JPH0570356A - 安定なポビドン−ヨウ素眼科用溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 安定なポビドン−ヨウ素溶液およびその調製
方法に関する。 【構成】 アメリカ薬局方標準により安定なポビドン−
ヨウ素（ＰＶＰ−Ｉ）溶液は、ガラス容器に貯蔵された
場合、ヨウ素および該溶液が実質的に非透過性の容器に
貯蔵された場合に所望の貯蔵寿命の間溶液の安定性を維
持するに充分な量のアルカリ化剤を含有し、該溶液は非
緩衝であるる。好ましい具体例において、ヨウ素担体溶
液は、眼科用の殺菌性ＰＶＰ−Ｉ溶液である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、安定なポビドン−ヨウ
素溶液およびその新規な調製方法に関する。本発明は更
に、ポビドン−ヨウ素から成る殺菌した眼科用溶液処方
に関する。

【０００２】

【背景技術】ポビドン−ヨウ素またはＰＶＰ−Ｉ（povi
done-iodine:polyvinylpyrrolidine-iodine ）Ｕ．Ｓ．
Ｐ．（U.S.Pharmacopeia：アメリカ薬局方）は、ヨウ素
とポビドンとの錯体である。これは、ドライベースで計
算して、有効ヨウ素（滴定可能なヨウ素）を９．０〜１
２．０重量％含有する。ポビドン−ヨウ素ＵＳＰは、ド
ライベースでヨウ素イオンが６．６重量％以下であるこ
とを仕様に規定している。

【０００３】ＰＶＰ−Ｉ溶液は、その他のヨウ素担体溶
液と同様に、医薬用に包装されており例えばソフトなプ
ラスチック壜または容器に入っており種々の医薬用途例
えば灌注（douching）に用いられる。しかしながら、こ
のような包装したヨウ素担体溶液については、厳しい問
題があった。すなわち、元素ヨウ素（平衡ヨウ素）が包
装自体を通ってしみだすのである。過去においては、こ
れにより包装内のヨウ素担体溶液の安定性および医薬性
能が減少し、かつ、しみだした元素ヨウ素が錆を生じさ
せ接触すると火傷をおこすために取り扱いが困難であっ
た。

【０００４】このようなＰＶＰ−Ｉ溶液をソフトなプラ
スチック壜または容器に包装することに関連する問題
は、米国特許第 4,113,857号明細書に示されているよう
に、その他の安定剤またはヨウ素酸塩のようなヨウ素供
給物を添加することにより、および、米国特許第 4,99
6,048号明細書に示されているようにヨウ化物塩を用い
ることにより克服されている。

【０００５】例えば、ヨウ素担体の安定性を改善しヨウ
素が包装からしみだすのを最小限にするために加えられ
たヨウ化物添加量に加えて、約０．０１〜０．０３％の
ヨウ化物をヨウ素担体溶液自体が含有するのが好まし
い。そこに示されているように、ヨウ素担体溶液に対し
て少なくとも約０．０１重量％のヨウ化物、約４．０％
までのヨウ化物を包装内に加える。加えるヨウ化物はＫ
Ｉが好ましい。

【０００６】ＰＶＰ−Ｉ溶液が殺菌性があることは知ら
れているが、本発明の前には眼科用にＰＶＰ−Ｉ溶液を
安定化することは問題が多く、希釈ＰＶＰ−Ｉ溶液につ
いての安定性の問題に鑑み、眼科用のような用途に受け
入れられる希釈ＰＶＰ−Ｉ溶液の調製方法は今日まで不
可能であった。例えば、ヨウ素酸（およびおそらくヨウ
化物も）網膜の色素上皮を刺激し毒性であることが知ら
れているために、眼科用処方にＰＶＰ−Ｉ溶液を用いる
場合にヨウ素酸のようなヨウ素供給物をさらに加えるこ
とは望ましくないと考えられている。従って、例えばヨ
ウ化カリウムおよび／またはヨウ素酸カリウムを加えて
安定化したＰＶＰ−Ｉ溶液は、眼科用処方としては使え
なかった。

【０００７】眼科用溶液は、ヒトの涙液と同じｐＨにす
べきであることは一般に認識されている。生理的ｐＨに
近くする緩衝系を眼科用処方に用いることによりこの様
な結果が得られる。小量の酸または塩基がその源にかか
わらず添加されて溶液のｐＨが大きく変わるのを防ぐこ
とができるように関連化合物の対である緩衝液を用いて
溶液のｐＨを制御することが一般に行なわれている。例
えば、ホウ酸塩緩衝液（弱酸とその共役塩基から成る）
が、眼科用処方に用いられている。

【０００８】歴史的には、ＰＶＰ−Ｉ溶液は安定性を保
つために少なくともｐＨ５で緩衝されてきた。この従来
技術は、ＰＶＰ−Ｉ水溶液の安定化のための既知の必要
条件である。ＰＶＰ−Ｉ溶液を希釈すればするほど安定
性が低くなることが当業者において長い間認知されてい
た。

【０００９】殺菌性があるＰＶＰ−Ｉ希釈濃度は、特に
眼科用処方に有用な濃度では、緩衝液に用いても溶液が
安定化されないことが分かっている。例えば、安定化剤
またはヨウ素供給物を用いずに、ｐＨ５．４で緩衝した
０．３％のＰＶＰ−Ｉ溶液を調製すると、ガラス壜内で
のこの溶液の安定性は無い。

【００１０】

【発明の課題】本発明は次の技術的課題を解決すべくな
されたものである。 （１）ガラス壜に貯蔵できるヨウ素担体の、特にＰＶＰ
−Ｉの、新規な安定溶液を提供すること、（２）ガラス
壜に貯蔵できかつ眼科用処方に有用な、新規な安定な殺
菌性のあるＰＶＰ−Ｉを提供すること、（３）ガラス壜
に貯蔵でき、眼を刺激せず毒性の無い、ＰＶＰ−Ｉの希
釈溶液を含有する新規な安定な殺菌性の眼科用処方を提
供すること、（４）眼科殺菌用にＰＶＰ−Ｉ溶液を用い
る方法を提供すること、（５）眼科殺菌用とし有用でガ
ラス壜に貯蔵した場合に安定なる希ＰＶＰ−Ｉ溶液を調
製する方法を提供すること、（６）ＰＶＰ−Ｉより成る
殺菌性安定化眼科用溶液を用いて眼を治療する方法を提
供すること。

【００１１】

【発明の概要】本発明は、殺菌有効ヨウ素がそれ自体で
はアメリカ薬局方標準による安定性をヨウ素担体溶液に
与えるには不十分な量で含まれ、かつ、該溶液がガラス
容器に貯蔵された時約４０℃の温度で約３か月間該有効
ヨウ素の初期量の最小約８５％最大約１２０％を維持す
るのに有効な量の適当なアルカリ化剤を含み、該溶液は
非緩衝液である、アメリカ薬局方標準による安定なヨウ
素担体溶液に関する。

【００１２】一つの好ましい具体例において、ヨウ素担
体溶液は、殺菌性がありアメリカ薬局方標準により安定
であり、しかし緩衝されていない非刺激性眼科用溶液よ
り成る。この具体例では、アルカリ化剤は有効量におい
て眼に毒性がなく非刺激性である。溶液を実質的にヒト
の涙液と等張にするための薬剤が充分な量加えられるこ
とが好ましい。好ましい具体例では、ヨウ素担体溶液は
ポビドン−ヨウ素から成る。好ましいその他の具体例で
は、本発明は、殺菌性で非緩衝溶液であり、初期量約
０．０３％〜０．０６％の有効ヨウ素量のポビドン−ヨ
ウ素を含む実質的に非刺激性のポビドン−ヨウ素眼科用
溶液に関する。

【００１３】さらに本発明は、殺菌有効ヨウ素がそれ自
体ではアメリカ薬局方標準による安定性をヨウ素担体溶
液に与えるには不十分な量で含まれ、かつ、溶液がアメ
リカ薬局方標準による安定なものとなるように溶液のｐ
Ｈの初期値を約２〜６．５に調整するのに有効なアルカ
リ化剤を含み、非緩衝のアメリカ薬局方標準によるヨウ
素担体溶液に関する。

【００１４】本発明はまた、ガラス容器に貯蔵したとき
にアメリカ薬局方標準による安定性があるポビドン−ヨ
ウ素溶液を製造する方法に関する。この方法において、
殺菌溶液を与える有効ヨウ素のポビドン−ヨウ素を含
む。眼科用溶液がガラス容器に貯蔵された時約４０℃の
温度で約３か月間有効ヨウ素の初期量の最小約８５％最
大約１２０％を維持するのに有効な量の適当なアルカリ
化剤を加え、かつ、該溶液は非緩衝液である。

【００１５】本発明の他の方法では、ポビドン−ヨウ素
溶液は眼科用処方に用いるためのものであり、アルカリ
化剤は有効量において非毒性で非刺激性である。

【００１６】本発明はまた、アメリカ薬局方標準により
安定な殺菌処理により眼を治療する方法に関する。殺菌
溶液を与える有効ヨウ素を有するがそれ自体ではアメリ
カ薬局方標準による安定性を溶液に与えるには不十分な
量のポビドン−ヨウ素溶液を調製し、約４０℃の温度で
約３か月間有効ヨウ素の初期量の最小約８５％最大約１
２０％を維持するのに有効な量の適当なアルカリ化剤を
加える。この有効量でこのアルカリ化剤は非毒性で非刺
激性であり、この溶液は緩衝されていない。この溶液を
ヒトの涙液と実質的に等張とし、ガラス容器に少なくと
も約三週間貯蔵する。その後この殺菌溶液の充分な量を
眼の外面に点眼して眼を治療する。

【００１７】

【発明の態様】元素ヨウ素と或る有機ポリマー、例え
ば、ポリビニルピロリドンおよび洗剤ポリマー、との組
合せはヨウ素担体（iodophor）と名付けられている。ヨ
ウ素担体をつくるのに用いられる有機ポリマーは、広い
範囲の分子量および鎖長を有し、イオン性でも非イオン
性でもよく、また界面活性を有しても有しなくてもよ
い。ヨウ素と有機ポリマーとの間にゆるやかな結合がで
き錯体をつくる。ヨウ素含量約３０％までの水溶液とす
ることができる。

【００１８】ヨウ素担体錯体の一般的な製造法では、元
素状の二原子ヨウ素を選択したポリマーと、ドライなあ
るいは粉末状の形で、あるいは適当な溶媒の存在下で、
緊密に接触させる。錯体の生成を促進するために熱を加
えてもよい。反応が完了すると、或る再現性のある割合
で、各々のキャリヤーポリマーとヨウ素とのヨウ素担体
錯体が得られる。

【００１９】本発明の目的のためには、生成ヨウ素担体
を、任意の適当な方法で適当な容器好ましくはガラス容
器（例えば壜）に入れる。

【００２０】ＰＶＰ−Ｉが好ましいヨウ素担体である
が、ヨウ素を放出する任意の物質に本発明は適用でき
る。眼科用溶液のための本発明の具体例に関しては、ヨ
ウ素放出物はもちろん適当なもの、すなわち、非毒性で
非刺激性のものでなくてはならない。例えば、眼科用処
方向けでない本発明の他の具体例では、その他のヨウ素
担体錯体で、非イオン、陰イオンおよび陽イオン洗剤キ
ャリヤーを含む。これらの物質についての詳細は米国特
許第 4,996,048号明細書に開示されている。

【００２１】このようなヨウ素担体処方に添加すること
ができるヨウ化物塩の例としては、ヨウ化ナトリウム、
ヨウ化カリウム、ヨウ化カルシウム、およびヨウ化亜鉛
があげられ、特にヨウ化カリウムが好ましい。

【００２２】ヨウ素担体処方は、錯体から遊離したヨウ
素で殺菌作用を行なうものと考えられる有効ヨウ素ある
いは滴定可能なヨウ素として記述される。しかしなが
ら、このような有効ヨウ素の決め方は、ヨウ素担体の全
ヨウ素含量を反映するものではなく、またその殺菌能力
を示すものでもない。ポリビニルピロリドン（ポビド
ン）−ヨウ素錯体のヨウ素成分は、異なる熱力学的に安
定なヨウ素陰イオン種および二原子ヨウ素の形でヨウ素
担体水溶液中に存在する。陰イオンヨウ素の種は、各々
の平衡反応の課程で二原子ヨウ素を生成することができ
る。陰イオンの種は、非イオンヨウ素のみを除去する抽
出溶媒の中には分配しない。このようなヨウ素は、ヨウ
素平衡反応の過程およびその平衡状態を分留する溶媒に
よる抽出課程で生成する。妨害された平衡反応はすぐ再
構築され、新しい陰イオンヨード種が復元するが、以前
の水溶液のヨウ素含量が抽出溶媒により減少しているの
で濃度レベルは異なる。

【００２３】殺菌作用を行なうヨウ素担体のヨウ素は、
ヨウ素イオン種と動的平衡にある溶液中に存在するの
で、一つ以上のヨウ素種を取り除くと新たな平衡に達す
る。ヨウ素担体溶液を滅菌に用いる過程での殺菌および
有機負荷と同様にして、抽出溶媒がヨウ素担体溶液から
ヨウ素を除去ないし消費する。従って、殺菌作用に使え
るヨウ素担体処方中のヨウ素の量は、使用時の溶液にお
ける平衡なヨウ素の量である。このような平衡ヨウ素含
量はその処方の殺菌能力を表すものであるが、処方のた
め滴定された全ヨウ素含量やヨウ素の形のものの見かけ
の分布ではない。当業界では有効ヨウ素あるいは滴定可
能なヨウ素でヨウ素担体溶液が分析されているが、殺菌
作用を即時に有効に行なえるのは、ヨウ素担体溶液中に
存在する或る形の平衡ヨウ素である。ヨウ素のこの形
は、滴定可能なヨウ素やヨウ素担体溶液中に存在する他
の形のヨウ素種とは異なる。従って、ヨウ素担体溶液の
平衡ヨウ素含量は滴定可能なヨウ素とは区別さるべきも
のである。

【００２４】ヨウ素担体処方の滴定可能なヨウ素の量
は、ヨウ素担体処方（ポビドン−ヨウ素）の貯蔵量と、
溶液中の平衡ヨウ素とを含むものである。 滴定可能なヨウ素＝貯蔵ヨウ素＋平衡ヨウ素 しかしながら、いかなる時点においても、殺菌作用を行
なうのは平衡ヨウ素だけである。平衡ヨウ素量を差し引
いたのちの滴定可能なヨウ素含量が、ヨウ素貯蔵の役割
をし、殺菌作用過程に微生物およびバイオ−オーガニッ
ク負荷により消費されると溶液中に新たな平衡ヨウ素を
生成するがそれ自体が殺菌作用をする訳ではない。

【００２５】ＰＶＰ−Ｉ原料を用いたいかなるＰＶＰ−
Ｉ処方にも固有のヨウ素イオンレベルは存在し、用いた
ＰＶＰ−Ｉ原料中に存在するヨウ素イオンの量による。
例えば、理論的に、もしＰＶＰ−Ｉが６重量％のヨウ素
イオンを含有すれば、ＰＶＰ−Ｉを１０重量％含有する
処方はヨウ素イオンを０．６重量％含有することにな
る。しかしながら、アメリカ薬局方の仕様より大きいヨ
ウ素イオンレベルを含有するＰＶＰ−Ｉ原料も、ＰＶＰ
−Ｉ含有製品を処方するのに用いることができる。

【００２６】従って、ＰＶＰ−Ｉ処方中に固有に存在す
るヨウ素イオンの最低量は、０．０重量％のように低い
こともあり、一方、その樣なＰＶＰ−Ｉ処方中に固有に
存在するヨウ素イオンの最大量は、その処方に用いた原
料ＰＶＰ−Ｉが寄与する量である。例えば、理論的に、
ＰＶＰ−Ｉを０．３６重量％含有する処方であり、ＰＶ
Ｐ−Ｉが最大ヨウ素量６．６重量％であれば、その処方
に存在するヨウ化物は０．０２３７重量％である。

【００２７】典型的には、ＰＶＰ−Ｉ含有製品に対し
て、アメリカ薬局方はラベル表示量の２０％の超過（す
なわち、１２０％）を許容しており、３か月後／４０℃
安定性試験でラベル表示量の最低限８５％を要求してい
る。このことは、３５％の低下を許容していることにな
る。従って、０．３％ＰＶＰ−Ｉ溶液については、最大
許容限界は０．３６％ＰＶＰ−Ｉであり、最小は０．２
５％である。すなわち、０．３０％溶液の安定性は、安
定と考えられるためには０．２５％ＰＶＰ−Ｉ（あるい
は有効ヨウ素０．２５％）でなくてはならない。

【００２８】一般に、濃度が１．０％より大きいＰＶＰ
−Ｉ溶液は比較的安定である。しかしながら、そのよう
な濃度のＰＶＰ−Ｉは多くの用途に対して適当でない。
例えば、眼科用処方については、１．０％以上のＰＶＰ
−Ｉ濃度は眼を刺激するので望ましくない。

【００２９】驚くべきことに、薄い濃度でＰＶＰ−Ｉ溶
液が緩衝されないで、例えばｐＨ約５．６で、緩衝液を
用いずその代わりに適当なアルカリ化剤を加えて適当な
ｐＨに、例えばｐＨ約４．０に、調節するだけで、アメ
リカ薬局方標準で許容される２０％過剰のＰＶＰ−Ｉを
用いてガラス壜中で３年の期間ＰＶＰ−Ｉ溶液の安定性
が維持されることが発見された。

【００３０】アメリカ薬局方標準による溶液の安定性を
維持するためには最小濃度は０．３％（有効ヨウ素０．
０３％）のＰＶＰ−Ｉ溶液が好ましい。さらに驚くべき
ことに、０．２％のように低いＰＶＰ−Ｉ濃度でも、ネ
オスポリン（Neosporin ）やガラマイシン（ Garamyci
n）点眼剤のような市販製品と同様に有効であり、か
つ、０．１２％（有効ヨウ素０．０１２％）のように濃
度が低いＰＶＰ−Ｉ溶液でも抗菌剤として有効であるこ
とが発見された。このような低濃度では、本発明のヨウ
素担体溶液はアメリカ薬局方標準による安定性はない
が、本発明のヨウ素担体溶液はこのような濃度で従来技
術の同濃度のヨウ素担体溶液よりも驚異的に実質的によ
り安定であり、従って、アメリカ薬局方標準に適合する
必要がない用途に有用である。

【００３１】眼科用処方として用いるためには、本発明
の安定殺菌溶液は約０．１２％〜０．７２％のＰＶＰ−
Ｉを含むことが好ましい。より高い濃度ＰＶＰ−Ｉを用
いることもできるが、制限要因は、他の要因の中で、眼
科用溶液は不当に眼を刺激してはならないことである。
ＰＶＰ−Ｉ溶液の低い濃度の制限要因は、他の要因の中
で、安定性および殺菌剤としての効能である。

【００３２】上に説明したように、本発明のＰＶＰ−Ｉ
溶液は適当なアルカリ化剤を加えることにより安定化す
る。必要なアルカリ化剤の量は、溶液がガラス容器に貯
蔵された時約４０℃の温度で約３か月間有効ヨウ素の初
期量の最小約８５％最大約１２０％を維持するのに有効
な量である。

【００３３】溶液を眼科用溶液として調製する場合に
は、前記有効量でアルカリ化剤が非毒性であり、好まし
くは非刺激性であること。眼科用処方に前途の有効量で
使用できるものとして当業に知られている任意のアルカ
リ化剤を本発明において用いることができる。好ましい
具体例において、アルカリ化剤は水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸二ナトリウ
ム、これらの混合物などである。特に好ましいアルカリ
化剤は水酸化ナトリウムである。

【００３４】安定ヨウ素担体溶液が眼科用を意図しない
本発明の具体例では、アルカリ化剤の選択は勿論毒性お
よび刺激性に関しては重要ではない。このような具体例
では、製品の用途により当業者に知られている任意のア
ルカリ化剤をもちいることができる。

【００３５】一般に、希釈ＰＶＰ−Ｉ溶液、すなわち、
濃度が１．０％以下のＰＶＰ−Ｉ溶液、のｐＨは、ＰＶ
Ｐ−Ｉの濃度によるがｐＨ２より低い。ＰＶＰ−Ｉ溶液
のｐＨはｐＨが約２〜６．５になるまで、好ましくは少
なくともアメリカ薬局方標準により安定な製品が得られ
るまで、アルカリ化剤を添加して調節する。より好まし
くは、ｐＨが約２〜４．５になるまでアルカリ化剤をＰ
ＶＰ−Ｉ溶液に加える。ＰＶＰ−Ｉ溶液のｐＨが約４〜
４．５になるように調節する量のアルカリ化剤（すなわ
ち、水酸化ナトリウム）を添加することが特に望まし
い。

【００３６】正常な涙液のｐＨは約７．４であるが、眼
の表面に接触する涙の膜のｐＨは二酸化炭素が大気中に
逃げるため少し高くｐＨ７．４〜８．０である。ｐＨが
６より低いか、または８より高いと不快に感じると報告
されているが、アルカリ溶液よりも酸に対して眼はより
敏感である。また、涙液よりアルカリ性の等張液に対す
る方が酸性の等張液に対するよりも眼が許容できると報
告されている。涙液そのものは或る緩衝能力を有してい
るが、より酸性溶液の薬が点眼された時に不快を避ける
ほど強力なものではない。

【００３７】はからずも、本発明の安定な殺菌性ＰＶＰ
−Ｉ眼科用溶液は、溶液が非緩衝であり一般に酸性の範
囲、例えばｐＨ４を有している事実にもかかわらず、眼
に対して実質的に非刺激性であることが発見された。

【００３８】涙液は０．９％塩化ナトリウム溶液とほぼ
等しい等張値を有している。涙液と等張な眼科用溶液
は、低張な液あるいは高張な液よりも不快の程度が少な
い。従って、本発明の眼科用処方は適当な薬剤で調節し
て眼（すなわち、ヒトの涙液）と等張になるようにする
ことが特に好ましい。特に好ましい薬剤は塩化ナトリウ
ムである。

【００３９】眼科用溶液では普通、抗菌性が要求され
る。適当な抗菌保存剤は、生体に対して広範な静菌作用
または殺菌作用を持つべきであり、貯蔵中などに速効性
の殺菌性を維持することが必要であり、非アレルギー性
で非感作性（nonsensitized ）であることが必要であ
り、速効性作用を持つべきであり非毒性で非刺激性であ
ることが必要であり、化学的および薬理学的に系の他の
成分と相容性があることが必要であり、化学的に安定で
変色しないことが必要であり、適当な媒介体に容易に適
当に可溶であることが必要である。

【００４０】本発明の安定したＰＶＰ−Ｉ溶液は、上記
の好ましい性質を備えている。本発明の安定したＰＶＰ
−Ｉ溶液は眼科用として適当な濃度に調製すると、ネオ
スポリンおよびガラマイシンのような市販の抗性物質溶
液と同様な殺菌作用があり、非刺激性についても同様で
ある。したがって、本発明の安定な殺菌性ＰＶＰ−Ｉ溶
液は、殺菌性眼科用処方として、例えば眼科用および耳
用として組合せ製品（例えば、局所麻酔薬、抗炎症剤な
どと組み合わせて）として、有用であると考えられる。
また、本発明の安定なＰＶＰ−Ｉ溶液は眼科用製品等の
保存剤として有用であると考えられる。

【００４１】本発明のヨウ素担体溶液を貯蔵するガラス
容器は、アメリカ薬局方またはアメリカ国民医薬品集
（National Formulary、 N.F.）に規定されている薬学的
に許容できるガラスであることが好ましい。アメリカ薬
局方もアメリカ国民医薬品集も、同じ四種のガラスタイ
プ（高抵抗性、ボロシリケートガラス、処理ソーダ石灰
ガラス、ソーダ石灰ガラス、および、一般用ソーダ石灰
ガラス）およびそれらのアルカリ度限界を規定してい
る。ガラス容器は無色でも、不透明でも、また着色して
いてもよい。無色、緑、青および琥珀色の四つのタイプ
の透明な容器が市販されている。琥珀色ガラスが最も好
ましい。

【００４２】

【具体例の説明】以下の例は、本発明の種々の局面を説
明するものである。各例において成分の百分率は他に特
記しない限り重量／容積パーセントであり、有効ヨウ素
％はアメリカ薬局方ＸＸＩにポビドン−ヨウ素局所溶液
（povidone iodine topical solution）に記載の方法に
より測定したものである。

【００４３】

【例１】ＰＶＰ−Ｉの緩衝希釈溶液の安定性を測定する
ために、ｐＨ５．４で緩衝した以下の０．３％ＰＶＰ−
Ｉ溶液を、安定剤あるいはヨウ素供給体を用いずに表１
の通り調製する。

【００４４】

【表１】

【００４５】上記処方について促進安定性試験を行なっ
た。０．３％ＰＶＰ−Ｉ溶液に対してアメリカ薬局方に
規定されているＰＶＰ−Ｉ溶液の安定の定義内にあるた
めには、上記処方に対する最大許容限界は０．３６％Ｐ
ＶＰ−Ｉで、最小は０．２５％ＰＶＰ−Ｉであった。す
なわち、０．３０％溶液の安定性は安定と考えられるた
めには０．２５％ＰＶＰ−Ｉ（または有効ヨウ素０．０
２５％）を超えてなくてはならない。室温で３か月後、
および、４０℃で相対湿度８０％で１か月後、この処方
はこのレベル以下になった。従って、これらの溶液のガ
ラス壜中での安定性は維持できない。

【００４６】

【例２】ｐＨ５．４より高いｐＨで緩衝されてなく、単
にｐＨ４．０に調節した０．３％ＰＶＰ−Ｉ溶液で非等
張の溶液を調製した。この溶液の処方は表２の通りであ
った。

【表２】

【００４７】上記処方の三バッチをつくり、安定性を試
験した。結果は表３〜５の通り。

【表３】

【表４】

【表５】 驚くべきことに、アメリカ薬局方標準で許容される２０
％過剰のＰＶＰ−Ｉを用いて、琥珀色のガラス壜中で３
年間ＰＶＰ−Ｉ溶液の安定性が維持されることが発見さ
れた。

【００４８】

【例３】０．３％ＰＶＰ−Ｉ溶液が等張に調節された時
安定性に及ぼす影響をみるために更に検討した。試験し
た処方は表６の通り。

【表６】

【００４９】上記処方の三バッチをつくり、安定性を試
験した。結果は表７〜９の通り。

【表７】

【表８】

【表９】 上記結果から確かめられるように、ＰＶＰ−Ｉ溶液を等
張にしても安定性は損なわれなかった。

【００５０】表６に示した処方を用いて他の検討を行い
プラスチック壜に包装した。安定性試験の結果を表１０
（比較バッチ１および２）に示す。

【表１０】 プラスチック壜に貯蔵した比較バッチ１および２の安定
性は、１か月後においてすらすべての溶液が無色になり
（ＰＶＰ−Ｉが失われたことを示す）、維持できなかっ
た。

【００５１】

【例４〜６】琥珀色のガラス壜に入れた異なる濃度のＰ
ＶＰ−Ｉ溶液でさらに調べた。つくった溶液は表１１に
示す。

【表１１】

【００５２】上記処方のバッチをつくり安定性を試験し
た。結果を表１２〜１４に示す。

【表１２】

【表１３】

【表１４】 上掲の結果から、０．２％溶液は１８か月間しか安定で
ないが、０．４％および０．６％は少なくとも３年間安
定であった。

【００５３】

【例７〜１０】例３〜６の処方により濃度０．０２％、
０．０３％、０．０４％および０．０５％のＰＶＰ−Ｉ
溶液を調製した。これらの溶液を二つの市販製品に対し
てｉｎ−ｖｉｔｒｏ微生物学的試験を行なった。ゲンタ
マイシンに抵抗性がある緑膿菌（Pseudommas aeruginos
a ）およびいくつかのウイルスを含むグラム陰性および
グラム陽性生体の対数期培養（log phase culture ）の
一連のものについて殺菌時間試験（killing time test
）を行なった。比較基準にはネオスポリンおよびガラ
マイシンの眼科用処方（各々、比較例ＡおよびＢ）を用
いた。細菌サンプルは、３０秒、１、２、５、１０およ
び１５分に採りヨウ素に対する不活性剤（inactivator
）を含有する培養体（culture media ）の中に移し
た。同様に殺ウイルス時間試験では１分でサンプルを採
り不活性化培体の中に移した。得られた結果を表１５お
よび１６に示す。

【００５４】

【表１５】

【００５５】

【表１６】

【００５６】更に驚くべきことに、ｉｎ−ｖｉｔｒｏ殺
菌時間試験および殺ウイルス時間試験を行なうと、０．
２％のような低濃度のＰＶＰ−Ｉでネオスポリンおよび
ガラマイシン点眼剤のような既知の市販製品と同様に有
効であることが発見された。例８のＰＶＰ−Ｉ点眼剤
は、このロットをヒトへの臨床試験の前に眼への安全性
試験を行なった。臨床試験用に取ってある消毒容器から
２本の容器を取り出した。各々試験した管の０．１ｍｌ
サンプルを、６匹の白子兎（albino rabbit ）の各々一
方の眼に点滴注入し、７２時間にわたり眼の角膜および
結膜の刺激を観察した。７２時間の終わりの結果は、こ
の標準的な眼の安全性試験で、両方の試験容器の内容物
は非刺激性であることが分かった。

【００５７】

【例１１〜１２】例１１および１２では、上記の例７〜
１０と同様な検討を、０．１２％（例１１）および０．
６０％（例１２）の濃度に希釈したＰＶＰ−Ｉ溶液の抗
微生物効果について行なった。このための処方を各々表
１７および１８に示し、結果を表１９に示す。

【００５８】

【表１７】

【００５９】

【表１８】

【００６０】

【表１９】 得られた結果から、少なくとも０．１２％に希釈したＰ
ＶＰ−Ｉ（有効ヨウ素０．０１２％）および少なくとも
０．６０％に希釈したＰＶＰ−Ｉも殺菌効果があること
が分かる。

【００６１】

【例１３〜１５】例１３および１４では、兎の眼の刺激
を調べ、非緩衝、非等張のｐＨ４のＰＶＰ−Ｉ（例１
３）および非緩衝、等張のｐＨ４のＰＶＰ−Ｉ（例１
４）と、ｐＨ５．６で緩衝された等張ＰＶＰ−Ｉ溶液
（比較例Ｃ；安定でない）とを比較した。この検討で、
食塩液を調節したもの、および、二つの市販の製品ネオ
スポリンおよびヘプレイク（Herplex ）の刺激を調べ
た。例１３および１４の処方を比較例Ｃの処方と共に表
２０に示す。

【００６２】

【表２０】

【００６３】この結果は、ｐＨ４での例１３および１４
の非緩衝溶液（非等張および等張の両者とも）が、比較
例Ｃの緩衝溶液と同様に非刺激性であることを示してい
る。ＰＶＰ−Ｉ溶液の低いｐＨから、このことは予期さ
れないことであった。むしろ、ｐＨ５より高いＰＶＰ−
Ｉ溶液についてのみ非刺激性は予期されたことであっ
た。同じ検討において、例１２のＰＶＰ−Ｉ溶液（０．
６％ＰＶＰ−Ｉ溶液；０．０６％有効ヨウ素）について
兎の眼の刺激性を調べた。この溶液も非刺激性であるこ
とが分かった。最後に、例１５において、例１４の処方
の安定化した、非緩衝等張の、０．３％ＰＶＰ−Ｉと、
ガラマイシン眼科用溶液およびナトリウムスラミドと
の、ランダム化したペア比較快感評価を３０人のボラン
ティアーについて行なった。この検討の結果は、統計的
にこの三種の溶液すべてについて不快感に有意な差はな
かつた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベンジヤミン オシユラツク アメリカ合衆国，10028 ニユーヨーク州， ニユーヨーク，イースト 84ス ストリー ト 354

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 約０．０３％〜０．０６％の殺菌有効ヨ
   ウ素量、および、該眼科用溶液がガラス容器に貯蔵され
   た時約４０℃の温度で約３か月間該有効ヨウ素の初期量
   の最小約８５％最大約１２０％を維持するのに有効な量
   のアルカリ化剤を含み、この有効な量で該アルカリ化剤
   は非毒性かつ非刺激性であり、該眼科用溶液は非緩衝液
   で従って安定であり非刺激性であることを特徴とする眼
   科用溶液。
2. 【請求項２】 ヨウ素担体溶液がポビドン−ヨウ素から
   成る請求項１記載の眼科用溶液。
3. 【請求項３】 アルカリ化剤が、水酸化ナトリウム、水
   酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸二ナトリウ
   ム、および、これらの混合物群から選択された請求項１
   記載の眼科用溶液。
4. 【請求項４】 アルカリ化剤が水酸化ナトリウムである
   請求項１記載の眼科用溶液。
5. 【請求項５】 溶液のｐＨの初期値を約２〜６．５に調
   整するのに充分な量の水酸化ナトリウムを含む請求項４
   記載の眼科用溶液。
6. 【請求項６】 ｐＨが約２〜４．５である請求項１記載
   の眼科用溶液。
7. 【請求項７】 ヒトの涙液と等張である請求項３記載の
   眼科用溶液。
8. 【請求項８】 該溶液をヒトの涙液と等張にするに有効
   な量の塩化ナトリウムを更に含む請求項５記載の眼科用
   溶液。
9. 【請求項９】 殺菌有効ヨウ素がそれ自体ではアメリカ
   薬局方標準による安定性を該ヨウ素担体溶液に与えるに
   は不十分な量で含まれ、かつ、該溶液がガラス容器に貯
   蔵された時約４０℃の温度で約３か月間該有効ヨウ素の
   初期量の最小約８５％最大約１２０％を維持するのに有
   効な量のアルカリ化剤を含み、該溶液は非緩衝液である
   ことを特徴とするヨウ素担体溶液。
10. 【請求項１０】 ヨウ素担体溶液が、ＰＶＰ−Ｉを含む
    ヨウ素坦体から成り、かつ、該アルカリ化剤が、水酸化
    ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、リン
    酸二ナトリウム、および、これらの混合物群から選択さ
    れた請求項９記載の溶液。
11. 【請求項１１】 殺菌した眼科用溶液が、初期量約０．
    ０３％〜０．０６％の殺菌有効ヨウ素量とするに充分な
    ポビドン−ヨウ素溶液を含み、かつ、ガラス容器に貯蔵
    された時アメリカ薬局方標準にしたがって安定となるよ
    うに該溶液のｐＨの初期値を約２〜６．５に調整するの
    に充分な量のアルカリ化剤を含み、該アルカリ化剤の量
    はヒトの眼に対して安定で非刺激性であり、該眼科用溶
    液は実質的にヒトの涙液と等張であり、該眼科用溶液は
    非緩衝液で非刺激性で安定であることを特徴とする眼科
    用溶液。
12. 【請求項１２】 アルカリ化剤が、水酸化ナトリウム、
    水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸二ナトリウ
    ム、および、これらの混合物群から選択された請求項１
    １記載の眼科用溶液。
13. 【請求項１３】 ｐＨが約２〜６．５である請求項１２
    記載の眼科用溶液。
14. 【請求項１４】 ｐＨが約４〜４．５である請求項１２
    記載の眼科用溶液。
15. 【請求項１５】 殺菌有効ヨウ素がそれ自体では安定性
    を該ヨウ素担体溶液に与えるには不十分な量で含まれ、
    かつ、該溶液がガラス容器に貯蔵された時約４０℃の温
    度で約１か月間該有効ヨウ素の初期量の最小約８５％最
    大約１２０％を維持するのに有効な量のアルカリ化剤を
    含み、該溶液は非緩衝液であることを特徴とするヨウ素
    担体溶液。
16. 【請求項１６】 初期において、約０．１２％〜０．７
    ２％のＰＶＰ−Ｉを含む請求項１５記載の安定なヨウ素
    担体溶液。
17. 【請求項１７】 実質的にヒトの眼に非刺激性である請
    求項１５記載の安定なヨウ素担体溶液。
18. 【請求項１８】 ガラス容器に貯蔵された時アメリカ薬
    局方標準にしたがって安定でポビドン−ヨウ素より成る
    殺菌した眼科用溶液の製造方法において、該溶液を殺菌
    するに有効なヨウ素量のポビドン−ヨウ素を与えるがこ
    の有効量では該溶液を安定なものとすることはできない
    量のポビドン−ヨウ素を供給し、かつ、適当なアルカリ
    化剤を該溶液がガラス容器に貯蔵された時約４０℃の温
    度で約３か月間該有効ヨウ素の初期量の最小約８５％最
    大約１２０％を維持するのに有効な量加えることから成
    り、該アルカリ化剤の量は非毒性かつ非刺激性で、該溶
    液は非緩衝液であることを特徴とする眼科用溶液の製造
    方法。
19. 【請求項１９】 該溶液をヒトの涙液と実質的に等張に
    するに有効な量の塩化ナトリウムを添加することを含む
    請求項１８記載の方法。
20. 【請求項２０】 ガラス容器に貯蔵された時アメリカ薬
    局方標準にしたがって安定でポビドン−ヨウ素より成る
    殺菌した非刺激性の眼科用溶液の製造方法において、初
    期量約０．０３％〜０．０６％の殺菌有効ヨウ素量とす
    るに充分な量のポビドン−ヨウ素を供給し、かつ、適当
    なアルカリ化剤を該溶液がガラス容器に貯蔵された時約
    ４０℃の温度で約３か月間該有効ヨウ素の初期量の最小
    約８５％最大約１２０％を維持するのに有効な量を加え
    ることを特徴とする眼科用溶液の製造方法。
21. 【請求項２１】 アメリカ薬局方標準により安定な殺菌
    処理により眼を治療する方法において、溶液が殺菌され
    るに有効な量のヨウ素を有するがその量は該溶液を安定
    にするには不十分な量のポビドン−ヨウ素溶液を調製
    し、適当なアルカリ化剤を該溶液がガラス容器に貯蔵さ
    れた時約４０℃の温度で約３か月間該有効ヨウ素の初期
    量の最小約８５％最大約１２０％を維持するのに有効な
    量加え該アルカリ化剤の量は非毒性かつ非刺激性で該溶
    液は非緩衝液であり、該溶液をヒトの涙液と実質的に等
    張にし、該溶液を少なくとも三週間ガラス容器に貯蔵
    し、かつ、その後該溶液の充分な量を眼の外面に点眼す
    ることを特徴とする方法。