CN110123832A - 一种含无抗药性杀菌剂的眼用组合物 - Google Patents

Abstract

一种含无抗药性杀菌剂的眼用组合物，其水性溶液包括至少1ppm至10ppm的聚六亚甲基单胍，所述聚六亚甲基单胍的相对分子量为1000 kDa~5000kDa。还可包括有效量的杀菌消毒剂、表面活性剂、缓冲剂、增粘剂、渗透压调节剂、螯合剂及其它活性成分。本发明组合物采用高聚合度的聚六亚甲基单胍作为抗微生物活性成分，可以克服本领域技术人员已知的传统抗微生物成分对细菌的耐药性，发挥广谱高效的抗菌防腐作用，能在较长时间内持续维护“多剂量”组合物的无菌状态，从而保证了使用者的健康安全。

Description

一种含无抗药性杀菌剂的眼用组合物

技术领域

本发明涉及一种多用途组合物，具体地说是涉及一种含无抗药性杀菌剂聚六亚甲基单胍的眼用组合物。

背景技术

无菌条件下生产的眼用制剂，在打开包装使用时，都不可避免受到暴露在空气和其它来源的微生物的污染(例如人类患者的手)，因此制剂中需要加有效的杀菌防腐剂来防止产品的无菌状态遭到破坏。此类产品通常被患者多次使用，通常被称为“多剂量”形式，需要组合物中的杀菌剂具有持续有效杀菌防腐能力，尤其是对于眼用组合物如隐形眼镜护理液、人工泪液，滴眼液和润眼液，更要防止细菌、真菌和其他微生物的繁殖，避免给眼睛带来伤害。

现在市场上大部分的液体制剂，主要的杀菌防腐活性成分为聚六亚甲基双胍(PHMB)、聚氨丙基双胍(PAPB)、聚季铵盐-1(PQ-1)、己脒定二羟乙基磺酸(Atdf PF-95)、苯扎氯铵、苯扎溴铵等，这些杀菌剂广谱高效，安全低毒，性质比较稳定，已经广泛在日化、水处理、医药和食品工业中使用。随着应用时间的延长，病原菌已逐渐对不同类型的杀菌剂产生了抗药性，例如革兰氏阴性的大肠杆菌，革兰氏阳性的金黄葡萄球菌，以及有致盲危险的棘阿米巴角膜炎菌株，都已对PHMB产生了抗药性。因此要积极开发不具抗药性的新型杀菌剂。

通过对杀菌剂产生抗药性机理的研究，在1997年由奥地利POC技术公司研发出具有抗药性的杀菌剂高聚合度的聚六亚甲基单胍(PHMG)。由于PHMG的聚合度一般要比PHMB的聚合度大的多，真正成为线性的高分子链，杀菌机理也会大大改进，从而使PHMG产生抗药性的概率大大降低。在奥地利总医院经过用30种菌株(革兰氏阳性，如金黄葡萄球菌(S.aureus)和表皮葡萄球菌(S.epidermidis)，以及革兰氏阴性菌，如大肠杆菌(E.coli),克雷伯氏菌属(Klebsiella sp),铜绿假单胞菌(P.Aeruginosa)和不动杆菌属(Acinetobacter sp.)进行了试验。试验表明，不仅ATCC菌株对PHMG敏感，而且分离出的多抗药性的两类菌株也没有产生抗药性，在30代试验后未发现最低抑菌浓度(MIC)有所增加。在国内经过测试也证明，硫酸盐还原菌在经过三十代的繁殖后，仍然未对PHMG产生抗药性。因此，作为阳离子杀菌剂的替代产品，PHMG前景应该是极为光明的。

聚六亚甲基胍盐酸盐(PHMG)的杀菌机理可以解释为：由于胍基具有很高的活性，使聚合物呈正电性，容易被通常呈负电性的各类细菌、病毒吸附，从而抵制了其分裂功能，使细菌、病毒失去繁殖能力，而且PHMG形成的聚合物薄膜阻碍了微生物的呼吸通道，使微生物窒息死亡，从而起到很好的杀菌作用。聚六亚甲基单胍对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、病毒、真菌等多种微生物有杀灭和抑制作用，是目前所知杀菌谱最广的聚合物抗微生物剂之一，研究表明聚六亚甲基单胍杀菌效果优于聚双胍和聚季铵盐。

由于高聚合度的聚六亚甲基胍是分子量大，所以不易被动物体内组织吸收，其毒性极低，对高等生物的细胞基本无影响；对皮肤属无刺激性，急性经口毒性属实际无毒级，对小鼠骨髓嗜多染红细胞无致微核作用、亚急性毒性试验中各剂量组均未观察到毒性作用。

因此无抗药性的聚六亚甲基单胍是“多剂量”非一次性使用的眼用组合物理想的杀菌剂。

依照本发明所用的术语“眼用组合物”表示为了应用于眼睛所设计的组合物，或为处理与眼睛接触放置的医学装置如接触镜而设计的组合物。眼用组合物具体地包括用于直接滴入眼睛的组合物，如用来润湿干燥眼睛的滴眼液和为了在佩戴时再润湿接触镜而直接滴入眼睛内的接触镜处理溶液。眼用组合物还包括间接注入眼睛里的组合物如隐形眼镜护理液。

发明内容

解决的技术问题：本发明提供一种含无抗药性杀菌剂的眼用组合物，用于解决越来越多种类的菌株对传统杀菌防腐剂产生的耐药性问题。

技术方案：一种含无抗药性杀菌消毒剂的眼用组合物，其水性溶液包括至少1ppm至10ppm的聚六亚甲基单胍，所述聚六亚甲基单胍的相对分子量为1000kDa～5000kDa。

优选的，上述聚六亚甲基单胍为聚六亚甲基单胍为聚六亚甲基胍盐酸盐、聚六亚甲基胍磷酸盐、聚六亚甲基单胍硝酸盐、聚六亚甲基单胍丙酸盐，相对分子量为2500kDa，组合物中的浓度为1ppm至5ppm。

上述眼用组合物中含有杀菌消毒剂，所述杀菌消毒剂为聚六亚甲基双胍、聚氨丙基双胍、聚季铵盐、己脒定二羟乙基磺酸盐中的一种或任意两种的混合物，组合物中的浓度为0.1ppm至10ppm。

上述眼用组合物中含有表面活性剂，所述表面活性剂为聚氧乙烯聚丙乙烯聚合物、壳聚糖及衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、吐温、磺基甜菜碱衍生物、烷基甜菜碱衍生物中的一种或任意两种的混合物，组合物中的质量体积比浓度为0.01％至5.0％，单位g/mL。

上述眼用组合物中含有缓冲剂，所述缓冲剂为磷酸氢二和钠磷酸二氢钠缓冲系、硼酸和硼砂缓冲系、TRIS-HCl缓冲系、醋酸钠和硼酸缓冲系、碳酸氢钠-盐酸缓冲系，缓冲剂成分的有效量为保持上述溶液的pH在生理可接受的5.5-8.5范围内。

上述眼用组合物中含有增粘剂，所述增粘剂选羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、明胶或瓜尔豆胶，组合物中的质量体积比浓度为0.1％至5.0％，单位g/mL。

上述眼用组合物中含有渗透压调节剂，所述渗透压调节剂为氯化钠，有效量为保持上述溶液的渗透压与血浆等渗范围在280-320mOsmol/L。

上述眼用组合物中含有括螯合剂，所述螯合剂为EDTA-2Na，组合物中的质量体积比浓度为0.01％至0.05％，单位g/mL。

上述眼用组合物中还含有括活性成分，所述活性成分为透明质酸钠、海藻糖或牛磺酸，组合物中的质量体积比浓度为0.1％至5.0％，单位g/mL。

上述组合物在制备隐形眼镜护理液、人工泪液，滴眼液和润眼液的应用

有益效果：本发明组合物采用高聚合度的聚六亚甲基单胍作为抗微生物活性成分，可以克服本领域技术人员已知的传统抗微生物成分对细菌的耐药性，发挥广谱高效的抗菌防腐作用，能在较长时间内持续维护“多剂量”组合物的无菌状态，从而保证了使用者的健康安全。

具体实施方式

下列实施例用于进一步描述式本发明的用途，证明所述化合物的抗微生物活性。以下非限制性的实施例说明本发明的某些方面：

实施例1

本发明组合物在隐形眼镜护理液中的应用，杀菌性严格按照GB19192-2003《隐形眼镜护理液的卫生要求》附录A消毒效果试验中的悬浮定量杀菌法进行，测试中使用的测定菌为金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、白色念珠菌、大肠杆菌。

表1多功能隐形眼镜护理液配方

表2悬浮定量杀菌实验6小时的测定结果

本发明组合物为无色澄明液体，生理参数符合行业标准。其中pH值为7.21-7.24，渗透压为302mOsm/Kg，表面张力为38～42dyne/cm^-2，黏度为11±2mPa.s。

悬浮定量杀菌实验结果表明聚六亚甲基单胍是非常优异的杀菌剂，杀菌剂在1～2ppm浓度时对绿脓杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌四种菌的杀菌率均超过国标要求。另外单胍杀菌剂与双胍杀菌剂复配使用时，还有良好的协同作用。

实施例2

表3人工泪液配方

本发明组合物为无色澄明液体，pH值为7.20，渗透压为300mOsm/Kg，表面张力为45dyne/cm^-2，黏度为14±2mPa.s。

悬浮定量杀菌实验测得对绿脓杆菌的杀菌率为99.9％，对大肠杆菌的杀菌率为99.9％，对金黄色葡萄球菌的杀菌率为99.9％，对白色念珠菌的杀菌率为99.3％。

实施例3

表4滴眼液配方

组分	含量(％，g/mL)
		富马酸卢帕他定	0.10
HPMC	0.030
		PHMG	0.00015
PAPB	0.00005
		Na<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub>	1.50
NaH<sub>2</sub>PO<sub>4</sub>	0.16
		NaCl	0.57
吐温-80	0.26
		注射用水	加至100mL

本发明组合物为无色澄明液体，pH值为7.17，渗透压为288mOsm/Kg，表面张力为38.5dyne/cm^-2，黏度为10±2mPa.s。

悬浮定量杀菌实验测得对绿脓杆菌的杀菌率为99.9％，对大肠杆菌的杀菌率为99.9％，对金黄色葡萄球菌的杀菌率为99.9％，对白色念珠菌的杀菌率为99.6％。

实施例4

聚六亚甲基单胍诱导性耐药试验：将实验菌株接种到PHMG浓度逐次增加的培养基中，以获得耐药菌。具体方法是将金黄色葡萄球菌接种到培养基中进行活化，取得活性较高的金黄色葡萄球菌置于低于最低杀菌浓度的PHMG溶液中。自1/4MIC开始,连续转种培养传代5次，获得诱导性耐药菌，供给杀菌实验使用。

杀菌剂抗性表型的检测常用方法有两种，一是测定诱导耐药菌株的最低抑菌浓度(MIC)，二是测定诱导耐药菌株的最低杀菌浓度(MBC)，将测定结果与标准菌株作比较来判定受试菌有无杀菌剂抗性。

表5杀菌剂对金黄色葡萄球菌抗性水平检测

研究结果表明，聚六亚甲基单胍能够有效的抑制金黄色葡萄球菌的繁殖，无论是对原菌还是对通过5代培养的诱导性耐药菌，均具有同样极佳的杀菌效果，且PHMG对金黄色葡萄球菌无抗药性。另外，聚六亚甲基单胍对金黄色葡萄球菌的抑菌和杀菌能力比聚六亚甲基双胍强。

上述仅为本发明的几个优选的实施方案，但是本发明不限于以上实施例，对于相关领域的技术人员来说，在不偏离本发明的精神下可以进行各种修改、增加和替代等是显而易见的，因此，这些都被认为落在由后面的权利要求所定义的本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种含无抗药性杀菌消毒剂的眼用组合物，其特征在于，其水性溶液包括至少1ppm至10ppm的聚六亚甲基单胍，所述聚六亚甲基单胍的相对分子量为1000 kDa ~5000kDa。

2.根据权利要求1所述含无抗药性杀菌消毒剂的眼用组合物，其特征在于所述聚六亚甲基单胍为聚六亚甲基单胍为聚六亚甲基胍盐酸盐、聚六亚甲基胍磷酸盐、聚六亚甲基单胍硝酸盐、聚六亚甲基单胍丙酸盐，相对分子量为2500 kDa，组合物中的浓度为1ppm至5ppm。

3.根据权利要求1所述含无抗药性杀菌消毒剂的眼用组合物，其特征在于还包括杀菌消毒剂，所述杀菌消毒剂为聚六亚甲基双胍、聚氨丙基双胍、聚季铵盐、己脒定二羟乙基磺酸盐中的一种或任意两种的混合物，组合物中的浓度为0.1ppm至10ppm。

4.根据权利要求1所述含无抗药性杀菌消毒剂的眼用组合物，其特征在于还包括表面活性剂，所述表面活性剂为聚氧乙烯聚丙乙烯聚合物、壳聚糖及衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、吐温、磺基甜菜碱衍生物、烷基甜菜碱衍生物中的一种或任意两种的混合物，组合物中的质量体积比浓度为0.01%至5.0%，单位g/mL。

5.根据权利要求1所述含无抗药性杀菌消毒剂的眼用组合物，其特征在于还包括缓冲剂，所述缓冲剂为磷酸氢二和钠磷酸二氢钠缓冲系、硼酸和硼砂缓冲系、TRIS-HCl缓冲系、醋酸钠和硼酸缓冲系、碳酸氢钠-盐酸缓冲系，缓冲剂成分的有效量为保持上述溶液的pH在生理可接受的5.5-8.5范围内。

6.根据权利要求1所述含无抗药性杀菌消毒剂的眼用组合物，其特征在于还包括增粘剂，所述增粘剂选羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、明胶或瓜尔豆胶，组合物中的质量体积比浓度为0.1%至5.0%，单位g/mL。

7.根据权利要求1所述含无抗药性杀菌消毒剂的眼用组合物，其特征在于还包括渗透压调节剂，所述渗透压调节剂为氯化钠，有效量为保持上述溶液的渗透压与血浆等渗范围在280-320 mOsmol/L。

8.根据权利要求1所述含无抗药性杀菌消毒剂的眼用组合物，其特征在于还包括螯合剂，所述螯合剂为EDTA-2Na，组合物中的质量体积比浓度为0.01%至0.05%，单位g/mL。

9.根据权利要求1所述含无抗药性杀菌消毒剂的眼用组合物，其特征在于还包括活性成分，所述活性成分为透明质酸钠、海藻糖或牛磺酸，组合物中的质量体积比浓度为0.1%至5.0%，单位g/mL。

10.权利要求1-9任一所述组合物在制备隐形眼镜护理液、人工泪液，滴眼液和润眼液的应用。