TWI835711B - 緩和的局部用消毒劑 - Google Patents

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Abstract

本發明總體上係關於緩和的局部用組成物，該組成物含有具有經降低之有效蒸氣壓力的分子碘。在特定實施例中，在施用至哺乳動物組織之後，該組成物在儲存條件下減少分子碘損耗至大氣中。

Description

緩和的局部用消毒劑
本申請案主張2016年7月21日提交之美國臨時專利申請案第62/365,035號之優先權，該申請案全部以引用方式併入本文。
本發明總體上係關於緩和的局部用組成物，該組成物含有具有經降低之有效蒸氣壓力的分子碘。在特定實施例中，在施用至哺乳動物組織之後，該組成物在儲存條件下減少分子碘損耗至大氣中。
抗生素耐性係世界性難題。新形式之抗生素耐性可跨越國界，並且在各大洲之間輕易傳播，其中眾多具有顯著的速度。CDC指出，美國每年至少有200萬人罹患嚴重細菌感染，該等感染對意欲治療彼等感染之抗生素中之一者或多者具有耐性。在美國，每年由於此等抗生素耐性感染而直接導致死亡的人數至少有23,000人。更多的人死於因抗生素耐性感染而導致併發的其他病症。
抗生素耐性感染給已經負擔過重的美國醫療系統增加了成本，該等成本係相當大且可避免的。在大多數情況下，與容易使用抗生素來治療之感染相比，抗生素耐性感染需要長時間及/或費用更高的治療，延長住院時間，需要額外的醫生診療及醫療資源利用，並導致更大的殘障及死亡。抗生素耐性給美國經濟造成之總經濟成本的估計量各不相同，但直接醫療成本高達200億美元，由於生產力損失而給社會造成之額外成本每年高達350億美元。
使用抗生素係導致全世界抗生素耐性的一個最重要因素。抗生素係在人類醫學中最常用的處方藥物之一。然而，為患者開出的所有抗生素中之高達50%都不是必需的，或不能按照規定達到最佳效果。抗生素亦通常在動物飼料中用於預防、控制及治療疾病，並促進供肉動物之生長，從而使問題複雜化。
金黃色葡萄球菌(S. Aureus)係手術部位感染之主要原因，約80%之金黃色葡萄球菌感染由患者自己的鼻腔菌群引起。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus; MRSA)係醫院治療之急性細菌性皮膚及皮膚結構感染(acute bacterial skin and skin-structured infection; ABSSSI)之最常見致病病原體。目前，每年因MRSA致死人數高於因AIDS及HIV致死人數之總和。
大量活體外及活體內證據已經證明分子碘對MRSA具有高度有效性，並且具有廣譜抗微生物鼻用藥劑之優點。分子碘具有針對常見細菌及抗生素耐性物種的有效活性。分子碘不產生耐性細菌菌株。
在衛生學及醫學中，消除哺乳動物的包括細菌、病毒及真菌之局部病原體係常規預防及治療程序。為了試圖改善患者治療成效，每天使用眾多局部組成物、靜脈內(intravenous; IV)治療、裝置及臨床程序來消除局部病原體。然而，鼻腔金黃色葡萄球菌(MRSA)尚未得到有效的解決。
大約每三個人中有一個人(33%)鼻中攜帶金黃色葡萄球菌(http://www.cdc.gov/mrsa/tracking)，一百個人中有兩個攜帶MRSA。在以前曾經被鑑定為MRSA攜帶者之患者的一項研究中，91%之患者的鼻樣本中之MRSA呈陽性，其中近25%之此等患者在鼻子中具有MRSA，但在其他身體部位沒有MRSA (Antimicrob. Agents Chemother. 2007年11月，第51卷，第113880-3886期)。用於消除鼻腔菌落中之MRSA之唯一經批准之治療劑係BactrobanTM，其活性劑係抗生素莫匹羅星。2002年，在對於莫匹羅星具有耐性之患者中觀察到的金黃色葡萄球菌之百分比估計約為18%(Antimicrob. Agents Chemother. 2007年11月，第51卷，第113880-3886期)。因此，為了消除鼻腔MRSA，增加抗生素之使用係次優的長期策略。
在眾多臨床情況下，碘基調配物用於表皮組織消毒，例如手術前、導管插入、燒傷、針刺、傷口護理或局部感染。此等碘基調配物完全取決於分子碘來獲得其殺生物活性(Hickey等人J Pharm Pharmacol. 1997年12月；49(12): 1195-9)。事實上，若分子碘高度複合以使得分子碘之有效濃度小於1 ppm，則細菌可在10%聚乙烯吡咯啶酮碘(「PVP-F」)調配物中長時間存活(Favero MS.Infect Control . 1982年1月至2月；3(1):30-2)。僅在水性調配物中加入分子碘不足以確保其在調配物中之存在，因為一旦分子碘經歷水解，則會形成其他碘物種，例如碘化物、次碘酸、碘化物、三碘化物、碘酸鹽。
在文獻中教導之幾乎所有局部碘組成物係基於碘伏(iodophor;一組消毒劑中之任一者，該等消毒劑含有與界面活性劑組合並且與碘化物及痕量分子碘平衡的三碘化物)或其中分子碘與碘化物複合的調配物。此等額外碘物種(碘化物、三碘化物及PVP-I)增加全身毒性之潛在危險並且促成染色但是不促成抗微生物活性(其包括在內以便使分子碘穩定)。碘伏減少染色及分子碘之不良感官性質的觀念不被資料所支持並且與已公佈之資料係不一致的，儘管盧戈爾溶液可能係此情況。參見例如Duan Y等人J Hosp Infect. 1999年11月；43(3):219-29；美國專利第6,432,426號；及美國專利第6,261,577號。
自從開發PVP-I以來，在此項技術中已經提出眾多局部碘基調配物。舉例而言，美國專利第9,114,156號及美國專利第6,228,354號描述膜狀成膜聚合物，該等聚合物含有PVP-I。美國專利第7,147,873號教示膜狀成膜聚合物，該聚合物含有分子碘及碘伏。美國專利第8,808,722號描述複合碘之調配物，該等調配物由分子碘/碘伏之組合來形成，該等組合含有0.1%至2%濃度之可滴定之碘以及在2.0重量%之最低濃度下存在的碘化物鹽。
美國專利第8,840,932號教示成膜抗微生物組成物，該等組成物含有分子碘及PVP-I，但是在該申請案之實例中之任一者中，分子碘不作為成分包括在內，亦未描述在不存在PVP-I時用來提供分子碘之穩定環境的條件。
美國專利第5,922,314號教示抗微生物成膜組成物，該組成物包含：乙醇；羧基化聚丙烯酸酯；交聯劑；黏著促進劑；活性抗微生物劑，該抗微生物劑可為碘或PVP-I；普魯蘭尼克多元醇；及分子碘及/或PVP-I。‘341專利教示增加「碘」之穩定性但是未教示使分子碘在水性環境中穩定的條件。事實上，實例1證明在不存在10% PVP-I時缺乏分子碘穩定性。具體而言，當包括在此實例之呈組成物A形式之所揭示調配物中時，與包含10% PVP-I之組成物相比，該調配物展示幾乎50%之碘損耗；可用碘之50%損耗與對照係類似的，其中該調配物僅包含分子碘。
在美國專利第5,370,815號及美國專利第5,227,161號中教示局部抗微生物組成物之有效調配方法，該等組成物在酶基調配物中提供純分子碘。美國公開案第20060280809號(放棄)；美國專利第5,897,872號及PCT公開案第WO 2012177251號教示在竇腔中使用PVP-I來治療鼻竇炎。美國專利第8,303,994號及美國專利第8,691,290號教示基於分子碘來殺滅駐留於鼻腔中之病原體的方法，該分子碘藉由碘化物與碘酸鹽之反應來產生以使得最終濃度在25 ppm至約250 ppm範圍內。
本發明涉及含有分子碘之組成物，該分子碘意欲用於組織防腐。本文教示之組成物適用於在侵入性程序之前準備表皮及黏膜組織(包括口腔組織、鼻腔通道包括前鼻孔、食道及陰道)並且消除病原體，該等病原體已經造成發病及/或死亡或處於導致發病及/或死亡之風險中。
更具體而言，本發明設想醫藥上可接受之調配物，該調配物基於緩和的有機載體分子，該分子：(1)在標準大氣壓力下具有蒸氣壓力，該蒸氣壓力比分子碘之蒸氣壓力低至少30%；(2)在標準大氣壓力下具有大於100℃之沸點；及(3)提供使分子碘在室溫下穩定至少九個(9)月的環境。
碘基局部抗微生物劑廣泛地用於臨床環境中。作為碘伏調配物中之唯一殺生物劑，分子碘具有低蒸氣壓力並且在溶解於暴露至大氣之水性調配物中時，快速損耗至大氣。碘伏使低含量之未結合(自由)分子碘穩定，該分子碘可將病原體滅活，該穩定作用係藉由保持結合分子碘之儲集層來實現的，該分子碘呈與分子碘平衡的三碘化物形式，其中此等兩種物種(三碘化物/分子碘)之相對濃度大約係10,000比1。
一旦碘伏擴散至哺乳動物組織上，所施用碘伏之所得表面與體積比係非常高的。此較高表面與體積比必然導致任何自由分子碘極快地損耗至大氣中。聲稱提供持續抗微生物屏障之成膜碘伏已得以開發。然而，一旦從碘伏形成膜，則沒有自由分子碘存在。在此等情況下，自由分子碘：(a)損耗至大氣；或(b)由於分子碘之有限溶解性而轉變成固體，隨後昇華至大氣中。在以碘伏形成之膜可提供抗微生物活性之前，其必須再溶解，大概藉由傷口滲出液來再溶解。因此，組成物必需具有很高濃度之碘伏，從而抑制自由分子碘之釋放。
在各種實施例中，本文提供局部碘基組成物，該組成物：(a)提供自由分子碘，該分子碘之濃度比在典型碘伏中發現之濃度高10至400倍；(b)係緩和的；及(c)降低分子碘之有效蒸氣壓力以使得在該組成物暴露至大氣時，分子碘保持在組成物中歷時比類似水性組成物長至少十倍的時間。
在各種實施例中，本申請案涵蓋之組成物有效地提供局部組成物，與碘伏相比，該等組成物可保持高濃度之自由分子碘與哺乳動物組織接觸歷時較長時間。
本發明在下文更全面地描述。然而，本發明可以眾多不同形式來實施並且不應被視為限於本文闡明之實施例；實情為，提供此等實施例以使得本揭示內容係全面及完整的，並且向熟習此項技術者全面地傳達本發明範疇。
除非另外指示，否則不論本文以上或以下引用之所有公開案、專利案及專利申請案全部以引用形式併入本文。在相同術語在以引用方式併入本文之公開案、專利案或專利申請案中並且在本揭示案中定義的情況下，本揭示案中之定義代表標準定義。對於涉及特定類型之化合物、化學等之描述來引用的公開案、專利案及專利申請案，關於此等化合物、化學等之部分係以引用方式併入本文之文件之部分。
為了更容易地促進本發明及其較佳實施例之理解，本文使用之術語之含義從本說明書之上下文、鑒於各種術語之通常用法而變得顯而易知，並且其他術語之明顯定義在以下詞匯表或隨後說明書中提供。詞匯表
應當指出的是，如本說明書中使用，單數形式「一」及「該」包括多個指示物，除非上下文另有明確規定。因此，例如，提到「膠凝劑」係指單一膠凝劑以及多個不同膠凝劑，提到「賦形劑」包括單一賦形劑以及兩個或兩個以上不同賦形劑等。
「任擇」或「視需要」意味著隨後描述之事件可發生或可不發生，以使得描述包括事件發生之情況及事件未發生之情況。
關於實體或成分之術語「醫藥上可接受」係指如下情況：在指定水準下，或若未指定水準，在熟習此項技術者已知可接受之水準下不導致患者之顯著有害的毒性效應。本申請案所描述之所有成分係醫藥上可接受的。
術語「分子碘」係指雙原子碘，該雙原子碘藉由化學符號I2 (CAS登錄號：7553-56-2)來表示，不論是否溶解、懸浮或呈固體狀態。在固體狀態下時，分子碘亦被稱為「元素碘」。
術語「碘化物」或「碘化物陰離子」係指藉由化學符號I- (CAS登錄號：20461-54-5)來表示之物種。碘化物陰離子之合適抗衡離子包括鈉、鉀、鈣等。
術語「碘酸鹽」係指碘酸鹽陰離子，該陰離子攜帶負電荷並且藉由化學符號IO3 來表示。通常可利用之碘酸鹽充當本發明之碘酸鹽之合適來源並且舉例而言，包括碘酸鈉(EC編號：231-672-5)、碘酸鉀(EC編號：231-831-9)及碘酸鈣(EC編號：232-191-3)，不論是否溶解或呈固體狀態。
如本文使用之術語「複合碘」或「結合碘」係指分子碘與其他化學物種之混合物，該等化學物種結合分子碘並且使得分子碘不能殺滅病原體。將分子碘與其他化學物種諸如碘化物及/或聚乙烯吡咯啶酮複合係調配策略，該策略用於增加分子碘之穩定性。盧戈氏溶液係複合碘之最早廣泛使用實例。
如本文使用之術語「碘伏」係指分子碘與聚合物之混合物，該(該等)聚合物用來減少溶液中之自由分子碘之含量。用於形成碘伏之聚合物包括聚乙烯吡咯啶酮，N-乙烯基內醯胺、丙烯酸酯及丙烯醯胺之共聚物，各種聚醚二醇包括壬基酚乙氧基化物等及其組合。聚維酮-碘(PVP-I)係碘伏，該碘伏係現在最常使用之複合碘形式。
如本文使用之術語「聚合物」包括均聚物及共聚物並且「共聚物」包括兩個或兩個以上類型之可聚合單體之任何長度之聚合物(包括寡聚物)，並且因此包括三元共聚物、四元共聚物等，該等共聚物可包括無規共聚物、嵌段共聚物或序列共聚物。
樣本中之術語「所有碘物種」係指來自樣本內之所有含碘組分之全部碘，不論形式為何。
樣本中之術語「分子碘與所有碘物種之比率」係指樣本中之分子碘(I2)除以來自樣本內之所有碘物種之碘之濃度的比率。
術語「分子碘之有機載體」係指醫藥上可接受之有機分子，分子碘可溶解在該有機分子中並且該有機分子不與分子碘相互作用以致於改變其結構，亦即支援分子碘之穩定性。丙二醇及甘油係兩種最佳有機載體。
如本文使用之術語「有機添加劑」係指有機分子，該等有機分子可與分子碘之有機載體一起包括在內以便添加額外特徵。此等有機分子包括；丙二醇單甲醚乙酸酯、戊醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醇、二甲亞碸、1-丙醇及2-丙醇。
術語「膠凝劑」或「黏度增強劑」係指醫藥上可接受之有機分子，該等有機分子用來增加組成物之黏度。
術語「體溫」係指處在治療下之哺乳動物組織表面之溫度。例如，正常健康皮膚之溫度在32℃與34℃之間並且鼻子之黏膜表層之溫度在32.5℃與35℃之間，取決於量測位置及患者。
術語「重構保存限期」係指在雙相或多相調配物中，將分子碘活化/混合之後，分子碘處在所需範圍內之時間量。
術語「保存限期」係指產物可在正常儲存條件下儲存在合適封裝中並且仍然提供至少90%之聲稱活性的時間量。
術語「有效量」在本文中用於意謂醫藥劑中之成分之濃度，該濃度係將具有臨床意義之病原體滅活所需要的。精確量取決於眾多因素，例如，醫藥製劑之組分及物理特性、預定適應症、預定患者群體等，並且可藉由熟習此項技術者，基於本文提供之資訊或方法來判定。
術語「功效所需接觸時間」在本文中用於意謂一旦組成物與哺乳動物組織接觸，組成物達成臨床有效性所需要之最小時間量。
術語「患者」係指活有機體，該有機體可藉由投與包含在本發明中之教示之合適實施例來治療。
涉及本文中之組成物之「正常儲存條件」係具有5-40℃之溫度、10-90%濕度、1大氣壓力(ATM)及大約20%氧及80%氮的環境。
術語「pH控制劑」係指控制組成物或組成物之組分之有效pH的化學物。合適pH控制劑包括碳酸鹽、磷酸鹽及乙酸鹽、甲酸鹽、琥珀酸鹽，例如碳酸鈣、乙酸鉀、丁二酸鈉等。
術語「雙腔室封裝」係指在儲存時保持調配物組分分開的封裝。雙腔室封裝將調配物中之所有成分在使用之前加以組合。術語雙腔室封裝亦係指含有超過兩個腔室之封裝。
術語「單相」及「雙相」係指在本申請案中預期用於調配物之封裝組態，該等調配物由單一組分或兩個組分組成，該等兩個組分在使用之前混合。術語雙相亦係指由超過兩個相組成之調配物。
為了簡明起見，本文引用之所有專利及其他參考文獻全部以引用方式併入。
碘基消毒劑中之殺生物物種係分子碘。由於分子碘在水性環境中係不穩定的，因此調配師使用碘伏來提供較小濃度之分子碘，該分子碘與很大濃度之碘化物/三碘化物及有機分子平衡，該等有機分子結合分子碘或三碘化物。此產生一種調配物，其中活性劑，亦即分子碘，以通常小於0.1%之全部碘物種之濃度存在。含有低於臨界水準之濃度之分子碘的碘伏可被細菌污染並且造成感染傳播。
在本申請中確定之活性劑係分子碘。在本申請案所描述之組成物中，分子碘與所有碘物種之比率係所有碘物種之至少80%並且較佳至少90%及最佳100%。本申請案所涵蓋之產品中之分子碘之來源將分子碘溶解在緩和的有機載體中。與在液體中配製純分子碘相關聯的一個問題係分子碘傾向於損耗至大氣中。
在室溫下形成氣體之唯一碘形式係分子碘。在25℃下，分子碘具有0.3 mm之蒸氣壓力並且在38.7℃下具有1 mm之蒸氣壓力。在標準大氣壓力下，在25℃下，可在封閉容器中建立最大394 ppm之碘。碘蒸氣對於黏膜具有劇烈刺激性並且有害地影響上部及下部呼吸系統。吸入碘蒸氣可導致流淚、胸悶、喉嚨痛、增加肺部流動阻力、減少通氣率及頭痛。在0.1 ppm下，人可不受干擾地工作；在0.15-0.2 ppm下可有困難地工作並且不能耐受0.3 ppm及更高之濃度。在1.63 ppm之濃度下、在2分鐘之後觀察到嚴重眼睛刺激並且大鼠之最低致死大氣濃度係80 ppm歷時1小時。允許暴露極限係0.1 ppm (NIOSH，OSHA)但是不能偵測到氣味直到達到約0.9 ppm之水準為止，因此在偵測到氣味之前，可發生刺激。
在本申請案中描述兩種調配策略，該等策略允許將高濃度之分子碘併入本申請案所涵蓋之組成物中。第一種策略係使用具有大於100℃之沸點的低蒸氣壓力、非水性有機載體以便容納分子碘。與水相比，在本申請案中確定之有機載體之疏水性環境具有與分子碘之更高親和力；此減少分子碘之有效蒸氣壓力並且減少分子碘損耗至大氣。
降低分子碘之蒸氣壓力之第二種策略係使用環糊精，該等環糊精不使分子碘中和，但是提供容納腔，分子碘不能容易地從該容納腔中逸出。使用較佳環糊精可降低分子碘之蒸氣壓力，如在本申請案中包含之實例來展示。
較佳緩和的有機載體本申請案(a)具有蒸氣相小於30%蒸氣相分子碘及(b)沸點溫度更高比100℃。與水相比，在每一單位體積下，本申請案之較佳緩和的有機載體可使至少兩倍多的分子碘溶解。與水性組成物中之損耗相比，此等特性之組合用來在施用至表皮表面後實質性地降低分子碘損耗至大氣之速率。若需要針對特定用途來增加分子碘從該組成物中之釋放速率，則在施用之前，本申請案之較佳緩和的有機載體可與水組合。
在本申請案中確定之較佳調配物使用丙二醇或甘油作為分子碘之緩和的有機載體。額外有機載體可包括在本申請案預期之組成物中以便提供輔助產品特徵。可包括在本申請案預期之組成物中之額外有機載體包括丙二醇單甲醚乙酸酯、戊醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二甲亞碸、1-丙醇及2-丙醇、二甲亞碸、乙醇、異丙醇、乙醇等。
在本發明中涵蓋數個不同封裝組態。在一個組態中，產品包含在單一區室內。在另一個組態中，產品包含在兩個單獨區室中，在施用至所關注哺乳動物組織上之前，該等區室進行混合。在另一個組態中，產品包含在三個不同區室或材料中，在施用至所關注組織上之前，該等區室或材料彼此混合或接觸。此等不同封裝組態增加可包括在調配物中之不同賦形劑之數目，因為眾多賦形劑在一定程度上減少分子碘之穩定性，以致於不可達成將產品投入商業銷售的適當穩定性，因為活性劑將會損耗。
多區室封裝允許在施用本申請案所描述之局部組成物之前立即將水相與有機載體相混合之可能性。水溶性聚合物、膠凝劑、香料及pH控制劑可併入此水相中以賦予理想調配物特徵。
本發明之額外成分包括熟習此項技術者熟悉之黏度增強劑，諸如羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆(聚氧丙烯與聚氧乙烯之共聚物)、丙烯酸之交聯均聚物如Ultrez 30、羧甲基纖維素或瓜爾膠。本文所述組成物之某些實施例之較佳黏度不大於100,000厘泊(cps)、更佳不大於50,000 cps、甚至更佳不大於10,00 cps並且最佳不大於500 cps。
本發明之額外成分包括不飽和脂肪酸，該等脂肪酸賦予長效殘留殺菌活性。此等劑之代表性清單包括乳酸、肉豆蔻酸、1-單月桂酸甘油酯、十二酸及辛酸。乳酸及辛酸可直接併入丙二醇中；其他不飽和脂肪酸必須併入水相，該水相在使用之前與丙二醇或甘油組合。
本發明之較佳組合物在諸如鼻子、前鼻孔及陰道穹窿之潮濕環境中係實質性的，並且與典型防腐劑諸如10%聚維酮-碘溶液(美國康涅狄格州諾瓦克Purdue Frederick)相比，保持在此等組織中之任一者上歷時更長時間。「實質性的」組成物係如下組成物：該組成物在安置在哺乳動物組織諸如前鼻孔中時，在用棉簽滴注0.25毫升(mL)並且輕輕地按摩鼻孔30秒以確保均勻分佈之後、在殺滅所存在的大部分微生物(該殺滅在幾分鐘內發生)之後，具有仍然存在的一些殘留分子碘(只要患者不使產品流出或故意地或不注意地將產品擦去)。在本文所述之特定實施例中，較佳實質性的組成物在滴注後保持存在於前鼻孔中歷時50分鐘，並且更佳歷時至少60分鐘。
在文獻中可發現眾多碘伏組成物，該等組成物形成膜以便增強其殺生物活性。膜基碘伏固有的調配方法係提供複合碘伏組成物，該組成物提供很小濃度之分子碘，該分子碘在皮膚表面上乾燥並且據推測，該組成物具有在該膜與潮濕環境相互作用時釋放一些分子碘之能力。已經證明分子碘吸收至皮膚中並且從皮膚逸出歷時至少24小時。另外，吸收及逸出之分子碘之濃度與施用至皮膚之分子之濃度成正比。與藉由成膜局部碘伏製劑所採用之方法相反，本申請案涵蓋之某些局部應用預期藉由將分子碘浸入皮膚中來將皮膚轉化成有效防腐屏障。
已經識別添加劑，該等添加劑允許分子碘存在於所施用調配物中歷時發揮功效所需要的一段時間，隨後藉由形成碘化物來誘導分子碘耗散。
用於皮膚、傷口或黏膜組織上之本發明之防腐組成物之尤其重要性質係快速地減少組織，尤其皮膚上之細菌負載(例如，殺滅天然皮膚菌群)的能力。在本文所述本發明之特定實施例中，組成物能夠減少正常皮膚菌群至少1個對數(10倍)、更佳至少1.5個對數並且最佳至少2個對數。
本發明藉由提供緩和的組成物來克服先前技術之限制，該組成物含有高濃度之實質上純分子碘，該分子碘可保持與組織接觸較長時間。
以下實例說明本申請案之教示並且不意欲以任何方式限制本發明。實例 實例 1
將碘晶體(Alfa Aesar；美國馬薩諸塞州沃德山；分類號14248；批號104Z003)添加至螺旋蓋小瓶中之約50 mL丙二醇以達成1 mg/mL之w/v(碘/有機載體)比率。
第二螺旋蓋小瓶用於以形成甘油中之分子碘之相似溶液。將攪拌棒安置在瓶中並且特氟隆內襯螺旋頂蓋用於將瓶密封。兩個瓶在室溫下攪拌14天。將來自兩個飽和溶液之等分試樣在其相應有機載體中稀釋至一定濃度，該濃度在290nm下產生約1.0之光密度。
定期取出每個稀釋分子碘溶液之3.0 mL等分試樣並且安置在拋棄式塑膠比色皿(商標7591 70)中。將比色皿用LDPE蓋罩緊密地封端，隨後用特氟隆(PTFE)膠帶捲纏以防止分子碘損耗至大氣。收集每個樣本之UV-VIS掃描並且290nm及360nm下之吸光度用於監測分子碘隨著時間而變化之穩定性。樣本儲存在環境條件下。
在4個月時間範圍內獲得二十個時間點並且將吸光度值平均化。將偏離平均值大於或小於2個標準偏差之值丟棄並且重新計算平均值。若所量測初始值存在10%之損失，則樣本被視為不穩定的。
資料證明分子碘在兩種有機載體中係穩定的。舉例而言，在120天之後，存在小於6%丙二醇中之分子碘之損耗並且在甘油中小於5%。在丙二醇中獲得之所有資料點之標準偏差相當於最初光密度之2%以下並且在甘油中之等效量測係小於1.7%。實例 2
不同有機溶劑中之碘穩定性使用本文所述程序來測試。具體而言，碘晶體(Alfa Aesar 14248 批號104Z003)以1 mg/mL濃度添加至以下溶劑；USP甘油(美國密蘇里州聖路易斯Signma-Aldrich；分類號G2289)、丙二醇(美國密蘇里州聖路易斯Sigma-Aldrich；分類號D1435)及乙醇(美國密蘇里州聖路易斯Sigma-Aldrich；分類號792799-24X1PT)。
將攪拌棒安置在瓶中並且將瓶封端。樣本在室溫下攪拌7-14天。所得飽和溶液保持未過濾。
來自飽和溶液之等分試樣用其相應溶劑稀釋至一定濃度，該濃度在分光光度計中之290nm及360nm波長下給出約1.0之OD峰高。
如在上述步驟中判定的具有所添加碘之DMSO及乙醇之3 mL等分試樣安置在透明ISO認證拋棄式塑膠比色皿(商標7591 70)中。比色皿用LDPE蓋罩緊密地封端，用特氟隆(PTFE)膠帶捲纏。
樣本儲存在抽屜內之環境條件下。在分光光度計中，在各個時間點獲得量測結果。到第60天，乙醇樣本損耗原始分子碘之20%以上，如藉由290nm及360nm下之光密度來量測。相比之下，甘油、丙二醇及二甲亞碸在大於270天之時間點未損耗任何分子碘。實例 3
碘溶解在乙酸酯緩衝液中以產生飽和溶液。具體而言，碘晶體(Alfa Aesar 14248批號104Z003)以1 mg/mL之濃度添加至pH 4.5乙酸酯緩衝液。將攪拌棒安置在瓶中並且將瓶封端。樣本在室溫下攪拌7-14天。所得飽和溶液保持未過濾。
將不同濃度之羧甲基纖維素(美國密蘇里州聖路易斯Sigma Aldrich；分類號419273-1006；批號：MKBT6160V；登錄號9004-32-4)，羥丙基甲基纖維素(Moleularrecipes.com；F50；X00096CD4N；美國加州馬瑞娜戴爾瑞)，泊洛沙姆-188(美國馬薩諸塞州沃德山Alfa Aesar；分類號：J66087；批號：W24A018；登錄號9003-11-6)，及Carbopol Ultrez 30(美國俄亥俄州克利夫蘭市Lubrizol；分類號CBP1118；批號0101499333)添加至乙酸酯緩衝液之等分試樣，該等等分試樣包含如上所述來製備之分子碘。最終樣本包含5% CMC、5% HPMC、5%泊洛沙姆-188及0.5% Carbopol Ultrez 30。所得樣本安置在分光光度計(Spectra Max Plus 384 UV-Vis分光光度計；Molecular Devices；美國加利福尼亞州森尼維爾市)中以證實290nm及360nm下之光密度係約1.0A。
將包含分子碘之每個聚合物調配物之等分試樣(3 mL)安置在透明ISO認證拋棄式塑膠比色皿(商標7591 70)中。比色皿用LDPE蓋罩緊密地封端，用特氟隆(PTFE)膠帶捲纏並且樣本儲存在抽屜內之環境條件下。
在各個時間點進行290nm及360nm下之光密度量測以便量測在每個樣本中保持之分子碘之量。在包含羧甲基纖維素之樣本中，超過90%之分子碘損耗。在包含羥丙基甲基纖維素之樣本中，超過30%之分子碘損耗。 含有5%泊洛沙姆-188之樣本在6小時內展示10%的分子碘濃度減少並且在24小時內減少超過25%。與其他聚合物相反，Carbopol Ultrez 30與分子碘相容超過9個月。儘管分子碘之絕對濃度最初減少約25%，但是損耗穩定化並且此聚合物可與分子碘組合較長時間。實例 4
α環糊精、β環糊精、γ環糊精(γ-環糊精，分類號C4892，Sigma Life Sciences，批號SLBL4156V，登錄號 17465-86-0)、甲基β環糊精及2-羥丙基-β-環糊精
測試以下環糊精與分子碘之相容性：α-(分類號C4642，Sigma Life Sciences，批號2X SLBK4630V，登錄號 10016-20-3)，β-(分類號C4767，Sigma Life Sciences，批號MKBV2085V，登錄號 7585-39-9)，γ-(分類號C4892，Sigma Life Sciences，批號SLBL4156V，登錄號 17465-86-0)，甲基-β-(分類號C4555，Sigma Life Sciences，批號WXBC0745V，登錄號 128446-36-6)，及羥丙基-β-環糊精(H107，Sigma Life Sciences，批號WXBC0083V，登錄號 128446-35-5)。
在乙酸酯緩衝液或丙二醇中製備此等環糊精之溶液，該等溶液均如下含有分子碘。將環糊精稱重及添加至小瓶。隨後，在以下各者中製備分子碘(Alfa Aesar 14248批號104Z003)之飽和溶液：(a)30 mM乙酸酯緩衝液(pH 4.5)；或(b)丙二醇。此等溶液中之碘之量測濃度分別係112及672 ppm。
不同環糊精之每個溶液之等分試樣以50 mM之最終環糊精濃度添加至小瓶。亦製備對照小瓶，該等小瓶僅包含乙酸酯緩衝液或丙二醇中之分子碘之飽和溶液。每個小瓶之螺旋頂蓋配備有碘敏感紙盤(Fluka#37215，批號SZBF1310V)，該紙盤緊密地安裝在蓋子中以使得紙暴露於小瓶中之氣氛，從而允許紙與蒸氣相中之分子碘反應。
在以下時間點：一(1)小時；六(6)小時；及二十四(24)小時，對螺旋頂蓋內部之試紙之顏色進行檢查並拍照。此等結果在圖1A-1C中示出。
在1小時，乙酸酯緩衝液中之分子碘之對照樣本係高度著色的。在6小時，同一對照樣本幾乎係100%黑色。在24小時所觀察到的唯一變化係紙之脫色，該紙可能藉由螺旋蓋小瓶之螺紋來部分地保護。
在1小時，在乙酸酯緩衝液中製備之環糊精樣本中之任一者幾乎沒有顏色。在6小時，在β及γ環糊精之樣本中明確偵測到分子碘蒸氣。在24小時，在羥丙基-β-環糊精樣本中明確偵測到分子碘蒸氣並且β及γ環糊精之樣本中之試紙被深深地染色。
在1小時及6小時，在丙二醇中製備之環糊精樣本幾乎沒有顏色。在24小時，可在丙二醇中製備之所有環糊精樣本中之試紙上偵測到分子碘蒸氣；然而，丙二醇樣本中之顏色之強度實質上小於乙酸酯樣本。
所觀察到之資料指示α-環糊精、甲基-β-環糊精及羥丙基-β-環糊精降低水性環境中之分子碘之蒸氣壓力。因此，此等劑可用於使分子碘之水性組成物穩定。
丙二醇中之分子碘及分子碘乙酸酯緩衝液在此實驗中充當對照；此等兩個對照樣本中之試紙之比較證實丙二醇降低分子碘之蒸氣壓力之能力。
來自此等兩個樣本之試紙之強度之比較指示丙二醇可降低分子碘之蒸氣壓力至少兩個數量級。
在此實驗中，亦包括甘油中之分子碘(1,120 ppm)之額外對照。甘油中之分子碘之試紙之顏色強度與對於丙二醇所觀察到之顏色強度在視覺上係不可區分的。實例 5
將α環糊精(分類號C4642，Sigma Life Sciences，批號2X SLBK4630V，登錄號 10016-20-3)、β環糊精(分類號C4767，Sigma Life Sciences，批號MKBV2085V，登錄號 7585-39-9)、γ環糊精(分類號C4892，Sigma Life Sciences，批號SLBL4156V，登錄號 17465-86-0)、甲基β環糊精(分類號C4555，Sigma Life Sciences，批號WXBC0745V，登錄號 128446-36-6)及2-羥丙基-β-環糊精(分類號H107，Sigma Life Sciences，批號WXBC0083V，登錄號 128446-35-5)稱量至小瓶中。
將丙二醇或0.1M乙酸酯緩衝液(pH 4.5)中之飽和分子碘之等分試樣添加至小瓶以產生50mM之最終環糊精濃度。將樣本輕輕地渦動以便使環糊精溶解。製備對照小瓶，該等對照小瓶由丙二醇或0.1M乙酸酯緩衝液pH 4.5中之飽和碘組成。
亦製備甘油中之分子碘之飽和溶液並且包括在此實驗中。將分析碘化鉀澱粉紙(Fluka#37215，批號SZBF1310V)切割成圓形並且以一定方式安置在小瓶之螺旋頂蓋內部，該方式使得一旦將蓋子擰緊至小瓶上，紙得以保持在原位。
在圖2A-2J中提供在不同時間點拍攝之澱粉紙之照片以便相對於暴露於小瓶內部氣氛之時間來記錄澱粉紙之顏色。操作假設係澱粉紙之顏色係與暴露於小瓶內部氣氛中之分子碘之濃度之時間成比例的。
小瓶內部氣氛中之分子碘之濃度係與液相中之溶解分子碘之蒸氣壓力成比例的。純乙酸酯緩衝液中之分子碘之蒸氣壓力預期比所有其他實驗條件更高，亦即乙酸酯小瓶中之澱粉紙預期比其他實驗處理更快速地變色。資料證明此係正確的。
僅乙酸酯小瓶中之澱粉紙著色早在5分鐘即可為眼睛所偵測到並且繼續增加直到4小時為止，在此時點，澱粉紙中之試劑完全耗盡。
值得注意的是，甘油對照及丙二醇對照實驗小瓶在48小時之澱粉紙著色小於或等於乙酸酯對照小瓶在20分鐘之著色。換言之，此等兩個溶劑中之分子碘之「有效」相對蒸氣壓力比水中之蒸氣壓力低約兩個數量級。
環糊精似乎降低水性環境，亦即乙酸酯緩衝液中之分子碘之蒸氣壓力，如與乙酸酯對照相比，環糊精小瓶之較低顏色強度來證明。然而，一些環糊精可更有效地降低分子碘之蒸氣壓力。舉例而言，α-環糊精、甲基-β-環糊精及羥基丙基-β-環糊精提供乙酸酯緩衝液中之分子碘之蒸氣壓力之最大降低。出乎意料地，在此等三個環糊精中，僅α-環糊精及甲基-β-環糊精降低分子碘之蒸氣壓力2個數量級或更大。
在此等實驗開始及結束時藉由滴定來量測分子碘之濃度以判定是否澱粉紙顏色強度之減少係歸因於環糊精誘導分子碘減少成碘化物。對於除了γ-環糊精以外的所有環糊精而言，最初在0時間量測之分子碘之65%以上在48小時時間係存在的。
此係顯著較高濃度之初始分子碘，因為僅打開及關閉對照小瓶導致乙酸酯對照小瓶中之分子碘損耗約70%。此等觀察結果證明α-環糊精、β-環糊精、甲基-β-環糊精及羥基丙基-β-環糊精可用來降低水性環境中之分子碘之蒸氣壓力，其中α-環糊精、甲基-β-環糊精及羥基丙基-β環糊精係特別有效的並且甲基-β-環糊精及羥基丙基-β環糊精係最有效的。
在丙二醇中未觀察到類似環糊精誘導之蒸氣壓力降低，此可歸因於在水相比於丙二醇中之分子碘之不同分配係數。為了證明甘油及丙二醇使分子碘穩定化的有效程度，在此等實驗開始及結束時藉由滴定來量測分子碘之水準。在48小時時，於甘油樣本中偵測到的原始分子碘百分比是96.6%，及丙二醇的值是94.5%，儘管打開及關閉小瓶蓋子多次。實例 6
分子碘溶解在甘油及丙二醇中，隨後測試以判定是否溶解在此等有機載體中之分子碘可用於將甲氧西林抗性(MRSA)金黃色葡萄球菌菌株(MRSA TCH1516)滅活。
將活MRSA TCH1516洗滌、旋轉沉降、重新懸浮並且將200 μL細菌塗抹至Standard Methods瓊脂板(美國伊利諾伊州弗農希爾斯Cole Palmer；物品#EW-14201-44)上。將板上之蓋子移除並且將板安置在37℃培養器中，其中板之底部在上面以便從板之表面移除任何殘留水分。將板保持在此位置超過1小時以便使細菌菌苔之表面「乾燥」。
隨後，將板從培養器中移除並且將具有分子碘之20 μL載體施加至菌苔。將蓋子放回到瓊脂板上並且將板返回至培養器以便生長直到存在較厚細菌菌苔為止。
如第3A圖示出，接收丙二醇載體之板在其中心處具有透明圓形，具有952 ppm分子碘之20 μL丙二醇置放在該中心處。圓形之尺寸顯著大於由20 μL流體體積覆蓋之表面區域，指示存在一些擴散。此組成物之殺生物能力得到明確證明。
對於甘油-碘樣本觀察到同等結果。如第3B圖示出，在甘油情況下之細菌殺滅區域小於對於丙二醇樣本所觀察到的區域，但是甘油樣本中之分子碘之濃度(516 ppm)約為丙二醇載體中之濃度的一半。
此等實例證明分子碘在併入本申請案確定之較佳有機載體中時使病原體滅活的能力。實例 7
意欲鼻腔局部使用之組成物之流變性質係重要調配考慮因素。一旦抗微生物安置在鼻腔中，其駐留時間可影響其消除存在於鼻腔中之微生物之能力。因此，本發明涵蓋併入黏度增強劑之組成物。
流體黏度基本上係動量之轉移，該動量之轉移係與其他分子之碰撞所導致的。當以此方式來考量時，當流體處在不同狀態下時展現不同黏度就毫不奇怪；蕃茄醬係所有人熟悉的一個實例，因為其初始流動所需要之表觀黏度比流動進行時之黏度更高。
黏度使用布氏DV2T黏度計來量測，該黏度計允許精確控制在量測黏度時之溫度。布氏DV2T經程式規劃以便在不同剪切速率下量測黏度，該量測過程係藉由系統性地將主軸(CP-40或CP-52)速度勻升，隨後勻降來進行的，如在第4A圖中對於25℃下之丙二醇所展示。
隨後，將在每個主軸速度下量測之黏度作圖，如第4B圖展示。丙二醇如同牛頓流體那樣來表現，因為黏度基本上與剪切無關並且對於剪切遞增及遞減而言皆為相同的。將黏度值擬合至曲線並且外推至零剪切值以便達到黏度之最終估計。
在25℃及33℃下之丙二醇之黏度經計算為59厘泊(cP)及95 cP(厘泊)。33℃之溫度被選擇作為鼻腔之內襯層之代表性熱環境。現有商業產品(3MTM皮膚及鼻腔防腐劑；聚維酮-碘溶液5% w/w[0.5%可利用碘]USP)患者手術前皮膚製備物，目錄項192401)之黏度被選擇作為黏度對照來使用。在25℃及33℃下量測3MTM皮膚及鼻腔防腐劑產品之黏度。結果在下表1中示出。表 1
製備丙二醇之若干組成物，該等組成物包含丙二醇中之Carbopol Ultrez 30聚合物(美國俄亥俄州克利夫蘭市Lubrizol Company, Cleveland, OH)，其中PG中之Ultrez 30之濃度係遞增的：0.1%、0.2%、0.3%、0.4%及0.5%。
製備沒有分子碘之一系列樣本並且製備包含800 ppm分子碘之第二系列。此等樣本之黏度如上所述使用速率勻升-勻降程序來量測。將結果擬合至Ostwald模型，亦即應力對剪切速率曲線擬合，並且稠度常數報告為黏度。基本資料證明Ultrez 30樣本之非牛頓黏度。結果顯示隨著Ultrez 30濃度遞增，黏度逐步增加。出乎意料地，如第4C圖示出，對於具有或不具有碘之樣本而言，Ultrez 30黏度概況係不同的。
如下表2示出，資料證明Carbopol Ultrez 30可用於製備調配物，該等調配物提供適合於鼻腔以及其他哺乳動物表面之局部施用的廣泛範圍黏度。表 2 實例 8
將稱重25-30克(雌性)或30-35克(雄性)之健康10-12週齡Hsd:ICR小鼠容納在含有五隻動物之籠中，並且提供小鼠食物及水供自由取用。將動物任意指派至三個治療方案中之一者。單一籠中之所有小鼠指派至相同治療方案。治療方案係：(a)甘油(陰性對照)；(b)3MTM皮膚及鼻腔消毒劑；及(c)甘油中之400 ppm分子碘。實驗分開三天重複。
小鼠用吸移至每個鼻孔中之懸浮液來激發，該懸浮液含有10E8 CFU/mL之MRSA TCH1516(10 μL)。二十四小時後，將如上所述之三個療法中之一者施用至小鼠中之每一者之鼻孔(10 μL)。向小鼠施用治療之後二十四小時，將小鼠安樂死並且將其鼻腔分離。將鼻腔在磷酸鹽緩衝鹽水(phosphate-buffered saline; PBS)中強力地渦動(10秒，3次)，在PBS中進行連續稀釋並且一式三份塗覆至Todd Hewitt瓊脂(Todd Hewitt agar; THA)板上。將板在37℃下在室內空氣中培育12小時。
對於每個治療組中之總計25只小鼠執行重複三次板計數以獲得總計75個平均值。在對照支組中之25只動物中，總計6只小鼠展示很低的移生(CFU/鼻腔＜1,500)。對照組中之其餘19只動物中之平均CFU/鼻腔係11,051。3MTM皮膚及鼻腔消毒劑及分子碘-甘油治療顯著減少鼻腔中之MRSA。與使用分子碘之2.40對數相比，使用3M產品之平均MRSA減少係2.15對數。
在本申請案中之患者之臨床成功使用二項式統計資料來更精確地評價，因為平均減少未併入受益之個別患者之比例之評價。因此，為了被視為治療成功，採用最少兩個對數減少標準。使用此更合適標準，3M產品展示在25只小鼠中之9次失敗，相比之下，使用分子碘，僅有3次失敗。此展示3M產品及本文所述分子碘產品之間之統計上之顯著差異。
無
第1A-1C 圖 例示根據本發明之一實施例之實例4之結果。
第2A-2J 圖 例示根據本發明之一實施例之實例5之結果。
第3A 及3B 圖 例示根據本發明之一實施例之實例6之結果。
第4A-4C 圖 例示根據本發明之一實施例之實例7之結果。
國內寄存資訊 (請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無
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Claims (9)

  1. 一種緩和的抗微生物組成物，該組成物包含：(a)一有機載體分子，該有機載體分子是選自由丙二醇、甘油及前述組合所組成的群組；及(b)分子碘，以及該分子碘與所有碘物種之比率係至少約70%，以及在該緩和的抗微生物組成物中該分子碘的蒸氣壓力比在水中該分子碘的蒸氣壓力低至少兩個數量級。
  2. 如請求項1所述之緩和的抗微生物組成物，其中該分子碘之濃度在約10ppm與約1000ppm之間。
  3. 如請求項1所述之緩和的抗微生物組成物，其中該分子碘與所有碘物種之比率係至少約90%。
  4. 如請求項1所述之緩和的抗微生物組成物，其中該組成物進一步包括一或更多種膠凝劑，該一或更多種膠凝劑選自由以下物質所組成之群組：丙烯酸之均聚物、甲基糖苷衍生物之均聚物、醇酯之均聚物、聚乙二醇(PEG)、角叉菜膠、槐豆膠、瓜爾膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、褐藻酸、明膠、羧甲基纖維素、甲基纖維素及羥基丙基甲基纖維素。
  5. 如請求項1所述之緩和的抗微生物組成物，其中該組成物具有一黏度在500與10,000厘泊之 間。
  6. 如請求項1所述之緩和的抗微生物組成物，其中該組成物進一步包含一或更多種有機分子，該有機分子係選自以下物質所組成的群組：單甲醚、乙酸酯、戊醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二甲亞碸、1-丙醇、2-丙醇、二甲亞碸、異丙醇及乙醇。
  7. 如請求項1所述之緩和的抗微生物組成物，其進一步包含飽和脂肪酸，該飽和脂肪酸選自以下物質所組成的群組：乳酸、肉豆蔻酸、1-單月桂酸甘油酯、十二酸及辛酸。
  8. 如請求項1所述之緩和的抗微生物組成物，其被配製成用於皮膚施用。
  9. 如請求項8所述之緩和的抗微生物組成物，其中該皮膚施用呈一手部消毒劑、一乳劑、泡沫劑、凝膠劑、洗劑或軟膏劑型之形式。
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