BR112018070734B1 - Composição oftálmica e preparação farmacêutica - Google Patents

Abstract

O objeto da presente invenção é uma composição oftálmica compreendendo iodopovidona (PVP-I) a uma concentração entre 0,2% e 1,0% (p / p), com a referida composição oftálmica tendo uma fase aquosa e uma fase oleosa, a referida fase oleosa sendo composta por triglicérides de cadeia média e a referida fase oleosa sendo constituída por menos de 3 % do peso total da mencionada composição.

Description

[001] O objeto da presente invenção é uma composição oftálmica compreendendo iodopovidona (PVP-I) a uma concentração entre 0,2% e 1,0% (p/p), com a referida composição oftálmica tendo uma fase aquosa e uma fase oleosa, a dita fase oleosa consistindo em triglicérides de cadeia média e a referida fase oleosa constituindo menos de 3% do peso total da mencionada composição.

ESTADO DA ARTE ANTERIOR

[002] A iodopovidona (PVP-I) é um complexo obtido pela combinação do polímero polivinilpirrolidona (PVP) e iodo, contendo em média 10% em peso do iodo disponível, sendo que para os propósitos da presente invenção iodo disponível significa o iodo titulável com tiossulfato, e não mais do que 6,6% em peso de íon iodeto.

[003] A PVP-I é amplamente utilizada como desinfetante de feridas cutâneas e para higiene oral.

[004] Está amplamente confirmado que a ação bactericida das composições farmacêuticas baseadas em PVP-I deve ser atribuída apenas ao iodo molecular livre I2 e não àquele iodo disponível titulável com tiossulfato (J. Hickey, J. Pharm. Pharmacol., 1997, 49:1195 a 1199; Berkelman R.L., J. Clinical Microbiol., 1982, 635 a 639).

[005] Soluções de PVP-I a 5% são usadas para profilaxia ocular pré-operatória somente após anestesia local, uma vez que a instilação causa queimação e vermelhidão do olho. Também é reportado que as preparações oftálmicas galênicas com 2,5% de PVP-I são muito mal toleradas, enquanto aquelas com um teor de PVP-I entre 1% e 1,25% são melhores, e sua instilação, na verdade, só provoca uma queimação temporária.

[006] A necessidade por preparações com baixo teor de PVP-I também é ditada pelo fato de que soluções aquosas diluídas de PVP-I possuem uma atividade antimicrobiana significativamente maior em comparação com as mesmas soluções concentradas, uma vez que são capazes de garantir concentrações mais altas de iodo molecular I2 livre (Rackur H., Journal of Hospital Infection, 1985, 6 Supl., 13 a 23). Em particular, I2 parece estar em concentrações de cerca de 1 ppm em soluções de PVP-I a 10%, e passa a aproximadamente 20 ppm em soluções com 0,1% de concentração de PVP-I. Rackur explica esse fenômeno com a presença de agregados poliméricos de PVP capazes de capturar I2, agregados que em soluções diluídas se desintegram, liberando assim o citado I2 mais facilmente do que naqueles concentrados (Rackur H., Proc. Int. Symp. on Povidone, 1983, Digenis D.J., Ansell J., eds., University of Kentucky Colege of Pharmacy, pág. 99).

[007] Em solução aquosa, a concentração máxima de iodo molecular livre é alcançada para concentrações de PVP-I próximas a 0,1%.

[008] Até o momento, não existem composições disponíveis onde a PVP-I está presente na baixa concentração desejada, devido a problemas de estabilidade: a concentração de I2 ao longo do tempo diminui de uma maneira inversamente proporcional à concentração de PVP- I. Portanto, quanto mais PVP-I estiver diluído, mais instável será.

[009] O iodo molecular livre é dispersado quando passa através das paredes do recipiente em que a referida composição está contida. A publicação BASF Pharma Ingredients & Services, Technical Information: PVP-iodine grades, agosto de 2010, página 7, descreve a influência do tipo de material de embalamento na estabilidade de uma solução aquosa de PVP-I em diversas concentrações, mostrando que as perdas são maiores para soluções a uma concentração mais baixa de PVP-I e usando materiais mais permeáveis, tal como polietileno de baixa densidade. O polietileno de alta densidade apresentou, no mesmo trabalho, uma maior ação de contenção para concentrações de PVP-I acima de 1%. A contenção do polietileno de alta densidade é ineficaz em concentrações mais baixas de PVP-I, para as quais o vidro é o material mais adequado.

[0010] A mesma publicação BASF Pharma Ingredients & Services, Technical Information: PVP-iodine grades, agosto de 2010, página 10, descreve o efeito do pH na estabilidade de soluções de PVP-I, mostrando um aumento na perda de iodo molecular livre para soluções de PVP-I tendo um pH superior a 4,5.

[0011] As composições oftálmicas não podem ser embaladas em um recipiente de vidro completamente vedado, uma vez que pelo menos o conta-gotas deve ser de material plástico e, por isso, as soluções de PVP-I para utilização oftálmica com concentrações inferiores a 1% não podem ser embaladas e comercializadas.

[0012] Jansen J.T.G., “colírio de iodopovidona a 0,3%”, Pharmaceutisch Weekblad 117, 1982, página 420, descreve uma composição oftálmica obtida por uma diluição de 30 vezes de uma solução de PVP-I a 10% em uma solução salina. Ao ser armazenada em recipientes de plástico refrigerados, a composição apresenta meia-vida de 1 mês.

[0013] A patente US 5.126.127 descreve composições oftálmicas de PVP-I a uma concentração entre 0,3% e 0,6% p/p, na ausência de tamponante, em uma faixa de pH entre 2,5 e 4,5. Estas condições de pH favorecem a estabilidade da solução de PVP-I (BASF Pharma Ingredients & Services, Technical Information, 2010, página 10, acima mencionada), mas inevitavelmente tornam as preparações oftálmicas pouco toleradas pelo olho humano.

[0014] A patente US 5.178.853 descreve composições oftálmicas de PVP-I a uma concentração entre 0,3% e 1,0%, com um pH tamponado na faixa entre 5,5 e 6,5, compreendendo ainda iodeto de potássio em quantidades superiores a 10% em peso em relação à percentagem de PVP-I. As composições são estáveis em recipientes de plástico PET (tereftalato de polietileno). As referidas composições são estáveis à temperatura ambiente durante 24 meses. Devido à presença de iodeto, são obtidas formulações estáveis de PVP-I com um pH mais próximo do neutro, sendo, portanto, melhor toleradas pelos tecidos oculares. No entanto, o iodeto (I-) apresenta um efeito negativo na concentração de iodo molecular livre (I2). I- reage com I2 levando à espécie tri-iodeto (I3-), que permanece em solução sem escapar do recipiente, como escaparia a espécie facilmente volátil I2. Conforme esperado, o I2 medido na referida composição está em apenas 2 ppm, enquanto que, na ausência de I-, cerca de 20 ppm de I2 seriam esperados (ver figura 1).

[0015] Com resultados semelhantes, na patente EP 0371283 também é mostrada estabilização de uma composição oftálmica de PVP-I com iodeto de potássio. As soluções propostas não são satisfatórias, uma vez que uma menor concentração de I2 reduz a atividade germicida da própria composição.

[0016] A patente US 5.863.556 descreve composições para uso oftálmico compreendendo PVP-I em uma concentração que varia entre 0,2% e 1,0% p/p. A peculiaridade da formulação é que a PVP-I é provida em lipossomos. Esta peculiaridade, vantajosa para estabilizar a PVP-I, contudo torna a preparação não formulável em uma forma líquida para uso oftálmico, onde os lipossomos sólidos contendo PVP-I seriam retidos durante a filtragem necessária para a esterilização de uma formulação líquida para uso oftálmico. Outros métodos de esterilização, por exemplo, por irradiação ou sob pressão a alta temperatura, não são praticáveis, uma vez que degradariam a PVP-I.

[0017] O documento WO 2013 / 078998 também descreve formulações tendo uma baixa concentração de PVP-I, que são suspensões, compreendendo PVP-I previamente co- precipitada com alginato de sódio e cloreto de cálcio.

[0018] Enquanto em outras áreas, por exemplo, no tratamento de feridas cutâneas, composições de PVP-I em altas concentrações, mesmo em torno de 10% e, portanto, estáveis, são usadas com sucesso e são bem toleradas, é fortemente sentida a necessidade por uma composição oftálmica diluída de PVP-I a uma concentração inferior a 1%, que seja bem tolerada, suficientemente estável, e que mantenha níveis significativos de I2 ao longo do tempo, capaz de possuir a atividade germicida necessária, de modo a permitir seu uso também em terapias oftálmicas com um desinfetante tendo eficácia comprovada, como é a PVP-I (Margreet Hogeweg, Letters to the Editor, Community Eye Health, 2003, Vol. 16, N° 48:63).

DESCRIÇÃO

[0019] O objeto da presente invenção é uma composição oftálmica compreendendo PVP-I em uma concentração entre 0,2% e 1,0% (p/p), com a referida composição oftálmica tendo uma fase aquosa e uma fase oleosa, a referida fase oleosa sendo composta por triglicérides de cadeia média e a citada fase oleosa sendo constituída por menos de 3% do peso total da dita composição.

[0020] Em uma outra forma de incorporação, a referida composição oftálmica compreende ainda um surfactante e iodeto em uma concentração entre 0,01% e 1,0% p/p.

DESCRIÇÃO DA FIGURA

[0021] Figura 1: correlação entre o teor de iodo molecular livre I2 e a redução microbiana após 15 segundos do tratamento com soluções aquosas de PVP-I em diferentes concentrações.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0022] Conforme demonstrado pelas curvas apresentadas na figura 1, a atividade antimicrobiana das composições compreendendo PVP-I é máxima quanto maiores são os níveis de I2, e os níveis de I2 são máximos nas concentrações de PVP-I entre 0,01% e 1%, que são concentrações notoriamente instáveis, conforme discutido nas seções anteriores.

[0023] A presente invenção demonstrou surpreendentemente que composições de PVP- I em uma concentração entre 0,2% e 1,0%, com as referidas composições compreendendo uma fase aquosa e uma fase oleosa, sendo a dita fase oleosa constituída por triglicérides de cadeia média e a referida fase oleosa constituída por menos de 3% em peso do total da mencionada composição, mantêm os níveis de I2 constantes e elevados ao longo do tempo.

[0024] Quando se sabe que a presença de iodetos afeta negativamente a disponibilidade de iodo molecular I2 livre, surpreendentemente também foi demonstrado que adicionando- se à composição aqui descrita, na presença de um surfactante, um iodeto em uma concentração entre 0,01% e 1,0% p/p, o I2 é mantido inesperadamente em níveis significativamente elevados, enquanto o estado da técnica anterior sugere valores de I2 de apenas algumas ppm na presença de iodetos. Esta forma de incorporação adicional está exemplificada nos exemplos 15 a 17 a seguir. A preparação oftálmica da presente invenção é uma composição que compreende uma fase aquosa, uma fase oleosa, um surfactante, e PVP-I em uma quantidade entre 0,2% e 1,0% p/p, preferivelmente entre 0,4% e 0,8% p/p. Na referida composição, o teor de iodo molecular I2 livre em T0 (composição fresca, recentemente preparada) está entre 10 e 100 ppm.

[0025] Em uma outra forma de incorporação, a citada composição oftálmica compreende ainda um iodeto, de preferência iodeto de potássio ou iodeto de sódio, em uma concentração entre 0,01% e 1,0% p/p. Nessa forma de incorporação, o surfactante é preferivelmente selecionado a partir de Macrogol (15)-hidroxi-estearato (SOLUTOL HS 15) e sucinato de D-alfa-tocoferil polietilenoglicol 1000 (Vitamina E TPGS). A dita fase oleosa é composta por triglicérides, de preferência triglicérides de cadeia média (TCM), tendo uma cadeia alifática composta por um número de átomos de carbono entre 6 e 12. Os ditos TCM são preferencialmente uma ou mais destas substâncias: ácido capróico, ácido caprílico, ácido cáprico e ácido láurico. Os referidos TCM estão presentes em uma quantidade inferior a 3% em peso da formulação total, preferivelmente entre 0,05% e 1% p/p, e ainda mais preferencialmente entre 0,05% e 0,9% p/p. Em uma forma de incorporação preferida, os referidos TCM estão presentes em quantidades entre 0,1% e 0,9% p/p. Na presença de iodetos, a referida fase oleosa compreende preferencialmente triglicérides cápricos caprílicos. O mencionado surfactante está presente em quantidades entre 0,05% e 4% p/p, preferivelmente entre 0,2% e 2,0% p/p. De preferência, o referido surfactante é TPGS.

[0026] Em uma outra forma de incorporação, a referida composição é tamponada, de preferência com um tamponante fosfato ou citrato, em uma faixa de pH entre 4,5 e 6,5, preferivelmente com um pH entre 5,4 e 5,9. Alternativamente, uma base forte pode ser usada para ajuste do pH. A citada composição, em uma outra forma de incorporação, compreende agentes de osmotização, de preferência selecionados a partir de glicerol e cloreto de sódio.

[0027] A referida composição, em uma outra forma de incorporação, compreende polímeros viscosizadores (agentes de viscosidade). Entre estes, o preferido é hialuronato de sódio em concentrações entre 0,01% e 0,2% p/p, preferivelmente entre 0,04% e 0,08% p/p. Em outras formas de incorporação, polímeros compatíveis com a aplicação oftálmica são adicionados, como por exemplo selecionados dentre carbopol, álcool polivinílico e hidroxipropilcelulose.

[0028] A composição de acordo com a presente invenção pode estar contida em recipientes de polietileno ou polipropileno de dose única e / ou de multi-doses, com espessura e densidade adequadas. Em uma forma de incorporação preferida, a composição da presente invenção é embalada em recipientes de vidro, de preferência em garrafas de vidro âmbar tendo um conta-gotas, onde o referido conta-gotas é preferivelmente feito de borracha de polipropileno, polietileno ou bromobutil. As referidas garrafas são preferencialmente garrafas de 10 mL.

[0029] A composição da presente invenção baseada em PVP-I surpreendentemente oferece a vantagem combinada de ser bem tolerada para tratamentos oculares e de apresentar um alto conteúdo de iodo molecular livre, onde a estabilidade físico-química da preparação e os níveis de iodo molecular livre são mantidos mesmo a longo prazo. De fato, a formulação de acordo com a presente invenção, sem recorrer à adição de iodeto com todos os inconvenientes que essa adição implica, mantém o título de PVP-I entre 85% e 120% do seu título nominal, de acordo com a USP (U.S. Pharmacopeial Convention - Convenção de Farmacopéia dos EUA) para soluções baseadas em PVP-I.

[0030] A composição de acordo com a presente invenção pode ser administrada sozinha ou na forma de uma preparação farmacêutica em que a referida composição está em um composto ou mistura com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. As preparações farmacêuticas para uso de acordo com a presente invenção podem ser formuladas de um modo convencional utilizando um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo carreadores, diluentes e adjuvantes. Em uma outra forma de incorporação, a citada preparação farmacêutica vantajosamente compreende, além da composição de acordo com a presente invenção, um ou mais outros ingredientes ativos. De preferência, a referida preparação farmacêutica está na forma de um colírio.

[0031] Um outro aspecto da presente invenção consiste em um método para o tratamento de patologias oftálmicas compreendendo a administração, a um indivíduo necessitado, da formulação de acordo com a presente invenção.

[0032] A invenção é ilustrada nos seguintes exemplos, destinados a melhor descrevê-la sem limitar seu escopo.

EXEMPLOS

[0033] Formulações testadas nos exemplos: - Exemplos 1, 2, 3: composições compreendendo PVP-I em diferentes concentrações, TCM a 0,11% p/p, TPGS a 0,39% p/p (Tabela 1). - Exemplos 4, 5, 6: composições compreendendo PVP-I 0,66% p/p, e diferentes concentrações de TCM e TPGS (Tabela 2). - Exemplos 7, 8, 9: composições também compreendendo um tamponante fosfato (Tabela 3). - Exemplos 10, 11, 12: composições também compreendendo polímeros (Tabela 4). - Exemplos 13, 14 (Comparativos): composições compreendendo TCM em concentrações iguais a 3% e 8% p/p (Tabela 5). - Exemplos 15, 16, 17: composições também compreendendo iodeto de potássio (Tabela 6). TABELA 1 TABELA 2 TABELA 3 TABELA 4 TABELA 5 TABELA 6

[0034] As composições de acordo com os exemplos 1 a 17 foram embaladas em frascos de vidro âmbar de 10 ml, providos com conta-gotas de polietileno.

[0035] A estabilidade de 24 meses a 4 °C foi obtida medindo-se os níveis de PVP-I, encontrando níveis sempre superiores a 85% dos níveis iniciais de PVP-I. TABELA 7: ESTABILIDADE DAS FORMULAÇÕES DOS EXEMPLOS 1 A 6 A UMA TEMPERATURA DE 4 ± 2 °C TABELA 8: ESTABILIDADE DAS FORMULAÇÕES DOS EXEMPLOS 7 A 12 A UMA TEMPERATURA DE 4 ± 2 ° C TABELA 9: ESTABILIDADE DAS FORMULAÇÕES DOS EXEMPLOS 15 A 17 A UMA TEMPERATURA DE 4 ± 2 ° C.

[0036] Para cada uma das formulações testadas nos exemplos 1 a 12 e 15 a 17, os valores de PVP-I a 24 meses estão sempre acima de 85% em relação ao iodo molecular livre em T0.

[0037] A Tabela 10 mostra, por meio de comparação, os dados de estabilidade obtidos com as formulações dos exemplos 13 e 14, onde há um excesso de TCM. TABELA 10: ESTABILIDADE DAS FORMULAÇÕES DOS EXEMPLOS COMPARATIVOS 13 E 14 A UMA TEMPERATURA DE 4 ± 2 ° C

[0038] A estabilidade físico-química da formulação é grandemente comprometida, conforme evidenciado pelos dados de pH e de osmolaridade. Além disso, a 18 meses, a PVP-I na formulação do exemplo 13 cai para 23% do valor inicial, e na formulação do exemplo 14 cai para 12% do valor inicial. A 24 meses, nenhuma PVP-I mensurável é deixada na composição.

Claims (12)

1. Composição oftálmica, caracterizada por compreender uma fase aquosa, uma fase oleosa, e iodopovidona (PVP-I) a uma concentração entre 0,2% e 1,0% (p/p), com a dita fase oleosa consistindo de triglicérides de cadeia média com 6 a 12 átomos de carbono e a referida fase oleosa constituindo menos de 3% do peso total da citada composição, compreendendo ainda um surfactante, preferencialmente o referido surfactante é sucinato de d-α-tocoferil polietilenoglicol (TPGS) ou macrogol (15)-hidroxi-estearato, e em que a composição é tamponada em uma faixa de pH entre 4,5 e 6,5.

2. Composição oftálmica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a referida PVP-I estar em uma concentração entre 0,4% e 0,8% p/p.

3. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por os referidos triglicérides serem selecionados dentre uma ou mais destas substâncias: ácido capróico, ácido caprílico, ácido cáprico e ácido láurico, e preferencialmente são triglicérides cápricos caprílicos.

4. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por os referidos triglicérides estarem presentes em quantidades entre 0,05% e 1% p/p, preferencialmente entre 0,05% e 0,9% p/p, ou entre 0,1% e 0,9% p/p.

5. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por o referido surfactante estar em quantidades entre 0,05% e 4% p/p, de preferência entre 0,2% e 2,0% p/p, e preferencialmente o referido surfactante ser sucinato de d-α-tocoferil polietilenoglicol 1000 (TPGS).

6. Composição oftálmica, de acordo com a reivindicação 5, compreendendo ainda um iodeto em quantidades entre 0,01% e 1,0% p/p, caracterizada por o referido iodeto ser preferivelmente iodeto de potássio ou iodeto de sódio.

7. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por o referido tamponante ser fosfato ou citrato, em uma faixa de pH entre 5,4 e 5,9.

8. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada por compreender ainda agentes de osmotização, preferencialmente selecionados a partir de glicerol e cloreto de sódio, e / ou viscosizadores (agentes de viscosidade), de preferência hialuronato de sódio.

9. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada por compreender: - 0,4% a 0,8% p/p de PVP-I; - 0,1% a 0,9% p/p de triglicérides de cadeia média; - 0,2% a 2,0% p/p de TPGS; - água conforme necessário; tendo um pH entre 4,5 e 6,5.

10. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada por compreender: - 0,25% a 1,0% p/p de PVP-I; - 0,60% a 0,80% p/p de triglicéride cáprico caprílico; - 2,4% a 2,6% p/p de macrogol (15)-hidroxi-estearato; - 0,05% a 1,0% p/p de iodeto de potássio; - água conforme necessário; tendo um pH entre 4,5 e 6,5.

11. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, contida em garrafas de vidro âmbar tendo um conta-gotas, caracterizada por o referido conta-gotas ser preferivelmente feito de borracha de polipropileno, polietileno ou bromobutil.

12. Preparação farmacêutica, caracterizada por compreender a composição oftálmica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, para uso em terapia oftálmica.