CN114502205A - 含稀聚维酮碘制剂的稳定药品 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种药品，所述药品包括一个容器和装在所述容器中的稀PVP‑I水性制剂，其中所述容器由聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)或聚丙烯(PP)制成。与采用其他药物包装形式的PVP‑I制剂相比，所述药品使PVP‑I水性制剂的稳定性得到惊人的提高，而不需要在PVP‑I制剂中添加稳定剂。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年8月18日递交的美国申请号为62/888,523的专利的优先权，其内容通过引用的方式整体并入本文。
背景技术
聚维酮碘(PVP-I)，又称碘伏，是一种由聚乙烯吡咯烷酮与碘形成的络合物，有效碘含量为9％～12％。PVP-I是一种高效、广谱的强力消毒剂，能有效杀灭病毒、细菌、真菌及霉菌孢子。PVP-I制剂具有较强的杀菌和抗病毒活性，多年来一直被用作灭活各种细菌和病毒的消毒剂。PVP-I常用于眼科和普通外科，以及各种其他急慢性疾病的治疗。目前已有许多临床研究证明PVP-I在眼科、耳科、鼻科和皮肤科中多种外用疗法上的安全性(参见，例如，US 5,126,127；US 2014/0219949；Jaya等，Arch OtolaryngolHeadNeckSurg.，2003，129:10:1098-240；Rooijackers-Lemmens等，Huisarts Wet，1995，28:6:265-71；Rowlands等，BrJGen Pract.，2001，51:468:533-38；Kavanagh等，WorldArticles in Ear Nose&Throat，2008年5月27日；及US 2017/0266294)。PVP-I对皮肤刺激性小，毒性低，作用持久，且使用安全简便。PVP-I主要通过释放游离碘而发挥抗病毒作用(见Wada等，BiocontrolSci.，2016，21:1:21-7)。PVP-I主要是通过释放具有杀菌作用的水合碘而发挥抗菌作用。聚维酮具有亲水性，是将碘输送到细胞膜的载体。当PVP-I络合物到达细胞壁时，释放出碘，碘与细菌蛋白质的氨基酸形成络合物，使细菌原生质蛋白的活性基团同时发生变性和氧化，从而迅速消灭细菌。PVP-I是一种非常好的杀菌剂，不会产生抗生素抗药性，常用浓度为0.1％～10％。目前市售的塑料包装PVP-I水性制剂一般包括凝胶、栓剂、乳膏和溶液剂型，PVP-I浓度为1％～10％。
PVP-I滴眼液已广泛用于治疗眼部感染，但5％的浓度可能具有不容忽视的毒性和刺激性。Grimes等人的研究表明，采用0.02％PVP-I滴眼液反复给药治疗眼部感染，达到的杀菌效果与5.0％PVP-I相同，但没有毒性和刺激性。参见，例如S.R.Grimes等，Mil.Med.，1992，157:111-113。为了在保证PVP-I滴眼液的杀菌效果的同时，消除或降低对眼睛的毒性伤害，临床医生采用浓度为0.04％的PVP-I滴眼液对眼睛进行消毒，未见明显的毒性反应。据文献记载，PVP-I浓度低于2％(w/w)在实际应用中是可耐受的，且没有毒性。参见，例如NCSantos等，Arq.Bras.Oftalmol.，2003年6月，66：279-298.和J.Wu Jiang等，Cutaneous andOcular Toxicology，2009，28(3):119-124。在459名儿童接受用1.25％PVP-I治疗细菌性、病毒性和衣原体性结膜炎的安慰剂对照试验中，经裂隙灯检查未报告毒性反应，也没有受试者因不耐受滴眼液而退出研究。参见，例如SJ.Isenberg等，Am J Ophthalmol 2002，134:681-68。虽然耐受性随着PVP-I浓度从10％降至0.5％而增大，但抗菌效力却在增加,其原因在于含碘物质在水溶液中的平衡分布。参见，例如Gottardi,W.J.Hosp.Infect.，6:(Suppl.)1985。我们之前的研究报告指出，低浓度PVP-I与地塞米松滴眼液联合使用可作为急性结膜炎的潜在治疗方案。参见例如，专利号为7,767,217B2的美国专利。我们的一项美国专利(专利号9308173B2)提供了一种含PVP-I的缓释眼用制剂，其中PVP-I以微球的形态存在，微球由PVP-I和海藻酸钠形成并经氯化钙固化而成。我们还开发了专有的PVP-I缓释制剂平台(美国专利号2017/0266294和专利号WO 2019/046844)，用于生产原位凝胶制剂，其中PVP-I的有效浓度由PVP-I溶液和凝胶结合组分之间的平衡来维持，从而在眼睛和鼻腔中产生毒性较小的持久药理效应。
但是，低浓度时，PVP-I会迅速降解，在储存过程中无法有效维持其浓度。然而稀PVP-I制剂需要储存在较低的温度下，因此保持稀PVP-I溶液的合理保质期不变始终是一项挑战。
曾通过添加稳定剂，如供碘物质，即专利号为4,113,857(Shetty)的美国专利和CN1965857(曾婕和张虹)中公开的碘酸盐，以及使用美国专利4,996,048(Bhagwat等)中公开的碘化盐来克服与将此类稀PVP-I溶液包装在软塑料瓶或容器中相关的保质期稳定性问题。US 4,996,048A描述了在包装中引入额外量的碘化物，以尽量减少碘通过包装浸出，同时使碘伏溶液保持稳定。专利号为5,178,853的美国专利描述了一种由稀PVP-I溶液制成的眼用制剂，其包装包括一个玻璃或聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)瓶子和一个包覆聚丙烯、聚乙烯和/或聚四氟乙烯的溴化丁基橡胶滴管。在该制剂中，加入了碘酸钾作为稳定剂。本专利中测试了三种不同的瓶子：玻璃瓶、PET瓶和聚氯乙烯(PVC)瓶。结果发现，玻璃瓶中的溶液在室温下可以稳定保存2年。对于PET瓶中的溶液，2年后有效碘仍然约为90％，但是稳定性比玻璃瓶中差，而聚氯乙烯瓶中溶液2年后有效碘减少了80％。总体而言，在玻璃瓶中的稳定性最佳。因此，玻璃瓶是适用于在保质期内长期储存稀PVP-I溶液的首选包装。在我们先前对0.6％聚维酮碘/0.1％地塞米松稀滴眼液的临床研究中，用琥珀色玻璃瓶作为聚维酮碘/地塞米松稀混悬剂的容器，以保持临床试验材料在保质期中的稳定性。
然而，在运输和患者使用过程中，可能存在玻璃瓶破损的问题而对患者的眼睛造成伤害。此外，由于通过添加了稳定剂来维持稀聚维酮碘溶液的稳定，因此长时间眼部使用或其他施用(如鼻内给药)后，碘酸钾或碘化钾等稳定剂可能会造成潜在的毒性。因此，我们的目标是开发相容塑料瓶包装稀PVP-I制剂，以解决不含稳定剂的PVP-I稀溶液在塑料瓶中的稳定性问题。
发明内容
本发明基于申请人的意外发现，即由某些塑料[如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、高密度聚乙烯(HDPE)和聚丙烯(PP)]制成的容器，即使在不使用任何稳定剂的情况下，其保持稀PVP-I制剂的稳定性也明显优于琥珀色玻璃瓶。
如本文中所用，“稀”PVP-I溶液或制剂含有浓度不大于5％PVP-I，以重量/重量(w/w)或重量/体积(w/v)计算。
如本文中所用，术语“有效碘”或“有效碘含量”是指可从PVP-I络合物中释放出以发挥杀菌作用的游离碘。
如本文中所用，术语“容器”是指用于储存、包装和运输液体制剂的任何贮藏器或外壳，可以采用瓶子、罐子、盒子、桶或袋子的形式。
因此，本发明提供了一种药品，所述药品包括一个容器和装在所述容器中的稀PVP-I水性制剂，其中所述容器由聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、高密度聚乙烯(HDPE)、聚丙烯(PP)或其任何组合制成，PVP-I制剂含有浓度不大于5％PVP-I，并且一个月后PVP-I制剂中仍然有至少90％的原始有效碘含量。
在本发明的一些实施例中，所述容器由聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制成。
在其他一些实施例中，PVP-I水性制剂采用溶液、水溶液、乳剂、乳膏、凝胶或其他任何液体或半固体的形式(如混悬剂或糊剂)。
在其他一些实施例中，PVP-I的浓度在0.1～5.0％(w/w或w/v)、0.1～2.5％(w/w或w/v)、0.1～1.5％(w/w或w/v)或0.1～1.0％(w/w或w/v)的范围内，或浓度约为0.3％、0.36％、0.48％、0.6％或1.0％(w/w或w/v)。
在其他一些实施例中，PVP-I制剂的pH值在3.5至7.0的范围内(例如3.5、4.0、4.6、5.0、5.6、6.0或7.0)。PVP-I制剂可以经过缓冲处理，也可以未经过缓冲处理。
在其他一些实施例中，容器还包括瓶子、吸头或滴管和帽子。吸头或滴管可以用高密度聚乙烯制成，而帽子可以用聚丙烯(PP)或其他材料制成。
令人意外的是，本发明的药品提供了出奇稳定的或稳定化PVP-I制剂，而不像装在琥珀色玻璃瓶中的制剂需要使用稳定剂，并且本发明中制剂的稳定性可保证一个月后PVP-I制剂中原始有效碘含量仍然为至少90％，且在一些情况下，三个月后为至少80％。
附图说明
图1为0.6％PVP-I制剂(pH 5.5)储存在硼硅酸盐玻璃(琥珀色玻璃)瓶、聚丙烯瓶和PET瓶中在25℃下的稳定性数据。
图2为1.0％PVP-I制剂(pH 5.5)储存在硼硅酸盐玻璃瓶、聚丙烯瓶和PET瓶中在25℃下的稳定性数据。
图3为0.6％PVP-I制剂(pH 5.5)储存在硼硅酸盐玻璃瓶、聚丙烯瓶和PET瓶中在5℃下的稳定性数据。
图4为1.0％PVP-I制剂(pH 5.5)储存在硼硅酸盐玻璃瓶、聚丙烯瓶和PET瓶中在5℃下的稳定性数据。
图5为0.6％PVP-I制剂(pH 5.5)储存在硼硅酸盐玻璃瓶、聚丙烯瓶和PET瓶中在40℃下的强化分解试验结果。
图6为1.0％PVP-I制剂(pH 4.0)储存在硼硅酸盐玻璃瓶、PET瓶、高密度聚乙烯瓶和聚丙烯瓶中在25℃下的稳定性数据。
图7为1.0％PVP-I制剂(pH 4.5)储存在硼硅酸盐玻璃瓶、PET瓶、高密度聚乙烯瓶和聚丙烯瓶中在25℃下的稳定性数据。
图8为1.0％PVP-I制剂(pH 5.6)储存在硼硅酸盐玻璃瓶、PET瓶、高密度聚乙烯瓶和聚丙烯瓶中在25℃下的稳定性数据。
图9为1.0％PVP-I制剂(pH 4.5)储存在PET瓶和聚丙烯瓶中在25℃下的稳定性数据。
图10为1.0％PVP-I制剂(pH 5.0)储存在PET瓶和聚丙烯瓶中在25℃下的稳定性数据。
图11为1.0％PVP-I制剂(pH 5.6)储存在PET瓶和聚丙烯瓶中在25℃下的稳定性数据。
具体实施方式
低浓度时，PVP-I会迅速降解，在储存过程中无法有效维持低浓度PVP-I溶液稳定。因此，稀PVP-I制剂(PVP-I浓度不大于5％，w/w或v/w)一般需要储存在较低温度下；然而，如何保持稀PVP-I溶液的合理保质期不变仍然是一项挑战。高密度聚乙烯(HDPE)等塑料瓶已被用作含较高浓度(例如大于5％(重量/体积或重量/重量))PVP-I的PVP-I溶液的包装容器。例如，将10％PVP-I消毒液
包装在高密度聚乙烯塑料瓶中，眼科手术术前和术后消毒用的5％PVP-I眼用溶液也是如此。换言之，包装材料似乎对高浓度(大于5％)PVP-I溶液的稳定性没有影响。然而，申请人意外地发现，包装材料对稀PVP-I溶液(PVP-I浓度低于5％)的稳定性至关重要。具体地讲，我们先前的实验证明，与玻璃瓶相比，高密度聚乙烯瓶并未提供更佳的稳定性。我们对低密度聚乙烯(LDPE)瓶也做了类似的尝试，结果发现PVP-I制剂在低密度聚乙烯瓶中的稳定性比在高密度聚乙烯瓶中低。所有的低密度聚乙烯样品在1周后均出现了发黄的现象，并且样品有明显的气味。因此，事实证明，稀PVP-I溶液在低密度聚乙烯瓶中并不稳定。在专利号为5,126,127的美国专利中，Bhagwat描述了通过向PVP-I溶液中加入稳定剂(即碱化剂)来稳定0.3％～0.6％稀PVP-I滴眼液，使PVP-I溶液装在非渗透性容器(优选玻璃瓶)中放在室温下能稳定储存3年，并且不受到缓冲。
本发明中所述的稳定稀混合液含有聚维酮碘(PVP-I)。PVP-I的浓度范围可以为0.1％～5％(重量/重量或重量/体积，w/w或w/v)、0.3％～1％(w/w或w/v)或者0.3％～0.6％(w/w或w/v)。该混合物还可以含有赋形剂，如pH调节剂、粘度调节剂和渗透压调节剂。该混合物的包装容器由聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、高密度聚乙烯(HDPE)或聚丙烯(PP)塑料材料制成，与玻璃容器相比，它能提高水性制剂的储存稳定性。本专利中的混合物中不需要添加稳定剂。
本发明制剂中含有的pH调节剂可以包括氢氧化钠、三羟甲基氨基甲烷或磷酸，从而使pH值为3.5至7.0或4.0至6.0。
本发明的粘度调节剂可以是现有技术中使用的任何成分。
本发明制剂中含有的渗透压调节剂可以包括氯化钠、甘油、聚乙二醇400(PEG400)、甘露醇或硼酸盐，其浓度范围为0.1～0.9％(w/v)或0.2～0.4％(w/v)。
稳定的稀PVP-I混合液可以采用水溶液、乳剂、混悬剂、乳膏、凝胶或任何其他液体和半固体的形式。
下面将通过具体的例子对本发明进行进一步阐述。应当理解，这些实施例仅用于描述本发明，并不用于限制本发明的范围。通常按照文献中的常规条件或根据赋形剂制造商建议的条件准备以下实施例中没有具体条件的实验方法。除非特别说明，本发明中披露的所有百分比、比率、比例或分数均按重量/重量计算。除非在本发明中特别定义，否则本文中使用的所有专业和科学术语均具有与训练有素的人员可能熟悉的相同含义。此外，任何与本发明中记载的方法和材料相似或相当的方法和材料均可应用于本发明。本文中所述的优选实施例和材料仅用于示例性目的。
在制备以下实施例中所述的PVP-I溶液或制剂时，未添加稳定剂。除非另有说明，以下实施例中提到的PVP-I浓度均基于w/w。
实施例1
根据专利号为7,767,217B2的美国专利中描述的处方，制备不同浓度和pH值的稀PVP-I水溶液。简而言之，所述水溶液含有0.36～0.60％聚维酮碘、0.1％地塞米松、0.01％乙二胺四乙酸(EDTA)、0.3％氯化钠、1.2％硫酸钠、0.05％泰洛沙泊和0.25％羟乙基纤维素。用硫酸和/或氢氧化钠将这些溶液的pH值调节到4.0或4.5。将最终制备的稀水溶液包装在琥珀色玻璃瓶或高密度聚乙烯瓶中。通过滴定法测量这些稀水溶液中的有效碘量，对这些稀水溶液在不同温度下的稳定性进行为期2周的评价。如本文中所用，术语“有效碘”是指可从PVP-I络合物中释放出以发挥其杀菌作用的游离碘，可以用标准化的硫代硫酸钠溶液作为滴定剂，用淀粉溶液作为指示剂进行滴定。
作为本文中使用的滴定剂或滴定方法的一个例子，称取约3-10克的PVP-I溶液放入一个合适的烧瓶中，并向烧瓶中加入约10克的纯化水，从而得到稀释后的溶液。稀溶液变均匀后，尽快使用标准硫代硫酸钠溶液(如0.02mol/L、0.004mol/L或其他合适的浓度)进行滴定。当颜色变成略带黄色时，滴加约10滴淀粉指示剂，以缓慢滴定溶液。一旦直观地看溶液变成无色，即达到终点。按下式计算样品中的有效碘：
有效碘(mg)＝滴定剂体积(ml)×滴定剂浓度(N)×126.9
表1列出了在不同储存条件下，不同溶液基于初始含量的有效碘的百分比。
表1：储存2周后的PVP-I稳定性(基于初始有效碘量的有效碘百分比)
数据显示，当这些制剂的pH值为4或4.5时，稀PVP-I水溶液在琥珀色玻璃瓶中比在高密度聚乙烯瓶中更稳定。两种瓶子之间的稳定性差异随着PVP-I浓度的降低而增大。此外，琥珀色玻璃容器和高密度聚乙烯容器中PVP-I水溶液越稀，溶液的稳定性就越低。0.6％PVP-I制剂(pH 4.0)在40℃下储存两周后，两种不同瓶子之间有效碘的差值为24％，而0.48％PVP-I溶液的差值为30％，0.36％PVP-I溶液为39％。由于稀PVP-I水溶液在低温下更稳定，因此这种趋势在5℃下的稳定性方面并不明显。因此，琥珀色玻璃容器/瓶为较低PVP-I浓度的这些稀PVP-I水溶液提供了更高的稳定性。另外，pH值越低，稀PVP-I溶液的稳定性也越好。
实施例2
根据表2中所列的成分制备含有0.6％PVP-I和1.0％PVP-I的两种稀PVP-I水性滴眼制剂。
表2：PVP-I滴眼制剂
将这两种低浓度稀PVP-I滴眼制剂分别装入琥珀色硼硅酸盐玻璃瓶、PET瓶和聚丙烯瓶后，研究其稳定性。表3和表4列出这些稀PVP-I水溶液在25℃下储存不同时间后的稳定性研究结果。按照实施例1中所述，通过硫代硫酸钠滴定法，测定PVP-I的浓度。
表3：0.6％PVP-I制剂(pH 5.5)在25℃下的稳定性数据
表4：1.0％PVP-I制剂(pH 5.5)在25℃下的稳定性数据
图1和图2显示出含0.6％PVP-I的稀水性制剂(pH 5.5)储存在琥珀色硼硅酸盐玻璃瓶、聚丙烯瓶和PET瓶中在25℃下的稳定性试验数据，以及含1.0％PVP-I的稀水性制剂(pH 5.5)储存在琥珀色硼硅酸盐玻璃瓶、聚丙烯瓶和PET瓶中在25℃下的稳定性试验数据。
在5℃下进行了类似的稳定性研究。有关研究结果，见表5和表6以及图3和图4。
表5：0.6％PVP-I制剂(pH 5.5)在5℃下的稳定性数据
表6：1.0％PVP-I制剂(pH 5.5)在5℃下的稳定性数据
| 容器 | T0 | 1个月 | 50天 | 3个月 | 6个月 | 9个月 |
| 琥珀色硼硅酸盐玻璃瓶 | 101.8 | 98.3 | 97.9 | 99.5 | 98.7 | 99.3 |
| PET瓶 | 101.3 | 102.2 | 104 | 103.1 | 103.8 | 102.0 |
| 聚丙烯瓶 | 101.1 | 101.5 | 102 | 101.5 | 101.2 | 99.0 |
如表3～6和图1～4所示，PET瓶中0.6％和1.0％PVP-I水性制剂(pH 5.5)的稳定性明显优于聚丙烯瓶和琥珀色玻璃瓶中的稳定性。对于0.6％PVP-I制剂，聚丙烯瓶比琥珀色玻璃瓶能提供明显更佳的稳定性。PET瓶中溶液在25℃下储存6个月后，有效碘仍为92.8％，而聚丙烯瓶中溶液的有效碘为76.6％，琥珀色玻璃瓶中溶液的有效碘为61.0％。对于1.0％制剂，聚丙烯瓶比琥珀色玻璃瓶能提供略佳的稳定性。PET瓶中溶液在25℃下储存6个月后，有效碘为99.1％，而聚丙烯瓶中溶液的有效碘为88.2％，琥珀色玻璃瓶中溶液的有效碘为86.8％。本实施例中制备和研究的所有稀PVP-I制剂的pH值均为5.5。这与现有技术中描述的内容存在惊人的矛盾。现有技术中称，与琥珀色玻璃瓶相比，塑料瓶(特别是PET瓶和聚丙烯瓶)能为稀PVP-I溶液提供更佳的稳定性。另一个令人惊讶的意外发现是，与pH值为4.0或4.5的相同溶液相比，pH值为5.5的稀PVP-I溶液或制剂在不同的包装容器中表现出非常不同的稳定性趋势。
实施例3
对包装在琥珀色硼硅酸盐玻璃瓶、PET瓶和聚丙烯瓶中的0.6％PVP-I水性制剂进行30天的40℃强化分解试验。根据FDA指导原则《Q1A(R2)新原料药和制剂的稳定性试验》，本文中“强化分解试验”指储存温度高于加速测试温度(这里是25℃)。有关稳定性结果，见表7和图5。
表7：0.6％PVP-I制剂(pH 5.5)在40℃下的30天强化分解试验
| 容器 | 0天 | 5天 | 10天 | 15天 | 30天 |
| 硼硅酸盐玻璃瓶 | 102.7 | 75.7 | 67.6 | 63.3 | 55.8 |
| PET瓶 | 100.9 | 92.0 | 94.5 | 91.2 | 88.8 |
| 聚丙烯瓶 | 100.8 | 80.4 | 80.9 | 73.9 | 63.5 |
表7和图5中所示的结果证明，对于pH值为5.5的0.6％PVP-I水性制剂，PET瓶也提供了最佳的稳定性，明显优于聚丙烯瓶和玻璃瓶，在40℃下储存30天后，稳定性令人意外，有效碘含量超过85％，并且聚丙烯瓶比琥珀色玻璃瓶提供更佳的稳定性。
实施例4
对pH值为5.5的0.6％PVP-I制剂进行热循环试验，其稳定性试验结果见表8。在本例的热循环试验中，首先将样品在-20～-10℃的环境中放置两天，然后在40℃的环境中放置两天，作为一个循环。进行3个循环的热循环试验，共12天。
表8：0.6％PVP-I制剂(pH 5.5)的热循环试验结果
可以看出，在热循环试验中，PET瓶提供了最佳的稳定性，在5天的热循环后，有效碘含量超过90％；与聚丙烯瓶和玻璃瓶相比，PET瓶为稀PVP-I溶液提供明显更佳的稳定性。对于0.6％PVP-I制剂(pH 5.5)，与玻璃瓶相比，聚丙烯瓶提供明显更佳的稳定性。
实施例5
用表9中所列的成分制备pH 4.0、pH 4.5和pH 5.6的1.0％PVP-I水性制剂。
表9不同pH值的1.0％PVP-I制剂
| 成分 | 1.0％PVP-I，pH4.0 | 1.0％PVP-I，pH4.5 | 1.0％PVP-I，pH5.6 |
| PVP-I | 1.05 | 1.05 | 1.05 |
| 结冷胶 | 0.25 | 0.25 | 0.25 |
| 氯化钠 | 0.20 | 0.20 | 0.20 |
| 甘露醇 | 3.3 | 3.3 | 3.3 |
| 氨丁三醇 | 根据需要 | 根据需要 | 根据需要 |
| 蒸馏水 | 适量 | 适量 | 适量 |
| pH | 4.0 | 4.5 | 5.6 |
将1.0％PVP-I制剂装在琥珀色玻璃瓶、PET瓶1、PET瓶2、高密度聚乙烯瓶和聚丙烯瓶中，并在25℃、60％的相对湿度下评价其稳定性。表10～12列出了在25℃下储存不同时间后的PVP-I稳定性试验结果。通过硫代硫酸钠滴定法测定有效碘含量。
表10～12和图6～8显示了由这些1.0％PVP-I水性制剂获得的稳定性数据。
表10：pH 4.01.0％PVP-I制剂在25℃下的稳定性数据
具体地讲，表10和图6显示出1.0％PVP-I制剂(pH 4.0)在琥珀色硼硅酸盐玻璃瓶、PET瓶、HDPE瓶和聚丙烯瓶中在25℃下储存三个月期间具有惊人的稳定性。聚乙烯瓶显示出对PVP-I制剂具有惊人的稳定作用，3个月后1.0％PVP-I制剂中平均剩余89.55％的有效碘，远高于琥珀色玻璃瓶、高密度聚乙烯瓶或聚丙烯瓶。
表11：pH 4.51.0％PVP-I制剂在25℃下的稳定性数据
表11和图7显示出PET瓶对25℃下1.0％PVP-I制剂(pH 4.5)同样具有惊人的稳定作用，3个月后1.0％PVP-I制剂中平均剩余至少89％的有效碘，也远高于琥珀色玻璃瓶、高密度聚乙烯瓶或聚丙烯瓶。
表12：pH 5.61.0％PVP-I制剂在25℃下的稳定性数据
最后，表12和图8显示出PET瓶对25℃下1.0％PVP-I制剂(pH 5.6)同样具有惊人的稳定作用，3个月后1.0％PVP-I制剂中平均剩余至少90％的有效碘，也远高于琥珀色玻璃瓶、高密度聚乙烯瓶或聚丙烯瓶。
综上所述，稀PVP-I溶液在不同材料的容器中的稳定性因溶液的pH值不同而不同。然而，我们惊讶地发现，对于所有pH值的制剂，与琥珀色玻璃瓶、高密度聚乙烯瓶和聚丙烯瓶相比，PET瓶提供最佳的稳定性，尤其是已经广泛使用了一个多世纪的琥珀色玻璃瓶。对于pH值为4.0和4.5的1.0％PVP-I水性制剂，玻璃瓶比高密度聚乙烯瓶和聚丙烯瓶提供更佳的稳定性。而对于pH值为5.6的制剂，在3个月内，高密度聚乙烯瓶和聚丙烯瓶比玻璃瓶提供略佳的稳定性。不同来源的两个PET瓶并未产生明显的差异。
实施例6
另外还制备了不同pH值(pH4.5、pH5.0和pH5.6)的1.0％PVP-I水性制剂，见表13。
表13：不同pH值的1.0％PVP-I制剂
| 成分 | 1.0％PVP-I，pH4.5 | 1.0％PVP-I，pH5.0 | 1.0％PVP-I，pH5.6 |
| PVP-I | 1.05 | 1.05 | 1.05 |
| 结冷胶 | 0.25 | 0.25 | 0.25 |
| 氯化钠 | 0.20 | 0.20 | 0.20 |
| 甘露醇 | 3.3 | 3.3 | 3.3 |
| 氨丁三醇 | 根据需要 | 根据需要 | 根据需要 |
| 蒸馏水 | 适量 | 适量 | 适量 |
| pH | 4.5 | 5.0 | 5.6 |
将这些制剂装在PET瓶、PET瓶和聚丙烯瓶中，通过用硫代硫酸钠滴定法测定有效PVP-I的浓度，评价这些PVP-I制剂在25℃、60％的相对湿度(RH)条件下的稳定性。表14～16和图9～11显示出制剂在25℃下储存不同时间后的稳定性试验结果。
表14：pH 4.51.0％PVP-I制剂在25℃、60％RH下的稳定性数据
表14和图9显示，当1.0％PVP-I制剂(pH 4.5)储存在25℃、60％相对湿度(RH)条件下时，在三个月期间内，其在PET瓶中的稳定性竟比聚丙烯瓶中高得多。三个月后，PET瓶中有效PVP-I仍有95％(平均)，而聚丙烯中则低于80％。
表15：pH 5.01.0％PVP-I制剂在25℃、60％RH下的稳定性结果
同样地，表15和图10显示，当1.0％PVP-I制剂(pH 5.0)储存在25℃、60％相对湿度(RH)条件下时，在三个月期间内，其在PET瓶中的稳定性竟比聚丙烯瓶中高得多。三个月后，PET瓶中有效PVP-I仍有91％(平均)，而聚丙烯中则低于80％。
表16：pH 5.61.0％PVP-I制剂在25℃、60％RH下的稳定性数据
最后，表16和图11还显示，当1.0％PVP-I制剂(pH 5.6)储存在25℃、60％相对湿度(RH)条件下时，在三个月期间内，其在PET瓶中的稳定性竟比聚丙烯瓶中高得多。三个月后，PET瓶中有效PVP-I仍有91％(平均)，而聚丙烯中则远低于80％。
令人惊讶的是，对于不同pH值的1.0％PVP-I水性制剂，PET瓶均提供了最佳的稳定性，并明显优于聚丙烯瓶。对于不同来源的三个PET瓶，没有显著的差异。
综上所述，与琥珀色玻璃瓶、高密度聚乙烯瓶和聚丙烯瓶相比，PET瓶中稀PVP-I制剂的稳定性最佳。在较低pH值(pH 4.0和pH 4.5)下，琥珀色玻璃瓶比高密度聚乙烯瓶和聚丙烯瓶为稀PVP-I溶液提供更佳的稳定性。在较高pH值(如pH5.5)下，特别是对于较低的PVP-I浓度(如0.6％)，聚丙烯瓶和高密度聚乙烯瓶比琥珀色玻璃瓶为稀PVP-I溶液提供更佳的稳定性。
Claims (12)
1.一种药品，包括一个容器和装在所述容器中的聚维酮碘(PVP-I)水性制剂，其中所述容器由聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚丙烯(PP)或其任何组合制成，PVP-I制剂含有浓度不大于5％PVP-I，并且一个月后PVP-I制剂中仍然有至少90％的原始有效碘含量。
2.根据权利要求1所述的药品，其中所述容器由聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制成。
3.根据权利要求1所述的药品，其中所述容器由聚丙烯(PP)制成。
4.根据权利要求1所述的药品，其中PVP-I水性制剂采用溶液、混悬剂、糊剂、乳剂、乳膏、凝胶或其他任何液体或半固体的形式。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的药品，其中PVP-I的浓度在0.1～5.0％(w/w或w/v)、0.1～2.5％(w/w或w/v)、0.1～1.5％(w/w或w/v)或0.1～1.0％(w/w或w/v)的范围内。
6.根据权利要求5所述的药品，其中PVP-I的浓度在0.1～5.0％(w/w或w/v)或0.1～1.0％(w/w或w/v)的范围内。
7.根据权利要求5所述的药品，其中PVP-I的浓度约为0.3％、0.36％、0.48％、0.6％或1.0％(w/w或w/v)。
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的药品，其中PVP-I制剂的pH值在3.5至7.0的范围内。
9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的药品，其中PVP-I制剂可以经过缓冲处理，也可以未经过缓冲处理。
10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的药品，其中所述容器还包括瓶子、吸头或滴管和帽子。
11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的药品，其中吸头或滴管可以用高密度聚乙烯制成；或者帽子可以用聚丙烯制成。
12.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的药品，其中PVP-I制剂不含稳定剂。
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