NO306379B1 - Stabiliserte PVP-I-lösninger - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår stabiliserte povidon-jodløsninger og oftalmiske preparater omfattende povidon-jod.

Povidon-jod (polyvinylpyrrolidin-jod eller PVP-I) U.S.P (U.S. Pharmacopoeia) er det råmateriale som anvendes ved fremstilling av alle PVP-I-holdige formuleringer. Povidon-jod er et kompleks av jod med povidon. Det inneholder ikke mindre enn 9,0 vekt%, og ikke mer enn 12 vekt% tilgjengelig jod (titrerbart jod) beregnet på tørr basis. Povidon-jod USP har en spesifikasjon med hensyn på jodion på ikke mer enn 6,6 vekt% på tørr basis.

PVP-I-løsninger, såvel som andre jodoforløsninger, er blitt pakket for medisinsk bruk, f.eks. i myke plastflasker eller beholdere, som kan anvendes for forskjellige medisinske formål, f.eks. utskylling. Imidlertid er et alvor-lig problem som man har støtt på med slike forpakkede jodo-forløsninger, at elementært jod (likevektsjod) har lekket gjennom forpakningen. Tidligere resulterte dette både i en nedsettelse i stabilitet og medisinsk kapasitet av jodofor-løsningen inneholdt innen forpakningen, og gjorde det vanske-lig å håndtere en slik forpakning da det elementære jod som var lekket igjennom, forårsaket beising og brenning hvis det ble berørt.

Problemene assosiert med forpakning av slike PVP-I-løsninger i myke plastflasker eller beholdere, er blitt over-vunnet via tilsetning av andre stabilisatorer eller joddonerende arter, slik som jodatsalter, som beskrevet i U.S. patentskrift 4,113,857 (Shetty), og anvendelse av jodidsalter, som beskrevet i U.S. patentskrift 4,996,048 (Bhagwat et al.).

I Bhagwat et al. omfatter f.eks. jodoforløsningen i seg selv fortrinnsvis ca. 0,01-0,03% jodid deri, i tillegg til en ytterligere mengde av jodid som er blitt innført, som forbedrer stabiliteten av jodoforen og minimerer utlekking av jod gjennom forpakningen. Som det er beskrevet, er minst ca.

0,01 vekt% av ytterligere jodid, basert på jodoforløsningen, og opptil ca. 4,0% av det ytterligere jodid innført i forpakningen. Det ytterligere jodid er fortrinnsvis Kl.

Selv om PVP-I-løsninger er kjent for å utvise mikrobiell aktivitet, var stabilisering av PVP-I-løsninger for oftalmisk bruk problematisk før foreliggende oppfinnelse, og i lys av stabilitetsproblemene assosiert med fortynnete PVP-I-løsninger, har det hittil ikke vært mulig å tilveiebringe en akseptabel formulering av fortynnete PVP-I-løsninger, slik som for oftalmisk bruk. Eksempelvis betraktes innføring av donerende arter slik som jodat i en PVP-I-løsning ikke å være ønskelig når løsningen skal anvendes som et oftalmisk preparat fordi jodat (og sannsynligvis jodid) er kjent for å være irriterende og toksiske overfor pigmentepitelet av retina. Således vil en PVP-I-løsning stabilisert via tilsetning av f.eks. kaliumjodid og/eller kaliumjodat, ikke være anvendbar som et oftalmisk preparat.

Det er generelt erkjent at en oftalmisk løsning skal ha samme pH som human tårevæske. Et slikt resultat kan erholdes for et oftalmisk preparat via anvendelse av et buffersystem som nærmer seg fysiologisk pH. Det er vanlig praksis å regulere pH på løsninger via anvendelse av buffere, som er par av beslektede, kjemiske forbindelser som er i stand til å motstå store forandinger i pH av en løsning forårsaket av tilsetning av små mengder av syre eller base, uten hensyn til kilden. Eksempelvis har boratbuffere (som omfatter svake syrer og deres konjugatbaser) blitt anvendt i oftalmiske preparater.

Historisk sett har PVP-I-løsninger blitt bufret til minst en pH på 5 for å opprettholde stabilitet. Denne kjente teknikk er et kjent krav med hensyn på stabilisering av vandige PVP-I-løsninger. Det har også lenge vært erkjent innen faget at jo mer fortynnet PVP-I-løsningen er, jo mindre stabil er den.

Det er blitt funnet at for fortynnete konsentrasjoner av PVP-I som er mikrobicide, spesielt de konsentrasjoner av PVP-I som vil være anvendbare i oftalmiske prepara ter, vil anvendelse av buffere ikke stabilisere løsningen. Hvis f.eks. en 0,3% PVP-I-løsning bufret til pH 5,4 fremstilles uten anvendelse av stabilisatorer eller joddonerende arter, kan stabiliteten av slike løsninger i glassflasker ikke opprettholdes.

Foreliggende oppfinnelse angår en stabilisert, jodofor løsning, hvilken løsning er kjennetegnet ved at den omfatter en mikrobicid effektiv mengde av tilgjengelig jod mindre enn den av en 1,0 vekt% povidon-jodløsning, og et alkaliserende middel, hvilken løsning er ikke-bufret.

I en foretrukket utførelsesform er den stabiliserte jodoforløsning hovedsakelig ikke-irriterende for øyet og foreligger i en mengde av tilgjengelig jod på fra 0,03% til 0,06%, og hvori det alkaliserende middel foreligger i en mengde tilstrekkelig til å justere pH på løsningen til en begynnelsesverdi på 2 til 6,5, og effektiv til å opprettholde angitte mengde av tilgjengelig jod ved et minimum på 85% og et maksimum på 120% av den opprinnelige mengde av angitte, tilgjengelige jod i 3 måneder under akselererte aldringsbetingelser, eller i 3 år ved romtemperatur, når angitte, stabiliserte jodoforløsning lagres i en hovedsakelig ikke-permeabel be-holder, og hvor angitte alkaliserende middel i den angitte, effektive mengde er ikke-toksisk og ikke-irriterende, og hvor den stabiliserte jodoforløsning er stabil og ikke-irriterende fordi den er ikke-bufret.

Povidon-jodløsningen er beregnet for anvendelse som et oftalmisk preparat, og det alkaliserende middel i angitte effektive mengde er ikke-toksisk og ikke-irriterende.

En fremgangsmåte for behandling av øyet ved en mikrobicid behandling omfatter fremstilling av en povidon-jodløsning som har en effektiv mengde av tilgjengelig jod til å gjøre løsningen mikrobicid, men som i angitt mengde i seg selv er utilstrekkelig til å gjøre løsningen stabil i henhold til U.S.P.-standarder, og tilsetning av et egnet alkaliserende middel i en mengde effektiv til å opprettholde angitte mengde av tilgjengelig jod ved et minimum på ca. 85% og et maksimum på 120% av en begynnelsesmengde av det angitte tilgjengelige jod i ca. tre måneder ved en temperatur på ca. 40°C. Det alkaliserende middel i angitte effektive mengde er ikke-toksisk og ikke-irriterende, og løsningen er ikke-bufret. Løsningen gjøres hovedsakelig isotonisk overfor human tårevæske og lagres i en glassbeholder i minst tre uker. Deretter behandles øyet med den mikrobicide løsning ved an-bringelse av en tilstrekkelig mengde av løsningen på den ytre overflate av et øye.

Kombinasjonen av elementært jod og visse organiske polymerer, f.eks. polyvinylpyrrolidon og detergentpolymerer, er blitt angitt som jodofor. De organiske polymerer anvendt for å danne en jodofor, omfatter et bredt område av molekyl-vekt og kjedelengde, og kan være enten ioniske eller ikke-ioniske i karakter, såvel som å utvise enten overflateaktive eller ikke-overflateaktive egenskaper. En løs binding dannes mellom jod og organisk polymer under dannelse av et kompleks. Vandige løsninger på opptil ca. 30% i jodinnhold kan fremstilles .

Den generelle metode for fremstilling av et jodofor- kompleks er å bringe i intim kontakt elementært, diatomisk jod med den valgte polymer, enten i tørr form eller pulverform eller i nærvær av et egnet løsningsmiddel. Varme må anvendes for å akselerere kompleksdannelsen. Etter endt omsetning erholdes jodoforkomplekset av den respektive polymere bærer med jod i visse reproduserbare proporsjoner av den ene i forhold til den andre.

Jodoforpreparatet kan deretter innføres på en hvilken som helst egnet måte i den egnede forpakning, for oppfinnelsens formål, fortrinnsvis glassbeholdere (f.eks. flasker).

Mens PVP-I er den foretrukne jodofor, er foreliggende oppfinnelse anvendbar på ethvert jodfrigjørende materiale. Med hensyn til utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse rettet mot oftalmiske løsninger, må det jodfrigjørende materiale selvsagt være et som er egnet, dvs. ikke-toksisk og ikke-irriterende.

Med hensyn til andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse som ikke er rettet mot oftalmiske preparater, omfatter f.eks. andre jodoforkomplekser ikke-ioniske, kationiske og anioniske detergentbærere. En detaljert disku-sjon vedrørende disse materialer finnes i U.S. patentskrift 4 996 048.

Eksempler på jodidsalter som kan tilsettes til slike jodoforpreparater, innbefatter natriumjodid, kaliumjodid, kalsiumjodid og sinkjodid, hvor kaliumjodid er spesifikt foretrukket.

Jodoforpreparater beskrives uttrykt i tilgjengelig eller titrerbart jod som betraktes som å være det jod som frigis fra komplekset for å utøve germicid virkning derav. Imidlertid gjenspeiler slike tilgjengelige jodbestemmelser hverken det totale jodinnhold av jodoforen eller dens germicide styrke. Jodgruppen av polyvinylpyrrolidon (povidon)-jod-komplekset er til stede i en vandig jodoforløsning i form av forskjellige termodynamisk stabile, anioniske jodarter og diatomisk jod. De anioniske jodformer er i stand til å danne diatomisk jod under forløpet av deres respektive likevekts- reaksjoner. De anioniske arter fordeler ikke seg selv i et ekstraherende løsningsmiddel som fjerner bare ikke-ionisk jod. Slikt jod dannes under forløpet av jod-likevektsreak-sjonen, og ekstraksjon derav med et løsningsmiddel fraksjon-erer likevektstilstanden. Den forstyrrete likevektsreaksjon reetableres raskt for å gjenopprette nye anioniske jodarter, men nå til et forskjellig konsentrasjonsnivå da det tidligere vandige jodinnhold av løsningen er blitt redusert av det ekstraherende løsningsmiddel.

Da jodofor-jodet som utøver mikrobicid virkning eks-isterer i løsninger i dynamisk likevekt med ioniske jodarter, resulterer fjerning av én eller flere av jodartene i dannelse av nye likevektsformer. Et ekstraherende løsningsmiddel fjerner eller forbruker jod fra jodoforløsningen på en måte lik den til en mikrobiell og organisk byrde under sporefjern-ende bruk av jodoforløsningen. Mengden av jod tilgjengelig for germicid virkning i et jodoforpreparat, er derfor mengden av jod i likevekt i løsningen ved brukstidspunktet. Et slikt likevektsjodinnhold representerer den germicide styrke av preparatet, men ikke det totale jodinnhold titrert for preparatet, og heller ikke tilsynelatende fordeling av jodform-ene. Selv om jodoforløsninger er blitt undersøkt innen faget med hensyn til tilgjengelig eller titrerbart jod, er det likevektsjodet som er den bestemte form for jod tilstedeværende i jodoforløsningen som er øyeblikkelig tilgjengelig for å utøve mikrobicid virkning. Denne form av jod avviker fra titrerbart jod og de andre jodarter tilstedeværende i jodoforløsningen. Derfor må likevektsjodinnholdet av en jodoforløsning skilles fra dets titrerbare jodinnhold.

Det titrerbare jodinnhold av et jodoforpreparat innbefatter jodreservoaret av jodorpreparatet (povidon-jod), så vel som likevektsjod i oppløsning.

Titrerbart jod = Reservoarjod + likevektsjod

Imidlertid er det likevektsjodet alene som utøver den mikrobicide virkning av preparatet ved et gitt tidspunkt. Den del av det titrerbare jodinnhold som er tilbake etter subtrahering av mengden av tilstedeværende likevektsjod, tjener som jodreservoaret for å danne nytt likevektsjod i løsningen ettersom det forbrukes ved den mikrobielle og bio-organiske belastning under forløpet for mikrobicid aktivitet, men utøver ikke slik germicid virkning i seg selv.

Nivået av jodioner som ifølge sakens natur er til stede i enhver PVP-I-formulering under anvendelse av et PVP-I-råmateriale, avhenger derfor av mengden av jodion tilstedeværende i det anvendte PVP-I-råmateriale. Hvis f.eks. på teoretisk basis PVP-I inneholder 6 vekt% jodion, vil da en formulering inneholdende 10 vekt% av PVP-I inneholde 0,6 vekt% jodioner. Imidlertid kan PVP-I-råmaterialet inneholdende et nivå av jodion større enn spesifikasjonen av U.S. Pharmacopoeia, også anvendes ved formulering av et PVP-I-holdig produkt.

Således kan den minimale mangde av jodidion som ifølge sakens natur er til stede i en PVP-I-formulering, være så lav som 0,0 vekt%, mens den maksimale mengde av jodidion som ifølge sakens natur kan være til stede i en slik PVP-I-formulering, vil være den mengde som tilveiebringes av PVP-I-råmaterialet anvendt for å formulere denne. Hvis f.eks. på teoretisk basis en formulering inneholder 0,36 vekt% PVP-I, og PVP-I inneholder det maksimale jod tillatelig på 6,6 vekt%, vil formuleringen ha 0,0237 vekt% jodid tilstedeværende.

For PVP-I-holdige produkter tillater typisk U.S. Pharmacopoeia (U.S.P.) et 20% overskudd (dvs. 120%) fra merke-kravet, og krever minimum 85% av merkeangivelsen etter 3 måneders/40°C stabilitetstesting. Dette kan tolkes til et tillatelig fall på 35%. For 0,3% PVP-I-løsninger er derfor den maksimalt tillatelige grense 0,36% PVP-I, og minimum er 0,25%. Således skal stabiliteten av en 0,30% løsning være over 0,25% PVP-I (eller 0,25% tilgjengelig jod) for å betraktes som stabil.

Generelt er PVP-I-løsninger som har en konsentrasjon på større enn 1,0%, relativt stabile. Imidlertid er en slik konsentrasjon av PVP-I ikke egnet for mange anvendelser. Med hensyn til oftalmiske preparater er f.eks. en konsentrasjon av PVP-I på 1,0% eller større ikke ønskelig i oftalmiske preparater fordi slike konsentrasjoner er irriterende for øyet.

Det er nå overraskende blitt funnet at når PVP-I-løsninger ved fortynnete konsentrasjoner ikke bufres, f.eks. til en pH ca. 5,6, men i stedet bare justeres til en egnet pH via tilsetning av et egnet alkaliserende middel, f.eks. til en pH på 4,0, uten anvendelse av buffere, ble stabiliteten av PVP-i-løsningen opprettholdt i en periode på 3 år i glassflasker, under anvendelse av det tillatelige U.S.P.-overskudd på 20% ekstra PVP-I.

Fortrinnsvis har PVP-I-løsningen en minimumskonsen-trasjon på 0,3% (0,03% tilgjengelig jod) for å opprettholde stabiliteten på løsningen i henhold til U.S.P.-stabilitets-standarder. Det er nå overraskende blitt funnet at lavere PVP-I-konsentrasjoner, selv så lavt som 0,2%, er like effektive som kjente markedsførte produkter slik som "Neøsporin" og "Garamycin" øyedråper, og at PVP-I-løsninger med konsentrasjoner så lave som 0,12% (0,012% tilgjengelig jod) også er effektive som antimikrobielle midler. Selv om jodoforløs-ninger ifølge oppfinnelsen ved slike konsentrasjoner ikke er stabile i henhold til U.S.P.-standarder, er jodoforløsningene ifølge oppfinnelsen ved slike konsentrasjoner overraskende og vesentlig mer stabile enn kjente jodoforløsninger ved slike konsentrasjoner, og er derfor anvendbare hvor samsvar med U.S.P.-standarder ikke er av betydning.

For anvendelse som et oftalmisk preparat omfattet de stabiliserte, mikrobicide løsninger ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis fra ca. 0,12% til ca. 0,72% PVP-I. En større konsentrasjon av PVP-I kan anvendes, idet den begrensende faktor blant andre ting er at den oftalmiske løsning ikke unødig skal irritere øyet. Den begrensende faktor for lavere konsentrasjoner av PVP-I-løsninger er blant andre ting stabiliteten og effektiviteten som et mikrobicid middel.

Som forklart ovenfor, stabiliseres PVP-I-løsningen ifølge oppfinnelsen ved tilsetning av et egnet alkaliserende middel. Mengden av nødvendig alkaliserende middel er den mengde som er effektiv til å opprettholde mengden av tilgjengelig jod ved et minimum på ca. 85% og et maksimum på 120% av begynnelsesmengden av angitte, tilgjengelige jod i ca. tre måneder ved en temperatur på ca. 40°C når løsningen lagres i en glassbeholder. Løsningen er ikke-bufret.

Når løsningen fremstilles som et oftalmisk preparat, er det alkaliserende middel i angitte effektive mengde ikke-toksisk og fortrinnsvis ikke-irriterende. Ethvert slikt alkaliserende middel kjent innen faget som kan anvendes i oftalmiske preparater i angitte, effektive mengde, kan anvendes ifølge oppfinnelsen. I foretrukne utførelsesformer omfatter det alkaliserende middel fortrinnsvis natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriumbikarbonat, dinatriumfosfat, blandinger av hvilke som helst av de foregående eller lignende. Et særlig foretrukket alkaliserende middel er natriumhydroksid.

I utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse hvor den stabiliserte jodoforløsning ikke er beregnet for oftalmisk bruk, er valget av alkaliserende middel selvsagt ikke så kritisk med hensyn til toksisiteten og irriterende egenskaper. I slike utførelsesformer kan et hvilket som helst alkaliserende middel kjent innen faget anvendes, avhengig av den beregnete bruk av produktet.

Generelt er pH på en fortynnet PVP-I-løsning, dvs.

en PVP-I-løsning som har en konsentrasjon på 1,0% eller mindre, lavere enn pH 2, avhengig av konsentrasjonen av PVP-I. pH på PVP-I-løsningen justeres via tilsetning av det alkaliserende middel inntil en pH på fra ca. 2 til ca. 6,5 oppnås, fortrinnsvis i det minste inntil et stabilisert produkt erholdes i henhold til U.S.P.-standarder. Fortrinnsvis tilsettes det alkaliserende middel til PVP-I-løsningen inntil en pH på fra ca. 2 til ca. 4,5 oppnås. Det er særlig foretrukket at det alkaliserende middel (dvs. natriumhydroksid) tilsettes i en mengde som er effektiv til å justere pH på PVP-I-løsningen til en pH på fra ca. 4 til ca. 4,5.

pH på normal tåre (lakrimal)-væske er ca. 7,4, selv om pH på filmen av tårer i kontakt med overflaten av øyet kan

være høyere, dvs. fra 7,4-8,0, p.g.a. tap av karbondioksid til atmosfæren. Det er blitt rapportert at en ukomfortabel tilstand foreligger når pH er under 6 eller over 8, men øyet er mer følsomt overfor syre enn alkaliske løsninger. Øyet er også blitt rapportert å tolerere isotoniske løsninger som er mer alkaliske enn tårevæske, bedre enn det tolererer isotoniske løsninger som er sure. Tårevæske har i seg selv en viss bufferkapasitet selv om den ikke er tilstrekkelig sterk til å unngå ubehag når løsninger av mer sterkt sure legemidler påføres.

Uventet er det blitt funnet at de stabiliserte, mikrobicide, PVP-I-oftalimiske løsninger ifølge oppfinnelsen er hovedsakelig ikke-irriterende for øyet til tross for det faktum at disse løsninger ikke er bufret, og har generelt en pH i det sure området, f.eks. pH4.

Tårevæske har en isotonisitetsverdi som nærmer seg den av en 0,9% natriumkloridløsning. En oftalmisk løsning som er isotonisk med tårevæsken, forårsaker mindre ubehag enn en som er hypotonisk eller hypertonisk. Det er derfor spesielt foretrukket at de oftalmiske preparater ifølge oppfinnelsen justeres med et egnet middel slik at de er isotoniske med øyet (dvs. med human tårevæske). Et spesielt foretrukket middel er natriumklorid.

Antimikrobielle midler er vanligvis nødvendige i oftalmiske løsninger. Et egnet, antimikrobielt konserveringsmiddel skal ha en bred bakteriostatisk eller bakteriocid aktivitet overfor organismer; må opprettholde dets mikrobielle egenskaper under lagring etc, ha en hurtig virkning, være ikke-allergenisk og ikke-sensibiliserende, ha hurtig virkning; være ikke-toksisk og ikke-irriterende; være kjemisk og farmakologisk forenlig med andre bestanddeler av systemet; være kjemisk stabil og ikke gjennomgå misfarging; og skal være lett og riktig løselig i de egnede bærere.

De stabiliserte PVP-I-løsninger ifølge oppfinnelsen utviser de ovenfor angitte gunstige egenskaper. De stabiliserte PVP-I-løsninger ifølge oppfinnelsen, fremstilt i egnede konsentrasjoner for oftalmisk bruk, har mikrobicid aktivitet like effektiv som den av kommersielt tilgjengelige, antibio-tiske løsninger slik som "Neosporin" og "Garamycin", og er lik slike produkter med hensyn til deres ikke-irriterende egenskaper. Således tas det i betraktning at de stabiliserte, mikrobicide PVP-I-løsninger ifølge oppfinnelsen er anvendbare som mikrobicide, oftalmiske preparater, som kombinasjonspro-dukter (f.eks. i kombinasjon med lokalbedøvende midler, anti-inflammatoriske midler etc.) for oftalmisk og otisk bruk. Det tas også i betraktning at de stabiliserte PVP-I-løsninger ifølge oppfinnelsen er anvendbare i oftalmiske produkter og lignende som et konserveringsmiddel.

Fortrinnsvis er glassbeholderne for lagring av jodo-forløsningen ifølge oppfinnelsen de som er sammensatt av farmasøytisk akseptabelt glass, som definert i U.S. Pharmacopoeia eller National Formulary (N.F.). Både U.S.P. og N.F. definerer de samme fire glasstyper (høyresistent borsilikat-glass, behandlet natron-kalkglass, natron-kalkglass og natron-kalkglass for generelle formål) og deres alkalitets-grenser. Glassbeholderne kan være fargeløse, opake eller fargete. Det er fire typer av tilgjengelige, klare beholdere, fargeløse, grønne, blå og ravfargete. Ravfarget glass er mest foretrukket.

De etterfølgende eksempler illusterer forskjellige sider ved foreliggende oppfinnelse. Prosenten av bestanddeler i hvert eksempel angitt nedenfor, er uttrykt som prosent-vekt/volum, med mindre annet er angitt. Prosent tilgjengelig jod for hvert eksempel beskrevet nedenfor, ble bestemt ved metoden beskrevet i U.S. Pharmacopoeia XXI under povidon-jod-topisk løsning (side 864).

Eksempel 1

For å bestemme stabiliteten av en bufret, fortynnet løsning av PVP-I, ble følgende 0,3% PVP-I-løsning, bufret til en pH på 5,4, fremstilt uten anvendelse av stabilisatorer eller joddonerende arter;

Akselererte stabilitetsstudier ble utført på den ovenfor angitte formulering. For å være innen definisjonen av stabiliteten av en PVP-I-løsning som definert i U.S.P. for 0,3% PVP-I-løsninger, var den maksimale tillatelige grense for den ovenfor angitte formulering 0,36% PVP-I, og minimum var 0,25% PVP-I. Således skal stabiliteten av en 0,30% løs-ning være over 0,25% PVP-I (eller 0,025% tilgjengelig jod) for å betraktes som stabil. Formuleringen falt under dette nivå etter tre måneder ved romtemperatur, og etter én måned ved 40°C og 80% relativ fuktighet. Stabiliteten av disse løsninger i glassflasker kan derfor ikke opprettholdes.

Eksempel 2

En ikke-isotonisk 0,3% PVP-I-løsning ble fremstilt som ikke-bufret til den ovenfor angitte pH på 5,4, men bare med justering av pH til 4,0. Formuleringen for denne løsning var som følger:

Tre satser av den ovenfor angitte formulering ble fremstilt og testet med hensyn til stabilitet. Resultatene er angitt i etterfølgende tabell 3.

Det ble overraskende funnet at stabiliteten av PVP-I-løsningen ble opprettholdt over en periode på 3 år, i ravfargete glassflasker under anvendelse av det U.S.P.-tillatelige overskudd på 20% ekstra PVP-I.

Eksempel 3

Ytterligere studier ble utført for å bestemme effek-ten på stabiliteten når 0,3% PVP-I-løsninger ble justert til isotonisitet. Den testete formulering er angitt i tabell 4 som følger:

Tre satser av den ovenfor angitte formulering ble fremstilt og testet med hensyn til stabilitet. Resultatene er angitt i tabell 5 i det etterfølgende:

Som det fremgår fra de ovenfor angitte resultater, ble stabiliteten ikke påvirket ved å gjøre PVP-I-løsningen isotonisk.

En annen studie ble utført under anvendelse av den formulering som er angitt i tabell 4 og pakket i plastflasker. Resultatene av stabilitetstesting er angitt i tabell 6 nedenfor (sammenligningssatser 1 og 2).

Stabiliteten av sammenligningssatser 1 og 2 lagret i plastflasker, ble til og med ikke opprettholdt etter 1 måned da alle løsninger ble fargeløse (som indikerer at PVP-I gikk tapt).

Eksempel 4- 6

Ytterligere undersøkelser ble utført ved forskjellige konsentrasjoner av PVP-I-løsninger forpakket i ravfargete glassflasker. De fremstilte løsninger er angitt i tabell 7 som følger:

Satser av de ovenfor angitte formuleringer ble fremstilt og testet med hensyn på stabilitet. Resultatene er angitt i etterfølgende tabell 8:

Fra de ovenfor angitte resultater ble det observert at 0,2%-løsningen bare var stabil i 18 måneder, mens 0,4% og 0,5% var stabile i minst tre år.

Eksempel 7 - 10

PVP-I-løsninger med konsentrasjoner på 0,02%, 0,03%, 0,04% og 0,05% ble fremstilt i henhold til formuleringene angitt i eksempel 3-6. Disse løsninger ble deretter testet for in vitro mikrobiologisk aktivitet mot to kommersielt tilgjengelige produkter.

Avlivnings-tidstester ble utført med en serie av logfasekulturer av gram negative og gram positive organismer innbefattende Gentamicin-resistent Pseudomonas aeruginosa og utvalgte viruser. De anvendte kontroller var oftalmiske preparater av "Neosporin" og "Garamycin" (sammenligningseksempel A og B). Bakterieprøver ble tatt ved 30 sekunder, 1, 2, 5, 10 og 15 minutter og overført i kulturmedier inneholdende inaktivatorer for jod. På lignende måte ble virusavlivnings-tidstester foretatt ved 1 minutt og overført i inaktiverende medier. De erholdte resultater er angitt i tabell 9 og tabell lø:

Anti- virusaktivitet

Bestemmelse av virusavlivning ved 1 min, prøvetidspunkt Organisme

Det ble derfor overraskende funnet at ved utførelse av in vitro bakterielle og virale avlivnings-tidstester er de lave PVP-I-konsentrasjoner, selv så lavt som 0,2%, like effektive som de kjente markedsførte produkter "Neosporin11 og "Garamycin" øyedråper.

De PVP-I-oftalmiske dråper ifølge eksempel 8 ble testet med hensyn til okular sikkerhet før partiet ble fri-gitt for humane, kliniske forsøk. To ampuller ble tatt fra sterile ampuller satt til side for kliniske forsøk. En 0,1 ml prøve av hver testet ampulle ble dryppet i ett øye av hver av seks albino kaniner. Dyret ble observert i 72 timer med hensyn på tegn på okular korneal eller konjunktival irritasjon. Resultater erholdt ved slutten av den 72-timers testperiode fant at innholdet i begge testampuller var ikke-irriterende i denne standard okulare sikkerhetstest.

Eksempel 11- 12

I eksempel 11 og 12 ble en studie utført lik den i eksempel 7 - 1G ovenfor, hvor den antimikrobielle effekt av PVP-I-løsninger så fortynnete som 0,12% (eksempel 11) og så konsentrerte som 0,060% (eksempel 12), ble bestemt. Formuleringene for disse resultater er angitt i tabell 11 og 12, og resultatene er angitt i tabell 13:

Fra resultatene erholdt ovenfor, kan det ses at PVP-I-løsninger minst så fortynnete som 0,12% PVP-I (0,012% tilgjengelig jod) og minst så konsentrerte som 0,060% PVP-I, også er effektive som et antimikrobielt middel.

Eksempel 13- 15

I eksempel 13 og 14 ble kaninøye-irritasjonsstudier utført for å sammenligne egenskapene til ubufrete, ikke-isotoniske løsninger av PVP-I ved pH 4 (eksempel 13) og ubufrete, isotoniske PVP-I-løsninger ved pH 4 (eksempel 14) og isotoniske løsninger av PVP-I bufret til pH 5,6 (sammenligningseksempel C; ikke stabil). I samme studie ble kaninøye-irritasjonsstudier utført med en saltvannsoppløsningskontroll og to kommersielt tilgjengelige produkter, "Neosporin" og "Herplex". Formuleringene for eksempel 13 og 14, så vel som sammenligningseksempel C, er angitt i etterfølgende tabell 14:

Resultatene viste at de ubufrete løsninger ifølge eksempel 13 og 14 ved pH 4 (begge isotoniske og ikke-isotoniske) var ikke-irriterende, slik som den bufrete løsning ifølge sammenligningseksempel C. Dette resultat var ikke forventet på grunn av den lave pH på PVP-I-løsningen. Snarere var det forventet at bare PVP-I-løsninger over pH 5 ville være ikke-irriterende.

I samme studie ble en kaninøye-irritasjonsstudie utført med PVP-I-løsningen ifølge eksempel 12 (0,6% PVP-I-løsning; 0,06% tilgjengelig jod). Denne løsning ble også funnet å være ikke-irriterende.

Sluttelig ble i eksempel 15en vilkårlig paret sammenlignings-komfort-bedømmelse utført i 30 normale, humane, frivillige personer med en løsning av stabilisert, ubufret, isotonisk 0,3% PVP-I med den formulering som er angitt for eksempel 14, med "Garamycin" oftalmisk løsning og natrium "Sulamyd" oftalmisk løsning. Resultatene av denne studie åpenbarte at det ikke var noen statistisk signifikant for-skjell i ubehag mellom alle tre løsninger.

Claims (10)

1. Stabilisert, jodofor løsning,karakterisert vedat den omfatter en mikrobicid effektiv mengde av tilgjengelig jod mindre enn den av en 1,0 vekt% povidon-jodløsning, og et alkaliserende middel, hvilken løsning er ikke-bufret.

2. Stabilisert, jodofor løsning ifølge krav 1,karakterisert vedat den stabiliserte jodo-forløsning er hovedsakelig ikke-irriterende for øyet og foreligger i en mengde av tilgjengelig jod på fra 0,03% til 0,06%, og hvori det alkaliserende middel foreligger i en mengde tilstrekkelig til å justere pH på løsningen til en begynnelsesverdi på 2 til 6,5, og effektiv til å opprettholde angitte mengde av tilgjengelig jod ved et minimum på 85% og et maksimum på 120% av den opprinnelige mengde av angitte, tilgjengelige jod i 3 måneder under akselererte aldringsbetingelser, eller i 3 år ved romtemperatur, når angitte, stabiliserte jodoforløsning lagres i en hovedsakelig ikke-permeabel be-holder, og hvor angitte alkaliserende middel i den angitte, effektive mengde er ikke-toksisk og ikke-irriterende, og hvor den stabiliserte jodoforløsning er stabil og ikke-irriterende fordi den er ikke-bufret.

3. Oftalmisk løsning ifølge krav 2,karakterisert vedat angitte, alkaliserende middel er valgt fra gruppen bestående av natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriumbikårbonat, dinatriumfosfat og blandinger derav.

4. Oftalmisk løsning ifølge krav 2,karakterisert vedat angitte, alkaliserende middel omfatter natriumhydroksid.

5. Oftalmisk løsning ifølge krav 2,karakterisert vedat. angitte, alkaliserende middel omfatter en tilstrekkelig mengde av natriumhydroksid for å justere pH på løsningen til en begynnelsesverdi på fra 2 til 6,5.

6. Oftalmisk løsning ifølge krav 2,karakterisert vedat den har en pH på fra 2 til 4,5.

7. Oftalmisk løsning ifølge krav 2,karakterisert vedat den er isotonisk overfor human tårevæske.

8. Oftalmisk løsning ifølge krav 2,karakterisert vedat den ytterligere omfatter en effektiv mengde natriumklorid for å gjøre angitte løsning isotonisk overfor human tårevæske.

9. Løsning ifølge krav 2, karakterisert vedat angitte jodofor omfatter PVP-I og angitte, alkaliserende middel er valgt fra gruppen bestående av natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriumbikarbonat, dinatriumfosfat og blandinger derav.

10. Oftalmisk løsning ifølge krav 2,karakterisert vedat angitte, alkaliserende middel er valgt fra gruppen bestående av natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriumbikarbonat, dinatriumfosfat og blandinger derav.