CN108883064A - 包含pvp-i的眼用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是一种眼用组合物，其以0.2％至1.0％(w/w)的浓度包含聚维酮碘(PVP‑I)，其中所述眼用组合物具有水相和油相，所述油相由中链甘油三酯组成，并且所述油相构成所述组合物总重量的小于3％。

Description

包含PVP-I的眼用组合物
技术领域
本发明的目的是一种眼用组合物，其以0.2％-1.0％(w/w)的浓度包含聚维酮碘(PVP-I)，其中所述眼用组合物具有水相和油相，所述油相由中链甘油三酯组成，并且所述油相构成所述组合物的总重量的小于3％。
背景技术
聚维酮碘(PVP-I)为通过将聚合物聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和碘组合而得到的复合物，其平均含有按重量计10％的可用碘，其中对于本发明的目的，可用碘是指用硫代硫酸盐可滴定并且按碘离子重量计不大于6.6％的碘。
PVP-I广泛用作皮肤伤口和口腔卫生的消毒剂。
广泛证实，基于PVP-I的药物组合物的杀菌作用仅归因于游离分子碘I2，而不归因于用硫代硫酸盐可滴定的可用碘(J.Hickey,J.Pharm.Pharmacol.1997,49:1195-1199；Berkelman R.L.,J.Clinical Microbiol.1982,635-639)。
由于滴注导致眼睛灼烧和发红，5％的PVP-I溶液仅用于局部麻醉后的术前眼部预防。据报道，2.5％的PVP-I的盖伦(galenic)眼用制剂耐受性非常差，而具有1％至1.25％的PVP-I含量的制剂更好，它们的滴注实际上只会引起暂时性烧灼。
对具有低含量的PVP-I的制剂的需求也取决于PVP-I的稀释水溶液与相同的浓缩溶液相比具有显着更高的抗微生物活性的事实，因为它们能够确保更高浓度的游离分子碘I2(Rackur H.,Journal of Hospital Infection 1985,6Suppl.,13-23)。具体地，I2在10％的PVP-I溶液中的浓度看上去约为1ppm，在PVP-I浓度为0.1％的溶液中约为20ppm。Rackur解释了这种现象，PVP聚合物聚集体的存在能够捕获I2，聚集体在稀释的溶液中解体，因此比浓缩的那些更容易释放所述I2(Rackur H.,Proc.Intl.Symp.on Povidone 1983,Digenis D.J.,Ansell J.,eds.,University of Kentucky College of Pharmacy,p.99)。
在水溶液中，对于浓度接近0.1％的PVP-I，游离分子碘的浓度达到最大。
迄今为止，由于稳定性问题：I2随时间的浓度以与PVP-I的浓度成反比的方式降低，其中PVP-I以期望的低浓度存在的组合物是不可用的。因此，PVP-I被稀释的越多，其越不稳定。
游离分子碘在其通过其中包含所述组合物的容器的壁时被分散。BASF PharmaIngredients&Services,Technical Information:PVP-iodine grades August 2010,page7描述了包装材料的类型对不同浓度PVP-I水溶液的稳定性的影响，表明PVP-I的浓度较低的溶液且使用更具渗透性的材料，如低密度聚乙烯的损失较大。已经表明高密度聚乙烯在相同的工作中对高于1％的PVP-I浓度具有更大的密闭作用。高密度聚乙烯的密闭度在较低浓度的PVP-I下是无效的，对其玻璃为最合适的材料。
BASF Pharma Ingredients&Services,Technical Information:PVP-iodinegrades August 2010on page 10同样描述了pH值对PVP-I溶液的稳定性的影响，表明pH值大于4.5的PVP-I溶液中游离分子碘的损失增加。
眼用组合物不能被包装在完全密封的玻璃容器中，因为至少滴管必须是塑料材料，因此迄今为止浓度低于1％的用于眼科用途的PVP-I溶液不能进行包装和销售。
Jansen JTG,Povidone-iodine eye drops 0,3％Pharmaceutisch Weekblad117,1982page 420描述了通过在盐水溶液中30倍稀释10％的PVP-I溶液获得的眼用组合物。在将组合物储存在冷藏塑料容器中时，半衰期为1个月。
US 5,126,127描述了浓度为0.3至0.6％w/w、不存在缓冲剂、pH值范围为2.5至4.5的PVP-I的眼用组合物。这些pH值条件有利于PVP-I溶液的稳定性(上面引用的BASF PharmaIngredients&Services,Technical Information 2010第10页)，但不可避免地使眼用制剂难以被人眼所耐受。
US 5,178,853描述了浓度为0.3至1.0％、pH缓冲为5.5-6.5的范围、另外以相对于PVP-I的％按重量计大于10％的量包含碘化钾的眼用PVP-I组合物。该组合物在PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯)塑料容器中是稳定的。所述组合物在室温下稳定24个月。由于存在碘离子，在接近中性的pH值下获得稳定的PVP-I制剂，因此眼组织更好地耐受。然而，碘离子(I-)对游离分子碘(I2)的浓度具有负面影响。I-与I2反应，导致物质三碘离子(I3 -)保留在溶液中而不像易挥发性物质I2那样从容器中逸出。如预期的，在所述组合物中测量的I2仅为2ppm，而在不存在I-的情况下，预期I2约为20ppm(参见图1)。
具有类似的结果，EP0371283也使用碘化钾稳定PVP-I眼用组合物。所提出的解决方案是不令人满意的，因为较低浓度的I2降低了组合物本身的杀菌活性。
US 5,863,556描述了以范围为0.2-1.0％w/w的浓度包含PVP-I的用于眼科用途的组合物。该制剂的特性在于PVP-I在脂质体中递送。然而，这种有利于稳定PVP-I的特性使得该制剂不能以液体形式制备用于眼科用途，其中含有PVP-I的固体脂质体将在对用于眼科用途的液体制剂的灭菌所必需的过滤期间存留。其他灭菌方法，例如通过辐射或在高温压力下，是不实际的，因为它们会降解PVP-I。
WO2013/078998还描述了为悬浮液的具有低浓度PVP-I的制剂，包含预先与藻酸钠和氯化钙共沉淀的PVP-I。
虽然在其他领域，例如在皮肤伤口的治疗中，成功使用高浓度甚至约10％并因此稳定的PVP-I组合物并且耐受性良好，强烈需要具有浓度低于1％的稀释的眼用PVP-I组合物，其耐受性良好、足够稳定并且随着时间的推移保持显着的I2水平、能够携带所需的杀菌活性，从而使其也用于已证明有效的消毒剂PVP-I的眼科治疗(Margreet Hogeweg,Lettersto the Editor,Community Eye Health 2003Vol.16No.48:63)。
发明内容
本发明的目的是一种眼用组合物，其以0.2％-1.0％(w/w)的浓度包含PVP-I，其中所述眼用组合物具有水相和油相，所述油相由中链甘油三酯组成，并且所述油相构成所述组合物的总重量的小于3％。
在进一步的实施方式中，所述眼用组合物还以0.01％至1.0％w/w的浓度包含表面活性剂和碘化物。
附图说明
图1：在用不同浓度的PVP-I水溶液处理15秒后，游离分子碘I2的含量与微生物减少之间的相关性。
具体实施方式
如图1中所示的曲线所示，I2水平越高，包含PVP-I的组合物的抗微生物活性最大，并且在PVP-I浓度为0.01至1％之间，即众所周知不稳定的浓度下，I2水平最大，如前面章节所讨论的。
本发明出乎意料地表明浓度为0.2％-1.0％的PVP-I，其中所述组合物包含水相和油相，所述油相由中链甘油三酯组成，并且所述油相构成所述组合物的总重量的小于3％的组合物保持随时间恒定且高的I2水平。
众所周知，碘化物的存在会负面影响游离分子碘I2的可用性，出乎意料的是，本文还证明，通过在存在表面活性剂的情况下向本文所述的组合物加入浓度为0.01％至1.0％w/w的碘化物，将I2意外地保持在显着高的水平，而现有技术表明在碘化物存在的情况下下I2的值为几ppm。该进一步的实施方式在以下实施例15-17中说明。本发明的眼科制剂为包含水相、油相、表面活性剂和0.2至1.0％w/w，优选地为0.4至0.8％w/w的量的PVP-I的组合物。在所述组合物中，在T0时间(新制备的)的游离分子碘I2的含量为10至100ppm。
在进一步的实施方式中，所述眼用组合物还以0.01％至1.0％w/w的浓度包含碘化物，优选为碘化钾或碘化钠。在该实施方式中，表面活性剂优选地选自聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯(SOLUTOL HS 15)和D-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)。所述油相由甘油三酯组成，优选地为中链甘油三酯(MCT)，其具有由多个(6至12个)碳原子组成的脂族链。所述MCT优选地为己酸、辛酸、癸酸和月桂酸中的一种或多种。所述MCT以总制剂的按重量计3％的量存在，优选0.05-1％w/w，甚至更优选0.05-0.9％w/w。在优选的实施方式中，所述MCT以0.1-0.9％w/w的量存在。在存在碘化物的情况下，所述油相优选地包含辛酸癸酸甘油三酯。所述表面活性剂以0.05-4％w/w，优选0.2-2.0％w/w的量存在。优选地，所述表面活性剂为TPGS。
在另外的实施方式中，所述组合物优选地用pH值范围为4.5至6.5，优选地pH值为5.4至5.9的磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂缓冲。可替换地，可以使用强碱调节pH值。
在另外的实施方式中，所述组合物包含渗透剂(osmotizing agent)，所述渗透剂优选地选自甘油和氯化钠。
在另外的实施方式中，所述组合物包含增粘聚合物(viscosizing polymer)。其中，优选的是浓度为0.01至0.2％w/w的透明质酸钠，优选地0.04至0.08％w/w。在另外的实施方式中，加入与眼科应用相容的聚合物，例如选自卡波姆、聚乙烯醇和羟丙基纤维素。
根据本发明的组合物可以包含在适当厚度和合适密度的单剂量和/或多剂量聚乙烯或聚丙烯容器中。在优选的实施方式中，本发明的组合物包装在玻璃容器中，优选在具有滴管的琥珀色玻璃瓶中，其中所述滴管优选地由聚丙烯、聚乙烯或溴化丁基橡胶制成。所述瓶优选地为10mL瓶。
基于PVP-I的本发明组合物出乎意料地提供了对眼睛治疗良好的耐受性和具有高含量游离分子碘的组合优点，其中制剂的化学物理稳定性和游离分子碘的水平甚至长期维持。事实上，根据基于PVP-I的溶液的USP(美国药典)，根据本发明的制剂不依赖于添加碘化物(具有所述添加所带来的缺点)，使PVP-I的滴度保持在其标称滴度的85至120％。
根据本发明的组合物可以本身给药或以药物制剂的形式给药，其中所述组合物为化合物或与一种或多种药用赋形剂的混合物。根据本发明使用的药物制剂可以使用一种或多种药用赋形剂(包括载体、稀释剂和佐剂)以常规方式配制。在另外的实施方式中，除了根据本发明的组合物之外，所述药物制剂还有利地包含一种或多种其他活性成分。优选地，所述药物制剂为滴眼液的形式。
本发明的另一方面为用于治疗眼科病变的方法，包括向对其需要的受试者给予根据本发明的制剂。
在以下实施例中说明本发明，其旨在更好地描述本发明，而不是限制其范围。
实施例
在实施例中测试的制剂：
实施例1、2、3：包含不同浓度的PVP-I、0.11％w/w的MCT、0.39％w/w的TPGS的组合物(表1)
实施例4、5、6：包含0.66％w/w的PVP-I以及不同浓度的MCT和TPGS的组合物(表2)
实施例7、8、9：还包含磷酸盐缓冲剂的组合物(表3)
实施例10、11、12：还包含聚合物的组合物(表4)
(比较)实施例13、14：包含浓度等于3％和8％w/w的MCT的组合物(表5)
实施例15、16、17：还包含碘化钾的组合物(表6)。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
将根据实施例1-17的组合物包装在10mL的提供有聚乙烯滴管的琥珀色玻璃小瓶中。
通过测量PVP-I水平获得4℃下的24月稳定性，发现水平始终高于起始PVP-I水平的85％。
表7：实施例1-6的制剂在4±2℃的温度下的稳定性。
表8：实施例7至12的制剂在4±2℃的温度下的稳定性。
表9：实施例15至17的制剂在4±2℃的温度下的稳定性。
对于实施例1至12和15至17中测试的每种制剂，相对于T0的游离分子碘，24个月时PVP-I的值总是高于85％。
表10通过对比表明用实施例13和14的制剂获得的稳定性数据，其中存在过量的MCT。
表10：比较实施例13和14的制剂在4±2℃的温度下的稳定性。
如pH和渗透压数据所证明的，制剂的化学-物理稳定性受到很大损害。此外，在18个月时，实施例13的制剂中的PVP-I降至起始值的23％，实施例14的制剂中的PVP-I降至起始值的12％。在24个月时，组合物中没有留下可测量的PVP-I。

Claims (13)

1.一种眼用组合物，包含水相、油相和浓度为0.2％-1.0％(w/w)的聚维酮碘(PVP-I)，所述油相由中链甘油三酯组成并且所述油相构成所述组合物的总重量的小于3％。
2.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中，所述PVP-I的浓度为0.4至0.8％w/w。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的眼用组合物，其中，所述甘油三酯选自己酸、辛酸、癸酸和月桂酸中的一种或多种，优选地所述甘油三酯为辛酸癸酸甘油三酯。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的眼用组合物，其中，所述甘油三酯以0.05至1％w/w，优选地0.05至0.9％w/w，或0.1至0.9％w/w的量存在。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，还包含表面活性剂，其中所述表面活性剂的量为0.05至4％w/w，优选地0.2至2.0％w/w，并且优选地所述表面活性剂为d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)。
6.根据权利要求5所述的眼用组合物，还包含0.01至1.0％w/w的量的碘化物，其中所述碘化物优选地为碘化钾或碘化钠。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的眼用组合物，其优选地用磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂缓冲在4.5至6.5，优选地pH5.4至5.9的pH值范围中。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的眼用组合物，还包含渗透剂，所述渗透剂优选地选自甘油和氯化钠，和/或增粘剂，所述增粘剂优选地为透明质酸钠。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的眼用组合物，包含：
-PVP-I 0.4-0.8％w/w
-中链甘油三酯0.1-0.9％w/w
-TPGS 0.2-2.0％w/w
-根据需要的水
所述眼用组合物具有4.5至6.5的pH。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的眼用组合物，包含：
-PVP-I 0.25-1.0％w/w
-辛酸癸酸甘油三酯0.60-0.80％w/w
-SOLUTOL HS15 2.4-2.6％w/w
-碘化钾0.05-1.0％w/w
-根据需要的水
所述眼用组合物具有4.5至6.5的pH。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的眼用组合物，其包含在具有滴管的琥珀色玻璃瓶中，其中所述滴管优选地由聚丙烯、聚乙烯或溴化丁基橡胶制成。
12.一种药物制剂，包含根据权利要求1至10中任一项所述的眼用组合物，用于眼科治疗。
13.一种用于治疗眼科病变的方法，包括向对其需要的受试者给予根据权利要求1至10中任一项所述的组合物。
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