CN109568672A - 含有前列腺胺的眼内植入物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了含有前列腺胺的可生物降解眼内植入物、前列腺胺化合物、含有前列腺胺的药物组合物以及用于制备此类植入物和组合物并使用它们来即时且持续地降低患者眼睛的眼内压并治疗青光眼的方法。

Description

含有前列腺胺的眼内植入物
本申请是2014年3月14日提交的发明名称为“含有前列腺胺的眼内植入物”的第201480016109.2号发明专利申请的分案申请。
交叉引用
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2013年3月15日提交的美国临时申请序列号61/798,291、2013年9月13日提交的美国临时申请序列号61/877,573以及2013年10月31日提交的美国临时申请序列号61/898,210的优先权，所述临时申请以引用的方式整体并入本文。
背景
本发明总体上涉及治疗患者眼睛的装置和方法，并且更确切地说涉及眼内植入物及其制备和使用方法，所述眼内植入物为其中放置所述植入物的眼睛提供治疗剂的延长释放，例如通过降低或至少维持眼内压(IOP)以治疗高眼压。
降眼压剂适用于治疗多种不同的高眼压病状，例如手术后和激光小梁切除术后高眼压发作、青光眼，并且适用作术前辅助剂。
青光眼为一种通常以眼内压增高为特征的眼部疾病。基于其病因学，青光眼已被分为原发性或继发性。例如，成人的原发性青光眼(先天性青光眼)可为开角型青光眼抑或急性或慢性闭角型青光眼。继发性青光眼由原先存在的眼睛疾病如眼色素层炎、眼内肿瘤或扩张型白内障引起。
青光眼的眼内压增高是由于房水流出阻塞造成。在慢性开角型青光眼中，前房及其解剖结构看上去基本正常，但是房水的排出受阻。在急性或慢性闭角型青光眼中，前房变浅，虹膜角变窄，并且虹膜可能阻塞在巩膜静脉窦(canal of Schlemm)入口处的小梁网。瞳孔的扩张可将虹膜根向前推向所述角，并且可造成瞳孔阻滞并因此促成急性发作。具有狭窄前房角的眼睛容易罹患不同严重程度的急性闭角型青光眼发作。
继发性青光眼是由房水从后房流入前房中并随后流入巩膜静脉窦的过程中的任何干扰所引起。前房部分的炎性疾病可通过在虹膜膨起中引起完全的虹膜后粘连来防止房水流出，并且可能使渗出物堵塞排液通道。其他常见原因为眼内肿瘤、扩张型白内障、视网膜中央静脉阻塞、眼睛创伤、手术操作以及眼内出血。
眼内压降低可有助于防止青光眼或由于青光眼而引起的视力丧失。目前，向许多患者给予用于降低眼内压的含有治疗活性剂的眼药水，患者每天一次或多次使用眼药水以降低与青光眼相关的眼内压升高。
提供眼睛可植入型药物输送系统(如眼内植入物)以及使用此类系统的方法为有利的，所述系统能以持续或可控的速率持续较长时间段并以具有很少副作用或不存在副作用的量释放治疗剂如降压药(或降低IOP)，从而降低患者眼睛的眼内压，所述患者包括但不限于罹患青光眼或处于发展青光眼的危险下的患者。
发明内容
可通过眼内施用本文所述的一种或多种可生物降解眼内植入物提供眼睛的眼内压的延长、长期降低。根据本公开可生物降解眼内植入物包括可生物降解聚合物材料和与所述可生物降解聚合物材料缔合的治疗剂或由其组成。所述植入物可作为单一疗法对眼睛施用，并且可向眼睛的眼区域内直接提供可有效持续延长的时段例如像1-6个月或更长时间降低升高的眼内压(高眼压)的量的治疗剂。所述植入物也可用于治疗或预防青光眼或与眼内压升高相关的其他眼医学病状。
由本公开的眼内植入物所包含的治疗剂可包含可有效降低高压眼睛的眼内压的化合物、基本上由其组成或由其组成。在一些实施方案中，治疗剂包括具有式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯前药或由其组成，
其中波浪线表示α键或β键，虚线表示双键或单键，R为取代的杂芳基基团，其中每个R1独立地选自由氢和具有最多六个碳原子的低级烷基组成的组，X为–OR1、–N(R1)2或–N(R5)SO2R6，其中R5表示氢或CH2OR6，R6表示氢、具有最多六个碳原子的低级烷基、所述低级烷基的卤素取代的衍生物或者所述低级烷基的氟取代的衍生物，并且R15为氢或具有最多六个碳原子的低级烷基；并且Y为＝O或表示2个氢自由基。
式I中在取代的杂芳基基团上的取代基可选自由以下组成的组：C1至C6烷基；卤素(如氟、氯和溴)；三氟甲基(CF3)；COR1(如COCH3)；COCF3；SO2N(R1)2(如SO2NH2)；NO2；以及CN。
在更具体的实施方案中，所述治疗剂可包括具有式II的化合物或其药学上可接受的盐或酯前药或由其组成，
其中R1、X、Y、R5、R6和R15为如以上式I中所定义的，并且其中Z选自由O和S组成的组，A选自由N、–CH和C组成的组，R2选自由氢、卤素和具有1至6个碳原子的低级烷基组成的组，R3和R4独立地选自由氢、卤素、具有1至6个碳原子的低级烷基组成的组，或者与一起，R3和R4形成稠合芳基环。
在一些实施方案中，由本公开的植入物所包含的治疗剂包括具有式II的化合物或由其组成，其中R2、R3或R4中的至少一个独立地选自由氯、溴和C1-C6烷基组成的组。在更具体的实施方案中，R2、R3或R4中的至一个为氯或溴。在更具体的实施方案中，R2、R3或R4中的至少一个为溴。在更具体的实施方案中，R2、R3或R4中的至少两个为氯。在一些实施方案中，治疗剂包括具有式II的化合物或由其组成，其中R2、R3或R4中的至少一个为乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，R6为甲基、乙基或三氟甲基。在一个实施方案中，治疗剂包括具有式II的化合物或由其组成，其中R15为氢或甲基。
在一个实施方案中，治疗剂包括具有式II的化合物或由其组成，其中X为–N(R1)2并且Y为＝O。
在一个实施方案中，由本公开的植入物所包含的治疗剂包括具有式III的化合物
或其药学上可接受的盐或酯前药或由其组成，其中X为–OH或–N(R1)2，并且其中R1独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
在另一个实施方案中，治疗剂包括具有式IV的化合物
或其药学上可接受的盐或酯前药或由其组成，其中X为–OH或–N(R1)，并且其中R1独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
在一个具体实施方案中，所述治疗剂包括具有式IV的化合物或由其组成，其中X为–NH2。此化合物在本文被称为化合物1并且具有以下结构：
在另一个实施方案中，所述治疗剂包括具有式IV的化合物或其药学上可接受的盐或由其组成，其中X为–OH。此化合物在本文被称为化合物2并且具有以下结构：
本领域的技术人员将显而易见的是式I-IV含有一个或多个立体中心。除非另外特定说明，否则本发明的范围包括式I-IV的所有对映异构体和非对映异构体以及其外消旋混合物。具有式I-IV中任一种的一些化合物可与药学上可接受的酸或碱形成盐，并且所述化合物的此类药学上可接受的盐也处于本发明的范围内。
因此，本发明提供了可有效降低患者眼睛的眼内压的可生物降解眼内植入物，其中所述植入物包含可生物降解聚合物材料和具有如以上定义的式I、式II、式III或式IV的化合物或其药学上可接受的盐或由其组成。具体的实施方案提供了包含可生物降解聚合物材料和与所述可生物降解聚合物材料缔合的化合物1或化合物2或其混合物或由其组成。
另一个实施方案为包含可生物降解聚合物材料和作为药物活性剂的化合物1的可生物降解眼内植入物，其中所述眼内植入物不包含除化合物1之外的药物活性剂或IOP降低剂。
具有式I-IV中任一种的化合物可通过本领域已知的方法来制备。例如，参见美国专利6,602,900、6,124,344、5,741,810和5,834,498。
具有式I、式II、式III或式IV的化合物可与可生物降解聚合物材料缔合。因此，所述化合物可与可生物降解聚合物材料混合、可溶解和/或分散在所述材料内、可由所述材料包封或者可耦合至所述材料。具有式I、式II、式III或式IV的化合物可均匀地或非均匀地分散于或分布于整个可生物降解聚合物材料中。化合物在植入物放置于眼内之后从所述植入物中的释放可通过化合物的扩散、聚合物材料的蚀解或降解、分解、渗透或其任一组合来发生。
本文所述的可生物降解眼内植入物可具有特定的尺寸并且被配制用于放置于眼睛的眼区域，例如像眼睛的玻璃体或前房，以治疗青光眼并降低眼内压，包括例如在眼内升高的眼内压(或高眼压)。
具体的实施方案提供了眼内可生物降解植入物，所述植入物在放置于患者眼内之后将持续1-3个月、3个月或更长时间，持续3-6个月或持续6个月或更长时间在体外和/或体内不断地释放具有式I-IV中任一种的化合物(例如像化合物1)。
根据本公开的眼内植入物可每天释放5至200纳克(ng)的化合物，每天释放10至200纳克的化合物，每天释放5至100纳克的化合物，每天释放10至100纳克的化合物，每天释放10至50纳克的化合物，每天释放至少10ng但不多于50ng的化合物，每天释放从10至约35ng的化合物，或每天释放从20至35纳克的化合物，持续1个月会更长时间、2个月或更长时间、1-3个月、持续3-6个月或持续6个月或更长时间。
本公开的植入物被设计为以可控的方式释放具有式IV的化合物，例如像化合物1。在一些形式中，所述植入物将持续1个月或更长时间，例如持续1、3或6个月提供线性速率或接近恒定速率的化合物释放。
在将化合物1直接递送或释放至前房中时，化合物1在5-200、10-100纳克或甚至5-50纳克的范围内的每日剂量可为用于降低眼睛的眼内压的治疗有效量。术语“治疗有效量”或“有效量”是指降低眼内压而不会对施用药剂的眼睛或眼部区域引起显著副作用或不良反应所需要的活性剂(例如，化合物1或化合物2)的水平或量。
在植入物放置于眼内之后，本发明的植入物可持续1个月(30天)或更长时间、1至3个月、3个月、3-6个月或甚至6个月或更长时间降低患者眼睛的眼内压。患者通常为在一只或两只眼睛内经历或诊断患有眼内压升高或高眼压的人类或非人类哺乳动物。患者可进一步被定义为罹患青光眼的患者，因为青光眼通常包括眼内压升高。因此，本文所述的植入物可通常用于降低眼内升高的眼内压并治疗患者的青光眼。在这点上，一个实施方案为一种在有需要的患者中降低高眼压或升高的眼内压的方法，所述方法包括在患者的眼内放置根据本公开的可生物降解眼内植入物。
在治疗方法的具体形式中，可放置包含具有式I-IV中任一种的化合物的一种或多种眼内植入物，或更具体地将所述眼内植入物注入眼睛的前房内，从而降低眼内的眼内压和高眼压。因此，眼内植入物例如可具有适合的尺寸并且被配制用于放置于眼睛前房内。此类植入物可被称为“前房”植入物。
本公开的植入物被设计为通过将持续的、连续释放的治疗有效量的化合物1(或更通常为具有式I、式II、式III或式IV的化合物)或其任何药学上可接受的盐直接提供到眼睛的受累区域(如眼睛的前房)来提供升高的眼内压(或高眼压)的持久性缓解。在上下文中，化合物1的治疗有效量可为5至200ng/天之间、10至200ng/天之间、5至50ng/天之间，或更具体为10-40ng/天，或甚至更具体为约15ng/天、20ng/天或30ng/天的剂量。患者可为需要治疗高眼压症(眼内压升高)或青光眼的人类或非人类哺乳动物。植入物可为挤出长丝或压缩片的形式。其他形式可包括圆片、薄膜或薄片。挤出长丝可为具有直径的圆柱形或非圆柱形杆并且可被切割至适用于放置于眼内(如眼睛的前房或玻璃体)的长度。
一个实施方案为一种挤出的、前房内的、可生物降解的植入物，其包含约8重量％化合物1和0.001重量％至10重量％十六烷-1-醇(十六醇)，其中所述植入物的总质量为30至100μg，并且所述植入物在37℃下在磷酸盐缓冲盐水中持续3至5天每天在体外释放在10ng与50ng之间的化合物1。在此植入物的一些形式中，可生物降解聚合物材料包含具有酸末端基团和0.16-024dl/g特性粘度的聚(D,L-丙交酯)、以及具有酯末端基团和0.25-0.35dl/g特性粘度的聚(D,L-丙交酯)、以及具有酯末端基团、约75:25(例如，从73:27至77:23)D,L-丙交酯与乙交酯摩尔比和0.16-0.24dl/g特性粘度的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其中每种聚合物和共聚物的特性粘度为在25℃下对所述聚合物或共聚物的0.1％氯仿溶液测量的。
可用包含具有I、II、III或IV的化合物(例如化合物1)的可生物降解前房植入物有效治疗的患者可包括患有、罹患或诊断患有青光眼、开角型青光眼、闭角型青光眼、慢性闭角型青光眼、开放性虹膜切开术、高眼压、眼内压升高、假表皮脱落性青光眼或色素性青光眼的那些患者。根据本公开的植入物可可有效降低具有低的、正常的或升高的眼内压的眼睛的眼内压。因此，根据本公开的植入物可可有效治疗其所有形式的青光眼，包括其特征在于眼内压升高的青光眼，以及眼压较低或眼压正常的青光眼，因为这些患者也可能潜在地受益于眼内压的进一步降低。由于其持续连续的时段释放治疗有效量的强效降眼内压剂(如化合物1)的能力，本发明的植入物预期能够持续长时间段降低这些患者的眼内压(如局部疗法所需要的)而不需要向视角面频繁眼内注射或定期滴注眼药水。此外，用于相对于一些其他前列腺胺和抗青光眼药剂来降低IOP的化合物1的较大效力使得在较长的施用时间内产生较小的植入物成为可能，这对于眼睛是更安全且更好的并因此对患者是更安全且更好的。
因此，本发明的一个实施方案为一致用于降低眼睛的眼内压(IOP)的方法，所述方法包括将可生物降解眼内植入物放置于眼中，所述植入物包含可生物降解聚合物材料和与所述聚合物材料缔合的具有式I-IV中任一种的化合物或其药学上可接受的盐或由其组成，其中所述植入物在放置于眼中之后持续1、3或6个月或更长时间降低眼睛的眼内压。在一些情况下，所述植入物可持续1、3或6个月或更长时间使眼睛的IOP相对于没有植入物的眼睛或者在接收所述植入物之前的眼睛的IOP(基线IOP)降低至少30％。所述植入物可放置于眼睛的眼区域，并且因此植入物可具有适合的尺寸以用于放置于眼部的眼区域。患者可具有低的或正常的眼内压或者可罹患眼内压升高，有时称为高眼压症，或者患者可患有青光眼。在一种更具体的形式中，患者罹患或诊断患有青光眼或眼内压升高并且植入物被放置于受累眼睛的前房或玻璃体内。在一个具体实施方案中，植入物被放置于前房角(或虹膜角膜角)内，并且甚至更具体地放置于受累眼睛的下虹膜角膜角内。在这些方法中的任一种方法中，植入物中的化合物(即，治疗剂)可包含化合物1或化合物2、化合物1或2的药学上可接受的盐或其任何混合物或由其组成，并且植入物可通过前房或玻璃体注射放置于眼睛的前房或玻璃体内。在具体实施方案中，植入物被放置于眼睛的前房角(或虹膜角膜角)内。植入物也可放置于眼睛的结膜下区域。
因此，本公开提供了一种治疗患者的青光眼的方法，所述方法包括将本文所述的可生物降解眼内植入物放置于患者的眼内的步骤。可将植入物置于眼睛的前房或眼睛的其他眼区域，从而治疗青光眼。
一些实施方案包括一种在没有施用滴眼液的情况下施用具有式III或式IV的化合物(如化合物1或化合物2)的方法，所述方法包括将本文所述的植入物插入有需要的患者的眼中。优选将植入物放置于眼睛的前房内。
一个实施方案提供了一种降低有需要的患者的眼内压的方法，所述方法包括向患者的眼睛施用药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的具有式I、式II、式III或式IV的化合物。一些实施方案提供了一种降低有需要的患者的眼内压的方法，所述方法包括向患者的眼睛施用药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的化合物1或化合物2。用于降低眼内压的药物组合物通常将与眼睛生物相容并且将含有治疗有效量的所述化合物和药学上可接受的赋形剂。生物相容性植入物和聚合物产生很少或不产生毒性作用，为无害的或无生理学反应的并且不引起免疫反应。在一个具体实施方案中，药学组合物为液体形式，如水溶液、油或乳剂。在一个实施方案中，所述药物组合物被局部地施用至患者的眼部。例如，所述药物组合物可通过滴眼液施用。在另一实施方案中，所述药物组合物在不使用滴眼液的情况下施用至眼睛的前房。
药物组合物可通过将作为活性剂的治疗有效量的根据本发明的至少一种化合物或其药学上可接受的盐与常规的药学上可接受的赋形剂组合并且通过制备适用于局部眼用的单位剂型来制备。在液体制剂中治疗有效量可为0.0001％与5％或10％(w/v)之间。对于眼部应用而言，生理盐水溶液可为一种可能的载体。此类组合物的pH应优选用适当的缓冲剂或缓冲系统来维持在6.5与7.2之间，基本上中性的pH为优选的。制剂也可含有一种或多种常规的、药学上可接受的防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、螯合剂、张力剂(例如碱金属盐或碱土金属盐)以及表面活性剂。某些组合物可包含缓冲组分和张力组分两者。
其他实施方案提供了一种制备可有效降低患者的眼内压的可生物降解眼内植入物的方法，所述植入物包含治疗剂、可生物降解聚合物材料和任选地一种或多种赋形剂或由其组成，所述方法按顺序包括a)将所述治疗剂与一种可生物降解聚合物或两种或更多种可生物降解聚合物以及一种或多种赋形剂(如果有的话)共混，以形成混合物；b)挤出所述混合物以形成长丝；以及c)将所述长丝切割至适用于放置于罹患眼内压升高的患者的眼中的长度，从而形成眼内植入物。在具体实施方案中，所述长丝被切割至适用于放置于眼睛前房内的长度。治疗剂可包含具有式I-IV中任一种的化合物或可包含如本文所定义的化合物1或化合物2。在一些情况下，用于与聚合物(步骤a)共混的治疗剂可为固体的形式。所述混合物可在60℃至150℃的温度下挤出。
而其他实施方案提供了一种将可生物降解眼内植入物(根据本文所述的任何实施方案)植入或注入至罹患青光眼或高眼压症(即，眼内压升高)的患者眼睛的眼区域的装置，所述装置包括具有纵向轴线的细长壳体和从壳体处纵向延伸的套管，所述套管具有延伸通过其中的管腔，所述管腔被配置为接收眼内植入物，所述装置进一步包括根据本文所述的任何实施方案的眼内植入物。所述植入物可位于套管管腔中或位于与所述套管管腔近邻的位置中。在特定形式的装置中，套管的尺寸等于或不大于21、22、25、27、28或30号针的尺寸并且套管将具有斜面或尖锐的尖端以促进眼组织的穿透。在一些形式中，套管的外径和内径不大于25或27号针的那些外径和内径。
用于使用如以上所述的装置将眼内植入物递送至罹患青光眼或眼内压升高的患者眼睛的方法也在本发明的范围内，所述装置包括具有近端、尖锐远端和延伸穿过其中的管腔的套管、选自本文所述的那些中任一种的眼内植入物以及其运动引起植入物喷射出装置的致动器，所述套管管腔的尺寸适于接收眼内植入物并且允许植入物平移穿过其中，所述方法包括将套管插入至患者眼睛的眼区域内并且按下或启动致动器从而将植入物从所述套管喷射至患者的眼睛的步骤。在一些实施方案中，植入物所喷射至的眼睛的眼区域可为眼睛的前房或玻璃体。
附图简述
图1示出哺乳动物眼睛的横截面。
图2示出对于用双螺杆挤出机制备的四个(4)单独的植入物(植入物1-4)，化合物1在37℃下随着时间向磷酸盐缓冲盐溶液(0.01M；pH 7.4)中释放的体外累积总百分比。表2中描述了每种植入物的组成。
图3示出对于用活塞挤出机制备的植入物5和6，化合物1在37℃下随着时间向磷酸盐缓冲盐溶液(0.01M；pH 7.4)中释放的体外累积总百分比。表2中列出了每种植入物的组成。
图4示出对于用活塞挤出机制备的植入物7和8，化合物1在37℃下随着时间向磷酸盐缓冲盐溶液(0.01M；pH 7.4)中释放的体外累积总百分比。表2中列出了每种植入物的组成。
图5示出化合物1在狗中当以挤出的、可生物降解眼内植入物形式(植入物1，描述于表2中)施用至其眼睛时的持久性降眼内压(IOP)作用。将单个植入物放置于测试组每只狗的一只眼睛的前房中。对侧眼腈保持未处理。测试组由8只狗(n＝8)组成。在不同时间点测量每一组的治疗眼睛和未治疗眼睛的IOP相对于基线IOP的平均变化百分比，并且然后标绘成线状图表以展示IOP随着时间的变化。
图6示出植入物2在狗(n＝8)中在单个植入物放置于眼睛前房内之后的降IOP作用。如图5和实施例2所述地进行体内研究。
图7示出植入物3在狗(n＝8)中在单个植入物放置于眼睛前房内之后的降IOP作用。如图5和实施例2所述地进行体内研究。
图8示出植入物4在狗(n＝8)中在单个植入物放置于眼睛前房内之后的降IOP作用如图5和实施例2所述地进行体内研究。
图9示出对于用活塞挤出机制备的植入物9，化合物1在37℃下随着时间向磷酸盐缓冲盐溶液(0.01M；pH 7.4)中释放的体外累积总百分比。表2中列出了植入物9的组成。
图10示出对于用双螺杆挤出机制备的植入物3、10和11，化合物1在37℃下随着时间向磷酸盐缓冲盐溶液(0.01M；pH 7.4)中释放的体外累积总百分比。表2中列出了植入物3、10和11的组成。
详细描述
定义
“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。
如本文用于式中的符号“H”表示氢原子。
如本文用于式中的符号“O”表示氧原子。
如本文用于式中的符号“N”表示氮原子。
如本文用于式中的符号“S”表示硫原子。
如本文用于式中的符号“C”表示碳原子。
如本文用于式中的符号“Cl”表示氯原子。
如本文用于式中的符号“Br”表示溴原子。
“累积释放曲线”是指活性剂(例如像化合物1)随着时间从植入物中体内释放到眼区域内或随着时间体外释放到特定释放介质(例如，PBS)内的累积总百分比。
“前药”意指体内转化而产生化合物的活性形式的所述化合物(例如，药物前体)。转化可通过不同的机制(例如，通过新陈代谢或化学过程)发生，例如通过水解作用。
术语“药学上可接受的盐”是指盐或复合物，其保留所需要的化合物或治疗剂的生物活性并且对其所施用的哺乳动物或细胞系统表现出最小或不会表现出不希望的毒理学作用。
“眼内植入物”是指被配置来放置于眼睛内的装置或元件。实例包括挤出长丝，其包含可生物降解聚合物材料和与所述聚合物材料缔合的药物活性剂，如具有式I、式II、式III或式IV的化合物，并且其被切割至适用于放置于眼中的长度。眼内植入物通常与眼睛的生理学条件生物相容并且不会引起眼睛的不良反应。在本发明的某些形式中，眼内植入物可具有适合的尺寸并且被配制用于放置于眼睛的前房或玻璃体中。眼内植入物可放置于眼内而不显著破坏眼睛视力。包含一种或多种可生物降解聚合物和具有式I、式II、式III或式IV的化合物或其药学上可接受的盐的眼内植入物为在本发明的范围内的眼内植入物(药物递送系统)的实例。
“前房”植入物为具有适合的尺寸并且被配置用于放置于眼睛的前房中的眼内植入物。非限制性实例包括表2中描述的植入物1-4和9-11。
“玻璃体”植入物为具有适合的尺寸并且被配置用于放置于眼睛的玻璃体中的眼内植入物。
“适于或配置为、尺寸适用于或构造用于插入、植入或放置于(或至)眼区域或位置”在涉及植入物时，意指植入物具有一个大小(例如，尺寸和重量)以使得其可被插入、植入或放置于眼区域(如眼睛的前房或玻璃体)，而不会对植入物所植入或插入的患者造成过分组织损害或对所述患者的现有视力造成明显的损害。
如本文使用的“治疗的”和“治疗”包括通过本发明方法产生的患者眼睛的任何有益效果。眼病状(如高眼压或眼内压升高或青光眼)的治疗可减轻或解决眼部病状或可降低或延缓所述眼部病状的一种或多种体征、症状或危险因素或与其相关的一种或多种体征、症状或危险因素的进展。受到治疗的积极影响的体征或症状将取决于具体的病状。通过本发明方法产生的有益效果(并且因此为积极)的实例可包括降低眼内压、眼部疼痛(即，眼痛)、眼部肿胀和/或眼部炎症。在一些情况下，通过本文所述的任何方法使用本文所述的一种或多种眼内植入物进行的治疗也可改善眼睛的全面良好状态、舒适度和/或视觉功能。
“活性剂”、“药物”、“治疗剂”、“治疗活性剂”和“药物活性剂”是指在所施用的患者(人类或非人类哺乳动物)的眼睛内产生希望的治疗效果并且治疗影响患者的眼部病状(眼部医学病状)如眼内压升高(高眼压)或青光眼的化学化合物或药物物质。在本发明的上下文中治疗(或药物)活性剂或治疗剂的一个非限制性实例为化合物1。
“患者”可为需要治疗的人类或非人类哺乳动物。
“眼睛”为视觉感觉器官，并且包括眼球或球，其为接收光线并将视觉信息传输至中枢神经系统的眼窝感觉器官。概括地说，眼睛包括眼球和构成眼球的眼部区域、组织和流体、眼周肌肉(如斜肌和直肌)以及眼球内或邻近眼球的视神经部分。
术语“治疗有效量”或“有效量”是指治疗眼部病状而不会对药剂所施用的眼睛或眼睛区域造成显著负作用或不良副作用所需要的活性剂的水平或量。
术语“可生物降解聚合物”是指在体内降解的一种或多种聚合物，并且其中所述一种或多种聚合物随着时间的降解与治疗剂的释放同时发生或在其之后发生。可生物降解聚合物可为均聚物、共聚物或包含超过两种不同结构重复单元的聚合物。
术语“眼区域”或“眼部位”通常是指眼球的任何区域，包括眼睛的前段和后段，并且其通常包括但不限于在眼球内可见的任何功能性(如视力)或结构性组织或部分或全部位于眼球的内部或外部的组织或细胞层。眼睛眼区域的具体实例包括前房、后房、玻璃体腔(玻璃体或玻璃体)、脉络膜、脉络膜上腔、结膜、结膜下腔、眼球囊下腔(sub-Tenon space)、巩膜外隙、角膜内隙、角膜上隙、巩膜、平坦部、手术造成的无血管区、黄斑以及视网膜。
如本文使用的“眼部病状”为影响或涉及眼睛或眼睛的某一部分或区域的疾病、微恙或病状。概括地说，眼睛包括眼球和构成眼球的组织与流体、眼周肌肉(如斜肌和直肌)以及眼球内或邻近眼球的视神经部分。
眼前部病状为影响或涉及眼睛前部(即眼睛前面)区域或部位的疾病、微恙或病状，所述区域或部位例如眼周肌肉、眼睑或位于晶状体囊或睫状肌的后壁前端的眼球组织或流体。因此，眼前部病状主要影响或涉及结膜、角膜、前房、虹膜、后房(在视网膜后但在晶状体囊后壁前)、晶状体或晶状体囊以及使前部眼部区域或部位血管化或受神经支配的血管和神经。青光眼可被视为眼前部病状，这是因为青光眼治疗的临床目标可为降低眼睛前房中的房水的高压(即降低眼内压)。
眼后部病状为主要影响或涉及眼睛后部区域或部位的疾病、微恙或病状，所述后部区域或部位例如脉络膜或巩膜(在穿过晶状体囊后壁的平面后部的位置)、玻璃体、玻璃体腔、视网膜、视神经(即视神经盘)以及使眼睛后部区域或部位血管化或受神经支配的血管和神经。青光眼也可被视为眼睛后部病状，这是因为治疗目标在于防止出现由于视网膜细胞或视神经细胞受到损害或该细胞丢失导致的失明或降低其出现的机率(即神经保护)。
对眼睛局部应用的药物组合物
对于局部应用(例如以滴眼液的形式)而言，药物组合物可通过将作为活性剂的治疗有效量的根据本发明的至少一种化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合并且制备适用于局部眼用的单位剂型来制备。在液体制剂中，治疗有效量可为0.0001％与10％(w/v)之间或从0.001％至5.0％(w/v)。
优选使用生理盐水溶液作为主要媒介物来制备溶液。此类眼用溶液的pH应优选用适当的缓冲系统将pH维持在6.5与7.2之间，基本上中性的pH为优选的。组合物还可包含常规的、药学上可接受的防腐剂、缓冲液、张力剂、抗氧化剂、稳定剂和表面活性剂。
可用于本发明的药物组合物中的优选防腐剂包括但不限于，苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞和硝酸苯汞。优选的表面活性剂为(例如)Tween 80。同样，各种优选的媒介物可用于本发明的眼用制剂中。这些媒介物包括但不限于，聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯水。
可按需要或方便添加张力剂。它们包括但不限于，盐类，具体为氯化钠、氯化钾，甘露醇和甘油、或任何其他合适的眼科上接受的张力调节剂。
可以使用用于调节pH的各种缓冲液和方法，只要所得到的制剂为眼科上可接受的。因此，缓冲液包括乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。可按需要使用酸或碱调节这些制剂的pH。
可接受的抗氧化剂可包括焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基茴香醚和丁基化羟甲苯。
其他赋形剂可包括一种或多种螯合剂。
局部使用的药物组合物可以适于计量施用的形式方便地包装，如包装在配有滴管的容器内，以方便对眼睛施用。
可生物降解眼内植入物的尺寸和配置
可生物降解植入物具有适合的尺寸并被配制用于放置于患者的眼内(眼内植入物)并且包含分散在可生物降解聚合物材料(或基质)中的具有式I-IV中任一种的化合物，所述可生物降解植入物可用于降低眼内压并治疗青光眼。我们在此已经发现当将化合物1直接施用至眼睛的前房时，其特别可有效降低眼睛的眼内压。可生物降解植入物为一种安全、无毒且有效的装置，通过此装置将此化合物施用至前房。
与此优选的递送部位相一致，本发明的植入物具有适合的尺寸并且被配制为在眼睛的前房内接收，并且优选在眼睛的前房角内接收，而对眼睛(尤其是角膜内皮)具有很少副作用或没有副作用并且不会妨碍或明显损害患者的视力。接收植入物的患者将接受治疗有效量的化合物(在一些实施方案中为化合物1)并且在眼睛内放置植入物之后所述患者将经历很少或不经历眼睛的充血或炎症。那么在这点上，本发明公开了具有适合的尺寸并配制用于放置于眼睛前房中的眼内植入物，所述眼内植入物与眼睛为生物相容的，在眼内引起很少或不引起免疫反应或炎症的眼内植入物，并且可可有效持续至少一个月、例如像持续1至6个月或更长时间降低眼部的眼内压持续。用于降低IOP的化合物1的异常效力(例如)使得降低递送治疗有效剂量的降IOP剂至眼睛的目标组织和部位(如前房)所需要的眼内植入物尺寸成为可能，这可能使对眼睛组织的潜在刺激或伤害最小化并且更普遍地为患者提供增大的安全性和较大的整体利益以及舒适度。此外，使用较小植入物可减少在药物释放之后完全降解眼内植入物所需要的时间。
植入物可具有适用于插入、放置于或植入眼区域或部位如眼睛前房、后房或玻璃体的尺寸。植入物的尺寸可影响具有式I-IV之一的化合物在治疗的组织内的释放速率、治疗周期和浓度。在活性剂负载量相同时，较大植入物可递送比例较大的剂量。
尺寸适于放置于前房的植入物(前房植入物)通常将具有100至400μm的直径(或适于非圆柱形长丝的其他尺寸)和0.5至6mm的长度。植入物通常可通过单挤出法或双挤出法形成，可为圆柱形或非圆柱形，并且可具有范围为10μg至500μg的总重量。重量可部分地取决于所需的剂量。在一些实施方案中，适用于放置于眼睛前房并且适用于根据本发明进行使用的植入物将具有100μm与300μm之间的直径、0.5mm至2mm之间的长度以及10μg与200μg之间和10μg与100μg之间的总重量。在一些情况下，用于降低IOP的眼内植入物的总重量为10μg至100μg，或更具体为30-100μg。一个实施方案为挤出的可生物降解眼内植入物，其适用于放置于眼睛前房内，并且其直径为约200μm并且长度为约1.5mm。
在罹患青光眼或更通常为罹患高眼压的一些患者的眼睛可更容易接受在眼睛的玻璃体内放置可生物降解植入物。玻璃体可接收相同通用制剂的较大植入物。例如，玻璃体植入物可具有从1mm至10mm的长度、0.5mm至1.5mm的直径以及50μg至5000μg的总重量。植入物可根据眼睛施用的部位和患者的尺寸或玻璃体体积按比例增加或减少。虽然在大多数情况下，可发现单个植入物持续连续的时间段内(例如，至少3个月)降低眼睛的眼内压，在一些情况下，医师可发现将两种或更多种目前所述的植入物放置于眼睛的眼区域以改善治疗效果是有用的。
对于配置而言，眼内植入物可为具有以上所述的尺寸的挤出棒的形式或非圆柱形长丝的形式。根据本发明，圆片、薄片或薄膜和在某些情况下的压制片也可发现被使用。
可生物降解聚合物材料
通常，根据本发明的植入物将包含可生物降解聚合物材料和与所述可生物降解聚合物材料缔合的具有式I-IV中任一种的化合物或由其组成。聚合物材料包括一种、两种、三种或更多种可生物降解聚合物和任选地一种或多种赋形剂或由其组成以进一步改善植入物的稳定性和/或释放特性。
有用的可生物降解聚合物的实例包括聚交酯聚合物和聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物。在一些实施方案中，可生物降解聚合物材料可包括聚交酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、两种或更多种聚交酯聚合物(例如，第一和第二聚交酯聚合物)的混合物、两种或更多种聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物的混合物、或聚交酯与聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的混合物。在任何这些植入物的具体形式中，聚交酯聚合物可为聚(D,L-丙交酯)并且聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物可为聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)。在任何上述组合中，两种或更多种聚合物基于其末端基团、重复单元、特性粘度或其任何组合可彼此不同。用于本发明植入物中的聚交酯和聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物可具有羧基(–COOH)或酯基末端基团。此外，两种或更多种聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物可在每种聚合物中的丙交酯:乙交酯比率方面彼此不同，所述比率可根据聚合物不同而在约85:15至约50:50至约75:25之间变化。
聚(D,L-丙交酯)或PLA可被确定为CAS号26680-10-4并且可表示为：
聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)或PLGA可被确定为CAS号26780-50-7并且可表示为：
其中x为D,L-丙交酯重复单元数目并且y为乙交酯重复单元数目，并且n为D,L-丙交酯-共-乙交酯重复单元数目。因此，聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(或PLGA)包含一个或多个D,L-丙交酯重复单元嵌段和一个或多个乙交酯重复单元嵌段，其中相应嵌段的尺寸和数量可以变化。
在PLGA共聚物中每个单体或重复单元的摩尔百分数可为0％-100％、约15％-85％、约25％-75％或约35％-65％。在一些实施方案中，D,L-丙交酯以摩尔计可为PLGA聚合物的约50％至约75％、约48％至约52％、或约50％；约73％至约77％或约75％。聚合物的其余部分可基本上为乙交酯重复单元。例如，乙交酯以摩尔计可为PLGA聚合物的约25％至约50％、约23％至约27％、或约25％；约48％至约52％或约50％。其他基团(如末端基团或封端基团(端基))可以少量存在。如以上所述的，在一些实施方案中，PLGA共聚物与PLA聚合物结合使用。在一些植入物中，使用具有酯末端基团的75/25PLGA聚合物。
末端基团的亲水特性或疏水特性在不同聚合物材料降解中可为有用的。具有亲水性末端基团的聚合物较之具有疏水性末端基团的聚合物降解更快，因为亲水基团可吸水。合适的亲水性末端基团的实例包括但不限于，羧基(酸末端基团)、羟基和聚乙二醇。这些基团可通过使用合适的引发剂来引入。末端基团也可在聚合完成之后引入以将末端羟基转换成其他末端基团。例如，环氧乙烷可将羟基转换成聚乙二醇。疏水性末端(也称为封端的或封末端的)聚合物在聚合物末端具有本质上疏水的酯键。
感兴趣的其他聚合物包括或可选自羟基脂肪族羧酸、均聚物或共聚物、透明质酸、透明质酸钠、聚己酸内酯、多糖、聚醚、藻酸钙、纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚酯及其组合。
有用的多糖可包括而不限于，海藻酸钙和功能化纤维素，如羧甲基纤维素酯，其特征在于例如不溶于水并且分子量为约5kD至500kD。
药物从可生物降解聚合物中的释放为几种机制或各机制的组合的结果。这些机制中的一些机制包括从植入物的表面解吸、溶解、通过水合聚合物的多孔通道扩散以及构成基质的聚合物的蚀解。蚀解可为整体蚀解或表面蚀解或两者的组合。聚合物基质可在聚合物基质植入眼睛之后以可有效持续超过一个月、1-3个月、3-6个月或6个月持续释放一定量的药剂(例如化合物1)的速率释放治疗剂。例如，植入物可包含化合物1，并且植入物的聚合物材料(或基质)可在体外或在植入物放置于眼睛之后，或更具体地说，在放置于眼睛前房之后以可有效持续一个月、两个月、三个月或六个月持续释放治疗有效量的化合物1的速率降解。
用于形成基质(植入物的聚合物材料)的一种或多种可生物降解聚合物理想地易受酶不稳定性或水解不稳定性影响。聚合物的其他优选特性包括生物相容性、与治疗组分的相容性、聚合物容易用于制备本发明的植入物、生理环境下的半衰期至少约6小时(优选超过约1天)以及水不溶性。
可生物降解聚合物材料优选以持续显著大于药剂以滴眼液制剂施用时的体内半衰期的时段提供治疗有效量的治疗剂的释放的方式降解。如先前所讨论的，聚合物材料可为单个聚合物或共聚物，或者在一些情况下，可为可生物降解聚合物和/或共聚物的组合或共混合物。
除可生物降解聚合物和具有式I、式II、式III或式IV的化合物之外，根据本发明的眼内植入物可包含一种或多种赋形剂，以改善治疗剂在最终植入物中的稳定性(例如保质期)、植入物制造和处理的方便性和/或植入物的释放特性。例如化合物1在不同制造、配制和存储条件下容易发生氧化降解。主要的降解产物被认为是C-15酮。
用于任何这些目的的赋形剂的实例可包括防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、螯合剂、电解质或其他赋形剂。通常，当存在赋形剂时，赋形剂按重量计可构成植入物的0.001％至10％或多至15％，并且可选自任何以下所提到的那些赋形剂。
合适的水溶性防腐剂可包括亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、硫代硫酸钠、苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞、硝酸苯汞、对羟基苯甲酸甲酯、苄醇、聚乙烯醇以及苯乙醇。
合适的水溶性缓冲剂为碱金属和碱土金属碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、硼酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐等，如磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠以及碳酸钠。这些药剂可以足以将水合植入物的pH维持在2至9之间并且优选在4至8之间的量存在。同样地，在重量比重量的基础上，缓冲剂可为总组合物的多达5％。
合适的电解质可包括氯化钠和氯化钾等，包括MgCl2。锌盐也可为感兴趣的。
抗氧化剂的实例包括抗坏血酸盐、抗坏血酸、L-抗坏血酸、褪黑素、丁基化羟基茴香醚、硫醇、多酚、生育酚(如α-生育酚)、甘露醇、还原型谷胱甘肽、各种类胡萝卜素、半胱氨酸、尿酸、牛磺酸、酪氨酸、超氧化物岐化酶、叶黄素、玉米黄质、隐黄质、虾青素、番茄红素、N-乙酰半胱氨酸、肌肽、γ-谷氨酰半胱氨酸、槲皮素、乳铁蛋白、二氢硫辛酸、柠檬酸盐、银杏叶提取物、茶儿茶素、覆盆子提取物、维生素E或维生素E的酯、棕榈酸视黄酯及其衍生物。
有用的螯合剂可选自例如乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺、卟吩和维生素B-12。
其他赋形剂可包括醇类例如像十六醇(也被称为鲸蜡醇和十六烷-1-醇，并且有时表示为C16-OH)。在一些实施方案中，植入物可包含长度大于10个碳原子的直链或支链醇。
在一个实施方案中，植入物可进一步包含聚乙二醇例如像聚乙二醇3350(PEG3350)。在其他实施方案中，植入物不包含PEG 3350。
植入物可包含两种或更多种以上所述的赋形剂的组合。
氧可为治疗剂(如化合物1)的降解途径中的重要元素。用于延长植入物的保质期并且一旦制造出来就保留其效能的其他或额外方法可包括在无氧或贫氧的气氛中(如在包括氧气吸附剂包的密封袋(铝袋)中)存储植入物的步骤。其他步骤可包括在密封所述袋之前用氮气或氩气填充袋以进一步去除袋中的氧。
一个实施方案为根据本公开的眼内植入物，所述眼内植入物包含在25℃下在包括氧吸附剂的密封袋中存储挤出植入物一个月或三个月之后，保留其初始效能的至少90％或大于95％或至少98％(或损失不超过其初始效能的5％或不超过2％)的抗氧化剂。紧接着在植入物制造之后，初始效能可基于存在于植入物中的以重量比重量(w/w)计的活性剂(例如化合物1)的实际量或理论量。在一些实施方案中，植入物可进一步被包含在袋内的针尖端眼部植入物递送系统中并且所述袋可进一步包含干燥剂。
可生物降解聚合物材料的量和因此具体可生物降解聚合物在植入物中使用的比例和/或量可根据所使用的化合物和所希望的释放特性而变化。在持续时间段内的线性或恒定或近乎恒定的释放速率适用于稳定、长期(>1个月，例如3-6个月)地降低眼内压。通常，本发明的植入物的可生物降解聚合物材料按重量计(％w/w)可构成所述植入物的1％至99％。在一些实施方案中，可生物降解聚合物材料按重量计(％w/w)占所述植入物的80％至99％。在一些实施方案中，可生物降解聚合物材料按重量计占所述植入物的约92％至约99％。
在一个实施方案中，可生物降解聚合物材料包含第一、第二和第三可生物降解聚合物或由其组成。第一和第二聚合物可为其末端基团(酯或酸)和/或其特性粘度(在25℃下对0.1％氯仿溶液进行测定)彼此不同的聚(D,L-丙交酯)聚合物；并且第三聚合物可为聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)。植入物还可选择性地包含十六醇。
在一个实施方案中，第一聚合物为具有酯末端基团和0.25-0.35dl/g特性粘度(在25℃下对0.1％w/v氯仿溶液进行测量)的聚(D,L-丙交酯)(例如R203S)；第二聚合物为具有酸末端基团(即羧基末端基团)和0.25-0.35dl/g特性粘度(在25℃下对0.1％w/v氯仿溶液进行测量)的聚(D,L-丙交酯)(例如R203H)；并且第三聚合物为具有酯末端基团、0.16-0.24dl/g特性粘度(在25℃下对0.1％w/v氯仿溶液进行测量)以及约75:25D,L-丙交酯:乙交酯比例的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(例如RG752S)。
在一些实施方案中，第一、第二和第三可生物降解聚合物独立地选自由以下组成的组：
R202H，其为具有酸末端基团和0.16-0.24dl/g特性粘度(在25℃下对0.1％氯仿溶液进行测量)的聚(D,L-丙交酯)；
R203H，其为具有酸末端基团和0.25-0.35dl/g特性粘度(在25℃下对0.1％氯仿溶液进行测量)的聚(D,L-丙交酯)；
R202S，其为具有酯末端基团和0.16-0.24dl/g特性粘度(在25℃下对0.1％氯仿溶液进行测量)的聚(D,L-丙交酯)；
R203S，其为具有酯末端基团和0.25-0.35dl/g特性粘度(在25℃下对0.1％氯仿溶液进行测量)的聚(D,L-丙交酯)；以及
RG752S，其为具有酯末端基团和0.16-0.24dl/g特性粘度(在25℃下对0.1％氯仿溶液进行测量)以及约75:25D,L-丙交酯:乙交酯比例的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)。
在一个实施方案中，第一聚合物为具有酯末端基团和0.25-0.35dl/g特性粘度的聚(D,L-丙交酯)，第二聚合物为具有酸末端基团和0.16-0.24dl/g特性粘度的聚(D,L-丙交酯)，并且第三聚合物为具有酯末端基团和0.16-0.24dl/g特性粘度以及约75:25D,L-丙交酯:乙交酯比例的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，其中每种聚合物或共聚物的特性粘度为在25℃下对聚合物或共聚物的0.1％氯仿溶液进行测量的。
在一个具体实施方案中，第一聚合物为R203S，第二聚合物为R202H，并且第三聚合物为RG752S，并且植入物还包含赋形剂十六烷-1-醇。在具体形式中，植入物包含0.001重量％至10重量％的十六烷-1-醇。
在另一实施方案中，可生物降解聚合物材料包含第一和第二可生物降解聚合物或由其组成，其中所述第一聚合物为具有酯末端基团和0.25-0.35dl/g特性粘度(在25℃下对0.1％w/v氯仿溶液进行测量)的聚(D,L-丙交酯)(例如R203S)，并且所述第二聚合物为具有酸末端基团(即羧基)和0.25-0.35dl/g特性粘度(在25℃下对0.1％w/v氯仿溶液进行测量)的聚(D,L-丙交酯)(例如R203H)。
在另一个实施方案中，可生物降解聚合物材料包含具有酸末端基团(即，酯末端基团)和0.16-0.24dl/g特性粘度(在25℃下对0.1％w/v氯仿溶液进行测量)的聚(D,L-丙交酯)(例如R202H)或由其组成。
在另一个实施方案中，可生物降解聚合物材料包含具有酸末端基团(即，酯末端基团)和0.25-0.35dl/g特性粘度(在25℃下对0.1％w/v氯仿溶液进行测量)的聚(D,L-丙交酯)(例如R203H)或由其组成。
一个实施方案为包含化合物1、十六烷-1-醇(十六醇)和可生物降解聚合物材料的挤出的可生物降解前房植入物，其中所述可生物降解聚合物材料包含第一、第二和第三聚合物或由其组成，其中第一聚合物为R203S，第二聚合物为R202H，并且第三聚合物为RG752S。植入物还可包含抗氧化剂。非限制性实例包括植入物3、10和11，其制剂列出在以下表2中。
一个实施方案为包含可生物降解聚合物材料、十六烷-1-醇和约8重量％具有以下式的化合物的可生物降解眼内植入物
其中所述化合物和十六烷-1-醇与所述可生物降解聚合物材料缔合，并且其中可生物降解聚合物材料包含i)具有酯末端基团和约0.25-0.35dl/g特性粘度的聚(D,L-丙交酯)、ii)具有酸末端基团和约0.16-0.24dl/g特性粘度的聚(D,L-丙交酯)、以及iii)具有酯末端基团、约0.16-0.24dl/g特性粘度和约75:25D,L-丙交酯:乙交酯比例的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，其中如以上所给出的聚(D,L-丙交酯)和聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)各自的特性粘度在25℃下所述聚合物的0.1％氯仿溶液中进行测量。在一些实施方案中，植入物为挤出植入物。在一个实施方案中，植入物还包含抗氧化剂、螯合剂或抗氧化剂和螯合剂二者。在具体形式中，抗氧化剂为丁基化羟基茴香醚或抗坏血酸并且螯合剂为EDTA。眼内植入物的尺寸可适用于放置于眼睛的前房中。
一个具体实施方案为一种眼内植入物，其包含约8重量％的具有以下式的化合物
以及约5.6重量％的十六烷-1-醇；约50.3重量％的R203S，其为具有酯末端基团和约0.25-0.35dl/g特性粘度的聚(D,L-丙交酯)；约22.4重量％的RG752S，其为具有酯末端基团和约0.16-0.24dl/g特性粘度以及约75:25D,L-丙交酯:乙交酯比例的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)；约11.2重量％的R202H，其为具有酸末端基团和约0.16-0.24dl/g特性粘度的聚(D,L-丙交酯)；约2.0重量％的丁基化羟基茴香醚；以及约0.5重量％的EDTA，其中所述R203S、R202H和RG752S聚合物的特性粘度与在25℃下对聚合物的0.1％氯仿溶液测量的那些特性粘度相对应。
根据以上列出的任何实施方案的植入物可优选包含至少约1重量％但不超过8重量％的化合物1。例如，化合物1可以植入物的7重量％与9重量％之间的量存在于植入物中。植入物可包含8.0重量％的化合物1。
包含以上所述类型的可生物降解聚合物材料的植入物可提供化合物1的长期(如3个月、4-5个月或6个月)的恒定、稳定的释放。
来自聚合物生产线的PLA和PLGA聚合物可从德国EvonikIndustries AG得到。
具体实施方案包括但不限于尺寸适用于放置于眼睛的前房内并且包含对表2的植入物1-4、10或11所给出的制剂中的任一种的挤出型眼内植入物。
治疗剂
本发明包括通过挤出方法制备的可生物降解眼内植入物，所述眼内植入物可可有效持续至少一个月、1-3个月、至少3个月、3-6个月、或6个月或更长时间降低患者眼睛的眼内压。通常，植入物包含可生物降解聚合物材料和与所述可生物降解聚合物材料缔合的治疗剂或由其组成。所述治疗剂可包括具有式I、式II、式III或式IV的化合物。在优选的实施方案中，所述治疗剂包括化合物1并且所述眼内植入物适用于放置于眼睛的前房内。眼内植入物可持续至少一个月每天在体外释放约10至约50ng的治疗剂。
具有式IV的化合物(其中R1为–NH2或–OH)的实例包括以上所示的化合物1和化合物2。化合物1和化合物2当然也包含在式III中。用于制备化合物1和化合物2的方法描述于美国专利5,834,498中。
通常，植入物的治疗剂可构成植入物总重量的约1％至约90％。在一些实施方案中，治疗剂可占植入物总重量的1％至20％。优选地，化合物1在植入物中以重量比重量(w/w)计的量不超过植入物总重量的8％。因此，在包含化合物1的植入物中，化合物1优选构成植入物的1重量％至8重量％，并且在具体形式中构成植入物的8重量％。将化合物在植入物中的重量百分数限制到这些规定的水平可有助于在植入物放置于液体环境(如眼睛)之后避免药物以不希望的速度或爆发式地释放。
用于溶解或释放测试(USP 23；NF 18(1995)第1790-1798页)的USP批准的方法可用于测量治疗活性剂如化合物1从植入物中释放的速率。例如，使用无限沉降方法，将称重的植入物样品添加到测定体积的含有0.9％NaCl(水溶液)或磷酸盐缓冲盐水的溶液(释放介质)中，其中所述溶液体积将使得治疗活性剂在释放之后浓度小于饱和浓度的20％，并且优选小于饱和浓度的5％。将混合物维持在37℃下并且缓慢搅拌或震荡以确保治疗活性剂从植入物中扩散。治疗活性剂在溶液或释放介质中随着时间变化的表现可通过本领域已知的各种方法如分光光度法、HPLC、质谱法等确认。
如以上所述的，根据本发明的植入物可包含药学上可接受的盐的形式的具有式I、式II、式III或式IV的化合物。术语“药学上可接受的盐”是指盐或复合物，所述盐或复合物保留所需要的化合物生物活性，并且对它们所施用的患者或细胞系统表现出最小的不希望的毒性作用或不表现出不希望的毒性作用。
以其游离形式作为酸存在的化合物的碱加成盐形式可通过用适当的碱处理所述酸来获得，所述适当的碱如无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化钙、氨等；或有机碱，例如像L-精氨酸、乙醇胺、甜菜碱、苄星青霉素、吗啉等。(Handbook ofPharmaceutical Salts,P.Heinrich Stahl&Camille G.Wermuth(编著),VerlagHelvetica Chemica Acta-Zürich,2002,329-345)。与锌形成的盐也具有潜在的兴趣。
以其游离形式作为碱存在的化合物的酸加成盐形式可通过用适当的酸处理所述游离碱来获得，所述适当的酸如无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；或有机酸，例如像乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、富马酸、马来酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、双羟萘酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙磺酸、苯磺酸或甲酸等(Handbook of Pharmaceutical Salts,P.Heinrich Stahl&Camille G.Wermuth(编著),Verlag Helvetica Chemica Acta-Zürich,2002,329-345)。
在根据本公开的植入物中，具有式I-IV中任一种的化合物(如化合物1或化合物2)可分散于或分布于可生物降解聚合物材料中，和/或覆盖在可生物降解聚合物材料上和/或由可生物降解聚合物材料包围。当植入物接触体内生理体液如眼内液(如房水)时，生理体液可接触处于植入物表面的化合物部分，但是不能与分散于聚合物材料内部的化合物部分接触。一旦植入，可生物降解聚合物可开始被水合。植入物的水合作用可改善化合物的扩散和释放。另外，植入物可开始随时间降解或蚀解。降解可增加水合作用，增加聚合物链的移动性，并且形成孔，以加快扩散。因此，植入物可被配置为使得化合物随着聚合物材料在体内被水合和/或降解而从聚合物材料中释放出来。由于植入物的水合分解和/或降解可能花费大量的时间---并且当施用正常滴眼剂制剂时，花费的时间可能比化合物的正常衰变期显著更长---所以植入物可提供持续释放。只要至少一些包含具有式I-IV中任一种的化合物的至少一部分的可生物降解聚合物材料保持完整那么持续释放可继续。
具有式I、式II、式III或式IV的化合物从植入物中释放的速率和植入物释放化合物的持续时间可取决于各种因素，包括但不限于植入物尺寸和形状、化合物的颗粒尺寸、化合物的溶解度、化合物与聚合物材料的比率、所使用的聚合物(包括所使用的聚合物中的单体比率、聚合物末端基团和聚合物分子量)、聚合物结晶度、制造方法、暴露的表面积、聚合物材料蚀解速率以及给药后植入物存在的生物环境。
制造方法
可使用多种技术来制备本文所述的眼内植入物。有用的技术可包括生产杆状植入物(或纤维)的挤出法(例如，热熔挤出)、生产片剂、晶片或小球的压缩法、以及生产可生物降解薄片、薄膜和干粉的溶剂浇铸法。生产多个微球体的乳化法也可用于制备用于在患有眼内持续释放具有式I-IV中任一种的化合物的可生物降解眼内药物递送系统。因此，一个实施方案提供了适用于放置于眼睛的眼区域并且包含包封化合物1的多个可生物降解微球体的药物组合物。
挤出的植入物可通过单挤出法或双挤出法制备，并且可例如用活塞或双螺杆挤出机制备。技术的选择和用于生产植入物的技术参数的操作可影响药物的释放速率。挤出法可以大规模制造植入物并且生产的植入物随着生产温度的增加使得药物逐渐地更均匀分散在连续聚合物基质中。挤出法可使用约60℃至约150℃或约70℃至约100℃或必要时更低的温度。
在一个实施方案中，根据本发明的眼内植入物通过挤出法生产。如果有的话，聚合物和赋形剂通常与治疗剂共混，并且然后在选择的温度下共挤出以形成长丝，所述长丝包含可生物降解聚合物基质(或材料)和分散于和/或分布于整个基质(或材料)中的治疗剂。如果需要可将长丝压成细粉并再挤出以形成双挤出的植入物。
在通过挤出法生产植入物的一个变化方案中，治疗剂、可生物降解聚合物和任选地一种或多种赋形剂首先在室温下混合(在容器中共混)，并且然后被加热至60℃至150℃的温度范围内，持续1与60分钟之间的时间段，如1至30分钟、5分钟至15分钟或10分钟。然后使混合物在60℃至130℃或在75℃的温度下挤出通过喷嘴。然后将挤出的长丝切割至所需的长度以生产具有特定重量的眼内植入物。挤出混合物所通过的喷嘴的孔通常将具有适于所需的植入物直径的直径，但是如果需要的话，挤出的长丝可从喷嘴拉出以进一步减小植入物的直径。挤出的植入物通常可为具有适用于放置于眼睛的眼区域(如前房或玻璃体)的长度和直径(或适于非圆柱体纤维的其他尺寸)的圆柱体或非圆柱体。
一种用于生产本公开的眼内植入物的可能的方法使用了溶剂浇铸和热熔挤出的组合。例如，参见US 2010/0278897。在此方法中，首先通过在合适的溶剂(乙酸乙酯)中溶解所有材料(活性剂、聚合物和赋形剂(如果有的话))以形成溶液来制备干粉或薄膜。然后，将溶液浇入合适的容器中(例如盘)，并且然后在真空烘箱内干燥过夜以形成干薄膜。然后将薄膜磨成颗粒，收集所述颗粒并通过热熔挤出(例如，使用活塞式挤出机)挤出，以制备含有活性剂和一种或多种可生物降解聚合物的长丝。可将长丝切割至适用于放置于眼内的长度和因此适用的重量。用于此方法的挤出温度的范围可为45℃至85℃。
挤出长丝或由挤出长丝切割成的植入物可最后用电子束(ebeam)辐射灭菌。电子束辐射的有效剂量可为20-30kGy，或更具体为25kGy。
因此，本发明包括用于制备和使用适用于放置于患者眼内的挤出的可生物降解植入物(通常可称为挤出的杆或纤维)以降低眼内压(包括眼睛的眼内压升高)的方法。
施用的方式或部位
为了向患者、包括患有青光眼的患者提供预期的治疗效果(例如长期降低眼内压)，根据本发明的植入物优选放置于眼睛的前房内。前房是指在虹膜与最内层的角膜表面(内皮)之间的眼睛内部空间。然而，在一些患者中，可能有必要将植入物放置于眼睛的玻璃体中。后房是指在虹膜的后面与玻璃体的前面之间的眼睛内部空间。后房包括晶状体与睫状突之间的空间，所述睫状突产生滋养角膜、虹膜和晶状体并且维持眼内压的房水。参考图1，眼睛(100)的这些和其他眼区域以横截面示出。眼睛(100)的具体区域包括围绕前房(106)的角膜(102)和虹膜(104)。在虹膜(104)后面为后房(108)和晶状体(110)。在前房内为前房角(112)和小梁网(114)。还示出了角膜上皮(118)、巩膜(116)、玻璃体(119)、睫状小带(120)和睫状突(121)。眼睛的后段为眼球的后部三分之二(在晶状体后面)，并且包括玻璃体、视网膜和视神经。
为了降低患者的眼内压并且治疗青光眼，本文所述的植入物可作为单一疗法植入到哺乳动物眼睛的前房(或其他眼区域)中以将治疗剂(如化合物1)递送到眼睛的前房中而无需滴眼液。可选地，植入物可与用作辅助治疗的滴眼剂一起使用。在一些实施方案中，将本文所述的植入物插入眼睛的前房可在放置于患者眼内之后使得眼睛的眼内压与基线IOP相比降低至少约20％或30％或更多，持续1个月、2个月、3个月、4个月或6个月或更长时间。患者可为罹患眼内压升高或青光眼并且因此需要治疗的人类或非人类哺乳动物。在一些实施方案中，在植入物放置于眼内之后，植入物可持续至少一个月根据线性或伪零级动力学释放化合物1。
可生物降解植入物可通过各种方法插入至眼睛，所述方法包括通过钳子、通过套管针或通过手持式装备针(或针尖端)的递送装置(敷贴器)放置。一些手持敷贴器可用于将一种或多种可生物降解植入物插入至眼睛。手持敷贴器可包括18-30GA(量度)不锈钢针、控制杆、致动器和活塞或推杆以便于植入物的射出。植入物可通过巩膜、缘或角膜途径插入以接近前房。可选地，植入物可使用合适的敷贴器插入至玻璃体中，所述敷贴器具有适用于接近目标部位并递送植入物的长度的针或套管。用于插入植入物的一些方法包括使用针、套管针或植入装置接近眼区域内的目标区域。一旦在目标区域内(例如前房或玻璃体)，可按压手持式装置上的控制杆以引起致动器驱动活塞或推动杆向前。随着活塞向前移动，它可推动装置或植入物进入目标区域(如玻璃体或前房)。在美国专利申请公布2004/0054374中公开了眼内植入物递送装置的一个实例。
因此，如本文所述的用于治疗患者的青光眼或降低眼睛的眼内压的方法可包括通过将目前公开类型的可生物降解眼内植入物注射至眼睛的前房(前房注射)或玻璃体(玻璃体注射)来向眼睛施用所述眼内植入物。包括合适尺寸的针(例如22、25、27、28或30号针)的注射器装置可适用于将一种或多种植入物注射到眼睛的这些区域内。因此，可选择植入物的宽度或直径以便使植入物被接收在所选的度量针的腔内并且平移穿过所述腔。
在受试者使用之前，可用合适剂量的β-辐射对植入物进行灭菌。优选地，灭菌方法基本上不降低植入物中治疗剂的治疗活性或保存初始活性的至少50％或80％或更多。
因此，本发明包括但不限于以下实施方案1-16：
1.一种可生物降解眼内植入物，其包含可生物降解聚合物材料和与所述可生物降解聚合物材料缔合的治疗剂，其中所述治疗剂包括具有式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐或酯前药，其中波浪线表示α键或β键，虚线表示双键或单键，R为取代的杂芳基，其中每个R1独立地选自由氢和具有最多六个碳原子的低级烷基组成的组，X为–OR1、–N(R1)2或–N(R5)SO2R6，其中R5表示氢或CH2OR6，R6表示氢、具有最多六个碳原子的低级烷基、所述低级烷基的卤素取代的衍生物、或者所述低级烷基的氟取代的衍生物，并且R15为氢或具有最多六个碳原子的低级烷基；并且Y为＝O或表示2个氢自由基，其中在式I中所取代的杂芳基上的所述取代基选自由以下组成的组：C1至C6烷基、卤素、三氟甲基、COR1、COCF3、SO2N(R1)2、NO2以及CN。
2.一种可生物降解眼内植入物，其包含可生物降解聚合物材料和与所述可生物降解聚合物材料缔合的治疗剂，其中所述治疗剂包括具有式(III)的化合物
或其药学上可接受的盐或酯前药，其中X为–OH或–N(R1)2，并且其中R1独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组，并且其中所述植入物可有效降低哺乳动物眼睛的眼内压(IOP)。
3.根据实施方案2所述的眼内植入物，其中所述治疗剂包括具有式(IV)的化合物
或其药学上可接受的盐或酯前药，其中X为–OH或–N(R1)2，其中R1独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
4.根据实施方案3所述的眼内植入物，其中所述治疗剂包括具有以下式的化合物(化合物1)
其中所述植入物在放置于哺乳动物眼内之后可有效持续5个月或更长时间降低所述眼内的IOP。
5.根据实施方案1-4中任一项所述的眼内植入物，其中所述植入物的尺寸适于放置于所述眼睛的前房内。
6.根据实施方案1-5中任一项所述的眼内植入物，其中所述可生物降解聚合物材料包括聚(D,L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)或其组合。
7.根据实施方案4所述的眼内植入物，其中所述植入物可有效使哺乳动物眼睛的IOP相对于在接收所述植入物之前所述眼睛的IOP持续5个月或更长时间降低20％-30％。
8.如实施方案4所述的植入物，其中所述治疗剂按重量计占所述植入物的至少约1％但不超过约8％。
9.根据实施方案1-8中任一项所述的植入物，其中所述植入物通过挤出法产生，并且其中所述植入物的长度为约0.5至约2mm，直径为约100至约500μm并且总重量为约10至约200μg。
10.一种用于降低患者的眼内压的方法，其包括向所述患者眼睛的前房内施用治疗有效量的治疗剂，从而降低所述眼睛的眼内压，其中所述治疗剂具有以下式
11.一种用于降低患者的眼内压的方法，其包括将根据实施方案1-9中任一项所述的眼内植入物放置于所述患者的眼内，从而持续5个月或更长时间降低所述眼睛的眼内压。
12.如实施方案10或11所述的方法，其中所述患者罹患、诊断患有眼内压升高或青光眼或者处于发展眼内压升高或青光眼的危险下。
13.根据实施方案11-12中任一项所述的方法，其中所述眼内植入物被放置于所述患者眼睛的前房内。
14.根据实施方案11-13中任一项所述的方法，其中所述眼内植入物在放置于所述眼睛之后使所述眼睛的眼内压相对于在接收所述植入物之前所述眼睛的眼内压持续3-5个月或更长时间降低至少约30％。
15.一种用于制备可有效降低患者眼内压的可生物降解眼内植入物的方法，所述植入物包含可生物降解聚合物材料和与所述可生物降解聚合物材料缔合的治疗剂或者由其组成，其中所述治疗剂具有以下式(化合物1)
并且其中所述方法按顺序包括I)获得固体形式的化合物1；II)将所述固体形式的化合物1与一种可生物降解聚合物或两种或更多种可生物降解聚合物共混以形成混合物；III)挤出所述混合物以形成长丝；以及IV)将所述长丝切割至适用于放置于眼睛的眼区域内的长度，从而形成眼内植入物，其中获得固体形式的化合物1包括：
a)在大约50℃下将油形式的化合物1添加到乙酸乙酯(EtOAc)中，以形成混合物；
b)在50℃下搅拌步骤a)的所述混合物，以形成澄清溶液；
c)将步骤b)的所述澄清溶液冷却至大约30℃，持续1-3小时；
d)将化合物1的晶种添加到步骤c)的所冷却溶液中；
e)将步骤d)的接种的溶液在约30℃下维持1-3小时；
f)在约1-5小时过程中将来自步骤e)的接种的溶液冷却至约0℃-5℃的温度；
g)在约0℃-5℃的温度下将来自步骤f)的所述溶液搅拌1-3小时，以形成悬浮液；
h)在约20℃与25℃之间的温度下过滤所述悬浮液，从而产生固体形式的化合物1；以及
其中化合物1的所述晶种通过包括以下各项的方法制备
i)在约35℃-40℃的温度下将油形式的化合物1溶解于EtOAc中，以形成混合物；
ii)在约35℃-40℃的温度下搅拌步骤i)的所述混合物，以形成澄清溶液；
iii)在约1-5小时的过程中将步骤ii)的所述澄清溶液冷却至约0℃-5℃的温度；
iv)在约0℃-5℃的温度下将来自步骤iii)的所冷却溶液搅拌1-3小时，以形成白色悬浮液；
v)在约20℃与25℃之间的温度下过滤来自步骤iv)的所述白色悬浮液，从而产生化合物1的晶种。
16.另一个实施方案为一种用于根据以上步骤i-v制备结晶形式的化合物1的方法。
实施例1
前列腺胺的体内降IOP活性的比较
化合物1属于总称为前列腺胺的一类化合物(Woodward等.(2007)BritishJournal of Pharmacology 150:342-352)。
一系列前列腺胺被选择作为前房可生物降解药物递送系统(例如植入物)的潜在候选者并且通过向房水直接施用(因此，通过前房施用)来测试其降低IOP的能力。表1列出了由猫科动物(猫)虹膜试验获得的EC50值(nM)、所计算的log P值(clog P)以及在局部或前房施用不同前列腺胺之后获得的降IOP值。通过将皮下袋内的输液泵放置于狗的脖子中同时将套管插入眼睛前房内来完成前房药物施用。进行测试操作以测量并比较溶液中的化合物离开泵(具有最初添加至泵中的溶液)的浓度，以便证实剂量水平。如表1所示，当向血压正常的狗眼睛前房内施用(直接向前房施用)化合物1时，化合物1有效降低IOP并且比比马前列素更加有效。
以下示出了化合物3-5的分子结构。根据具体情况，涉及化合物3-5、包括合成方法的公开可见于美国专利6,602,900、6,124,344、5,834,498和/或5,688,819中。参考也可见于WO 95/18102、WO 96/36599和WO 99/25358、US 2007/0099984和美国专利5,741,810以及Schuster等以及(2000)Mol.Pharmacol.58:1511–1516中。
表1：前列腺胺/FP受体和所选择前列腺胺的降IOP活性。
符号“～”意思是大约
符号“<”意思是小于
cLog P(所计算的log P)为化合物的亲脂性的测量值。每种化合物的分配系数(P)通过计算溶解的未电离化合物在由n-辛醇和水组成的两相系统中的每一相中的平衡浓度的比率。
*使用皮下植入动物的输液泵将测试化合物以范围为15ng/天至108ng/天的剂量直接施用至前房(前房内)中。仅对右眼进行手术并且在左眼保持未治疗时给药以用作对照。治疗的动物数目范围为3-5。右眼的测试化合物输注维持2-3周，同时使用TonoVet血压计每周3次从两只眼睛中得到IOP测量值。IOP降低％被计算为在开始输注之后的测量时间的IOP与开始输注之前的基线相比所观察到的差值百分比。基于IC DDS中的载药量及其尺寸限制考虑到预期给药部位的假设，为感兴趣的化合物选择15ng/天的剂量水平。
**测量化合物在局部施用于狗的眼睛时对眼内压的影响。用包含0.1％聚山梨醇酯80和10mM TRIS碱的媒介物以指定的浓度制备所述化合物。通过向狗的一只眼睛的视角面施用25μL化合物治疗血压正常的狗，对侧眼睛接受媒介物作为对照。通过扁平充气眼压测量法测量眼内压。紧接着在药物施用之前并且在药物施用之后6小时测量狗眼内压。
***在单独的猫科动物(猫)虹膜括约肌肌肉收缩时，测量每个化合物的前列腺胺/FP受体活性。
实施例2
用于在体内持续递送化合物1的可生物降解前房植入物
进行另外的研究以鉴定可生物降解制剂，所述制剂可以挤出植入物形式制备，所述植入物适用于放置于眼睛前房内，并且能够在放置于眼睛前房之后持续至少3个月，并且优选持续至少6个月提供化合物1的接近零级释放。另外的要求为植入物应应受到眼睛良好耐受，而几乎不产生不良反应(如果有的话)，例如像疼痛、发红或炎症。考虑到这些目标，制备一系列挤出植入物(包括，例如植入物1-9)并且如下所述地进行体外和体内测试。表2中给出了植入物1-9的组成、尺寸和重量。用于制备植入物的可生物降解聚合物选自可从Evonik Industries,AG获得的聚合物，并且根据表2中的聚合物标识号进行指定。
使用双螺杆挤出机制造植入物
以下通过热熔挤出法使用双螺杆挤出机(DSM Xplore 5 Micro Extruder)制造表2中的植入物1-4、10和11。
在挤出之前，通过在约50℃下将粗化合物1溶解于乙酸乙酯(EtOAc)中并且在该温度下搅拌直到获得澄清溶液来制备纯固体形式的化合物1。然后在用化合物1晶种接种澄清溶液之前的一段时间内将此澄清溶液缓慢冷却至约30℃。将此溶液在约30℃下保持一段时间，之后用几个小时将其冷却至0℃-5℃并且在该温度下继续搅拌一段时间。然后在室温下过滤悬浮液以获得纯化合物1。
通过在约35℃-40℃下将纯化合物1(在色谱法纯化之后得到的油)溶解于EtOAc中并且在该温度下搅拌直到获得澄清溶液，以制备晶种形式的化合物1。然后用几个小时将此澄清溶液缓慢冷却至约0℃-5℃，并且然后在该温度下搅拌一段时间。形成白色悬浮液并且然后在室温下搅拌以获得化合物1的晶种。
在开始挤出之前，将聚合物、纯固体形式的化合物1(如以上所述地制备的)和赋形剂(如果有的话)共混以确保均匀性。为了在挤出之前均匀地混合植入物组分，精确地称量化合物1、聚合物和赋形剂(如果存在的话)并且将其转移至具有两个不锈钢球的小不锈钢容器中。使用Turbula混合器将所述材料共混20至45分钟。在共混之后，用刮铲再次手动混合粉末共混物。安装DSM双螺杆挤出机并将其预加热至所需的挤出温度(正常地，在60℃至100℃之间)。然后将共混的材料手动装入到两个转螺杆之间的套筒顶端的开口处。通过转螺杆将熔化材料传送到套筒并且从500μm喷嘴挤出。通过连接至所述设备的BetaLasermike牵引器控制挤出的长丝的直径。通过改变牵引器速度来调整长丝的直径。长丝的最终直径的范围通常为0.006英寸至0.025英寸。然后将挤出的长丝切割至5至10英寸长度并且将其收集至存储管中。将存储管放置于具有干燥剂和氧气吸收剂组合包的铝箔袋中，将其热封并且存储于–20℃冰箱中。
使用活塞式挤出机制备植入物
使用溶剂浇铸/热熔挤出法与机械驱动微柱塞式挤出机(活塞式挤出机)制造表2中植入物5-9。将药物物质(化合物1，以油的形式)、聚合物和赋形剂(如果有的话)一起溶解于乙酸乙酯中以形成单一溶液。将所述溶液浇入盘中并且在35℃下在真空烘箱内干燥过夜以形成薄膜。将薄膜研磨成颗粒，然后将所述颗粒放置于加热的活塞式挤出机的孔中并且在45℃-85℃的温度范围内使用活塞式挤出机通过200μm喷嘴并且以0.0025的设置速度数来挤出200-250μm直径长丝。通过使用较小的喷嘴或在较快速度下牵拉来制造较小的植入物。将挤出的长丝切割至5英寸长度并且收集至存储管中。将存储管放置于具有干燥剂和氧气吸收剂组合包的铝箔袋中，将其热封并且存储于-20℃冰箱中。
体外释放速度试验
为了测量体外释放速度并且测定每种植入物制剂在液体环境中的体外累积释放曲线，对于每种制剂，由从每批长丝中随机挑选的三个长丝切割三个1.5mm植入物。将每个植入物放置于含有3mL 0.01M磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4)(释放介质)的8mL玻璃小瓶中。然后将小瓶放置于在设定为37℃和50rpm的振动型恒温水浴中。在不同时间点，从水浴中取出小瓶并且取出整个体积的释放介质(3mL)并且通过HPLC分析释放的前列腺胺的总量。紧接着在从小瓶中取出释放介质之后，将3mL新配制的磷酸盐缓冲盐水添加至小瓶中并且将小瓶放回到水浴中，以进一步孵育直到下一个取样时间点。由从HPLC分析中获得的前列腺胺含量值构建体外累积释放曲线(或轮廓)。
累积释放化合物的量被表示为初始存在于植入物中的化合物总量的百分数。为了测定初始存在于植入物中的化合物的总量，称量约4mg的每个测试的长丝并且将其转移至5mL容量瓶中。接着，将2.5mL乙腈添加至每个容量瓶中。将容量瓶涡旋并旋摇以完全溶解长丝。然后将水添加至容量瓶中以使体积达到5mL。在将容量瓶混合好之后，将约1.5mL溶液转移至微量离心管并且以12,000rpm离心10分钟。将部分上清液转移至HPLC小瓶中，以用于分析前列腺胺(例如化合物1)含量。
体内降低眼内压(IOP)研究
在血压正常的狗中测试植入物1-4的降IOP作用。用每种植入物治疗总共八只血压正常的狗。在准备体内IOP降低的研究过程中，将每种植入物(具有表2所列出的尺寸、重量和组成)装载至尖针端递送装置中。然后用20-25kGy的电子束辐射对整个组件(装置和植入物)进行灭菌。每只狗在右眼前房内接受一种植入物，同时左眼保持未治疗以用作对照。在给药之前和之后以3次/周的频率持续约5个月的后剂量，从两只眼睛获得IOP测量值。IOP降低％被计算为在给药之后的测量时间的IOP与基线相比所观察到的差值百分比。图5-8示出了对于每组八只狗所观察到的治疗和未治疗眼睛的IOP平均降低％。将体内持续效力与植入物1-4的体外释放曲线相比，清楚的是基于来自体外释放研究的结果，在血压正常的狗中的降IOP作用持续比预期时间更久，这是一个意外的有利发现。
图2-4和图9示出了来自表2所列出的每一种植入物的化合物1的累积释放曲线。表2中列出了化合物1在体外随着时间从每个植入物中释放的日平均量(ng/天)。如图2和图9所示的，植入物1-4和9以恒定速率或接近零级速率连续地(具有很小的迟滞期或无滞后期)释放化合物1，持续连续的时间。在前两个月期间植入物5在释放基质中体外释放很少的药物(化合物1)并且然后释放等于起始载药量的约80％的急剧爆发量的药物(图5)。类似地，植入物6甚至在释放介质中孵育整整两个月之后都不能释放任何大量的药物(图3)。
另外，意外发现当植入物中化合物1的量超过8重量％时，植入物产生显著爆发性的药物释放和/或提供非常快的释放速率，该速率通常被认为不适用于预期的治疗用途。例如，植入物7在第一天释放其载药量的约55％，其后仅有适度量的药物释放(图4)。植入物8在前两周期间在释放基质中释放超过70％的载药量(图4)。
当在狗中测试时，根据所述制剂，四种植入物中的每一种(植入物1-4；参见表2)使眼中的眼内压从基线IOP降低了在20％与30％之间的平均值(图5-8)。通过含有前列腺胺(化合物1)的每种植入物在眼内产生的降IOP作用的持续时间在将植入物放置于眼睛前房中之后持续了至少120天。
化合物1在第3号植入物中的稳定性(如通过在25℃或30℃下存储1.5个月和3个月之后形成杂质来测量)通过将抗氧化剂掺入到第3号植入物的制剂(植入物10和11)中来改善。例如，与具有第3号制剂(表3)的植入物在这些时间段内形成的总杂质％相比，在25℃或30℃下存储1.5个月和3个月之后三种聚合物(如在第11植入物中)的重量百分比中包含具有相应调整的2.0％抗坏血酸降低了植入物中所形成的％总杂质。类似地，与具有第3号制剂(表3)的植入物在这些相同时间段内形成的总杂质％相比，在存储1.5个月和3个月之后三种聚合物(如在第10植入物中)的重量百分率中包含具有相应调整的2.0％丁基化羟基茴香醚和0.5％EDTA降低了植入物中所形成的％总杂质。因此，包含抗氧化剂提高了化合物1的稳定性，从而延长保质期并且保留所制造的植入物的效能。包含EDTA、金属螯合剂可增加稳定性。(图10)示出了与植入物3中的化合物相比，从植入物10和11中各自体外释放的化合物累积百分数。
表2：根据实施例2制备并测试挤出植入物。
RG755S为具有酯末端基团和约0.50-0.70dl/g特性粘度(如在25℃下对0.1％氯仿溶液进行测量)以及约75:25D,L-丙交酯:乙交酯摩尔比例的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)。
PEG 3350＝平均分子量为3,350的聚乙二醇。
十六醇＝十六烷-1-醇(鲸蜡醇)
BHA＝丁基化羟基茴香醚
EDTA＝乙二胺四乙酸
化合物1为具有以下结构的前列腺胺：
表3：具有和不具有抗氧化剂的挤出植入物的稳定性研究1
1在制造后，在向密封铝袋充入氮气之后，将植入物存储在含有干燥剂和氧气吸附剂包的所述密封铝袋中。

Claims (15)

1.一种可生物降解眼内植入物，其包含可生物降解聚合物材料和与所述可生物降解聚合物材料缔合的治疗剂，其中所述治疗剂包括具有式(III)的化合物
或其药学上可接受的盐或酯前药，其中X为–OH或–N(R1)2，并且其中R1独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组，并且其中所述植入物可有效降低哺乳动物眼睛的眼内压(IOP)。
2.根据权利要求1所述的可生物降解眼内植入物，其中所述治疗剂包括具有式(IV)的化合物
或其药学上可接受的盐或酯前药，其中X为–OH或–N(R1)2，其中R1独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
3.根据权利要求2所述的可生物降解眼内植入物，其中所述治疗剂包括具有以下式的化合物(化合物1)
其中所述植入物在放置于哺乳动物眼内之后可有效持续5个月或更长时间降低所述眼内的IOP。
4.根据权利要求3所述的可生物降解眼内植入物，其中所述可生物降解聚合物材料包括聚(D,L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)或其组合。
5.根据权利要求4所述的可生物降解眼内植入物，其中所述植入物可有效使哺乳动物眼睛的IOP相对于在接收所述植入物之前所述眼睛的IOP持续5个月或更长时间降低20％-30％。
6.如权利要求5所述的植入物，其中所述治疗剂按重量计占所述植入物的至少1％但不超过8％。
7.根据权利要求6所述的可生物降解眼内植入物，其中所述植入物通过挤出法产生，并且其中所述植入物的长度为0.5至2mm，直径为100至300μm并且总重量为10至200μg。
8.一种可生物降解眼内植入物，其包含可生物降解聚合物材料、十六烷-1-醇和8重量％的具有以下式的化合物
其中所述化合物和所述十六烷-1-醇与所述可生物降解聚合物材料缔合，并且其中所述可生物降解聚合物材料包括i)具有酯末端基团和0.25-0.35dl/g特性粘度的聚(D,L-丙交酯)、ii)具有酸末端基团和0.16-0.24dl/g特性粘度的聚(D,L-丙交酯)、以及iii)具有酯末端基团、0.16-0.24dl/g特性粘度和约75:25D,L-丙交酯:乙交酯摩尔比的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，其中如上所给出的聚(D,L-丙交酯)和聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物各自的所述特性粘度为在25℃下对所述聚合物的0.1％氯仿溶液测量的。
9.如权利要求8所述的植入物，其中所述植入物还包含抗氧化剂或螯合剂或抗氧化剂和螯合剂二者。
10.一种用于降低患者的眼内压的方法，其包括向所述患者眼睛的前房内直接施用治疗有效量的治疗剂，从而降低所述眼睛的眼内压，其中所述治疗剂具有以下式
11.一种用于降低患者的眼内压的方法，其包括将根据权利要求3或8所述的可生物降解眼内植入物放置于所述患者的眼内，从而持续5个月或更长时间降低所述眼睛的眼内压。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述患者患有眼内压升高、高眼压症或青光眼。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述眼内植入物被放置于所述患者眼睛的前房内。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述眼内植入物在放置于所述眼睛之后使所述眼睛的眼内压相对于在接收所述植入物之前所述眼睛的眼内压持续3-5个月或更长时间降低至少30％。
15.一种用于制备可有效降低患者眼内压的可生物降解眼内植入物的方法，所述植入物包含可生物降解聚合物材料和与所述可生物降解聚合物材料缔合的治疗剂或者由其组成，其中所述治疗剂具有以下式(化合物1)
并且其中所述方法按顺序包括
(I)获得固体形式的化合物1；
(II)将所述固体形式的化合物1与一种可生物降解聚合物或两种或更多种可生物降解聚合物共混，以形成混合物；
(III)挤出所述混合物以形成长丝；以及
(IV)将所述长丝切割至适用于放置于眼睛的眼区域内的长度，从而形成所述眼内植入物；
其中获得固体形式的化合物1包括
a)在大约50℃下将油形式的化合物1添加到乙酸乙酯(EtOAc)中，以形成混合物；
b)在50℃下搅拌步骤a)的所述混合物，以形成澄清溶液；
c)将步骤b)的所述澄清溶液冷却至大约30℃，持续1-3小时；
d)将化合物1的晶种添加到步骤c)的所冷却溶液中；
e)将步骤d)的接种的溶液在约30℃下维持1-3小时；
f)在约1-5小时的过程中将来自步骤e)的所述接种的溶液冷却至约0℃-5℃的温度；
g)在约0℃-5℃的温度下将来自步骤f)的所述溶液搅拌1-3小时，以形成悬浮液；
h)在约20℃与25℃之间的温度下过滤来自步骤g)的所述悬浮液，从而产生固体形式的化合物1；以及
其中化合物1的所述晶种通过包括以下各项的方法制备
i)在约35℃-40℃的温度下将油形式的化合物1溶解于EtOAc中，以形成混合物；
ii)在约35℃-40℃的温度下搅拌步骤i)的所述混合物，以形成澄清溶液；
iii)在约1-5小时的过程中将步骤ii)的所述澄清溶液冷却至约0℃-5℃的温度；
iv)在约0℃-5℃的温度下将来自步骤iii)的所冷却溶液搅拌1-3小时，以形成白色悬浮液；
v)在约20℃与25℃之间的温度下过滤来自步骤iv)的所述白色悬浮液，从而产生化合物1的晶种。
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