TWI722298B - 含有前列醯胺之眼內植入物 - Google Patents

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Abstract

本發明描述含有前列醯胺之生物可降解眼內植入物、前列醯胺化合物、含有前列醯胺之醫藥組合物以及用於製備此等植入物及組合物及使用此等植入物及組合物用於即刻及持續降低患者眼睛之眼內壓及治療患者眼睛之青光眼之方法。

Description

含有前列醯胺之眼內植入物
本發明總體上係關於用於治療患者之眼睛之裝置及方法，且更特定而言係關於提供治療劑延長釋放至眼睛之眼內植入物，其中該植入物係放置於該眼睛中以治療高眼壓，諸如藉由降低或至少維持眼內壓(IOP)；且係關於製備及使用此等植入物之方法。
降眼壓劑適用於治療多種不同的高眼壓病狀，諸如手術後及鐳射小梁切除術後高眼壓發作、青光眼；且適用作手術前助劑。 青光眼為經常以眼內壓增加為特徵之眼睛之疾病。根據其病因，青光眼已經被分類為原發性或繼發性。舉例而言，成人之原發性青光眼(先天性青光眼)可為開角型抑或急性或慢性閉角型。繼發性青光眼係由先已存在之眼部疾病諸如葡萄膜炎、眼內腫瘤或白內障擴大而引起。 青光眼中的眼內壓增加係由於房水外流之阻塞。在慢性開角型青光眼中，前房及其解剖學結構看起來基本上正常，但房水之引流受到阻礙。在急性或慢性閉角型青光眼中，前房很淺，虹膜角變窄，且虹膜可能阻塞鞏膜靜脈竇入口處之小梁網。瞳孔之擴張可能將虹膜之根部向前推向該角，且可能產生瞳孔阻滯，且因此促進急性發作。具有狹窄前房角之眼睛易患不同嚴重程度之急性閉角型青光眼發作。 繼發性青光眼係由對房水自後房至前房中及隨後至鞏膜靜脈竇中之流動的任何干擾引起。前段之發炎性疾病可因在虹膜膨隆中引起完全虹膜後黏連而阻止房水流出且可能以滲出物堵塞引流通道。其他常見原因為眼內腫瘤、白內障擴大、視網膜中央靜脈阻塞、對眼睛之創傷、手術程序及眼內出血。 降低眼內壓可幫助預防青光眼或由於青光眼引起之視力下降。當前，將含有用於降低眼內壓之治療活性劑之滴眼劑給與許多患者，該等患者可一天一或多次採用滴眼劑來降低與青光眼相關之眼內壓升高。 有利的是提供可植入眼睛之藥物傳遞系統(諸如眼內植入物)及使用此等系統之方法，該等系統能夠以持續或控制之速率持續延長的時間週期且以具有很少或沒有不利副作用之量釋放治療劑(諸如降壓(或IOP降低)劑)，以由此降低患者眼睛中之眼內壓，該患者包括(但不限於)患有青光眼或處於發展青光眼之風險中的患者。
眼睛中眼內壓之延長的長期降低可經由眼內投與本文所描述之一或多種生物可降解眼內植入物來提供。根據本發明之生物可降解眼內植入物包含以下或由以下組成：生物可降解聚合物材料及與該生物可降解聚合物材料締合之治療劑。該一或多種植入物可作為單一療法投與至眼睛，且可將治療劑以有效降低眼睛中之眼內壓升高(高眼壓)持續延長的時期(諸如，持續1至6個月或更長)之量直接提供至眼睛之眼部區域。該等植入物亦可用於治療或預防青光眼或與眼內壓升高相關之眼睛的其他醫學病狀。 本發明之眼內植入物所包含之治療劑可包含以下、主要由以下組成或由以下組成：有效降低高壓眼睛中之眼內壓的化合物。在一些實施例中，治療劑包含以下或由以下組成：具有式 I 之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或酯前藥，
Figure 02_image003
其中波浪區段表示a或b鍵，虛線表示雙鍵或單鍵，R為經取代之雜芳基，其中各R1 獨立地選自由氫及具有至多六個碳原子之低碳烷基組成之群，X為-OR1 、-N(R1 )2 或-N(R5 )SO2 R6 ，其中R5 表示氫或CH2 OR6 ，R6 表示氫、具有至多六個碳原子之低碳烷基、所述低碳烷基之經鹵素取代之衍生物或所述低碳烷基之經氟取代之衍生物，且R15 為氫或具有至多六個碳原子之低碳烷基；且Y為=O或表示2個氫基團。 式I中經取代雜芳基上之該一或多個取代基可選自由以下組成之群：C1至C6烷基；鹵素(諸如氟、氯及溴)；三氟甲基(CF3)；COR1 (諸如COCH3 )；COCF3；SO2N(R1 )2 (諸如SO2NH2)；NO2；及CN。 在更特定實施例中，治療劑可包含以下或由以下組成：具有式 II 之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或酯前藥，
Figure 02_image005
其中R1 、X、Y、R5 、R6 及R15 均如以上針對式 I 所定義，且其中Z選自由O及S組成之群，A選自由N、-CH及C組成之群，R2 選自由氫、鹵素及具有1至6個碳原子之低碳烷基組成之群，R3 及R4 獨立地選自由氫、鹵素、具有1至6個碳原子之低碳烷基組成之群，或R3 及R4 與
Figure 02_image007
一起形成稠合芳環。 在一些實施例中，本發明之植入物所包含之治療劑包含以下或由以下組成：具有式 II 之化合物，其中R2 、R3 或R4 中至少一者獨立地選自由氯、溴及C1 -C6 烷基組成之群。在更特定實施例中，R2 、R3 或R4 中至少一者為氯或溴。在更特定實施例中，R2 、R3 或R4 中至少一者為溴。在一更特定實施例中，R2 、R3 或R4 中至少二者為氯。在一些實施例中，治療劑包含以下或由以下組成：具有式 II 之化合物，其中R2 、R3 或R4 中至少一者為乙基、丙基或丁基。在一些實施例中，R6為甲基、乙基或三氟甲基。在一實施例中，治療劑包含以下或由以下組成：具有式 II 之化合物，其中R15 為氫或甲基。 在一實施例中，治療劑包含以下或由以下組成：具有式 II 之化合物，其中X為-N(R1 )2 且Y為 = O。 在一實施例中，本發明之植入物所包含之治療劑包含以下或由以下組成：具有式 III 之化合物
Figure 02_image001
， 或其醫藥學上可接受之鹽或酯前藥，其中X為-OH或-N(R1 )2 ，且其中R1 獨立地選自由氫及C1 -C6 烷基組成之群。 在另一實施例中，治療劑包含以下或由以下組成：具有式 IV 之化合物
Figure 02_image010
， 或其醫藥學上可接受之鹽或酯前藥，其中X為-OH或-N(R1 )，且其中R1 獨立地選自由氫及C1 -C6 烷基組成之群。 在一特定實施例中，治療劑包含以下或由以下組成：具有式 IV 之化合物，其中X為-NH2 。此化合物在本文被稱為化合物 1 且具有以下結構：
Figure 02_image012
。 在另一實施例中，治療劑包含以下或由以下組成：具有式 IV 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為-OH。此化合物在本文被稱為化合物 2 且具有以下結構：
Figure 02_image014
。 對熟習此項技術者將顯而易知，式 I 至IV 包含一或多個立構中心。除非另外特定地說明，否則本發明之範圍包括式 I 至IV 之所有對映異構體及非對映異構體及其外消旋混合物。具有式 I 至IV 中任一者之一些化合物可與醫藥學上可接受之酸或鹼形成鹽，且該等化合物之此等醫藥學上可接受之鹽亦在本發明之範圍內。 因此，本發明提供一種有效降低患者眼睛之眼內壓之生物可降解眼內植入物，其中該植入物包含以下或由以下組成：生物可降解聚合物材料及具有如上所定義之式 I 、II 、III 或IV 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。特定實施例提供一種生物可降解眼內植入物，該植入物包含以下或由以下組成：生物可降解聚合物材料及與該生物可降解聚合物材料締合之化合物 1 或化合物 2 或其混合物。 另一實施例為一種生物可降解眼內植入物，該植入物包含生物可降解聚合物材料及作為醫藥活性劑之化合物 1 ，其中該眼內植入物不包含除化合物 1 之外的醫藥活性劑或IOP降低劑。 具有式I至IV中任一者之化合物可藉由此項技術中已知之方法來製備。舉例而言，參見美國專利6,602,900、6,124,344、5,741,810及5,834,498。 具有式I、II、III或IV之化合物可與生物可降解聚合物材料締合。因此，該化合物可與該生物可降解聚合物材料混合、溶解及/或分散在該生物可降解聚合物材料中、由該生物可降解聚合物材料囊封或與該生物可降解聚合物材料偶合。具有式I、II、III或IV之化合物可均勻地或非均勻地分散在該生物可降解聚合物材料中或分佈於整個生物可降解聚合物材料中。在放置於眼睛中之後化合物自植入物之釋放可經由化合物之擴散、聚合物材料之侵蝕或降解、溶解、滲透或其任何組合而發生。 本文所描述之生物可降解眼內植入物可特定地設定大小及調配用於放置在眼睛之眼部區域(諸如眼睛之玻璃體或前房)中，以治療青光眼及降低眼內壓，包括(例如)眼睛中之眼內壓升高(或高眼壓)。 特定實施例提供一種眼內生物可降解植入物，該植入物將在活體外及/或在放置於患者之眼睛中後在眼睛中活體內連續地釋放具有式 I 至 IV 中任一者之化合物 (諸如化合物 1 )持續1至3個月、3個月或更長、持續3至6個月或持續6個月或更長。 根據本發明之眼內植入物可釋放5至200奈克(ng)化合物/天、10至200奈克化合物/天、5至100奈克化合物/天、10至100奈克化合物/天、10至50奈克化合物/天、至少10 ng但不多於50 ng化合物/天、10至約35 ng化合物/天、或20至35奈克化合物/天持續1個月或更長、2個月或更長、1至3個月、持續3至6個月、或持續6個月或更長。 本發明之植入物被設計成以控制方式釋放式 IV 化合物 ，諸如化合物 1 。在一些形式中，植入物將提供化合物之線性或接近恆定速率之釋放持續1個月或更長，例如持續1、3或6個月。 當直接傳遞或釋放至前房中時，在5至200、10至100奈克或甚至5至50奈克範圍內之化合物1之每日劑量可為用於降低眼睛中之眼內壓的治療有效量。術語「治療有效量」或「有效量」係指降低眼內壓而不引起對活性劑所投與之眼睛或眼睛之區域的顯著不利或不良副作用所需之該劑(例如，化合物1或化合物2)的用量或量。 在將本發明之植入物放置於患者之眼睛中之後，該植入物可降低該眼睛中之眼內壓持續1個月(30天)或更長、1至3個月、3個月、3至6個月、或甚至6個月或更長。患者通常為一隻眼睛或雙眼中正在經歷或被診斷為眼內壓升高或高眼壓之人類或非人類哺乳動物。患者可進一步定義為患有青光眼之患者，因為青光眼經常包括眼內壓升高。因此，本文所描述之植入物一般可用於降低眼睛中升高的眼內壓且用於治療患者之青光眼。在此方面，一實施例為一種降低有需要之患者之高眼壓或升高的眼內壓的方法，該方法包含將根據本發明之生物可降解眼內植入物放置於該患者之眼睛中。 在治療方法之特定形式中，可將包含具有式I至IV中任一者之化合物之一或多種眼內植入物放置(或更特定而言注射)至眼睛的前房中，以由此降低該眼睛中之眼內壓及高眼壓。因此，該眼內植入物可(例如)被設定大小及調配用於放置在該眼睛之前房中。此等植入物可被稱為「前房內」植入物。 本發明之植入物被設計成藉由直接提供治療有效量之化合物1 (或更一般而言具有式I、II、III或IV之化合物)或其任何醫藥學上可接受之鹽持續、連續釋放至眼睛之受影響的區域(諸如眼睛的前房)中來提供眼內壓升高(或高眼壓)之長效緩解。在此上下文中，化合物1之治療有效量可為5至200 ng/天、10至200 ng每天、5至50 ng/天、或更特定而言10至40 ng/天之間、或甚至更特定而言約15 ng/天、20 ng/天或30 ng/天之間的劑量。患者可為需要治療高眼壓(眼內壓升高)或青光眼之人類或非人類哺乳動物。該植入物可呈擠出長絲或壓製錠劑之形式。其他形式可包括晶片、薄膜或薄片。擠出長絲可為具有直徑且切割成適於放置在眼睛(諸如眼睛之前房或玻璃體)中之長度的圓柱形或非圓柱形桿。 一實施例為包含約8重量%化合物1及0.001重量%至10重量% 1-十六烷醇(十六醇)之擠出前房內生物可降解植入物，其中該植入物具有30至100 µg之總質量且在37°C下在磷酸鹽緩衝鹽水中活體外每天釋放10與50 ng之間的化合物1持續3至5個月。在此植入物之一些形式中，生物可降解聚合物材料包含具有酸端基及0.16至024 dl/g之固有黏度的聚(D,L-丙交酯)，及具有酯端基及0.25至0.35 dl/g之固有黏度的聚(D,L-丙交酯)，及具有酯端基、約75:25 (例如，73:27至77:23)之D,L-丙交酯與乙交酯莫耳比、及0.16至0.24 dl/g之固有黏度的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其中各聚合物及共聚物之固有黏度為在25°C下針對該聚合物或共聚物於氯仿中之0.1%溶液進行量測。 可用包含具有式I、II、III或IV之化合物(例如化合物1)之生物可降解前房內植入物有效治療之患者可包括具有、患有或被診斷具有青光眼、開角型青光眼、閉角型青光眼、慢性閉角型青光眼、開放性虹膜切開術(patent iridotomy)、高眼壓、眼內壓升高、假性表皮脫落性青光眼(pseudoexfoliative glaucoma)或色素性青光眼的患者。根據本發明之植入物可有效降低具有低的、正常的或升高的眼內壓之眼睛中之眼內壓。因此，根據本發明之植入物可有效治療所有形式之青光眼，包括以眼內壓升高為特徵之青光眼以及低眼壓性或正常眼壓性青光眼，因為此等患者亦可潛在地受益於眼內壓之進一步降低。由於本發明之植入物釋放治療有效量之有效眼內壓降低劑(諸如化合物1)持續一段持續時間之能力，因此本發明之植入物預期能夠降低此等患者之眼內壓持續長時間，而不需要如用局部療法可能需要之頻繁的眼內注射或常規滴注滴眼劑至眼睛表面。此外，相對於一些其他前列醯胺及抗青光眼劑而言，化合物1降低IOP之效力較高使得有可能產生具有較長投藥期之較小植入物，該等植入物對於眼睛且因此對於患者而言更安全且更佳。 因此，本發明之一實施例為一種用於降低眼睛之眼內壓(IOP)之方法，該方法包含將生物可降解眼內植入物放置於該眼睛中，該植入物包含以下或由以下組成：生物可降解聚合物材料及與該聚合物材料締合之具有式I至IV中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該植入物在放置於該眼睛中之後降低該眼睛之眼內壓持續1、3或6個月或更長。在一些情況下，該植入物可使該眼睛之IOP相對於無該植入物或在接受該植入物之前之眼睛的IOP(基線IOP)降低至少30%持續1、3或6個月或更長。該植入物可放置於眼睛之眼部區域中且因此大小可被設定為用於放置於眼睛之眼部區域中。患者可能具有低的或正常的眼內壓或可能正患有眼內壓升高(有時被稱為高眼壓)，或患者可能具有青光眼。在一更特定形式中，患者正患有或被診斷具有青光眼或眼內壓升高且植入物放置於受影響之眼睛之前房或玻璃體中。在一特定實施例中，該植入物放置於受影響之眼睛之前房角(或虹膜角)中，且甚至更特定而言放置於下虹膜角中。在此等方法中之任一者中，植入物中之化合物(亦即，治療劑)可包含以下或由以下組成：化合物1或化合物2、化合物1或2之醫藥學上可接受之鹽或其任何混合物，且該植入物可經由前房內或玻璃體內注射放置於眼睛之前房或玻璃體中。在特定實施例中，該植入物放置於眼睛之前房角(或虹膜角)中。該植入物亦可放置於眼睛之結膜下區域中。 因此，本發明提供一種治療患者之青光眼之方法，該方法包含將如本文所描述之生物可降解眼內植入物放置於該患者之眼睛中之步驟。該植入物可放置於該眼睛之前房或該眼睛之其他眼部區域中以由此治療青光眼。 一些實施例包括一種在無滴眼劑之情況下投與具有式III或IV之化合物(諸如化合物1或化合物2)之方法，該方法包含將本文所描述之植入物插入至有需要之患者的眼睛中。該植入物較佳放置於該眼睛之前房中。 一實施例提供一種降低有需要之患者之眼內壓的方法，該方法包含向該患者之眼睛投與醫藥組合物，該組合物包含治療有效量之具有式I、II、III或IV之化合物。一些實施例提供一種降低有需要之患者之眼內壓的方法，該方法包含向該患者之眼睛投與醫藥組合物，該組合物包含治療有效量之化合物1或2。用於降低眼內壓之醫藥組合物一般將為與眼睛生物相容的，且將含有治療有效量之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。生物相容性植入物及聚合物產生較少或不產生毒性作用、不為有害的或不具有生理反應性且不會引起免疫反應。在一特定實施例中，該醫藥組合物呈液體形式，諸如水溶液、油或乳液。在一實施例中，將該醫藥組合物局部投與至該患者之眼睛。例如，該醫藥組合物可經由滴眼劑投與。在另一實施例中，在不使用滴眼劑之情況下將該醫藥組合物投與至眼睛之前房。 可藉由組合治療有效量之作為活性劑之根據本發明的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽與習知醫藥學上可接受之賦形劑，且藉由製備適於局部經眼使用之單位劑型來製備醫藥組合物。治療有效量可在液體調配物中為0.0001%與5%或10% (w/v)之間。對於眼部應用而言，生理鹽水溶液可為一種可能媒劑。此等組合物之pH值較佳應用適當緩衝劑或系統維持在6.5與7.2之間，大體上中性的pH值較佳。該等調配物亦可含有一或多種習知醫藥學上可接受之防腐劑、穩定劑、抗氧化劑、螯合劑、張力調節劑(例如鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽)及界面活性劑。某些組合物可包含緩衝劑組分與張力組分兩者。 其他實施方案提供一種製備有效降低患者之眼內壓之生物可降解眼內植入物之方法，該植入物包含以下或由以下組成：治療劑、生物可降解聚合物材料及視需要選用之一或多種賦形劑，該方法按順序包含a)將該治療劑與一種生物可降解聚合物或兩種或兩種以上生物可降解聚合物及一或多種賦形劑(若有)進行摻合以形成混合物，b)將該混合物擠出以形成長絲，及c)將該長絲切割至適於放置在患有眼內壓升高之患者的眼睛中之長度，從而形成眼內植入物。在特定實施方案中，將該長絲切割至適於放置在眼睛之前房中之長度。該治療劑可包含具有式I至IV中任一者之化合物或可包含如本文所定義之化合物1或化合物2。在一些情況下，用於與聚合物摻合(步驟a)之治療劑可呈固體形式。該混合物可在60°C至150°C之溫度下擠出。 其他實施例提供一種用於將根據本文所描述之任何實施例之生物可降解眼內植入物植入或注射至患有青光眼或高眼壓(亦即，眼內壓升高)之患者眼睛的眼部區域中之設備，該設備包含具有縱軸之細長殼體及自該殼體縱向延伸之套管，該套管具有穿過其延伸之內腔，該內腔經構造以接納眼內植入物，該設備進一步包含根據本文所描述之任何實施例之眼內植入物。該植入物可定位於該套管內腔內或鄰近該套管內腔之位置中。在該設備之特定形式中，該套管之尺寸與21、22、25、27、28或30號針之尺寸相同或不大於21、22、25、27、28或30號針之尺寸，且該套管將具有斜切的或尖銳的尖端以有助於穿透眼組織。在一些形式中，該套管之外徑及內徑不大於25或27號針之外徑及內徑。 用於使用如上所描述之設備將眼內植入物傳遞至患有青光眼或眼內壓升高之患者眼睛中的方法亦在本發明之範圍內，該設備包括具有近端、遠端尖銳端及穿過其延伸之內腔的套管、選自本文所描述之任何眼內植入物之眼內植入物、及致動器，該致動器之運動引起該植入物自該設備射出，該套管內腔大小被設定為接納該眼內植入物且允許該植入物平移穿過，該方法包含以下步驟：將該套管插入至患者眼睛之眼部區域中，且壓下或啟動該致動器，從而將該植入物自該套管射出至該患者眼睛中。在一些實施例中，注射植入物至其中之眼睛之眼部區域可為該眼睛之前房或玻璃體。
[ 交互參照 ] 本申請案根據美國法典第35篇第119條(e)款主張2013年3月15日提出申請之美國臨時申請案第61/798,291號、2013年9月13日提出申請之美國臨時申請案第61/877,573號及2013年10月31日提出申請之美國臨時申請案第61/898,210號之優先權，該等臨時申請案係特此以引用方式全部併入。定義 「C1 -C6 烷基」意謂具有1至6個碳原子之烷基。 如本文式中所用之符號「H」表示氫原子。 如本文式中所用之符號「O」表示氧原子。 如本文式中所用之符號「N」表示氮原子。 如本文式中所用之符號「S」表示硫原子。 如本文式中所用之符號「C」表示碳原子。 如本文式中所用之符號「Cl」表示氯原子。 如本文式中所用之符號「Br」表示溴原子。 「累積釋放曲線」係指活性劑(諸如，化合物1)自植入物隨時間推移活體內釋放至眼部區域中或隨時間推移活體外釋放至特定釋放介質(例如，PBS)中之累積總百分比。 「前藥」意謂在活體內轉化產生化合物之活性形式之化合物(例如，藥物前驅體)。轉化可經由各種機制(例如，經由代謝過程或化學過程)，諸如經由水解發生。 術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留化合物或治療劑之所需生物活性且對其所投與之哺乳動物或細胞系統展現最小或不展現非所需毒理學效應的鹽或錯合物。 「眼內植入物」係指經構造以放置於眼睛中之裝置或元件。實例包括擠出長絲，該等擠出長絲包含生物可降解聚合物材料及與該聚合物材料締合之醫藥活性劑，諸如具有式I、II、III或IV之化合物；且被切割至適於放置於眼睛中之長度。眼內植入物一般與眼睛之生理條件生物相容且不會在眼睛中引起不良反應。在本發明之某些形式中，眼內植入物可設定大小且調配用於放置於眼睛之前房或玻璃體中。眼內植入物可放置於眼睛中而不會顯著擾亂眼睛之視力。包含一或多種生物可降解聚合物及具有式I、II、III或IV之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的眼內植入物為在本發明範圍內之眼內植入物(藥物傳遞系統)之實例。 「前房內」植入物為設定大小且調配用於放置於眼睛之前房中之眼內植入物。非限制性實例包括表2中所描述之植入物1至4及9至11。 「玻璃體內」植入物為設定大小且調配用於放置於眼睛之玻璃體中之眼內植入物。 關於植入物之「適於或經構造用於、大小設定為用於或經結構化用於插入、植入或放置於(或至)眼部區域或部位中」意謂具有一定大小(例如，尺寸及重量)之植入物，該大小使得可將其插入、植入或放置於眼部區域諸如眼睛之前房或玻璃體中，而不會引起過度組織損傷或顯著損害該植入物所植入或插入至其中之患者之現有視力。 如本文所用之「治療(Treating)」及「治療(Treatment)」包括由本發明方法所產生之患者眼睛中之任何有益作用。眼部病狀諸如高眼壓或眼內壓升高或青光眼之治療可減少或解決該眼部病狀或可減少該眼部病狀之或與該眼部病狀相關之一或多種病徵、症狀或風險因素，或延遲該眼部病狀之或與該眼部病狀相關之一或多種病徵、症狀或風險因素之進展。受治療正面影響之病徵或症狀將取決於特定病狀。由本發明方法所產生之有益(且因此正面)作用之實例可包括眼內壓、眼部疼痛(亦即，眼睛疼痛)、眼部腫脹及/或眼部發炎之減少。使用本文所描述之一或多種眼內植入物經由本文所描述之任何方法進行治療在一些情況下亦可改善眼睛之總體健康狀態、舒適性及/或視覺效能。 「活性劑」、「藥物」、「治療劑」、「治療活性劑」及「醫藥活性劑」係指在其所投與之患者(人類或非人類哺乳動物)之眼睛中產生所需治療作用且治療影響該患者之眼部病狀(眼睛之醫學病狀) (諸如眼內壓升高(高眼壓)或青光眼)之化合物或藥物物質。在本發明之上下文中治療(或醫藥)活性劑或治療劑之一非限制性實例為化合物 1 。 「患者」可為需要治療之人類或非人類哺乳動物。 「眼睛」為視覺感覺器官，且包括眼球(eyeball/globe)，亦即接收光且將視覺資訊傳輸至中樞神經系統之眼眶感覺器官。概括而言，眼包括眼球及構成眼球、眼周肌肉(諸如斜肌及直肌)及視神經之在眼球內或鄰近於眼球之部分的眼部區域、組織及流體。 術語「治療有效量」或「有效量」係指治療眼部病狀而不引起對活性劑所投與之眼睛或眼睛之區域的顯著不利或不良副作用所需之該劑的用量或量。 術語「生物可降解聚合物」係指在活體內降解之一或多種聚合物，且其中該聚合物或該等聚合物隨時間推移之降解與治療劑之釋放同時或在其之後發生。生物可降解聚合物可為均聚物、共聚物或包含多於兩種不同結構重複單元之聚合物。 術語「眼部區域」或「眼部部位」一般指眼球之任何區域，包括眼睛之前段及後段，且其一般包括(但不限於)在眼球中所發現之任何功能性(例如，用於視覺)或結構性組織，或部分或全部排列於眼球內部或外部之組織層或細胞層。眼睛中眼部區域之特定實例包括前房、後房、玻璃體腔(玻璃體(vitreous body)或玻璃體(the vitreous))、脈絡膜、脈絡膜上隙、結膜、結膜下隙、Tenon下隙(sub-Tenon space)、鞏膜外隙、角膜內隙、角膜表層隙(epicorneal space)、鞏膜、睫狀體平坦部、術源性無血管區域、黃斑區及視網膜。 如本文所用，「眼部病狀」為影響或涉及眼、或眼之一個部分或一個區域之疾病、病痛或病狀。概括而言，眼包括眼球及構成眼球、眼周肌肉(諸如斜肌及直肌)及視神經之在眼球內或鄰近於眼球之部分的組織及流體。 前眼部病狀為影響或涉及前(亦即眼睛前部)眼部區域或部位之疾病、病痛或病狀，該前眼部區域或眼部部位如眼周肌、眼瞼或位於晶狀體囊或睫狀肌之前壁至後壁之眼球組織或流體。因此，前眼部病狀主要影響或涉及結膜、角膜、前房、虹膜、後房(在視網膜後面但在晶狀體囊之後壁的前面)、晶狀體或晶狀體囊及使前眼部區域或前眼部部位血管化或受神經支配之血管及神經。青光眼可視為一種前眼部病狀，因為青光眼治療之臨床目的可為降低眼睛前房中房水之高壓(亦即降低眼內壓)。 後眼部病狀為主要影響或涉及後眼部區域或部位之疾病、病痛或病狀，該後眼部區域或部位諸如脈絡膜或鞏膜(在穿過晶狀體囊後壁之平面的後方之位置中)、玻璃體、玻璃體腔、視網膜、視神經(亦即視神經盤)及使後眼部區域或部位血管化或受神經支配之血管及神經。青光眼亦可視為後眼部病狀，因為治療目的為預防視力下降或減少視力下降之發生，該視力下降係由於對視網膜細胞或視神經細胞(亦即神經保護作用)之損傷或視網膜細胞或視神經細胞(亦即神經保護作用)之丟失。 用於局部應用至眼睛之醫藥組合物 對於局部應用(例如呈滴眼劑形式)而言，可藉由組合治療有效量之作為活性劑之根據本發明的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，且藉由製備適於局部經眼使用之單位劑型來製備醫藥組合物。治療有效量可在液體調配物中為0.0001%與10% (w/v)或0.001%至5.0% (w/v)之間。較佳使用生理鹽水溶液作為主要媒劑來製備溶液。此等眼用溶液之pH值較佳應用適當緩衝系統維持在6.5與7.2之間，大體上中性的pH值較佳。該等組合物亦可含有習知醫藥學上可接受之防腐劑、緩衝劑、張力調節劑、抗氧化劑、穩定劑及界面活性劑。可用於本發明之醫藥組合物中之較佳防腐劑包括(但不限於)氯化苯甲烴銨(benzalkonium chloride)、氯丁醇、硫柳汞(thimerosal)、乙酸苯汞及硝酸苯汞。一較佳界面活性劑為例如吐溫80(Tween 80)。同樣，各種較佳媒劑可用於本發明之眼用製劑中。此等媒劑包括(但不限於)聚乙烯醇、聚維酮(povidone)、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆(poloxamer)、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素及純化水。當需要或方便時，可添加張力調節劑。其包括(但不限於)鹽，特定而言氯化鈉、氯化鉀、甘露糖醇(mannitol)及甘油、或任何其他適合眼用可接受之張力調節劑。可使用用於調節pH值之各種緩衝劑及手段，只要所得製劑為眼用所可接受即可。因此，緩衝劑包括乙酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑及硼酸鹽緩衝劑。酸或鹼在需要時可用於調節此等調配物之pH值。可接受之抗氧化劑可包括焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、乙醯半胱氨酸、丁基化羥基苯甲醚及丁基化羥基甲苯。其他賦形劑可包括一或多種螫合劑。用於局部使用之醫藥組合物可以適於計量應用之形式方便地包裝，諸如包裝在配備有滴管之容器中以有助於應用至眼睛。 生物可降解眼內植入物之大小及構型 被設定大小且調配用於放置於患者眼睛中(眼內植入物)且包含分散於生物可降解聚合物材料(或基質)中具有式I至IV中任一者之化合物的生物可降解植入物可適用於降低眼內壓及治療青光眼。已經在此發現，當直接投與至眼睛之前房中時，化合物 1 尤其有效降低眼睛中之眼內壓。生物可降解植入物為用於將此化合物投與至前房中之安全、無毒性及有效的有段。 與此較佳傳遞部位一致，本發明之植入物被設定大小且調配以接納在眼睛(例如，人眼)之前房中，且較佳在眼睛之前房角內，其中對眼睛(尤其角膜內皮)具有很少或沒有不良作用，且不阻塞或顯著損害患者之視力。接受該植入物之患者將接受治療有效量之化合物(在一些實施例中其為化合物1)且在該植入物放置於眼睛中之後將較佳經歷很少或不經歷眼睛中之充血或發炎。在此方面，接著，本發明揭示以下眼內植入物，該等眼內植入物被設定大小且調配用於放置於眼睛之前房中、與眼睛生物相容、引起很少或不引起眼睛中之免疫反應或發炎、且可有效降低眼睛中之眼內壓持續至少一個月，諸如持續1至6個月或更長。化合物1用於降低IOP之特殊效力(例如)使得有可能降低用於將治療有效劑量之IOP降低劑傳遞至眼睛中之目標組織及部位(諸如前房)中所需的眼內植入物之大小，從而有可能最小化對眼睛中該等組織之潛在刺激及傷害且更一般而言為患者提供增加的安全性及更大的總體益處及舒適感。此外，使用更小植入物可減少在藥物釋放之後在眼睛中完全降解該植入物所需之時間。 植入物可具有適於插入、放置或植入眼部區域或部位(諸如眼睛之前房、後房或玻璃體)中之大小。植入物之大小可影響釋放速率、治療週期及具有式I至IV中任一者之化合物在所治療組織中的濃度。在相等活性劑負載下，更大植入物可傳遞成比例更大的劑量。大小被設定為用於放置於前房中之植入物(前房內植入物)一般將具有100至400 µm之直徑(或適當時非圓柱形長絲之其他尺寸)及0.5至之6 mm長度。該等植入物一般可經由單或雙擠出法來形成，可為圓柱形或非圓柱形，且可具有10 µg至500 µg範圍內之總重量。重量可部分取決於所需之劑量。在一些實施例中，適於放置於眼睛之前房中且適於根據本發明使用之植入物將具有100 µm與300 µm之間之直徑、0.5 mm與2 mm之間之長度及10 µg與200 µg之間或10 µg與100 µg之間之總重量。在一些情況下，用於降低IOP之前房內植入物具有10 µg至100 µg、或更特定而言30至100 µg之總重量。一實施例為適於放置於眼睛之前房中且直徑為約200 µm且長度為約1.5 mm之擠出生物可降解眼內植入物。患有青光眼或更一般而言高眼壓之一些患者之眼睛可能更易於接受生物可降解植入物放置於眼睛之玻璃體中。玻璃體可接受相同通用調配物之更大植入物。例如，玻璃體內植入物可具有1 mm至10 mm之長度、0.5 mm至1.5 mm之直徑及50 µg至5000 µg之總重量。該植入物可取決於眼睛中之投藥部位及患者之體型或玻璃體體積來按比例放大或縮小。雖然在大多數情況下，可發現單一植入物降低眼睛中之眼內壓持續一段持續時間(例如，至少3個月)，但在一些情況下，從業者可能發現將兩個或兩個以上本發明所描述之植入物放置於眼睛之眼部區域中適用於提高治療效果。 關於構型，眼內植入物可呈具有以上所描述之尺寸之擠出桿之形式或非圓柱形長絲之形式。晶片、薄片或薄膜且在一些情況下壓製錠劑亦可根據本發明使用。 生物可降解聚合物材料 一般而言，根據本發明之植入物將包含以下或由以下組成：生物可降解聚合物材料及與該生物可降解聚合物材料締合之具有式I至IV中任一者之化合物。該聚合物材料可包含以下或由以下組成：一種、兩種、三種或三種以上生物可降解聚合物及視需要選用之一或多種賦形劑，以進一步提高該植入物之穩定性及/或釋放特徵。 有用生物可降解聚合物之實例包括聚丙交酯聚合物及聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物。在一些實施例中，生物可降解聚合物材料可包含聚丙交酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、兩種或兩種以上聚丙交酯聚合物(例如，第一聚丙交酯聚合物及第二聚丙交酯聚合物)之混合物、兩種或兩種以上聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物之混合物、或聚丙交酯聚合物與聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物之混合物。在任何該等植入物之特定形式中，聚丙交酯聚合物可為聚(D,L-丙交酯)且聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物可為聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)。在任何上述組合中，該兩種或兩種以上聚合物可基於其端基、重複單元、固有黏度或其任何組合而彼此不同。本發明植入物中所使用之聚丙交酯聚合物及聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物可具有羧基(-COOH)抑或酯端基。此外，兩種或更多種聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物可在各聚合物中之丙交酯:乙交酯比率上彼此不同，該丙交酯:乙交酯比率可取決於聚合物在自約85:15至約50:50至約75:25間變化。 聚(D,L-丙交酯)或PLA可由CAS編號26680-10-4鑒別且可表示為：
Figure 02_image016
。 聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)或PLGA可由CAS編號26780-50-7鑒別且可表示為：
Figure 02_image018
其中x為D,L-丙交酯重複單元之數目且y為乙交酯重複單元之數目，且n為D,L-丙交酯-共-乙交酯重複單元之數目。因此，聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯) (或PLGA)包含一或多個D,L-丙交酯重複單元之嵌段及一或多個丙交酯重複單元之嵌段，其中對應嵌段之大小及數目可不同。 PLGA共聚物中之各單體或重複單元之莫耳百分比可為0%至100%、約15%至85%、約25%至75%或約35%至65%。在一些實施例中，按莫耳計，D,L-丙交酯可為PLGA聚合物之約50%至約75%、約48%至約52%、或約50%；約73%至約77%、或約75%。該聚合物之餘量基本上可為乙交酯重複單元。例如，按莫耳計，乙交酯可為PLGA聚合物之約25%至約50%、約23%至約27%、或約25%；約48%至約52%、或約50%。其他基團諸如末端基團或封端基團(端基)可以小量存在。如以上所描述，在一些實施例中，PLGA共聚物與PLA聚合物結合使用。在一些植入物中，使用具有酯端基之75/25 PLGA聚合物。端基之親水性或疏水性可適用於改變聚合物材料降解。具有親水性端基之聚合物可能比具有疏水性端基之聚合物降解快，因為親水性基團可吸收水。適合親水性端基之實例包括(但不限於)，羧基(酸端基)、羥基及聚乙二醇。該等基團可藉由使用適當引發劑來引入。端基亦可在聚合作用完成之後引入以將末端羥基轉化成其他端基。例如，環氧乙烷可將羥基轉化成聚乙二醇。疏水封端(亦稱為封端(capped)或封端(end-capped))之聚合物在聚合物末端處具有本質上為疏水性之酯鍵聯。 其他相關聚合物包括或可選自羥基脂族羧酸(均聚物或共聚物)、透明質酸、透明質酸鈉、聚己內酯、多醣、聚醚、海藻酸鈣、纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、聚酯及其組合。 適用多醣可包括(但不限於)，海藻酸鈣及官能化纖維素，諸如特徵在於為水溶性且具有分子量例如約5 kD至500 kD之羧甲基纖維素酯。 藥物自生物可降解聚合物材料之釋放為若干種機制或機制之組合的結果。一些該等機制包括自植入物之表面的解吸附、溶解、經由水合聚合物之多孔通道的擴散及組成基質之一或多種聚合物的侵蝕。侵蝕可為整體或表面侵蝕或兩者之組合。聚合物基質可在移植至眼睛中之後以有效維持一定量之藥劑(例如，化合物1）之釋放的速率釋放治療劑持續多於一個月、持續1至3個月、持續3至6個月或持續6個月。例如，植入物可包含化合物1，且該植入物之聚合物材料(或基質)可以以下速率降解，該速率為活體外或在放置於眼睛中之後、或更特定而言在放置於眼睛之前房中之後有效維持治療有效量之化合物1釋放持續一個月、兩個月、三個月或6個月。 用於形成基質(植入物之聚合物材料)之一或多種生物可降解聚合物宜經受酶促或水解不穩定性。聚合物之另外較佳特徵包括生物相容性、與治療性組分之相容性、該植入物在製備本發明之植入物中使用之容易性、在生理環境中至少約6個小時、較佳多於約一天之半衰期及水不溶性。 生物可降解聚合物材料較佳在活體內以以下方式降解，該方式為提供治療有效量之治療劑釋放持續顯著大於當以滴眼劑調配物投與時該藥劑之活體內壽命的一段時期。如之前所討論，聚合物材料可為單一聚合物或共聚物，或在一些情況下生物可降解聚合物及/或共聚物之組合或摻合物。 除生物可降解聚合物及具有式I、II、III或IV之化合物外，根據本發明之眼內植入物可包含一或多種賦形劑以提高最終植入物中治療劑之穩定性(例如，保質期)、製造及操作植入物之容易性、及/或植入物之釋放特徵。例如，化合物1在不同製造、調配及儲存條件下易受氧化降解。咸信主要降解產物為C-15酮。 出於任何此等目的之賦形劑之實例可包括防腐劑、抗氧化劑、緩衝劑、螯合劑、電解質或其他賦形劑。一般而言，當存在時，賦形劑可構成植入物之0.001重量%至10重量%或至多15重量%，且可選自以下所列舉之任何賦形劑。 有用水溶性防腐劑可包括亞硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、氯化苯甲烴銨、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞、硝酸苯汞、對羥基苯甲酸甲酯、苯甲醇、聚乙烯醇及苯乙醇。 適合水溶性緩衝劑為鹼金屬及鹼土金屬碳酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、丁二酸鹽及其類似物，諸如磷酸鈉、檸檬酸鈉、硼酸鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉及碳酸鈉。此等藥劑可以足以將水合植入物之pH值維持在2至9、且較佳4至8之間之量存在。因此，緩衝劑可按重量計為總組合物之至多5%。 適合電解質可包括氯化鈉、氯化鉀及其類似物，包括MgCl2 。亦可考慮鋅鹽。 抗氧化劑之實例包括抗壞血酸鹽、抗壞血酸、L-抗壞血酸、褪黑激素、丁基化羥基苯甲醚、硫醇、多酚、生育酚諸如α-生育酚、甘露糖醇、還原型麩胱甘肽、各種類胡蘿蔔素、半胱胺酸、尿酸、牛磺酸、酪胺酸、過氧化物歧化酶、葉黃素、玉米黃素、玉米黃質、蝦青素、番茄紅素、N-乙醯基-半胱胺酸、肌肽、γ-麩胺醯半胱胺酸、槲皮素(quercitin)、乳鐵蛋白、二氫硫辛酸、檸檬酸鹽、銀杏萃取物、茶兒茶素(tea catechins)、山桑萃取物、維生素E或維生素E之酯、棕櫚酸視黃酯及其衍生物。 有用螯合劑可選自例如乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺、卟吩(porphine)及維生素B-12。 其他賦形劑可包括醇，諸如十六醇(亦稱為鯨蠟醇及十六烷-1-醇，且有時表示為C16-OH)。在一些實施例中，植入物可包含長度大於10個碳之直鏈或分支鏈醇。 在一實施例中，植入物可進一步包括聚乙二醇，例如聚乙二醇3350 (PEG 3350)。在其他實施例中，植入物不含PEG 3350。 植入物可包括以上所列舉之賦形劑中兩種或兩種以上之組合。 氧可為治療劑(諸如化合物1)之降解途徑中之重要要素。一旦製造，用於延長植入物之保質期及保存植入物之效力的其他或另外的手段可包含以下步驟：將植入物儲存在氧耗乏或貧氧氛圍中，諸如儲存在包含氧吸收劑包之密封小袋(例如，鋁袋)中。另外的步驟可包括在密封小袋之前用氮或氬氣填充該小袋以進一步自該小袋去除氧。 一實施例為根據本發明之眼內植入物，該植入物包含氧化劑，該氧化劑在將擠出植入物在25°C下儲存於包含氧吸收劑之密封小袋中持續一個月或持續三個月之後保留其初始效力的至少90%或大於95%或至少98%(或損失其初始效力的不多於5%或不多於2%)。初始效力可基於恰在植入物製造之後按重量計(w/w)存在於植入物中之活性劑(例如，化合物1)之實際或理論量。在一些實施例中，該植入物可進一步包含在小袋中具有針尖端之眼部植入物傳遞裝置中，且該小袋可進一步包含乾燥劑。 生物可降解聚合物材料之量且因此植入物中所使用之一或多種特定生物可降解聚合物之比率及/或量可取決於所使用之化合物及所需釋放特徵而不同。在一段持續時間內線性或恆定或幾乎恆定之釋放速率可適用於眼內壓之穩定、長期(＞ 1個月，例如，3至6個月)降低。一般而言，本發明之植入物之生物可降解聚合物材料按重量計(w/w % )可構成植入物之1%至99%。在一些實施例中，生物可降解聚合物材料按重量計(w/w %)佔植入物之80%至90%。在一些實施例中，生物可降解聚合物材料佔植入物之約92重量%至約99重量%。 在一實施例中，生物可降解聚合物材料包含以下或由以下組成：第一生物可降解聚合物、第二生物可降解聚合物及第三生物可降解聚合物。第一聚合物及第二聚合物可為在其端基(酯或酸)及/或其固有黏度(如在25ºC下針對於氯仿中之0.1%溶液所確定)上彼此不同之聚(D,L-丙交酯)聚合物；且第三聚合物可為聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)。該植入物可視情況進一步包含十六醇。 在一實施例中，第一聚合物為具有酯端基及0.25至0.35 dl/g之固有黏度(如在25ºC下針對於氯仿中之0.1% w/v溶液所量測)之聚(D,L-丙交酯) (例如，R203S)；第二聚合物為具有酸端基(亦即，羧基端基)及0.25至0.35 dl/g之固有黏度(如在25ºC下針對於氯仿中之0.1% w/v溶液所量測)之聚(D,L-丙交酯) (例如，R203H)；且第三聚合物為具有酯端基、0.16至0.24 dl/g之固有黏度(如在25ºC下針對於氯仿中之0.1% w/v溶液所量測)及約75:25之D,L-丙交酯:乙交酯比之聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯) (例如，RG752S)。 在一些實施例中，第一生物可降解聚合物、二生物可降解聚合物及三生物可降解聚合物獨立地選自由以下組成之群： R202H，其為具有酸端基及0.16至0.24 dl/g之固有黏度(如在25ºC下針對於氯仿中之0.1%溶液所量測)之聚(D,L-丙交酯)； R203H，其為具有酸端基及0.25至0.35 dl/g之固有黏度(如在25ºC下針對於氯仿中之0.1%溶液所量測)之聚(D,L-丙交酯)； R202S，其為具有酯端基及0.16至0.24 dl/g之固有黏度(如在25ºC下針對於氯仿中之0.1%溶液所量測)之聚(D,L-丙交酯)； R203S，其為具有酯端基及0.25至0.35 dl/g之固有黏度(如在25ºC下針對於氯仿中之0.1%溶液所量測)之聚(D,L-丙交酯)；及 RG752S，其為具有酯端基及0.16至0.24 dl/g之固有黏度(如在25ºC下針對於氯仿中之0.1%溶液所量測)、及約75:25之D,L-丙交酯:乙交酯莫耳比之聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)。 在一實施例中，第一聚合物為具有酯端基及0.25至0.35 dl/g固有黏度之聚(D,L-丙交酯)，第二聚合物為具有酸端基及0.16至0.24 dl/g固有黏度之聚(D,L-丙交酯)，且第三聚合物為具有酯端基及0.16至0.24 dl/g之固有黏度及約75:25之D,L-丙交酯:乙交酯比之聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，其中各聚合物或共聚物之固有黏度係在25ºC下針對該聚合物或共聚物於氯仿中之0.1%溶液所量測。 在一特定實施例中，第一聚合物為R203S，第二聚合物為R202H，且第三聚合物為RG752S，且該植入物進一步包含賦形劑十六烷-1-醇。在特定形式中，該植入物包含0.001重量%至10重量%之十六烷-1-醇。 在另一實施例中，生物可降解聚合物材料包含以下或由以下組成：第一生物可降解聚合物及第二生物可降解聚合物，其中該第一聚合物為具有酯端基及0.25至0.35 dl/g固有黏度(如在25ºC下針對於氯仿中之0.1% w/v溶液所量測)之聚(D,L-丙交酯) (例如，R203S)，且該第二聚合物為具有酸端基(亦即，羧基)及0.25至0.35 dl/g固有黏度(如在25ºC下針對於氯仿中之0.1% w/v溶液所量測)之聚(D,L-丙交酯) (例如，R203H)。 在另一實施例中，生物可降解聚合物材料包含以下或由以下組成：具有酸端基(亦即，羧基端基)及0.16至0.24 dl/g固有黏度(如在25ºC下針對於氯仿中之0.1% w/v溶液所量測)之聚(D,L-丙交酯) (例如，R202H)。 在另一實施例中，生物可降解聚合物材料包含以下或由以下組成：具有酸端基(亦即，羧基端基)及0.25至0.35 dl/g固有黏度(如在25ºC下針對於氯仿中之0.1% w/v溶液所量測)之聚(D,L-丙交酯) (例如，R203H)。 一實施例為包含化合物1、十六烷-1-醇(十六醇)及生物可降解聚合物材料之擠出生物可降解前房內植入物，其中該生物可降解聚合物材料包含以下或由以下組成：第一聚合物、第二聚合物及第三聚合物，其中該第一聚合物為R203S，該第二聚合物為R202H，且該第三聚合物為RG752S。該植入物可進一步包含抗氧化劑。非限制性實例包括植入物3、10及11，該等植入物之調配物在以下闡述於表2中。 一實施例為包含生物可降解聚合物材料、十六烷-1-醇及約8重量%之化合物之生物可降解眼內植入物，該化合物具有式
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，其中該化合物及該十六烷-1-醇與該生物可降解聚合物材料締合，且其中該生物可降解聚合物材料包含i)具有酯端基及約0.25至0.35 dl/g固有黏度之聚(D,L-丙交酯)，ii)具有酸端基及約0.16至0.24 dl/g固有黏度之聚(D,L-丙交酯)，及iii)具有酯端基、約0.16至0.24 dl/g之固有黏度及約75:25之D,L-丙交酯:乙交酯比之聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，其中如以上所給出之各聚(D,L-丙交酯)及聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)之固有黏度係在25ºC下針對該聚合物於氯仿中之0.1%溶液所量測。在一些實施例中，該植入物為擠出植入物。在一實施例中，該植入物進一步包含抗氧化劑、螯合劑、或抗氧化劑及螯合劑兩者。在特定形式中，抗氧化劑為丁基化羥基苯甲醚或抗壞血酸且螯合劑為EDTA。該眼內植入物之大小可被設定為用於放置於眼睛之前房中。 一特定實施例為一種眼內植入物，該植入物包含約8重量%之具有下式之化合物
Figure 02_image020
，及 約5.6重量%十六烷-1-醇，約50.3重量%R203S，其為具有酯端基及約0.25至0.35 dl/g固有黏度之聚(D,L-丙交酯)；約22.4重量%RG752S，其為具有酯端基及約0.16至0.24 dl/g之固有黏度及約75:25之D,L-丙交酯:乙交酯比之聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)；約11.2重量%R202H，其為具有酸端基及約0.16至0.24 dl/g固有黏度之聚(D,L-丙交酯)；約2.0重量%丁基化羥基苯甲醚及約0.5重量%EDTA，其中R203S、R202H及RG752S聚合物之固有黏度對應於在25ºC下針對聚合物於氯仿中之0.1%溶液所量測的黏度。 根據以上所列出之任何實施例之植入物可較佳包含至少約1重量%但不多於約8重量%之化合物1。例如，化合物1可以植入物之7重量%與9重量%之間之量存在於植入物中。植入物可含有8重量%化合物1。 包含以上所描述類型之生物可降解聚合物材料的植入物可提供化合物1之恆定穩定釋放持續延長的時間，諸如3個月、4至5個月或持續6個月。 來自RESOMER®聚合物產品系列之PLA及PLGA聚合物可自Evonik Industries AG, Germany獲得。 特定實施例包括(但不限於)大小被設定為放置於眼睛之前房中且包含表2中針對植入物編號1至4、10或11所給出之調配物中任一者的擠出眼內植入物。 治療劑 本發明包括經由擠出法所製成之生物可降解眼內植入物，該等植入物可有效降低患者眼睛中之眼內壓持續至少一個月，持續1至3個月、至少3個月，持續3至6個月或持續6個月或更長。一般而言，該植入物包含以下或由以下組成：生物可降解聚合物材料及與該生物可降解聚合物材料締合之治療劑。治療劑可包含具有式 I 、 II 、 III 或 IV 之化合物。在較佳實施例中，治療劑包含化合物 1 且該眼內植入物適於放置於眼睛之前房中。該眼內植入物可活體外每天釋放約10至約50 ng之治療劑持續至少一個月。 具有式IV之化合物之實例包括以上所示之化合物1及化合物2，其中R1 為-NH2 或-OH。化合物1及化合物2當然亦由式III包涵。用於製備化合物1及化合物2之方法描述於美國專利5,834,498中。 一般而言，該植入物之治療劑可構成該植入物之總重量的約1%至約90%。在一些實施例中，治療劑可佔該植入物之總重量的1%至20%。較佳地，按重量計(w/w)，植入物中之化合物 1 的量不超過該植入物之總重量的8%。因此，在包含化合物1之植入物中，化合物1較佳構成植入物之1重量%至8重量%，且在特定形式中構成植入物之8重量%。將植入物中之化合物的重量百分比限制在此等規定用量可有助於避免在植入物放置於液體環境(諸如眼睛)中時藥物之不當快速或爆發式釋放。 用於溶解或釋放測試之USP批準方法(USP 23；NF 18 (1995)第1790頁-1798頁)可用於量測治療活性劑(諸如化合物1)自植入物之釋放速率。舉例而言，使用無限沈降方法，將稱量之植入物樣品添加至量測體積之含有0.9% NaCl (水溶液)或磷酸鹽緩衝鹽水之溶液(釋放介質)中，其中該溶液體積將使得在釋放後之治療活性劑濃度小於飽和的20%，且較佳小於5%。將混合物維持在37°C下且緩慢攪拌或振盪以確保治療活性劑自該植入物擴散。可經由此項技術中已知之各種方法(諸如分光光度測定法、HPLC、質譜法等)來追蹤隨時間變化，溶液或釋放介質中治療活性劑之出現。 如以上所描述，根據本發明之植入物可包含呈醫藥學上可接受之鹽之形式的具有式I、II、III或IV之化合物。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留化合物之所需生物活性且對其所投與之患者或細胞系統展現最小或不展現非所需毒理學效應的鹽或錯合物。 以游離形式作為酸存在之化合物之鹼加成鹽形式可藉由用適當鹼處理該酸來獲得，該適當鹼諸如無機鹼，例如氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氨及其類似物；或有機鹼，諸如L-精胺酸、乙醇胺、甜菜鹼、苯乍生(benzathine)、嗎啉及其類似物。(Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahl及Camille G. Wermuth (編), Verlag Helvetica Chemica Acta- Zürich, 2002, 329-345)。與鋅形成之鹽亦獲得潛在關注。 以游離形式作為鹼存在之化合物之酸加成鹽形式可藉由用適當酸處理該游離鹼來獲得，該適當酸諸如無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸及其類似物；或有機酸，諸如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、草酸、酒石酸、丁二酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸(tannic acid)、帕莫酸(pamoic acid)、檸檬酸、甲基磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸或甲酸及其類似物(Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahl及Camille G. Wermuth (編), Verlag Helvetica Chemica Acta-Zürich, 2002, 329-345)。在根據本發明之植入物中，具有式I至IV中任一者之化合物(諸如化合物1或化合物2)可分散或分佈於生物可降解聚合物材料中及/或由生物可降解聚合物材料覆蓋及/或包圍。當該植入物活體內接觸生理流體諸如眼部流體(例如房水)時，該生理流體可接觸在該植入物表面上之化合物的部分，但可能不與分散在該聚合物材料內部之化合物的部分接觸。一旦植入，該生物可降解聚合物即可開始水合。植入物之水合可改良化合物之擴散及釋放。此外，該植入物可開始隨時間推移降解或侵蝕。降解可增加水合，增加聚合物鏈之移動性且形成孔用於更快擴散。因此，植入物可構造成使得化合物在聚合物材料活體內水合及/或降解時自該聚合物材料釋放。由於植入物之水合分解及/或降解可能耗費大量時間——且可能顯著長於當經由正常滴眼劑調配物投與時化合物之正常衰減週期——所以植入物可提供持續釋放。只要至少一些含有具有式I至IV中一者之化合物的至少一部分之生物可降解聚合物材料保持完整，持續釋放即可能繼續下去。 具有式I、II、III或IV之化合物自植入物釋放之速率及植入物釋放該化合物之持續時間可取決於多種因素，包括(但不限於)植入物大小及形狀、化合物之粒度、化合物之溶解度、化合物與聚合物材料之比率、所用聚合物(包括所用聚合物中之單體比率、聚合物端基及聚合物分子量)、聚合物結晶度、製造方法、所暴露的表面積、聚合物材料侵蝕速率及在給藥之後植入物所停留之生物學環境等。 製造方法 可採用各種技術來製成本文所描述之眼內植入物。有用技術可包括擠出方法(例如，熱熔擠出)以產生桿狀植入物(或纖維)；壓縮方法以產生錠劑；晶片或丸粒；及溶劑澆注方法以產生生物可降解薄片、薄膜及乾粉。用於產生複數個微球之乳液方法亦可用於製備用於將具有式I至IV中任一者之化合物持續釋放至患者眼睛中之生物可降解眼內藥物傳遞系統。因此，一實施例提供一種適於放置於眼睛之眼部區域中且包含囊封化合物1之複數個生物可降解微球的醫藥組合物。 擠出植入物可經由單或雙擠出方法來製成，且可用例如活塞式或雙螺桿擠出機來製成。用於產生植入物之技術選擇及技術參數之操控可影響藥物之釋放速率。擠出方法可允許植入物之大規模製造且產生隨著生產溫度增加藥物在連續聚合物基質內逐漸更均勻分散的植入物。擠出方法可根據需要使用約60°C至約150°C、或約70°C至約100°C或更低之溫度。 在一實施例中，根據本發明之眼內植入物係經由擠出法產生。一般將聚合物及賦形劑(若有)與治療劑進行摻合，且接著在選定溫度下共擠出以形成包含生物可降解聚合物基質(或材料)及分散於該基質(或材料)內及/或分佈於整個基質(或材料)中之治療劑的長絲。若需要，則可將該長絲粉碎且再擠出以形成雙擠出植入物。 在經由擠出法產生植入物之一變型中，首先將治療劑、生物可降解聚合物及視需要選用之一或多種賦形劑在室溫下進行混合(在容器中摻合)，且接著加熱至60°C至約150°C之溫度範圍持續1與60分鐘之間(諸如1至30分鐘、5分鐘至15分鐘或10分鐘)之時間段。接著將混合物在60°C至130°C之溫度下或在75°C下經由噴嘴擠出。接著將擠出之長絲切割至所需長度以產生具有特定重量之眼內植入物。用於擠出混合物之噴嘴之噴口一般將具有對於植入物之所需直徑而言適當之直徑，但根據需要可自噴嘴拉出擠出之長絲以進一步減小植入物之直徑。擠出植入物一般可為圓柱形或非圓柱形，其具有適於放置於眼睛之眼部區域(諸如前房或玻璃體)中之長度及直徑(或如對於非圓柱形纖維而言適當之其他尺寸)。 用於產生本發明之眼內植入物之一種可能方法使用溶劑澆注及熱熔擠出之組合。參見，例如US 2010/0278897。在此方法中，首先藉由將所有材料(活性劑、聚合物及賦形劑(若有))溶解於適當溶劑(諸如乙酸乙酯)中以形成溶液來製備乾粉或薄膜。接著將溶液澆注至適合容器(例如，TEFLON®皿)中，且接著在真空烘箱中乾燥隔夜以形成乾膜。接著將薄膜研磨成顆粒，收集該等顆粒且將其經由熱熔擠出(使用，例如活塞式擠出機)來擠出以製備含有活性劑及一或多種生物可降解聚合物之長絲。可將該長絲切割至適於放置於眼睛中之長度且因此重量亦適於放置於眼睛中。用於此方法之擠出溫度可在45°C至85°C之範圍內。 可用電子束(electron beam)(電子束(ebeam))輻射來對擠出長絲或自擠出長絲切割之植入物進行最終滅菌。電子束輻射之有效劑量可為20至30 kGy，或更特定而言25 kGy。 因此，本發明涵蓋用於製備及使用擠出生物可降解植入物(其一般可稱為擠出桿或纖維)之方法，該等植入物適於放置於患者之眼睛中以降低眼內壓，包括眼睛中之眼內壓升高。 投藥方式及部位 為了在患者(包括患有青光眼之患者)中提供預定治療效果(例如，眼內壓之長期降低)，根據本發明之植入物較佳放置於眼睛之前房中。前房係指眼睛內部虹膜與最裡面之角膜表面(內皮)之間的空間。然而，在一些患者中，可能需要將植入物放置於眼睛之玻璃體中。後房係指眼睛內部虹膜之後面與玻璃體之前面之間之空間。後房包括晶狀體與睫狀突之間之空間，其產生給予角膜、虹膜及晶狀體營養之房水且維持眼內壓。參考圖1，以截面示出眼睛(100)之此等及其他眼部區域。眼睛(100)之特定區域包括角膜(102)及虹膜(104)，該角膜及虹膜圍繞前房(106)。在虹膜(104)之後為後房(108)及晶狀體(110)。前房角(112)及小梁網(114)在前房內。亦示出角膜上皮(118)、鞏膜(116)、玻璃體(119)、睫狀小帶(120)及睫狀突(121)。眼睛之後段為眼球(在晶狀體後面)之後三分之二，且包括玻璃體、視網膜及視神經。 為了降低眼內壓及治療患者之青光眼，可將本文所描述之植入物作為單一療法植入哺乳動物眼睛之前房(或其他眼部區域)中以將治療劑(諸如化合物1)傳遞至眼睛之前房中而無需滴眼劑。或者，植入物可與滴眼劑一起使用作為輔助療法。在一些實施例中，將本文所描述之植入物插入至眼睛之前房中可在放置於患者之眼睛中之後使該眼睛中之眼內壓與基線IOP相比降低至少約20%或30%或更多持續1個月、2個月、3個月、4個月或6個月或更長。患者可為患有眼內壓升高或青光眼且因此需要治療之人類或非人類哺乳動物。在一些實施例中，在植入物放置於眼睛中之後，該植入物可根據線性或假零級動力學釋放化合物1持續至少一個月。 可經由多種方法將生物可降解植入物插入至眼睛中，該等方法包括經由鑷子、經由套管針或經由手持式配備有針(或具有針尖端)之傳遞裝置(施用器)放置。一些手持式施用器可用於將一或多個生物可降解植入物插入至眼睛中。手持式施用器可包括18-30 GA (號)不銹鋼針、杠桿、致動器及柱塞或推桿以有助於植入物之射出。可經由鞏膜、角膜緣或角膜途徑來插入植入物以接近前房。或者，可使用具有適於接近目標部位及植入物傳遞之長度的針或套管之適當施用器來將植入物插入至玻璃體中。用於插入植入物之一些方法包括用針、套管針或植入裝置來接近眼部區域內之目標區。一旦在目標區內(例如，前房或玻璃體)內，即可將手持式裝置上之杠桿壓下以引起致動器驅動柱塞或推桿向前。隨著柱塞向前移動，其可推動裝置或植入物進入目標區(諸如玻璃體或前房)。眼部植入物傳遞裝置之一實例揭示於美國專利申請公開案2004/0054374中。 因此，如本文所討論用於治療青光眼及降低患者眼睛中之眼內壓之方法可包含經由注射至眼睛之前房(前房內注射)或玻璃體(玻璃體內注射)中來將本發明所揭示類型之生物可降解眼內植入物投與至眼睛。包括適當大小之針(例如，22、25、27、28或30號針)的注射器設備可適用於將一或多種植入物注射至眼睛中之此等區域中。因此，可選擇植入物之寬度或直徑以便允許植入物接納在所選針規之內腔中且平移穿過該內腔。 在於個體中使用之前，可用適合劑量之β輻射對植入物進行滅菌。較佳地，滅菌方法大體上不降低該植入物中治療劑之治療活性或保存至少50%或80%或更多的初始活性。 因此，本發明包括(但不限於)以下實施例(1-16)： 1. 一種生物可降解眼內植入物，其包含生物可降解聚合物材料及與該生物可降解聚合物材料締合之治療劑，其中該治療劑包含具有式(I)之化合物
Figure 02_image022
， 或其醫藥學上可接受之鹽或酯前藥，其中波浪區段表示a或b鍵，虛線表示雙鍵或單鍵，R為經取代之雜芳基，其中各R1 獨立地選自由氫及具有至多六個碳原子之低碳烷基組成之群，X為-OR1 、-N(R1 )2 或-N(R5 )SO2 R6 ，其中R5 表示氫或CH2 OR6 ，R6 表示氫、具有至多六個碳原子之低碳烷基、所述低碳烷基之經鹵素取代之衍生物或所述低碳烷基之經氟取代之衍生物，且R15 為氫或具有至多六個碳原子之低碳烷基；且Y為=O或表示2個氫，其中式I中該經取代雜芳基上之該或該等取代基選自由以下組成之群：C1至C6烷基、鹵素、三氟甲基、COR1 、COCF3、SO2N(R1 )2 、NO2及CN。 2. 一種生物可降解眼內植入物，其包含生物可降解聚合物材料及與該生物可降解聚合物材料締合之治療劑，其中該治療劑包含具有式(III)之化合物
Figure 02_image024
， 或其醫藥學上可接受之鹽或酯前藥，其中X為-OH或-N(R1 )2 ，且其中R1 獨立地選自由氫及C1 -C6 烷基組成之群，且其中該植入物有效降低哺乳動物眼睛中之眼內壓(IOP)。 3. 根據實施例2之眼內植入物，其中該治療劑包含具有式(IV)之化合物
Figure 02_image026
， 或其醫藥學上可接受之鹽或酯前藥，其中X為-OH或-N(R1 )2 ，其中R1 獨立地選自由氫及C1 -C6 烷基組成之群。 4. 根據實施例3之眼內植入物，其中該治療劑包含具有下式之化合物(化合物1)
Figure 02_image020
， 其中該植入物在放置於哺乳動物眼睛中之後有效降低該眼睛中之IOP持續5個月或更長。 5. 根據實施例1至4中任一項之眼內植入物，其中該植入物大小設定為用於放置於該眼睛之前房中。 6. 根據實施例1至5中任一項之眼內植入物，其中該生物可降解聚合物材料包含聚(D,L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)或其組合。 7. 根據實施例4之眼內植入物，其中該植入物有效使哺乳動物眼睛中之IOP相對於在接受該植入物之前該眼睛中之IOP降低20%至30%持續5個月或更長。 8. 如實施例4之植入物，其中該治療劑佔該植入物之至少約1重量%但不多於約8重量%。 9. 根據實施例1至8中任一項之植入物，其中該植入物係經由擠出法產生，且其中該植入物之長度為約0.5至約2 mm，直徑為約100至約500 µm，且總重量為約10至約200 µg。 10. 一種用於降低患者之眼內壓之方法，該方法包含將治療有效量之治療劑投與至該患者之眼睛之前房，由此降低該眼睛中之眼內壓，其中該治療劑具有下式
Figure 02_image012
。 11. 一種用於降低患者之眼內壓之方法，該方法包含將根據實施例1至9中任一項之眼內植入物放置於該患者之眼睛中，由此降低該眼睛中之眼內壓持續5個月或更長。 12. 如實施例10或11之方法，其中該患者患有、診斷具有眼內壓升高或青光眼或處於發展眼內壓升高或青光眼之風險。 13. 根據實施例11至12中任一項之方法，其中該眼內植入物放置於該患者眼睛之前房中。 14. 根據實施例11至13中任一項之方法，其中該眼內植入物在放置於該眼睛中之後使該眼睛中之眼內壓相對於在接受該植入物之前該眼睛中之眼內壓降低至少約30%持續3至5個月或更長。 15. 一種用於製備有效降低患者之眼內壓之生物可降解眼內植入物之方法，該植入物包含以下或由以下組成：生物可降解聚合物材料及與該生物可降解聚合物材料締合之治療劑，其中該治療劑具有下式(化合物1)
Figure 02_image012
， 且其中該方法按順序包含I)獲得呈固體形式之化合物1；II)將所述固體形式之化合物1與一種生物可降解聚合物或兩種或兩種以上生物可降解聚合物進行摻合以形成混合物，III)將該混合物擠出以形成長絲，及IV)將該長絲切割至適於放置於眼睛之眼部區域中之長度，由此形成該眼內植入物，其中獲得呈固體形式之化合物1包含 a) 在大約50°C下將油形式之化合物1添加至乙酸乙酯(EtOAc)中以形成混合物； b) 在50°C下攪拌步驟a)之混合物以形成澄清溶液； c) 將步驟b)之澄清溶液冷卻至大約30°C持續1至3小時； d) 將化合物1之晶種添加至步驟c)之冷卻溶液中； e) 將步驟d)之經接種溶液維持在約30°C下持續1至3小時； f) 將來自步驟e)之經接種溶液歷經約1至5小時之過程冷卻至約0°C至5°C之溫度； g) 在約0°C至5°C之溫度下攪拌來自步驟f)之溶液持續1至3小時以形成懸浮液； h) 在約20°C與25°C之間之溫度下過濾該懸浮液，由此產生固體形式之化合物1，且 其中化合物1之該晶種係經由包含以下步驟之方法製備 i) 在約35°C至40°C之溫度下將油形式化合物1溶解於EtOAc中以形成混合物； ii) 在約35°C至40°C之溫度下攪拌步驟i)之混合物以形成澄清溶液； iii) 將步驟ii)之澄清溶液歷經約1至5小時之過程冷卻至約0°C至5°C之溫度； iv) 在約0°C至5°C之溫度下攪拌來自步驟iii)之經冷卻溶液持續1至3小時以形成白色懸浮液； v) 在約20°C與25°C之間之溫度下過濾來自步驟iv)之白色懸浮液，由此產生化合物1之晶種。 16. 另一實施例為一種用於製備根據以上步驟i至v之晶體形式之化合物1的方法。 實例1 活體內前列醯胺之IOP降低活性之比較化合物1屬於統稱為前列醯胺之一類化合物(Woodward等人 (2007)British Journal of Pharmacology 150:342-352)。選擇一系列前列醯胺作為前房內生物可降解藥物傳遞系統(例如，植入物)之潛在侯選者且針對其經由直接投與至房水(因此，經由前房內投與)降低IOP之能力進行測試。表1列出自貓(feline)(貓(cat))虹膜分析獲得之EC50 值(nM)、計算之對數P值(clog P)及在局部或前房內投與不同前列醯胺之後所獲得之IOP降低值。前房內藥物投與係藉由將輸注泵放置於狗頸中之皮下袋中來完成，其中套管進入至眼睛之前房中。進行測試操作以量測離開該泵之溶液中化合物之濃度且將其與初始添加至該泵中之溶液中化合物之濃度進行比較以確認給藥量。如由表1所示，當前房內投與(直接至前房)至壓力正常之狗眼睛中時，化合物1有效地且比比馬前列素(bimatoprost)更有效地降低IOP。化合物3至5之分子結構如以下所示。與化合物3至5有關之揭示內容(包括合成方法)可見於美國專利6,602,900、6,124,344、5,834,498及/或5,688,819中，視情況而定。參考文獻亦可見於WO 95/18102、WO 96/36599及WO 99/25358、US 2007/0099984及美國專利5,741,810及Schuster等人. (2000)Mol. Pharmacol. 58:1511–1516中
Figure 02_image028
 表 1 ： 前列醯胺 /FP 受體及所選前列醯胺之 IOP 降低活性
Figure 107122684-A0304-0001
 符號「~」意謂大約。 符號「＜」意謂小於。 cLog P (計算之對數P)為化合物之親脂性之指標。各化合物之分配係數(P)係藉由計算由正辛醇及水組成之兩相系統之各相中所溶解未電離化合物的平衡濃度之比率來確定。 *使用皮下植入動物體內之輸注泵將測試化合物以15 ng/天至108 ng/天範圍內之劑量直接投與至前房中(前房內)。僅對右眼進行手術及給藥，而左眼保持未處理以用作對照。處理之動物之數目在3至5之範圍內。將測試化合物輸注至右眼維持2至3週，同時使用TonoVet眼壓計每週3次自雙眼獲得IOP量測值。IOP降低%被計算為與在開始輸注之前之基線相比，在開始輸注之後在量測時所觀察到之IOP的百分比差值。在給定預定給藥部位情況下，基於IC DDS中之藥物負載及其大小限制之假設來選擇相關化合物之15 ng/天之劑量濃度。 **量測當局部投與至眼睛時該等化合物對狗之眼內壓之作用。在包含0.1%聚山梨酯80及10 mM TRIS鹼之媒劑中製備所指示濃度之化合物。藉由投與25 μL至一隻眼睛之眼部表面來對壓力正常狗進行處理，接受媒劑之對側眼睛作為對照。經由壓平氣壓式眼壓計(pneumotonometry)來量測眼內壓。恰在藥物投與之前及在其之後6小時時量測狗眼內壓。 ***各化合物之前列醯胺/FP受體活性量測為分離之貓(貓)虹膜括約肌之收縮。 實例2 用於活體內化合物1之持續傳遞之生物可降解前房內植入物進行另外的研究以鑒別生物可降解調配物，該調配物可製造為適於放置於眼睛之前房中之擠出植入物之形式且在放置於眼睛之前房中後能夠提供化合物1之接近零級釋放持續至少三個月，且較佳持續至少六個月。另一要求為植入物應被眼睛良好耐受、產生很少(若存在)任何不良反應，諸如疼痛、發紅或發炎。考慮到此等目的，如以下所描述製備一系列擠出植入物(包括，例如植入物1至9)且在活體外及活體內對該等擠出植入物進行測試。在表2中給出植入物1至9之組成、尺寸及重量。用於製備該等植入物之生物可降解植入物選自可自Evonik Industries, AG獲得之RESOMER®聚合物且在表2中根據其聚合物鑒別號進行指代。 使用雙螺桿擠出機製造植入物 表2中之植入物1至4、10及11係如下使用雙螺桿擠出機(DSM Xplore 5微型擠出機)經由熱熔擠出來製造。 在擠出之前，藉由在大約50°C下將粗化合物1溶解於乙酸乙酯(EtOAc)中且在該溫度下攪拌直至獲得澄清溶液來製備化合物1之純固體形式。接著將此澄清溶液經一段時間緩慢冷卻至大約30°C之溫度，之後將其用化合物1晶種進行接種。將此溶液保持在大約30°C下持續一段時間，之後將其經幾小時冷卻0°C至5°C且繼續在該溫度下將其攪拌一段時間。接著在環境溫度下過濾懸浮液以得到純化合物1。 藉由在大約35°C至40°C下將該純化合物1 (在層析純化之後之油狀物)溶解於EtOAc中且在該溫度下攪拌直至獲得澄清溶液來製備化合物1之晶種形式。接著將此澄清溶液經幾小時緩慢冷卻至大約0°C至5°C之溫度，且接著在該溫度下攪拌一段時間。形成白色懸浮液且接著在環境溫度下過濾以得到化合物1之晶種。 在開始擠出之前，將聚合物、純化固體形式之化合物1 (如以上給出所製備)及賦形劑(若存在)進行摻合以確保均勻性。為了在擠出之前均勻地摻合該等植入物組分，精確稱量化合物1、聚合物及賦形劑(若存在)且轉移至具有兩個不銹鋼球之小型不銹鋼容器中。將材料使用Turbula混合器進行摻合20至45分鐘。在摻合之後將粉末摻合物用刮勺再次進行手動混合。組裝DSM雙螺桿擠出機且預熱至所需擠出溫度(通常60°C與100°C之間)。接著將摻合之材料手動進給至兩個轉動螺桿之間之桶狀物頂部之開口中。經由轉動螺桿使熔融材料沿桶狀物向下傳送且自500 µm噴嘴擠出。經由附接至設備之Beta Lasermike拉出器來控制所擠出長絲之直徑。藉由改變拉出器速度來調節長絲之直徑。長絲之最終直徑一般在0.006吋至0.025吋之範圍內。接著將擠出長絲切割至5至10吋長度且收集至儲存管中。將儲存管放置於具有乾燥劑及氧吸收劑組合包之鋁箔小袋中、熱密封且儲存在-20°C冷凍機中。 使用活塞式擠出機製造植入物 表2中之植入物5至9係用機械驅動柱塞式微型擠出機(活塞式擠出機)使用溶劑澆注/熱熔擠出方法來製造。將藥物物質(化合物1，呈油狀物形式)、聚合物及賦形劑(若存在)一起溶解於乙酸乙酯中以形成單一溶液。將該溶液澆注至TEFLON®皿中且在真空烘箱中在35°C下乾燥隔夜以形成薄膜。將該薄膜研磨成顆粒，接著將該等顆粒放置於活塞式擠出機之經加熱之井中且使用活塞式擠出機在45°C至85°C之溫度範圍下經由200 µm噴嘴及0.0025之速度設置數值擠出成200至250 µm直徑長絲。藉由使用更小噴嘴或在更快速率下拉出來製造更小植入物。將擠出之長絲切割成5吋長度且收集至儲存管中。將儲存管放置於具有乾燥劑及氧吸收劑組合包之鋁箔小袋中、熱密封且儲存在-20°C冷凍機中。 活體外釋放速率分析 為了量測活體外釋放速率且確定液體環境中各植入物調配物之累積活體外釋放曲線，自三個隨機選自各調配物之各批長絲的長絲切割三個1.5 mm植入物。將各植入物放置於含有3 mL 0.01 M磷酸鹽緩衝鹽水(pH 7.4) (釋放介質)之8 mL玻璃小瓶中。接著將該等小瓶放置於設置在37°C及50 rpm下之振盪水浴中。在不同時間點，將該等小瓶自該浴去除且將整個體積之釋放介質(3 mL)去除且針對所釋放前列醯胺之總量經由HPLC進行分析。恰在自小瓶去除釋放介質之後，將3 mL新鮮磷酸鹽緩衝鹽水添加至該小瓶中且將該小瓶放回水浴中用於進一步保溫直至下一個取樣時間點。自由HPLC分析所獲得之前列醯胺含量值構建累積活體外釋放曲線(curve)(或曲線(profile))。 將所釋放化合物之累積量表述為初始存在於植入物中之化合物之總量的百分比。為了確定初始存在於植入物中之化合物之總量，稱量大約4 mg各所測試長絲且將其轉移至5 mL容量瓶中。接著，將2.5 mL乙腈添加至各燒瓶中。將該等燒瓶進行渦旋及旋流以完全溶解長絲。接著添加水至燒瓶中以使體積達到5 mL。在燒瓶充分混合之後，將大約1.5 mL溶液轉移至微量離心管中且在12,000 rpm下離心10分鐘。將一部分澄清上清液轉移至HPLC小瓶中用於分析前列醯胺(例如，化合物1)含量。 活體內眼內壓(IOP)降低研究 在壓力正常狗中對植入物1至4之IOP降低作用進行測試。將總計八隻壓力正常狗用各植入物進行處理。在用於活體內IOP降低研究之準備中，將各植入物(具有表2中所列出之尺寸、重量及組成)負載至具有針尖端之傳遞裝置(每個裝置一個植入物)中。接著將整個組件(裝置及植入物)用20-25 kGy電子束輻射進行滅菌。各狗在右眼之前房中接受一個植入物，而左眼未經處理以用作對照。在給藥之前及之後以在給藥後每週3次之頻率持續約5個月自雙眼獲得IOP量測值。將IOP降低%計算為與基線相比，在給藥之後在量測時所觀察到IOP之百分比差值。針對各組八隻狗所觀察到之經處理眼睛及未處理眼睛的IOP平均降低%在圖5至8中示出。將植入物1至4之活體內功效持續時間與活體外釋放曲線進行比較，很明顯壓力正常之狗中IOP降低作用持續時間比基於來自活體外釋放研究之結果所可能預期之持續時間長得多，此係出人意料但有利的發現。 圖2至4及9示出來自表2中所列各植入物之化合物1的累積釋放曲線。在表2中列出活體外隨時間推移自各植入物釋放之化合物1之平均每日量(ng/天)。如由圖2及9所示，植入物1至4及9以恆定或接近零級速率連續釋放化合物1，其中很少或沒有持續時間之停滯期。植入物5在最初兩個月期間在釋放介質中活體外釋放很少藥物(化合物1)，且接著釋放等於初始負載之約80%的急劇藥物突發(圖5)。類似地，植入物6未能釋放任何顯著量之藥物，即使在釋放介質中整個兩個月保溫之後(圖3)。 此外，出人意料地發現，當植入物中化合物1之量超過8重量%時，植入物產生一般視為不適於預定治療用途之顯著藥物釋放突發及/或提供極快釋放速率。例如，植入物7在第1天釋放其藥物負載之約55%，在其之後僅具有適度量之藥物釋放(圖4)。植入物8在最初兩週期間在釋放介質中釋放其藥物負載之70%以上(圖4)。 當在狗中進行測試時，取決於調配物，四種植入物(植入物1至4；參見表2)各自使眼睛中之眼內壓自基線IOP平均降低20%與30%之間(圖5至8)。由各含有前列醯胺(化合物1)之植入物產生之眼睛中之IOP降低作用的持續時間在植入物放置於眼睛之前房中之後持續至少120天。 藉由將抗氧化劑併入植入物編號3之調配物中來改良植入物編號3中化合物1之穩定性(如經由在25°C或30°C下儲存1.5個月及3個月之後雜質的形成所量測) (植入物10及11)。例如，在三種聚合物之重量百分比相應調整之情況下包含2.0%抗壞血酸(如在植入物編號11中)使在25°C或30°C下儲存1.5及3個月之後植入物中所形成之總雜質%與具有調配物編號3之植入物中在此等時期期間所形成之總雜質%相比降低(表3)。類似地，在三種聚合物之重量百分比相應調整之情況下包含2.0%丁基化羥基苯甲醚(BHA)及0.5% EDTA(如在植入物編號10中)使在儲存1.5及3個月之後植入物中所形成之總雜質%與具有調配物編號3之植入物中在此等相同時期期間所形成之總雜質%相比降低(表3)。因此，包含抗氧化劑增強化合物1之穩定性，由此延長保質期且保存所製造植入物之效力。包含EDTA(一種金屬螯合劑)可增加穩定性。來自植入物10及11各自之化合物的活體外釋放累積百分比與植入物3之活體外釋放累積百分比的比較在(圖10)中示出。表 2 ： 根據實例 2 製備及測試之擠出植入物。
Figure 107122684-A0304-0002
 RESOMER® RG755S為具有酯端基及約0.50至0.70 dl/g之固有黏度(如在25°C下針對於氯仿中之0.1%溶液所量測)、及約75:25之D,L-丙交酯:乙交酯莫耳比之聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)。 PEG 3350 = 具有3,350之平均分子量之聚乙二醇。 十六醇 = 十六烷-1-醇(鯨蠟醇) BHA = 丁基化羥基苯甲醚 EDTA = 乙二胺四乙酸 化合物1為具有以下結構之前列醯胺：
Figure 02_image030
表 3 ： 有及沒有抗氧化劑之擠出植入物之穩定性研究 1
Figure 107122684-A0304-0003
 1 在製造之後，在用氮淨化含有乾燥劑及氧吸收劑包之密封鋁袋之後，將植入物儲存在該袋中。
100‧‧‧眼睛102‧‧‧角膜104‧‧‧虹膜106‧‧‧前房108‧‧‧後房110‧‧‧晶狀體112‧‧‧前房角114‧‧‧小梁網116‧‧‧鞏膜118‧‧‧角膜上皮119‧‧‧玻璃體120‧‧‧睫狀小帶121‧‧‧睫狀突
圖1示出哺乳動物眼睛之截面。 圖2.示出用雙螺桿擠出機製備之四(4)種單獨植入物(植入物1至4)在37°C下隨時間推移化合物1釋放至磷酸鹽緩衝鹽水(0.01 M；pH 7.4)中之活體外累積總百分比。各植入物之組成描述於表2中。 圖3示出用活塞式擠出機製備之植入物5及6在37°C下隨時間推移化合物1釋放至磷酸鹽緩衝鹽水(0.01 M；pH 7.4)中之活體外累積總百分比。各植入物之組成闡述於表2中。 圖4示出用活塞式擠出機製備之植入物7及8在37°C下隨時間推移化合物1釋放至磷酸鹽緩衝鹽水(0.01 M；pH 7.4)中之活體外累積總百分比。各植入物之組成闡述於表2中。 圖5示出當以擠出之生物可降解前房內植入物(植入物1，描述於表2中)之形式投與至眼睛中時，化合物1在狗中之持續的眼內壓(IOP)降低作用。將單一植入物放置於測試組之各狗之一只眼睛之前房中。對側眼睛不進行處理。測試組由8只狗組成(n = 8)。在不同時間點對各組之經處理及未處理之眼睛中相對於基線IOP的IOP平均變化百分比進行量測，且接著將其繪製為線圖以顯示隨時間推移IOP之變化。 圖6示出在單一植入物放置於眼睛之前房中之後，植入物2在狗(n = 8)中之IOP降低作用。如針對圖5及實例2中所描述來進行該活體內研究。 圖7示出在單一植入物放置於眼睛之前房中之後，植入物3在狗(n = 8)中之IOP降低作用。如針對圖5及實例2中所描述來進行該活體內研究。 圖8示出在單一植入物放置於眼睛之前房中之後，植入物4在狗(n = 8)中之IOP降低作用。如針對圖5及實例2中所描述來進行該活體內研究。 圖9示出用活塞式擠出機製備之植入物9在37°C下隨時間推移化合物1釋放至磷酸鹽緩衝鹽水(0.01 M；pH 7.4)中之活體外累積總百分比。植入物9之組成闡述於表2中。 圖10示出來自用雙螺桿擠出機製備之植入物第3、10及11號在37°C下隨時間推移化合物1釋放至磷酸鹽緩衝鹽水(0.01 M；pH 7.4)中之活體外累積總百分比。植入物3、10及11之組成闡述於表2中。
Figure 107122684-A0101-11-0002-1

Claims (10)

  1. 一種生物可降解植入物之用途，其係用以製備治療青光眼之藥物，其中該生物可降解植入物包含生物可降解聚合物材料、十六烷-1-醇及約8重量%之化合物，該化合物具有下式
    Figure 107122684-A0305-02-0058-1
     其中該化合物及該十六烷-1-醇與該生物可降解聚合物材料締合，且其中該生物可降解聚合物材料包含i)具有酯端基及0.25至0.35dl/g固有黏度之聚(D,L-丙交酯)，ii)具有酸端基及0.16至0.24dl/g固有黏度之聚(D,L-丙交酯)，及iii)具有酯端基、0.16至0.24dl/g固有黏度及約75：25之D,L-丙交酯：乙交酯莫耳比之聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，其中如以上所給出之各聚(D,L-丙交酯)及聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物之固有黏度係在25℃下針對該聚合物於氯仿中之0.1%溶液所量測。
  2. 一種生物可降解眼內植入物，其包含生物可降解聚合物材料、十六烷-1-醇及與該生物可降解聚合物材料締合之治療劑，其中該治療劑包含具有式(III)之化合物
    Figure 107122684-A0305-02-0059-2
     或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為-OH或-N(R1)2，且其中R1獨立地選自由氫及C1-C6烷基組成之群，且其中該植入物有效降低哺乳動物眼睛中之眼內壓(IOP)；其中該治療劑及該十六烷-1-醇與該生物可降解聚合物材料締合，且其中該生物可降解聚合物材料包含i)具有酯端基及0.25至0.35dl/g固有黏度之聚(D,L-丙交酯)，ii)具有酸端基及0.16至0.24dl/g固有黏度之聚(D,L-丙交酯)，及iii)具有酯端基、0.16至0.24dl/g固有黏度及約75：25之D,L-丙交酯：乙交酯莫耳比之聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，其中如以上所給出之各聚(D,L-丙交酯)及聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物之固有黏度係在25℃下針對該聚合物於氯仿中之0.1%溶液所量測。
  3. 如請求項2之生物可降解眼內植入物，其中該治療劑包含具有式(IV)之化合物
    Figure 107122684-A0305-02-0060-3
     或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為-OH或-N(R1)2，其中R1獨立地選自由氫及C1-C6烷基組成之群。
  4. 如請求項3之生物可降解眼內植入物，其中該治療劑包含具有下式之化合物(化合物1)
    Figure 107122684-A0305-02-0060-4
     其中該植入物在放置於哺乳動物眼睛中之後有效降低該眼睛中之IOP持續5個月或更長。
  5. 如請求項4之生物可降解眼內植入物，其中該植入物有效使哺乳動物眼睛中之IOP相對於在接受該植入物之前該眼睛中之IOP降低20%至30%持續5個月或更長。
  6. 如請求項5之生物可降解眼內植入物，其中該治療劑佔該植入物之至少1重量%但不多於8重量%。
  7. 如請求項6之生物可降解眼內植入物，其中該植入物係經由擠出法產生，且其中該植入物之長度為0.5至2mm，直徑為100至300μm，且總重量為10至200μg。
  8. 一種生物可降解植入物之用途，其係用以製備降低患者眼內壓之藥物，其中該生物可降解植入物包含生物可降解聚合物材料、十六烷-1-醇及具有下式之化合物
    Figure 107122684-A0305-02-0061-5
     其中該化合物及該十六烷-1-醇與該生物可降解聚合物材料締合，且其中該生物可降解聚合物材料包含i)具有酯端基及0.25至0.35dl/g固有黏度之聚(D,L-丙交酯)，ii)具有酸端基及0.16至0.24dl/g固有黏度之聚(D,L-丙交酯)，及iii)具有酯端基、0.16至0.24dl/g固有黏度及約75：25之D,L-丙交酯：乙交酯莫耳比之聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，其中如以上所給出之各聚(D,L-丙交酯)及聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物之固有黏度係在 25℃下針對該聚合物於氯仿中之0.1%溶液所量測。
  9. 如請求項8之用途，其中該患者具有眼內壓升高、高眼壓或青光眼。
  10. 如請求項9之用途，其中該眼內植入物在放置於該眼睛中之後，使該眼睛中之眼內壓相對於在接受該植入物之前該眼睛中之眼內壓降低至少30%持續3至5個月或更長。
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