度增强剂提供本发明组合物高于简单水溶液粘度的粘度，这对于增加靶组织对活性化合物的吸收或增加在耳中保留时间可能是期望的。这些粘度增强剂包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素或本领域技术人员已知的其它试剂。这些成分的通常使用水平为0.01重量％-10重量％。
本发明进一步的方面涉及其它药剂与氮杂内酯类抗生素组合的上述用途。包含氮杂内酯类抗生素、其它药剂和耳可接受载体的组合物可以有利地简化给药并允许同时治疗或预防多种疾病或症状。“其它药剂”可以包括流体和固体形式的本文所述任何耳用组合物形式存在，它们是耳施用中具有疗效的药物活性化合物，并且与氮杂内酯类抗生素和耳相容。典型地，所述其它药剂包括其它抗生素(不同于氮杂内酯类抗生素的抗生素)、抗病毒剂、抗真菌剂、麻醉剂、消炎剂和抗变态反应剂，所述消炎剂包括甾类和非甾体类消炎剂。
合适药剂的实例包括氨基糖苷类如阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、链霉素、奈替霉素和卡那霉素；氟喹诺酮类如环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、洛美沙星、左氟沙星和依诺沙星；萘啶；磺胺类；多粘菌素；氯霉素；新霉素；巴龙霉素(paramomomycin)；多粘菌素E甲磺酸盐(colistimethate)；杆菌肽；万古霉素；四环素；利福平及其衍生物(“利福平类”)；环丝氨酸；β-内酰胺类；头孢菌素类；两性霉素类；氟康唑；氟胞嘧啶；纳他霉素；咪康唑；酮康唑；皮质固醇类；双氯芬酸；氟比洛芬；酮洛酸；舒洛芬；色甘酸类(comolyn)；洛多酰胺；左卡巴司汀；萘甲唑林；安他唑啉；和非尼拉敏(pheniraminane)。正如本领域技术人员所理解的，这些其它药剂一般以药物有效量存在。这些量一般对于流体组合物为约0.01-5％，更典型为0.1-2％；对于固体剂型一般为0.5-50％。
耳感染经常伴随受感染耳或周围组织的炎症。相似地，产生微生物感染风险的耳手术操作也常常引起受影响组织的炎症。本发明包括在单一组合物中组合一种或多种抗生素的抗感染活性与一种或多种甾体类或非甾体类成分的消炎活性的局部耳用组合物。
本发明的甾体类消炎剂包括糖皮质醇类，如地塞米松、氯替泼诺、利美索龙、泼尼松龙、乙酸泼尼松龙、氟米龙和氢化可的松。
也可以使用地塞米松衍生物如美国专利No.5,223,493，经引用并入本文。具体的化合物包括“地塞米松的21-醚衍生物”，如地塞米松的21-苯甲醚衍生物。
优选的非甾体类消炎剂是：双氯芬酸、氟比洛芬、酮洛酸和舒洛芬。可用于本发明的其它非甾体类消炎剂包括前列腺素H合成酶抑制剂(Cox I或Cox II)，也称为环氧合酶I型和II型抑制剂，如奈帕芬胺、氨酚酸、消炎痛、萘普生、布洛芬、溴芬那酸、酮洛芬、甲氯芬那酸盐、吡罗昔康、舒林酸、甲灭酸、difiusinal、奥沙普嗪、托美汀、非诺洛芬、苯洛芬、萘丁美酮、依托度酸、保泰松、阿司匹林、羟保泰松、NCX-4016、HCT-1026、NCX-284、NCX-456、替诺昔康和卡洛芬；环氧合酶II型选择性抑制剂，如NS-398、洛芬昔布、塞来昔布、P54、依托度酸、L-804600和S-33516；PAF拮抗剂，如SR-27417、A-137491、ABT-299、阿帕芬特、贝帕泛、米诺帕泛、E-6123、BN-50727、纽帕泛和莫地帕泛；PDE IV抑制剂，如西洛司特(ariflo)、托巴茶碱(torbafyiline)、环戊苯吡酮(rolipram)、非明司特、吡拉米司特(piclamilast)、西潘茶碱(cipamfyiline)、CG-1088、V-11294A、CT-2820、PD-168787、CP-293121、DWP-205297、CP-220629、SH-636、BAY-19-8004和罗氟司特；细胞因子生成抑制剂，如NFκB转录因子抑制剂；或本领域技术人员已知的其它消炎剂。
本发明组合物所含消炎剂的浓度将基于所选药剂和待治疗炎症的类型而变化。浓度将足以在将组合物局部施用到组织以后减轻靶耳组织中的炎症。这种量在本文被称为“消炎有效量”。本发明的组合物可以含一种或多种消炎剂，其量约为0.01-约5％或约0.1-约2％，如以上对所述其它药剂的讨论，或约0.01-约1.0wt％。
用于本发明的水性耳用组合物(溶液或悬液)使用水，并且没有生理有害或耳有害的成分。通常施用纯化水或去离子水。通过添加任何生理和耳可接受的pH调节酸、碱或缓冲剂调节pH至约5.0-8.5。酸的实例包括乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸、盐酸等，碱的实例包括氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠、缓血酸胺(tromethamine)、THAM(三羟甲基氨基甲烷)等。盐和缓冲剂包括柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠、氯化铵和前述酸与碱的混合物。pH缓冲剂被引入产品中以维持稳定的pH并提高使用者对产品的耐受。pH范围应该为5.5-7.5。
所述水性耳用组合物的渗透压(II)一般为约10毫渗透摩尔(milliosmolar,mOsM)至约400mOsM，更优选200-400mOsM。如果必要，可以用适当量的生理和耳可接受的盐或赋形剂调节渗透压。优选氯化钠以使之与生理液接近，并且基于组合物的总重，典型使用氯化钠的量为约0.01重量％-约1重量％，优选约0.05重量％-约0.45重量％。除了氯化钠以外或者代替氯化钠，也可以使用由阳离子如钾、铵、钠等和阴离子如氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根和硫酸氢根组成的等价量的一种或多种盐，如硫酸氢钠、硫酸铵等，以实现上述范围内的摩尔渗透压浓度。相似地，也可以使用糖如甘露醇、右旋糖、山梨醇、葡萄糖等或甘油来调节摩尔渗透压浓度。
本发明的局部耳用组合物应该使用最小剂量来达到足够高的组织浓度，使得可以使用简单给药方案来治疗或预防细菌或寄生虫感染。就此而言，优选的技术包括形成或供应与耳表面接触的氮杂内酯类抗生素的储库。储库是指不能被耳清洁机制迅速除去的氮杂内酯类抗生素源。这允许通过单次施用使高浓度氮杂内酯类抗生素连续、持续存在于耳表面的流体中。一般来说，认为吸收依赖于溶解药物的浓度和外部组织与含药流体的接触时间。当药物随流体清除和/或吸收入耳组织中而被去除时，从储库向补充流体中提供(例如溶解)更多药物。
因此，考虑到一般水不溶性/低溶性氮杂内酯类抗生素的典型地慢和低渗透速率，使用储库更容易帮助向耳组织加载。储库可有效而缓慢地将氮杂内酯类抗生素“泵”入耳组织中。随着氮杂内酯类抗生素渗入耳组织，它在其中积累并由于其长半寿期而不容易去除。随着更多氮杂内酯类抗生素被“泵”入，组织浓度增加并最终达到和/或超过最小抑制浓度阈值，由此将氮杂内酯类抗生素加载到耳组织中。通过显著超过MIC50，更优选超过MIC90水平，只要不超过毒性限度，则由于氮杂内酯类抗生素从组织中的低清除速率，使得治疗有效浓度在组织中保持更长时间。因此，根据储库，一或两次施用可以提供完全的给药方案。实际上，这种简单给药方案可以提供耳组织内6-14天治疗浓度。优选的给药方案包括每天一至两次给药，持续一至三天，更优选一天一或两次给药，以提供体内至少3天治疗和更典型地7天治疗。
储库可采用多种形式，只要其中可以提供足够浓度水平的氮杂内酯类抗生素并可从中释放氮杂内酯类抗生素，而且该储库不容易从耳去除即可。储库一般在给药后保持至少约30分钟，优选至少2小时，更优选至少4小时。术语“保持”意思是指在指定时间之前储库组合物和氮杂内酯类抗生素都不被耗尽或从耳表面清除。在一些实施方案中，储库可保持高达8小时或更长。典型的耳储库形式包括水性聚合物悬液、膏和固体插入物。聚合物悬液是本发明的最优选形式，将在随后讨论。
局部耳用组合物可以是油形式。油溶液或悬液可以是石油和/或硅基质的，其中加入活性剂如0.1-2％，和赋形剂。基质包括矿物油和硅油及其组合，但油基质不限于此。因为氮杂内酯类抗生素经常仅少量溶于水，因此油是可接受的给药形式。油通常作为滴耳剂施用。油的缺点是脏，可能使患者不适/不便。
插入物可以是本发明的另一种局部耳用剂型。插入物由含活性成分的基质组成。基质典型是聚合物，活性成分一般分散于其中或与聚合物基质结合。通过溶解或水解共价键等使活性成分从基质缓慢释放。在一些实施方案中，聚合物是可生物侵蚀(可溶)的聚合物，其溶解速率可以控制分散于其中的活性成分的释放速率。在另一种形式中，聚合物基质是生物可降解聚合物，例如通过水解而降解，从而释放其结合的或分散于其中的活性成分。基质和活性成分可以被聚合物包衣包裹成例如基质/基质+活性成分/基质的三明治夹心结构，以进一步控制释放，如本领域所公知的。适用作基质的聚合物类型是本领域公知的。氮杂内酯类抗生素可以分散于基质材料中或在聚合之前分散于用于制造基质材料的单体组合物中。氮杂内酯类抗生素的量一般为约0.1-50％，更典型地约2-20％。根据位置和用于定位插入物的机制，插入物可以由患者或医生放置，一般位于耳道中。如果需要，多种形状和锚定结构是本领域公知的。优选地，使用生物可降解或生物侵蚀性聚合物基质使得用完的插入物不需取出。随着生物可降解或生物侵蚀性聚合物被降解或溶解，包藏的氮杂内酯类抗生素被释放。尽管插入物可提供长期释放因此可能仅需要单次施用插入物，但是一般它们难以插入并且使患者不适。
本发明的优选形式的局部耳用组合物是聚合物水悬液。在此，氮杂内酯类抗生素或聚合物助悬剂中至少一种悬于具有上述性质的水性介质中。典型地，氮杂内酯类抗生素在悬液中，尽管显著量的氮杂内酯类抗生素可以在溶液(水溶性)或既在溶液又在悬液中，所述显著量一般不少于每相的5％(弱至中水溶性和相对高的总浓度)。聚合物助悬剂优选是悬液(即水不溶和/或水溶胀的)，尽管水溶性助悬剂也适用于氮杂内酯类抗生素悬液。助悬剂用于提供悬液稳定性并增加剂型在耳中保留时间。它也可以增强药物的持续释放，提供更长释放时间和更均匀释放曲线。也加入润湿剂以改进在耳道中的铺展。
聚合物助悬剂的实例包括葡聚糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、多糖凝胶、Geirite、纤维素聚合物如羟丙基甲基纤维素、和含羧基的聚合物如丙烯酸聚合物或共聚物，以及其它聚合物缓和剂。优选的聚合物助悬剂是水溶胀性、水不溶性聚合物，尤其是交联的含羧基聚合物。
用于实施本发明的交联的含羧基聚合物一般在本领域已知。在一个优选实施方案中，这些聚合物可以由基于存在单体总重的至少约90重量％、优选约95重量％-约99.9重量％的一种或多种含羧基的单乙烯基不饱和单体(本文中偶尔也称羧乙烯基聚合物)制备。丙烯酸是优选的含羧基的单乙烯基不饱和单体，但除了丙烯酸以外或代替丙烯酸，可以使用其它不饱和、可聚合的含羧基的单体，如甲基丙烯酸、乙基丙烯酸(ethacrylic acid)、·-甲基丙烯酸(巴豆酸)、顺式-·-甲基巴豆酸(欧白芷酸)、反式-·-甲基巴豆酸(顺芷酸)、·-丁基巴豆酸、·-苯基丙烯酸、·-苯甲基丙烯酸、·-环己基丙烯酸、·-苯基丙烯酸(肉桂酸)、香豆酸(邻羟基肉桂酸)、伞酸(对羟基香豆酸)等。
这些聚合物可以用多官能交联剂优选双官能交联剂交联。交联量应足以形成不溶性聚合物颗粒，但不交联过大以至于干扰氮杂内酯类抗生素的持续释放。通常聚合物仅轻度交联。优选地，基于存在单体的总重，交联剂的含量为约0.01％-约5％，优选约0.1％-约5.0％，更优选约0.2％-约1％。这些交联剂包括非聚烯基聚醚双官能交联单体如二乙烯基二醇；2，3-二羟基己-1，5-二烯；2，5-二甲基-1，5-己二烯；二乙烯基苯；N，N-二烯丙基丙烯酰胺；N，N-二烯丙基甲基丙烯酰胺等。还包括聚烯基聚醚交联剂，其中每分子含二个或更多烯基醚基团，优选含末端H2C＝C＜基团的烯基醚基团，其通过醚化含至少四个碳原子和至少三个羟基的多羟基醇与卤代烯如烯丙基溴等如聚烯丙基蔗糖、聚烯丙基季戊四醇等制备；例如见Brown，美国专利2,798,053，其全部内容经引用并入本文。具有约400-约8000分子量的二烯基非亲水大分子单体交联剂，如二醇和多元醇的不溶性二丙烯酸酯和聚丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，和来自聚酯二醇、聚醚二醇或聚硅氧烷二醇的异氰酸酯端基的预聚物与羟烷基甲基丙烯酸酯的二异氰酸酯-羟烷基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯反应产物等也可以用作交联剂；例如见Mueiler等人，美国专利4,192,827和4,136,250，各专利的全部内容经引用并入本文。
交联的羧乙烯基聚合物可以由作为单独的单乙烯基不饱和单体的羧乙烯基单体与交联剂一起制造。优选地，所述聚合物中至多约40％、优选约0％-约20％重量的含羧基单乙烯基不饱和单体已经被仅含生理和耳无害的成分的含一个或多个非羧基的单乙烯基不饱和单体所替代，包括丙烯酸和甲基丙烯酸酯如甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、2-乙基己基丙烯酸酯、甲基丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸2-羟乙基酯、丙烯酸3-羟丙基酯等；乙酸乙烯酯；N-乙烯基吡咯烷酮等；这些另外的单乙烯基不饱和单体的更广泛列表见Mueller等人，美国专利4,548,990，其全部内容经引用并入本文。
特别优选的聚合物是轻度交联的丙烯酸聚合物，其中交联单体是2，3-二羟基己-1，5-二烯或2，3-二甲基己-1，5-二烯。优选的商品化聚合物包括polycarbophil(NoveonAA-1)和Carbopol。最优选地，本发明的水性聚合物悬液组合物中使用已知商品名DuraSite的含羧基聚合物系统，它含polycarbophil，是以受控速率释放药物的持续释放递送系统。
用于实施本发明的交联羧乙烯基聚合物优选通过使用常规自由基聚合催化剂将单体悬浮或乳液聚合成等价球体直径不超过约50μm的干颗粒尺寸来制备；例如，提供尺寸为约1-约30μm、优选约3-约20μm等价球体直径的干聚合物颗粒。优选避免使用通过机械研磨较大聚合物颗粒而获得这种尺寸的聚合物颗粒。一般来说，这种聚合物具有已经广泛报道的约250,000-约4,000,000和3,000,000,000-4,000,000,000的分子量。
在本发明最优选的实施方案中，交联的羧乙烯基聚合物的颗粒是单分散的，意味着它们具有的粒径分布使得至少80％的颗粒落在主要颗粒尺寸分布的10μm带范围内。更优选地，至少90％和最优选地至少95％的颗粒落在主要颗粒尺寸分布的10μm带范围内。此外，单分散粒径是指不超过20％、优选不超过10％、最优选不超过5％颗粒的尺寸小于1μm。使用单分散颗粒将得到最大粘度并增加耳用药剂递送系统对给定粒径的保留时间。粒径30μm和更小的单分散颗粒最优选。窄粒径分布有助于良好的颗粒堆积。
聚合物水悬液正常含有0.05-5％、优选0.5-2.0％、更优选0.5-1.0％的氮杂内酯类抗生素和0.1-10％、优选0.5-6.5％的聚合物助悬剂。在上述水不溶性、水溶胀性交联羧乙烯基聚合物的情况下，基于组合物的重量，聚合物助悬剂的更优选量是0.5-2.0％，优选0.5％-约1.2％，在某些实施方案中是0.6-0.9％。尽管表示为单数，应该理解可以使用一种或多种聚合物助悬剂如交联的含羧乙烯基的聚合物，并且总量落在上述范围内。在一个优选实施方案中，组合物含0.6-0.8％的polycarbophil，如NOVEONAA-1。
在一个实施方案中，不溶性轻度交联的羧乙烯基聚合物颗粒的量、pH和渗透压可以互相关联并与交联度相关联，得到粘度为约500-约100,000厘泊，优选约1,000-约30,000厘泊或约1,000-约10,000厘泊的组合物，所述粘度使用配备25号锭子的Brookfield数字LVT粘度计和12rpm的13R小样品适配器在室温(约25℃)测量。作为替代方案，当粘度在500-3000厘泊范围内时，可以用Brookfield Model DV-11+型选择cp-52锭子在6rpm下测定。
当使用水溶性聚合物如羟丙基甲基纤维素作为助悬剂时，，粘度将典型地是约10-约400厘泊，更典型是约10-约200厘泊或约10-约25厘泊。
本发明的聚合物水悬液可以如此配制，使得它们在耳中保持与给予到耳之前相同或基本相同的粘度。当悬浮颗粒随时间溶解时，氮杂内酯类抗生素缓慢释放。所有这些事件最终导致增加患者舒适性和增加氮杂内酯类抗生素与耳组织的接触时间，从而增加药物吸收程度和制剂在耳中的作用时间。
粘性凝胶典型在耳中的保留时间为约2-约12小时，例如约3-约6小时。这些药物递送系统中含有的成分将从凝胶中以一定速率释放，所述释放速率取决于如药物自身及其物理形式、药物加载程度和体系pH的因素，以及取决于还可能存在的任何药物递送助剂，如与耳表面相容的离子交换树脂。
含氮杂内酯类抗生素的组合物局部施用于人或非人动物的耳，施用于非人动物包括兽医实施，如施用于牛、绵羊、马、猪、山羊、兔、狗、猫和其它哺乳动物。组合物可作为滴液剂、膏、粘性溶液或凝胶、条或作为固体施用。组合物可局部施用于耳道，但不限于此。施用可以作为耳感染的治疗或作为预防，如手术前施用。
除非另外指明，本文列举的所有百分比为重量百分比。以下非限制性实施例用于举例说明本发明的某些特征。
实施例
实施例1-2
将羟丙基甲基纤维素、氯化钠、依地酸钠(EDTA)、BAK和表面活性剂溶于含约1/3最终重量的水的烧杯中，并用顶置搅拌器搅拌10分钟。加入阿奇霉素并搅拌分散30分钟。溶液在121℃下高压灭菌20分钟。作为替代方案，阿奇霉素可以干热灭菌并在灭菌后作为无菌粉末加入。将甘露醇、Poloxamer 407和硼酸分别溶于约1/2最终重量的水中并经无菌过滤(0.22μm滤器)加入并搅拌10分钟形成混合物。用10N氢氧化钠在搅拌下调节混合物至期望pH，用水经无菌过滤加至最终重量并无菌填充入多剂量容器中。
实施例3-6
将Noveon AA-1缓慢分散入含约1/3最终重量的水的烧杯中，并用顶置搅拌器搅拌1.5小时。Noveon AA-1是丙烯酸聚合物，可从B.F.Goodrich获得。然后将依地酸钠(EDTA)、氯化钠、BAK和表面活性剂加入聚合物溶液中并在每次加入后搅拌10分钟。聚合物悬液的pH约3.0-3.5。加入阿奇霉素并搅拌分散30分钟。混合物在121℃下高压灭菌20分钟。作为替代方案，阿奇霉素可以干热灭菌并在灭菌后作为无菌粉末加入。将甘露醇和硼酸、或者过硼酸钠、Dequest、甘露醇和硼酸分别溶于约1/2最终重量的水中，经无菌过滤(0.22μm滤器)加入聚合物混合物中并搅拌10分钟。用10N氢氧化钠在搅拌下调节混合物至期望pH，用水经无菌过滤加至最终重量并无菌填充入多剂量容器中。
实施例7
Noveon AA-1缓慢分散入含约1/2最终重量水的烧杯中，并用顶置搅拌器搅拌1.5小时。Noveon AA-1是丙烯酸聚合物，可从B.F.Goodrich获得。然后将依地酸钠(EDTA)、Poloxamer 407和氯化钠加入聚合物悬液中并搅拌10分钟。聚合物悬液的pH约3.0-3.5。加入阿奇霉素并搅拌分散30分钟。混合物在121℃下高压灭菌20分钟。作为替代方案，阿奇霉素可以干热灭菌并在灭菌后作为无菌粉末加入。将甘露醇溶于1/10最终重量的水中，并经无菌过滤(0.22μm滤器)加入聚合物悬液中并搅拌10分钟。用10N氢氧化钠在搅拌下调节混合物至期望pH，用水经无菌过滤加至最终重量并无菌填充入单位剂量容器中。
                               表1
                               制剂实施例1-7
  成分   1   2   3   4   5   6   7
  ％   ％   ％   ％   ％   ％   ％
  阿奇霉素羟丙基纤维素Noveon AA-1氯化钠甘露醇依地酸二钠Poloxamer 407苯扎氯铵过硼酸钠Dequest 2060S硼酸柠檬酸柠檬酸钠氢氧化钠水   0.100.50--0.201.500.100.100.01------.2.17调至pH 6.2加至100   0.502.00--0.201.500.100.100.01------.2.17调至pH 7加至100   0.10--0.800.201.500.100.100.01------.2.17调至pH  6.3加至100   0.50--0.800.201.500.100.100.01------.2.17调至pH 6.3加至100   1.0--0.800.201.50--0.10--0.100.100.50----调至pH 6.3加至100   1.0--0.800.201.500.100.100.01------.2.17调至pH 6.3加至100   0.10--0.800.301.500.100.10--------.2.17调至pH 6加至100
实施例8
如下制备阿奇霉素膏。通过在100ml烧杯中搅拌，将0.3克阿奇霉素和0.5克氯丁醇溶解在含3.0克矿物油/96.2克白凡士林的混合物中，溶解期间充分加热以便溶解两种化合物。该混合物通过0.22μm滤器在足以过滤的温度下无菌过滤并无菌填充入无菌眼科药膏管中。
实施例9-11
将羟丙基甲基纤维素(HPMC)、氯化钠、依地酸钠(EDTA)和表面活性剂溶于含约1/3最终重量的水中，并用顶置搅拌器搅拌10分钟。混合物在121℃下高压灭菌20分钟。阿奇霉素和表2所示的甾体经干热灭菌并作为无菌粉末加入含HPMC的溶液中。将甘露醇、Poloxamer 407、BAK和硼酸分别溶于约1/2最终重量的水中并经无菌过滤(0.22μm滤器)加入并搅拌10分钟形成混合物。用10N氢氧化钠在搅拌下调节混合物至期望pH，用水经无菌过滤加至最终重量并无菌填充入多剂量容器中。
实施例12-14
将Noveon AA-1缓慢分散入含约1/3最终重量的水中，并用顶置搅拌器搅拌1.5小时。Noveon AA-1是丙烯酸聚合物，可从B.F.Goodrich获得。然后将依地酸钠(EDTA)、氯化钠和表面活性剂加入聚合物溶液中并在每次加入后搅拌10分钟。聚合物悬液的pH约3.0-3.5。混合物在121℃下高压灭菌20分钟。阿奇霉素和表2所示的类固醇经干热灭菌并作为无菌粉末加入聚合物悬液中。BAK、甘露醇和硼酸分别溶于约1/2最终重量的水中，经无菌过滤(0.22μm滤器)加入聚合物混合物中并搅拌10分钟。用10N氢氧化钠在搅拌下调节混合物至期望pH，用水经无菌过滤加至最终重量并无菌填充入多剂量容器中。
                                     表2
                                     制剂实施例9-14
  成分   9   10   11   12   13   14
  ％   ％   ％   ％   ％   ％
  阿奇霉素乙酸波尼松龙氟米龙地塞米松羟丙基甲基纤维素Noveon AA-1氯化钠甘露醇依地酸二钠Poloxamer 407苯扎氯铵硼酸氢氧化钠水   1.00.10----1.50--0.201.500.100.100.010.50调至pH 7加至100   1.0--0.10--1.50--0.201.500.100.100.010.50调至pH 7加至100   1.0----0.101.50--0.201.500.100.100.0l0.50调至pH 7加至100   2.00.10------0.800.201.500.100.100.0l0.50调至pH 6加至100   2.0--0.10----0.800.201.500.100.500.0l0.50调至pH 6加至100   2.0----0.10--0.800.201.500.100.500.010.50调至pH 6加至100
实施例15和16
阿奇霉素溶于柠檬酸缓冲液中。溶解以后，加入甘露醇、EDTA和BAC并溶于阿奇霉素溶液中。用水调节制剂体积至期望体积的100％。用2N氢氧化钠调节pH。然后经0.22μm滤器过滤得到无菌溶液。此处所用阿奇霉素可以是游离碱、一水合物或二水合物形式。
                    表3
 成分   实施例15            实施例16
  ％     ％    ％    ％    ％
 ％阿奇霉素柠檬酸钠柠檬酸甘露醇EDTA苯扎氯铵(BAC)水氢氧化钠         1.0           2.00.20          0.30.14          0.144.6           4.50.05          0.050.005         0.005加至100       加至100调至pH 7.0    调至pH 7.0
实施例17-23
其它制剂。
                                         表4
                                         制剂实施例17-23
  成分   17   18   19   20   21   22   23
  ％   ％   ％   ％   ％   ％   ％
  阿奇霉素羟丙基纤维素Noveon AA-1氯化钠甘露醇依地酸二钠Poloxamer 407苯扎氯铵聚乙烯吡咯烷酮过硼酸钠Dequest 2060S硼酸柠檬酸柠檬酸钠氢氧化钠水   01.00.50--0.201.500.100.100.01----.2.17调至pH 6.3加至100   2.02.00--0.201.500.100.100.01----.25.17调至pH 7加至100   1.0--0.800.201.500.100.100.01----.2.17调至pH 6.3加至100   2.0--1.300.201.500.100.100.010.2----.25.17调至pH  6.3加至100   1.0--0.800.201.500.50--0.100.100.50调至pH 6.3加至100   2.0--0.800.201.500.100.500.01----.25.17调至pH 6.3加至100   0.10--0.800.301.500.100.50------.2.17调至pH 6加至100
本发明的以上讨论主要针对优选实施方案及其实施。对本领域技术人员而言，很明显在本文所述概念的实际实现中，可以容易地进行或者可以通过实施本发明而了解到进一步的变化和修改，这并不偏离由权利要求所限定的本发明的实质和范围。

Claims (39)

1.局部耳用组合物，包含氮杂内酯类抗生素和耳可接受的载体。
2.根据权利要求1的局部耳用组合物，其中所述局部耳用组合物包含不同于氮杂内酯类抗生素的另外的药物。
3.根据权利要求2的局部耳用组合物，其中所述另外的药物选自抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、麻醉剂、消炎剂和抗变态反应剂。
4.根据权利要求2的局部耳用组合物，其中所述局部耳用组合物还包含聚合物助悬剂或润湿剂。
5.根据权利要求2的局部耳用组合物，其中所述另外的药物是甾体类消炎剂。
6.根据权利要求5的局部耳用组合物，其中所述甾体类消炎剂选自乙酸泼尼松龙、氟米龙、地塞米松及其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求2的局部耳用组合物，其中所述另外的药物是非甾体类消炎剂。
8.权利要求7的治疗耳的方法，其中所述非甾体类消炎剂选自双氯芬酸、氟比洛芬、酮洛酸和舒洛芬。
9.根据权利要求1的局部耳用组合物，其中所述局部耳用组合物包含聚合物助悬剂。
10.根据权利要求9的局部耳用组合物，其中所述聚合物助悬剂是水可溶胀、不溶于水的交联羧乙烯基聚合物。
11.根据权利要求1的局部耳用组合物，其中所述氮杂内酯类抗生素是式(I)的化合物：
Figure A2005800053640002C1
其中R1和R2各自独立地代表氢原子或甲基。
12.根据权利要求1的局部耳用组合物，其中所述氮杂内酯类抗生素的量是至少约5.0％。
13.根据权利要求1的局部耳用组合物，其中所述氮杂内酯类抗生素的量是约0.01％-约10％。
14.根据权利要求1的局部耳用组合物，其中所述氮杂内酯类抗生素的量是约0.01％-约2％。
15.根据权利要求1的局部耳用组合物，其中所述氮杂内酯类抗生素的量是约1％-约2％。
16.根据权利要求1的局部耳用组合物，其中所述局部耳用组合物是储库的形式。
17.根据权利要求1的局部耳用组合物，其中所述局部耳用组合物是水溶液、水悬液、油或插入物的形式。
18.根据权利要求1的局部耳用组合物，其中所述局部耳用组合物不含对耳生理有害或耳有害的成分。
19.治疗耳的方法，包括：
向耳局部施用局部耳用组合物，其中所述局部耳用组合物包含氮杂内酯类抗生素和眼可接受的载体，所述氮杂内酯类抗生素的量可有效治疗耳组织中的感染。
20.根据权利要求19的治疗耳的方法，其中所述局部耳用组合物包含不同于氮杂内酯类抗生素的另外的药物。
21.根据权利要求20的治疗耳的方法，其中所述另外的药物选自抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、麻醉剂、消炎剂和抗变态反应剂。
22.根据权利要求20的治疗耳的方法，其中所述局部耳用组合物还包含聚合物助悬剂或润湿剂。
23.根据权利要求20的治疗耳的方法，其中所述另外的药物是甾体类消炎剂。
24.根据权利要求23的治疗耳的方法，其中所述甾体类消炎剂选自乙酸泼尼松龙、氟米龙、地塞米松及其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求20的治疗耳的方法，其中所述另外的药物是非甾体类消炎剂。
26.根据权利要求25的治疗耳的方法，其中所述非甾体类消炎剂选自双氯芬酸、氟比洛芬、酮洛酸和舒洛芬。
27.根据权利要求19的治疗耳的方法，其中所述局部耳用组合物包含聚合物助悬剂。
28.根据权利要求27的治疗耳的方法，其中所述聚合物助悬剂是水可溶胀、不溶于水的交联羧乙烯基聚合物。
29.根据权利要求19的治疗耳的方法，其中所述氮杂内酯类抗生素是式(I)的化合物：
其中R1和R2各自独立地代表氢原子或甲基。
30.根据权利要求19的治疗耳的方法，其中所述氮杂内酯类抗生素的量是至少约5.0％。
31.根据权利要求19的治疗耳的方法，其中所述氮杂内酯类抗生素的量是约0.01％-约10％。
32.根据权利要求19的治疗耳的方法，其中所述氮杂内酯类抗生素的量是约0.01％-约2％。
33.根据权利要求19的治疗耳的方法，其中所述氮杂内酯类抗生素的量是约1％-约2％。
34.根据权利要求19的治疗耳的方法，其中所述局部耳用组合物是储库的形式。
35.根据权利要求19的治疗耳的方法，其中所述局部耳用组合物是水溶液、水悬液、油或插入物的形式。
36.根据权利要求19的治疗耳的方法，其中所述耳患有选自以下至少一种疾病：外耳炎、中耳炎、耳炎症、耳感染和耳创伤。
37.根据权利要求19的治疗耳的方法，其中所述感染由选自棒状菌和类白喉菌的细菌所引起。
38.治疗耳的方法，包括
在耳手术操作期间或之后向耳局部施用局部耳用组合物，其中所述局部耳用组合物包含氮杂内酯类抗生素和眼可接受的载体。
39.根据权利要求38的治疗耳的方法，其中耳手术操作是鼓膜切开术。
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