CN101102733A - 含有大分子的持续释放眼内植入物及相关方法 - Google Patents

Abstract

生物相容性眼内药物送递系统，包括非神经毒性大分子治疗药剂和为植入物、微粒、一群植入物或微粒以及它们的组合形式的聚合物组分。大分子治疗药剂以生物活性形式释放，例如治疗药剂在被释放至患者眼中时可保持其三维结构，或治疗药剂的三维结构可有所变化但保持其治疗活性。治疗药剂可选自抗血管形成药剂、眼出血治疗药剂、非类固醇抗炎药剂、生长因子抑制剂(例如VEGF抑制剂)、生长因子、细胞因子、抗体、寡核苷酸适体、siRNA分子和抗生素。植入物可被放置于眼内以治疗或缓解一种或多种诸如视网膜损害的眼疾患的发生，其中包括青光眼和增生性玻璃体视网膜病变。

Description

含有大分子的持续释放眼内植入物及相关方法

相关申请的交互引用

本申请要求以2004年4月30日提交的、申请序列号为60/567,423的美国专利申请作为优先权基础，该申请全部内容在此通过引用的方式纳入本文。

技术领域

本发明主要涉及治疗患者眼睛的装置和方法，更具体而言涉及可将大分子治疗药剂延长释放到放有装置的眼中的药物送递系统，还涉及制备和使用所述装置的方法，用以例如治疗或缓解一种或多种眼疾患症状以改善或维持患者的视力。

背景技术

近些年来对蛋白和抗体片段在治疗眼部疾病中的用途的关注日益增加。对于大分子的一个难题是如何将其送递至接近视网膜的玻璃体中。另一个难题是如何在一段持续的时间内将有效治疗量的这类治疗大分子维持在眼内。

含有非大分子治疗药剂的玻璃体内植入物已有描述。例如美国专利NO.6,173,081公开了由聚乙烯醇制成、并用于将治疗药剂以受控和持续的方式送递至眼部的眼植入物装置。该植入物可放置于眼中的结膜下或玻璃体内。

还有许多专利公开了放置于眼内的生物相容性植入物，例如美国专利No.4,521,210、4,853,224、4,997,652、5,164,188、5,443,505、5,501,856、5,766,242、5,824,072、5,869,079、6,074,661、6,331,313、6,369,116和6,699,493。美国专利公布No.20040170665(Donovan)中描述了含有梭菌神经毒素的植入物。

提供可植入眼内的药物送递系统如眼内植入物和使用该系统的方法将是有利的，该药物送递系统和方法能以持续或受控速率并以很少副作用或无副作用的量将大分子治疗药剂释放较长时间。

发明内容

本发明提供新的药物送递系统和制备及使用该系统的方法，使得药物长期或持续向眼内释放，例如达到一种或多种所需的治疗效果。药物送递系统为可放入眼内的植入物、植入元件或微粒的形式。本发明系统和方法较好地提供延长释放时间的一种或多种大分子治疗药剂。因此，眼内已放入本系统的患者在长时间或者延长时间内接受治疗量的药剂而不需另行给药。例如，在放入植入物后，患者获得基本恒定水平的治疗活性药剂，这使得可对眼睛持续治疗相对较长的一段时间，例如至少约一周，例如约一个月到约十二个月之间。该释放时间延长促使获得成功的治疗结果并可减少现有技术引起的问题。

根据本发明公开的眼内药物送递系统包括治疗组分和与治疗组分联合的药物持续释放组分。治疗组分包括非神经毒性的大分子，药物持续释放组分包括可生物降解聚合物、不可生物降解聚合物或它们的组合。

在一个实施方案中，持续释放眼内药物送递系统包括含有非神经毒性的大分子治疗药剂的治疗组分和与治疗组分联合的聚合物组分，这使在药物送递系统放置在眼内后，治疗组分被释放至个体的眼内达至少约一周的时间。

根据本发明，本发明系统的治疗组分可包括下述物质、基本由其组成或完全由其组成：抗细菌药剂、抗血管形成药剂、抗炎药剂、神经保护药剂、生长因子、生长因子抑制剂、细胞因子、降眼内压药剂、眼出血治疗药剂、以及它们的组合。例如治疗组分可包括下述治疗药剂、基本由其组成或由其组成：肽、蛋白、抗体、抗体片段和核酸。更具体地，药物送递系统可包括短干扰核糖核酸(siRNA)、寡核苷酸适体、VEGF或尿激酶抑制剂。一些具体的实例包括一种或多种下述物质：透明质酸、透明质酸酶例如绵羊透明质酸酶(Vitrase)(眼出血治疗化合物)、ranibizumab、哌加他尼(pegaptanib)例如哌加他尼钠(Macugen，VEGF抑制剂)、雷帕霉素和环孢霉素A。优选地，当植入物被放入眼内时，治疗药剂以生物活性形式释放。

本发明系统的聚合物组分可包括选自下列的聚合物：聚乳酸(PLA)、聚羟乙酸(PGA)、聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、聚酯、聚原酸酯、聚膦嗪(poly(phosphazine))、聚磷酸酯，聚己内酯、明胶、胶原、它们的衍生物、以及它们的组合。

制备本发明系统的方法包括组合或混合治疗组分和聚合物组分以形成混合物。然后可挤压或压缩所述混合物以形成单一组合物。所述单一组合物可再加工以形成适于植入患者眼中的单个植入物或微粒。

本发明的植入物可放置于眼部区域以治疗多种眼疾患，例如治疗、预防或缓解至少一种与青光眼相关的症状或与过度兴奋活性或谷氨酸受体激活相关的眼疾患。植入物可以通过外科手术或使用植入物送递装置植入，后者通过针头或导管给予植入物。该植入物可以有效地治疗与诸如视网膜的眼部的新生血管形成相关的疾患。在植入物放置于眼中时，治疗组分可以受控或预定速率释放。上述速率范围在约0.003微克/天至约5000微克/天。

根据本发明的药盒可包括一种或多种本发明的系统和使用该系统的说明书。例如说明书可解释怎样给予患者植入物和可用本系统治疗的疾患种类。

本文所描述的每个和各种特征以及两个或多个这些特征的每个和各种组合均包括在本发明范围内，条件是包括在该组合中的特征不会相互矛盾。另外，任何特征或特征的组合可能会被特别地排除在本发明的任一实施方案外。

特别当结合附图考虑时，本发明的其它方面和优势在以下的具体实施方式、实施例和权利要求中进行了阐释。

附图说明

图1为表示考马斯试剂染色的牛血清清蛋白(BSA)的吸光度对浓度的图。

图2为BSA在磷酸缓冲盐溶液释放介质(pH7.4)中的释放速率图。

具体实施方式

如本文所述，通过使用一种或多种眼内药物送递系统例如眼内植入物或聚合物颗粒，受控和持续地给予一种或多种治疗药剂，可有效地治疗一种或多种不期望的眼疾患。本发明的药物送递系统包括可药用的聚合物组合物并被配制成将一种或多种药用活性药剂释放更长时间内，例如超过一周，在某些实施方案中可达一年或一年以上。换言之，本发明的药物送递系统包括聚合物组分和治疗组分。如本文所述，聚合物组分可包括一种或多种可生物降解聚合物、一种或多种可生物降解共聚物、一种或多种不可生物降解聚合物、一种或多种不可生物降解共聚物，以及它们的组合。聚合物组分可被理解为药物持续释放组分。本发明药物送递系统的治疗组分包括一种或多种大分子治疗药剂。因此治疗组分可被理解为含有除小分子化合物以外的治疗药剂。合适的大分子治疗药剂的实例包括肽、蛋白、核酸、抗体和抗体片段。例如，本药物送递系统的治疗组分可包括一种或多种选自下列的治疗药剂、基本由其组成或完全由其组成：抗血管形成化合物、眼出血治疗化合物、非类固醇抗炎药剂、生长因子抑制剂(例如VEGF抑制剂)、生长因子、细胞因子、抗体、寡核苷酸适体、短干扰核糖核酸(siRNA)分子和抗生素。本发明系统可有效地将治疗有效剂量的一种或多种药剂直接提供至眼部区域以治疗、预防和/或缓解一种或多种不期望的眼疾患的一种或多种症状。因此，用单次给药可将治疗药剂提供到需要它们的位置并可在较长时间里将治疗药剂维持在有效浓度，而不需使患者经受重复注射，或者对自行滴剂给药的情况而言，避免了仅有限次数的突然暴露于一种或多种活性药剂的效果不好的治疗，或者对全身给药的情况而言，避免了较高的全身暴露和伴随的副作用，或者对非持续释放剂量的情况而言，避免了由脉冲性的非持续释放剂量引起的有潜在毒性的短时间组织高浓度。

根据本发明公开的持续释放眼内药物送递系统包括治疗组分和与治疗组分联合的聚合物组分，这使得在药物送递系统在放置于眼内后，治疗组分可被释放至个体的眼内部达至少一周。在本文公开的某些实施方案中，在眼内放置后治疗组分可被释放至少约九十天，甚至在眼内放置后可被释放至少约一年。本发明的药物送递系统可将大分子治疗药剂靶向送递至诸如视网膜的眼内组织，从而解决了常规药物送递方法例如非持续释放组合物的眼内注射所带来的问题。

本发明的药物送递系统的治疗组分包括非神经毒性大分子治疗药剂。例如治疗组分包括除肉毒梭菌神经毒素外的大分子治疗药剂，有关肉毒梭菌神经毒素的内容在美国专利公布No.20040170665(Donovan)中有所描述。

本发明的药物送递系统可含有一种或多种药剂，所述药剂有效缓解发炎、缓解或防止血管形成或新生血管形成、缓解或防止肿瘤生长、降低眼内压、保护诸如视网膜神经元的细胞、缓解兴奋性中毒、缓解感染和缓解出血。治疗药剂可能有细胞毒性，这取决于有待治疗的疾患。此外，治疗组分可包括与上述的非神经毒性大分子治疗药剂相组合的神经毒性大分子，例如肉毒神经毒素。此外，治疗组分可包括与本发明的大分子相组合小分子化合物。例如，药物送递系统可包括与非神经毒性大分子治疗药剂相组合的小分子化合物，例如醋酸阿奈可他(anecortaveacetate)、酮咯酸氨基丁三醇(ketorlac tromethamine，例如安贺拉)、加替沙星、氧氟沙星、依匹那丁等。

定义

出于本说明书的目的，我们使用在本部分定义的以下术语，除非该词的上下文表明不同的意思。

本文所使用的“眼内药物送递系统”是指按一定结构、尺寸或其它形状的放置于眼内的装置或元件。本发明药物送递系统通常与眼的生理条件生物相容并且不会引起不可接受的或不期望的副作用。本发明药物送递系统可放置于眼内，而且不损害眼视力。本发明药物送递系统可为诸如微颗粒的多个颗粒形式，或可为比所述颗粒更大的植入物形式。

本文所使用的“治疗组分”是指药物送递系统的一部分，包括用于治疗眼睛的医学疾患的一种或多种治疗药剂、活性成分或物质。治疗组分可为眼内植入物中的离散区域，或可均一地分布于植入物或微粒中。治疗组分的治疗药剂一般为眼科学上可接受的，并以植入物放置于眼内时不引起不良反应的形式提供。本文所讨论的治疗药剂可以生物活性形式从药物送递系统中释放。例如，当治疗药剂从本系统释放至眼内时可保持其三维结构。

本文所使用的“药物持续释放组分”指药物送递系统的一部分，它可有效提供该系统的治疗药剂的持续释放。药物持续释放组分可为可生物降解的聚合物基质，或者它可为覆盖含有治疗组分的植入物的核心区域的包衣。

本文所使用的“与......联合”意味着“与......混合”、“分散在其中”、“与......偶联”、覆盖或包围。

本文所使用的“眼部区域”或“眼部位置”一般是指眼球的任何部分，包括眼前段和眼后段，并且它一般包括但不限于任何存在于眼球的功能性(例如视力)或结构性组织，或部分或全部沿眼球内部或外部排列的组织或细胞层。在眼部区域中的眼球区域的具体实例包括前房、后房、玻璃体腔、脉络膜、脉络膜上腔、视网膜下间隙、结膜、结膜下间隙、巩膜上间隙、角膜内间隙、角膜上间隙、巩膜、睫状环、手术引起的无血管区域、黄斑和视网膜。

本文所使用的“眼疾患”是影响或涉及眼或眼的一部分或某个区域的疾病、不适或疾患。广义地说，眼包括眼球和组成眼球的组织和液体、眼外周肌(例如斜肌和直肌)和在眼球内或与眼球邻近的一部分视神经。

前部眼疾患是影响或涉及前部(即眼的前部)眼部区域或位置，如眼外周肌肉、眼睑或位于晶状体囊后壁或睫状肌之前的眼球组织或液体的疾病、不适或疾患。因此，前部眼疾患主要影响或涉及结膜、角膜、前房、虹膜、后房(在虹膜后但在晶状体囊后壁前)、晶状体或晶状体囊和使前部眼部区域或位置血管化或神经支配的血管或神经。

因此，前部眼疾患可包括的疾病、不适或疾患例如：无晶状体、假晶状体、散光、睑痉挛、白内障、结膜病、结膜炎、角膜病、角膜溃疡、干眼综合征、眼睑病、泪器病、泪管阻塞、近视、老视、瞳孔异常、屈光异常和斜视。青光眼也可认为是前部眼疾患，因为青光眼治疗的临床目的可为降低眼的前房内的房水高压(即降低眼内压)。

后部眼疾患是主要影响或涉及后部眼区域或位置的疾病、不适或疾患，眼后部区域或位置为例如脉络膜或巩膜(在穿过晶状体囊后壁的平面的后方的部位)、玻璃体、玻璃体腔、视网膜、视网膜色素上皮细胞、布鲁赫氏膜、视神经(即视盘)和使后部眼区域或位置血管化或神经支配的血管和神经。

因此，后部眼疾患可包括的疾病、不适或疾患例如：急性黄斑视神经视网膜病(acute macular neuroretinopathy)、贝切特病、脉络膜新生血管形成、糖尿病性葡萄膜炎、组织胞浆菌病、感染(如真菌或病毒引起的感染)、黄斑变性(如急性黄斑变性、非渗出性年龄相关黄斑变性和渗出性年龄相关黄斑变性)、水肿(如黄斑水肿、囊样黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿)、多病灶性脉络膜炎、影响后部眼位置或部位的眼创伤、眼瘤、视网膜病(如视网膜中央静脉闭塞、糖尿病性视网膜病(包括增殖性糖尿病性视网膜病)、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、视网膜动脉闭塞病、视网膜剥离、葡萄膜炎视网膜病(uveitic retinal disease))、交感性眼炎、伏格特-小柳-原田三氏(VKH)综合征、葡萄膜弥散(uveal disffusion)、由眼部激光治疗引起或受其影响的后部眼疾患、由光动力疗法、光凝固术、放射性视网膜病、视网膜前膜病、视网膜分支静脉闭塞、前部缺血性视神经病、非视网膜病糖尿病性视网膜功能障碍、色素性视网膜炎和青光眼引起或受其影响的后部眼疾患。青光眼可被认为是后部眼疾患，因为治疗目的是防止由于视网膜细胞或视神经细胞的损害或丧失导致的视力丧失或减少其出现的机率(即神经保护)。

术语“可生物降解聚合物”是指一种或多种在体内降解的聚合物，并且其中该一种或多种聚合物随时间的蚀解与释放治疗药剂同时或随后发生。特别地，通过聚合物的溶胀起到释放药物的作用的水凝胶如甲基纤维素被专门排除在术语“可生物降解聚合物”以外。术语“可生物降解”和“可生物蚀解”是等同的，在本文中可互换使用。可生物降解聚合物可以是均聚物、共聚物或包括两种以上不同聚合单元的聚合物。

本文所用的术语“治疗(作动词)”、“治疗(作形容词)”或“治疗(作名词)”是指减轻或消除或预防眼疾患、眼损伤或损害，或指促进受损伤或受损害的眼组织的愈合。

本文所用的“治疗有效量”是指治疗眼疾患或减轻或预防损伤或损害，而对眼或眼部区域不引起显著的负作用或不良反应的所需的药物的水平或量。

已开发出可在不同时间段内释放所负载药物的眼内药物送递系统。这些系统在被放入个体的眼内如放入眼玻璃体中时，可在更长一段时间内(如约一周或更长时间)提供治疗水平的大分子治疗药剂。在某些实施方案中，大分子治疗药剂选自：抗血管形成化合物、眼出血治疗药剂、非类固醇抗炎药剂、生长因子(例如VEGF)抑制剂、生长因子、细胞因子、抗体、寡核苷酸适体、siRNA分子和抗生素。所公开的系统有效地治疗眼疾患例如眼后部疾患(如青光眼和新生血管化形成)，并且通常还可有效地改善或维持眼的视力。

如本文所述，本发明系统的聚合物组分可包括可生物降解聚合物。在某些实施方案中，治疗组分与聚合物组分联合而成为可生物降解的多颗粒形式。这种颗粒比本文所公开的植入物小，并且形状上也可有所变化。例如，本发明的某些实施方案应用了基本为球形的颗粒。另一些实施方案可应用随机构型的颗粒，例如具有一个或多个平面或平坦表面的颗粒。药物送递系统可包括一群具有预定尺寸分布的这些颗粒。例如所述群体的颗粒大部分包括具有所需直径尺度的颗粒。

在另一些实施方案中，治疗组分与聚合物组分联合而成为可生物降解的植入物形式。在本发明的一个实施方案中，眼内植入物包括可生物降解基质。可生物降解聚合物基质为一种药物持续释放组分。可生物降解的眼内植入物包括与可生物降解聚合物基质联合的治疗药剂。从植入物放入诸如眼玻璃体的眼部区域或位置开始，该基质以有效维持一定量的治疗药剂释放的速率降解，时间超过约一周。

在某些实施方案中，本发明药物送递系统的大分子治疗药剂选自抗细菌药剂、抗血管形成药剂、抗炎药剂、神经保护药剂、生长因子抑制剂例如VEGF抑制剂、生长因子、细胞因子、降眼内压药剂、眼出血治疗药剂等。治疗药剂可为使用常规化学筛选和合成技术鉴定和/或获得的任何抗血管形成大分子、任何眼出血治疗性大分子、任何非类固醇抗炎大分子、任何VEGF抑制剂、任何生长因子、任何细胞因子或任何抗生素。例如，大分子治疗药剂可选自肽、蛋白、抗体、抗体片段和核酸。一些实例包括透明质酸酶(眼出血治疗化合物)、ranibizumab、哌加他尼(Macugen)(VEGF抑制剂)、雷帕霉素和环孢霉素A。

在某些实施方案中，本发明药物送递系统的治疗组分包括短或小干扰核糖核酸(siRNA)或寡核苷酸适体。例如在一些优选实施方案中，siRNA具有可有效抑制细胞产生血管内皮生长因子(VEGF)或VEGF受体的核苷酸序列。

VEGF是一种内皮细胞促细胞分裂剂(Connolly D.T.，et al.，Tumor vascular permeability factor stimulates endothelial cellgrowth and angiogenesis.J.Clin.Invest.84：1470-1478(1989))，它通过与其受体VEGFR结合而在血管内皮细胞的生长和维持中以及在新的血管和淋巴管的发育中起重要作用(Aiello L.P.，et al.，Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patientswith diabetic retinopathy and other retinal disorders，New Engl.J.Med.331：1480-1487(1994))。

目前，VEGF受体家族被认为是由三类受体组成：VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR/Flk-1)和VEGFR-3(Flt-4)，它们都属于受体型酪氨酸激酶超家族(Mustonen T.et al.，Endothelial receptor tyrosinekinases involved in angiogenesis，J.Cell Biol.129：895-898(1995))。在这些受体中，VEGFR-1似乎与VEGF的结合最强，VEGFR-2似乎结合得比VEGFR-1弱一些，VEGFR-3几乎显示不出结合，但它确实结合VEGF家族的其它成员。尽管VEGFR-1的酪氨酸激酶结构域其功能比VEGFR-2的要弱很多，但它仍可为内皮细胞转导信号。因此，VEGF为刺激新血管生长的物质。在眼中的新血管的发育-新生血管形成或血管形成-被认为是湿性黄斑变性和包括水肿在内的其它眼疾患中视力丧失的原因。

含有活性siRNA分子的持续释放药物送递系统可以释放有效量的活性siRNA分子，它在靶细胞中与核糖核酸酶复合物(RISC)联合从而抑制诸如VEGF或VEGF受体的靶蛋白的产生。本发明系统的siRNA可为双链或单链RNA分子，并且其长度可小于约50个核苷酸。在某些实施方案中，系统包括具有发夹结构的siRNA，因而也可被理解为短发夹RNA(shRNA)，可由InvivoGen公司(San Diego，CA)购得。

一些用于本发明系统的siRNA优先抑制VEGF或VEGF受体(与其它细胞蛋白相比)的产生。在某些实施方案中，siRNA可抑制VEGF或VEGFR的产生达至少50％、优选至少60％、更优选至少70％或更多。因此，这些siRNA具有可有效提供上述所需抑制范围的核苷酸序列。

人VEGF同工型VEGF165的核苷酸序列鉴定为下面的SEQ ID NO：1。该核苷酸序列的GenBank收录号为AB021221。

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人VEGFR2的核苷酸序列鉴定为下面的SEQ ID NO：2。该核苷酸序列的GenBank收录号为AF063658。

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可用的siRNA的一个具体实例是购自Acuity Pharmaceuticals(Pennsylvania)或Avecia Biotechnology的Cand5(商品名)。Cand5为可以基本上沉默产生VEGF的基因的治疗药剂。因此含有对VEGF有选择性的siRNA的药物送递系统可以在需要该系统的患者体内阻止或减少VEGF的产生。Cand5的核苷酸序列如下：

Cand5正义链的5’至3’核苷酸序列鉴定为下面的SEQ ID NO：3。

ACCUCACCAAGGCCAGCACdTdT(SEQ ID NO：3)

Cand5反义链的5’至3’核苷酸序列鉴定为下面的SEQ ID NO：4。

GUGCUGGCCUUGGUGAGGUdTdT(SEQ ID NO：4)

可用的siRNA的另一个实例是购自Sirna Therapeutics(Colorado)的Sirna-027(商品名)。Sirna-027是一种经化学修饰、打靶血管内皮生长因子受体-1(VEGFR-1)的短干扰RNA(siRNA)。美国专利No.6,818,447(Pavco)公开了一些调节编码血管内皮生长因子的一种或多种受体的mRNA的合成、表达和/或稳定性的核酸分子的其它实例。Sirna-027的核苷酸序列为：

因此，本发明药物送递系统可包括VEGF或VEGFR抑制剂，所述抑制剂包括具有与上述Cand5或Sirna-027的核苷酸序列基本相同的核苷酸序列的siRNA。例如，siRNA的核苷酸序列与Cand5或Sirna-027siRNA的核苷酸序列可有至少约80％的序列同源性。优选地，siRNA与Cand5或Sirna-027siRNA可有至少约90％、更优选有至少约95％的核苷酸序列同源性。在其它实施方案中，siRNA与VEGF或VEGFR有同源性，使其可抑制或减少VEGF或VEGFR的合成。

在本发明药物送递系统的另一个实施方案中，治疗组分包括选自下列的抗血管形成蛋白：内皮抑制素(endostatin)、制管张素(angiostatin)、肿瘤血管形成抑制因子(tumstatin)、色素上皮衍生因子和VEGF Trap(Regeneron Pharmaceuticals，New York)。VEGFTrap是一种融合蛋白，它包括两种不同VEGF受体的胞外结构域部分，并连接到人抗体的Fc区域(C端)。VEGF Trap的制备描述于美国专利No.5,844,099。

本发明系统的其它实施方案可包括选自下列的抗体：抗VEGF抗体、抗VEGF受体抗体、抗整联蛋白抗体、它们的治疗有效性片段，以及它们的组合。

本发明系统中可用的抗体包括抗体片段，例如Fab’、F(ab)2、Fabc和Fv片段。抗体片段可通过对全抗体修饰而产生，也可用重组DNA方法重新合成，并且还包括由目前的常规技术制备的“人源化”抗体。

当抗体在与蛋白的结合反应中发挥其作用时即为抗体与蛋白“特异性结合”或“产生免疫反应”。抗体和蛋白的结合可在蛋白及其配基或受体之间产生干扰，因而由蛋白/受体相互作用介导的功能可被抑制或削弱。一些测定蛋白或肽对抗体是否有免疫反应性的方法在本领域是已知的。免疫化学发光测定方法(ICMA)、酶联免疫吸附分析(ELISA)和放射免疫分析(RIA)就是一些实例。

在某些具体实施方案中，本发明药物送递系统包括与VEGF相互作用(例如结合)的单克隆抗体。在本发明药物送递系统中可用的单克隆抗体可使用本领域普通技术人员已知的常规方法获得。简而言之，用所需靶蛋白例如VEGF或VEGFR或其部分注射动物如小鼠。靶蛋白优选地与载体蛋白偶联。通过一次或多次注射靶蛋白对动物加强免疫，在融合前3天通过静脉加强免疫使动物高度免疫。分离小鼠的脾细胞并用标准方法将其与骨髓瘤细胞融合。按照标准方法用标准的次黄嘌呤/氨基蝶呤/胸腺嘧啶(HAT)培养基筛选杂交瘤细胞。使用标准免疫技术鉴定、培养和亚克隆分泌识别靶蛋白的抗体的杂交瘤细胞。在本发明系统的某些实施方案中，从ImClone System公司(NY，NY)获得抗VEGF或抗VEGFR单克隆抗体。例如本发明系统可包括购自ImClone System的商品名为IMC-18F1的抗体或商品名为IMC-1121Fab的抗体。可在本发明药物送递系统中使用的另一种抗VEGF抗体片段由Genentech和Novartis生产，商品名为Lucentis(ranibizumab)。

本发明系统还可包括可与VEGF的165个氨基酸形式(VEGF165)结合的寡核苷酸适体。可用的抗VEGF适体的一个实例是由眼科技术制药公司(Eyetech Pharmaceuticals)和辉瑞公司(Pfizer)生产的哌加他尼钠，商品名为Macugen。

或者，本发明系统可包括抑制尿激酶的肽。例如，该肽可有8个氨基酸并且有效地抑制尿激酶纤溶酶原激活物uPA。在多种类型的人类肿瘤中经常观察到尿激酶纤溶酶原激活物的过表达。因此，含有尿激酶抑制剂的本发明系统可有效地治疗肿瘤及转移，并降低肿瘤的生长，如眼瘤的生长。一个尿激酶肽抑制剂的实例为A6，它来源于uPA的非受体结合区域，包含uPA的136-143氨基酸。A6的序列为Ac-KPSSPPEE-氨基(SEQ ID NO：5)。本发明的某些系统可含有A6和顺铂的组合，并可有效地减少眼中的新生血管形成。其它的肽也具有相似的氨基酸序列，因此具有与A6相似的抑制活性。例如，该肽含有保守氨基酸的置换。与A6有至少80％同源性、优选至少约90％同源性的肽可提供所需的对uPA的抑制。

本发明系统还可包括雷帕霉素(西罗莫司)。雷帕霉素是一种具有抗生素、免疫抑制剂和抗血管形成剂功能的肽。雷帕霉素可从A.G.Scientific公司(San Diego，Calif.)获得。我们发现使用雷帕霉素眼内植入物可获得协同效应。雷帕霉素可被认为是免疫抑制剂、抗血管形成药剂、细胞毒性药剂或它们的组合。雷帕霉素的化学式是C₅₁H₇₉NO₁₃，其分子量为914.18。雷帕霉素的CAS登记号是53123-88-9。含雷帕霉素的药物送递系统可通过干扰T细胞介导的免疫应答和/或引起眼内某种细胞群的凋亡而有效治疗一种或多种眼疾患。因此，含雷帕霉素的药物送递系统可有效治疗一种或多种眼疾患，例如葡萄膜炎、包括年龄相关黄斑变性的黄斑变性以及其它眼后部疾患。发现通过在本发明系统中引入诸如雷帕霉素的肽，可在眼内提供治疗有效量的雷帕霉素，并且减轻由其它送递形式如玻璃体内注射液体制剂和经巩膜送递引起的副作用。例如，本发明系统可以减轻一种或多种副作用，如减轻下述的一种或多种副作用：脂类和胆固醇水平升高、高血压、贫血、腹泻、疹、痤疮、血小板减少以及血小板和血红蛋白降低。尽管这些副作用在雷帕霉素全身给药时经常可以观察到，但是在眼部给药时也能观察到一种或多种上述副作用。美国专利公布No.2005/0064010(Cooper等)公开了治疗药剂至眼组织的经巩膜送递。

此外，含雷帕霉素的植入物也可与其它抗炎药剂包括类固醇和非类固醇抗炎药剂、其它抗血管形成药剂和其它免疫抑制剂相组合。可以通过在本发明药物送递系统中提供一种以上的治疗药剂、通过给予含两种或多种治疗药剂的两种或多种药物送递系统、或通过给予含雷帕霉素的药物送递系统和含有眼科用组合物(含一种或多种其它治疗药剂)的液体制剂，而实现上述的组合治疗。一种组合治疗方法可包括在眼玻璃体中放置本文公开的含有雷帕霉素和地塞米松的药物送递系统。另一种组合治疗方法可包括在眼玻璃体中放置含有雷帕霉素和环孢霉素A的药物送递系统。再一种组合治疗方法可包括在眼玻璃体中放置含有雷帕霉素和曲安奈德的药物送递系统。其它方法可包括放置含有雷帕霉素和他克莫司、含雷帕霉素和甲氨喋呤和含其它抗炎药剂的药物送递系统。除此之外，本发明药物送递系统可包括其它免疫抑制化合物(limuscompound)，例如亲环蛋白(cyclophins)和FK506结合蛋白、依维莫司、吡美莫司、CCI-779(Wyeth)、AP23841(Ariad)和ABT-578(AbbottLaboratories)。可用于本发明植入物的其它免疫抑制化合物的类似物和衍生物在美国专利No.5,527,907、6,376,517和6,329,386以及美国专利公布No.20020123505中有所描述。

可用于本发明药物送递系统的抗生素的实例包括环孢霉素A、加替沙星、氧氟沙星和依匹那丁，以及它们的组合。本发明系统中提供的其它活性成分包括阿奈可他、透明质酸、透明质酸酶、酮咯酸氨基丁三醇、ranibizumab、哌加他尼，以及它们的组合。

上述药物送递系统在适当时还可包括治疗药剂的盐。可药用的酸加成盐由酸形成，所述酸可形成含有可药用阴离子的无毒加成盐，例如氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、草酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、糖二酸盐和对甲苯磺酸盐。

如本文所述，本发明药物送递系统的聚合物组分含有选自下列的聚合物：可生物降解聚合物、不可生物降解聚合物、可生物降解共聚物、不可生物降解共聚物，以及它们的组合。在某些优选实施方案中，聚合物选自聚乳酸(PLA)、聚羟乙酸(PGA)、聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、聚酯、聚原酸酯、聚膦嗪、聚磷酸酯，聚己内酯、明胶、胶原、它们的衍生物，以及及它们的组合。

本发明药物送递系统可为固体元件、半固体元件或粘弹性元件，或它们的组合形式。例如，本系统可包括一种或多种固体、半固体和/或粘弹性植入物或微粒。

治疗药剂可为颗粒或粉剂形式，并可被可生物降解聚合物基质包埋。通常眼内植入物内的治疗药剂颗粒具有小于约3000纳米的有效平均大小。然而在其它的实施方案中，颗粒可具有大于约3000纳米的最大平均大小。在某些植入物中，颗粒的有效平均颗粒大小约为小于3000纳米的数量级。例如，颗粒的有效平均颗粒大小小于约500纳米。在另一些植入物中，颗粒的有效平均颗粒大小小于约400纳米，并且在其它的实施方案中大小小于约200纳米。此外当上述颗粒与聚合物组分组合时，所得的聚合物眼内颗粒可用于提供所需的治疗效果。

本发明系统的治疗药剂优选以重量计为药物送递系统的约1％到90％。更优选地，治疗药剂以重量计为系统的约20％到约80％。在一个优选的实施方案中，治疗药剂以重量计占系统的约40％(如30％-50％)。在另一个实施方案中，治疗药剂以重量计占系统的约60％。

用于植入物的合适的聚合物材料或组合物包括与眼相容(即生物相容)的材料，这样就不会显著干扰眼的功能或生理。该材料优选包括至少可部分可生物降解或可生物蚀解的聚合物，更优选包括基本完全可生物降解或可生物蚀解的聚合物。

除此之外，可用的聚合物材料的实例包括但不限于诸如来源于和/或包括有机酯类和有机醚类的材料，在该材料降解时生成生理上可接受的包括单体在内的降解产物。同样，来源于和/或包括酸酐、酰胺、原酸酯等自身或与其它单体组合的聚合物材料也可以使用。聚合物材料可为加聚物或缩聚物，优选缩聚物。聚合物材料可交联，也可不交联，例如至多轻度交联，如小于约5％或小于约1％的聚合物材料交联在一起。对于大部分聚合物，除了碳和氢还包括氧和氮中的至少一种，优选氧。氧可以氧基如羟基或醚基、羰基如非氧代羰基(如羧酸酯)等的形式存在。氮可以酰胺、氰基和氨基的形式存在。Heller(Heller，BiodegradablePolymers in Controlled Drug Delivery，In：CRC Critical Reviews inTherapeutic Drug Carrier Systems，Vol.1，CRC Press，Boca Raton，FL1987，pp 39-90)已就聚合物进行了阐述，他描述了用于控制药物送递的胶囊化，这可用于本植入物。

另外关注的还有羟基脂肪族羧酸聚合物(均聚物或共聚物)和多糖。所关注的聚酯包括D-乳酸、L-乳酸、消旋乳酸、羟乙酸、聚己内酯的聚合物及其组合的聚合物。一般而言，通过采用L-乳酸酯或D-乳酸酯能得到缓慢蚀解的聚合物或聚合物材料，而消旋乳酸酯显著提高了蚀解作用。

可用的多糖包括但不限于藻酸钙以及官能化的纤维素，特别是羧甲基纤维素酯，其特征在于不溶于水，分子量为例如约5kD到500kD。

所关注的其它聚合物包括但不限于生物相容以及可生物降解和/或生物蚀解的聚酯、聚醚及其组合。

用于本发明的聚合物或聚合物材料的某些优选特征可包括生物相容性、与治疗组分的相容性、聚合物用于制备本发明的药物送递系统的易行性、在生理环境下的半衰期至少约6小时，优选超过约1天，不显著提高玻璃体的粘度以及在水中的不溶性。

所包括的用于形成基质的可生物降解聚合物材料需要具有酶学不稳定性或水解不稳定性。水溶性聚合物可与可水解的或生物降解的不稳定交联物发生交联以提供可用的不溶于水的聚合物。稳定程度变化范围较大，这取决于单体的选择、使用的是均聚物还是共聚物、是否使用了聚合物的混合物，以及该聚合物是否包括末端酸性基团。

对于控制聚合物的生物降解并由此控制药物送递系统的延长释放曲线也很重要的是本发明系统中所使用的聚合物组合物的相对平均分子量。可将不同分子量的相同或不同聚合物组合物包含在该系统中以调节释放曲线。在某些系统中，聚合物的相对平均分子量介于约9到约64kD之间，通常介于约10到约54kD之间，更通常介于12到约45kD之间。

在某些药物送递系统中，使用了羟乙酸和乳酸的共聚物，此时生物降解的速率受羟乙酸与乳酸的比率的控制。降解最快的共聚物其羟乙酸和乳酸的量几乎相等。均聚物或比率不相等的共聚物更耐降解。羟乙酸与乳酸的比率还会影响系统的脆性，对于更大的几何形状需要更为柔韧的系统或植入物。聚乳酸聚羟乙酸(PLGA)共聚物的聚乳酸百分比可为0-100％，优选约15-85％，更优选约35-65％。在某些系统中使用了50/50PLGA共聚物。

本发明系统的可生物降解的聚合物基质可含有两种或多种可生物降解的聚合物的混合物。例如，该系统可含有第一种可生物降解的聚合物和不同的第二种可生物降解的聚合物的混合物。一种或多种可生物降解的聚合物可具有末端酸性基团。

药物从可蚀解聚合物释放是几种机制或其组合的结果。这些机制中的一些包括从植入物的表面解吸、溶解、通过水化聚合物的多孔通道扩散以及蚀解。蚀解可整体进行或在表面进行或两者都有。应当理解，本发明系统的聚合物组分与治疗组分联合，从而使治疗组分向眼内释放可通过扩散、蚀解、溶解和渗透作用中的一种或几种实现。如上所述，在眼内药物送递系统被植入眼内后，它的基质以有效持续释放一定量治疗药剂的速率释放药物超过一周。在某些系统中，释放治疗量的治疗药剂超过约一个月，甚至达到约十二个月或更长。例如，在系统被放置于眼内后，可向眼中释放治疗组分达约九十天至约一年的时间。

治疗药剂从含有可生物降解的聚合物基质的眼内系统释放可包括初始突发释放，然后所释放的治疗药剂的量逐渐增加，或者该释放可包括治疗药剂的初始延滞释放，然后释放增加。当系统基本完全降解时，已被释放的治疗药剂的百分比为约100％。与现有的植入物相比，本文所公开的系统直到被放入眼内约一周后才会完全释放，或释放约100％的治疗药剂。

可能需要在系统的寿命期内以相对稳定的速率从药物送递系统释放治疗药剂。例如，可能需要在系统的寿命期内以每天约0.01μg至约2μg的量释放治疗药剂。但是，释放速率可能根据可生物降解的聚合物基质的配方升高或降低。另外，治疗药剂的释放曲线可包括一个或多个线性部分和/或一个或多个非线性部分。优选地，一旦植入物开始降解或蚀解，释放速率大于零。

如本文的实施例所述，本发明药物送递系统包括上述治疗组分和聚合物组分，它们相联合以释放大分子治疗药剂，这可有效地使得大分子治疗药剂在眼玻璃体中的浓度范围介于约0.2nM至约0.5μM。或者本发明系统可以约0.003μg/天至约5000μg/天的速率释放治疗有效量的大分子。如本领域普通技术人员理解的那样，所需的释放速率和目标药物浓度应根据药物送递系统所选择的具体治疗药剂、需治疗的眼疾患和病人的健康状况而变化。所需的目标药物浓度和释放速率的优化方案可使用本领域普通技术人员已知的常规方法确定。

诸如眼内植入物的药物送递系统可为均一的，即具有均匀分布在聚合物基质中的一种或多种活性药剂，或者可为胶囊式的，此时活性药剂的容器被聚合物基质包裹。由于制作简单，通常优选均一而非胶囊式植入物。但是，由于胶囊式、容器型植入物所提供的更大可控性，在药物的治疗水平落在很窄的范围内的某些情况下是有益的。另外，包括本文所述的治疗药剂在内的治疗组分可以非均一形式分布在基质中。例如，药物送递系统可包括治疗药剂浓度相对于植入物的另一部分更高的部分。如本文所述，本发明药物送递系统可为固体植入物、半固体植入物和粘弹性植入物的形式。

本文所公开的眼内植入物可通过针头给予，其大小介于约5μm到约2mm之间，或介于10μm到约1mm之间，也可通过外科手术植入，其大小大于1mm或大于2mm，如3mm或最高达10mm。人的玻璃体腔能容纳相对较大的不同几何形状的植入物，例如其长度为1到10mm。植入物可为圆柱形药片(如杆剂)，大小约为2mm×0.75mm(直径)。或者植入物可为长度为约7mm到约10mm并且直径为约0.75mm到约1.5mm的圆柱形药片。

植入物至少还有少许柔韧度，这样有助于将植入物放入眼内(如玻璃体内)，并有助于容纳植入物。植入物的总重量通常为约250-5000μg，更优选约500-1000μg。例如，植入物可为约500μg或约1000μg。然而，也可做成更大些的植入物并在给予到眼睛之前进行进一步加工。另外，如本文的实施例所讨论的，当要在植入物中提供相对更大量的治疗药剂时可能需要更大的植入物。对除人外的个体而言，植入物的大小以及总重量可更大也可更小，这取决于个体类型。例如，人的玻璃体体积约为3.8ml，而马的约为30ml，大象的约为60-100ml。因此对其它动物而言，大小适用于人的植入物可按比例放大或缩小，例如就用于马的植入物而言可放大约8倍，或者，例如就用于大象的植入物而言可放大约26倍。

可以制备下述药物送递系统，其中心可为一种材料，表面可为一层或多层相同或不同组合物，并且层之间可交联，或者分子量不同、密度或孔隙率不同等等。例如，在需要快速释放初始大量药物时，中心可为聚乳酸酯，外面包被以聚乳酸酯-聚羟乙酸酯共聚物，以提高初始降解速率。或者，中心可为聚乙烯醇，外面包被以聚乳酸酯，这样一旦外面的聚乳酸酯降解，中心将溶解并被快速冲洗出眼。

药物送递系统可为任何几何形状，包括细丝状、薄片状、薄膜状、微球状、球状、圆盘状、斑状等。植入物大小的上限可由下述因素决定：植入物的耐受性、放入的尺寸限制、操作简易性等。使用薄片或薄膜时，为操作简单，它们的大小至少约为0.5mm×0.5mm，通常约为3-10mm×5-10mm，厚度约为0.1-1.0mm。使用细丝时，细丝直径一般为约0.05到3mm，并且细丝的长度一般为约0.5-10mm。球形直径为约0.5μm到4mm，并且其体积与其它形状的颗粒相当。

系统的大小以及形式还可用于控制释放速率、治疗时间以及植入位点的药物浓度。例如，较大植入物可送递成比例增多的剂量，但是根据表面积与质量的比，该植入物可能释放速率较慢。系统的具体尺寸和几何形状要经过选择以适合植入位点。

治疗药剂、聚合物以及任何其它改性剂的比例可通过制备几种具有不同比例该成分的植入物通过经验决定。USP认可的溶解或释放检验的方法可用于测量释放速率(USP 23；NF 18(1995)pp.1790-1798)。例如，使用无限沉降法(infinite sink method)，将已知重量的植入物样本加入已知体积的溶液中(含有溶于水的0.9％NaCl)，此时溶液体积可满足释放后药物浓度小于5％的饱和度。将混合物维持在37℃并缓慢搅拌保持植入物悬浮。已溶解药物的溶出的时间函数可通过本领域所熟知的各种方法获得，如分光光度计法、HPLC、质谱法等等，直到吸光度变得稳定或者超过90％的药物已被释放。

除了包含在本文所公开的眼内药物送递系统中的治疗药剂之外，该系统还可含有一种或多种其它眼科学上可接受的治疗药剂。例如，系统可含有一种或多种抗组胺剂、一种或多种不同的抗生素、一种或多种β阻断剂、一种或多种类固醇、一种或多种抗肿瘤药剂、一种或多种免疫抑制剂、一种或多种抗病毒剂、一种或多种抗氧化剂，以及它们的混合物。

可用于本系统的药理剂或治疗药剂包括但不限于在美国专利NO.4,474,451第4-6栏以及NO.4,327,725第7-8栏所公开的药理剂或治疗药剂。

抗组胺的实例包括但不限于氯雷他定(loradatine)、羟嗪、苯海拉明、氯苯那敏、溴苯那敏、赛庚啶、特非那定、氯马斯汀、曲普利定、氯苯吡醇胺、二苯拉林、苯茚胺、阿扎他定、曲吡那敏、右氯苯那敏、右溴苯那敏、甲吡吩嗪以及阿利吗嗪(trimprazine)、多西那敏、非尼拉敏、新安替根、chiorcyclizine、嘧啶二胺、以及它们的衍生物。

抗生素的实例包括但不限于头孢唑啉、头孢拉定、头孢克洛、头孢砒硫、头孢唑肟、头孢哌酮、头孢替坦、cefutoxime、头孢氨噻、头孢羟氨苄、头孢他啶、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢羟唑、头孢西丁、头孢尼西、头孢雷特、头孢曲松、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢氨呋肟、环孢霉素A、氨苄青霉素、阿莫西林、环青霉素、氨苄青霉素、青霉素G、青霉素V钾、哌拉西林、苯唑西林、巴氨西林、氯唑西林、替卡西林、阿洛西林、羧苄西林、甲氧苯青霉素、萘夫西林、红霉素、四环素、多西环素、米诺环素、氨曲南、氯霉素、盐酸环丙沙星、克林霉素、甲硝唑、艮他霉素、林可霉素、妥布霉素、万古霉素、硫酸多粘菌素B、粘菌素M、粘菌素、阿奇霉素、奥格门汀、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶，加替沙星、氧氟沙星、以及它们的衍生物。

β阻断剂的实例包括醋丁洛尔、阿替洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、以及它们的衍生物。

类固醇的实例包括皮质类固醇，如可的松、泼尼松龙、氟甲松龙(flurometholone)、地塞米松、甲羟孕酮、氯替泼诺、氟扎可特、氢化可的松、泼尼松、倍他米松、泼尼松、甲基氢化泼尼松龙、己酸丙炎松、醋酸对氟米松、二氟拉松、氟轻松、氟新诺龙、去炎松、醋酸去炎松、它们的衍生物、以及它们的混合物。

抗肿瘤药的实例包括阿霉素、环磷酰胺、放线菌素、博莱霉素、柔红霉素(duanorubicin)、羟基红比霉素、表阿霉素、丝裂霉素、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡铂、卡莫斯汀(BCNU)、司莫司汀、顺铂、依托泊苷、干扰素、喜树碱及其衍生物、胆甾醇对苯乙酸氮芥、紫杉醇及其衍生物、紫杉特尔及其衍生物、长春碱、长春新碱、他莫西芬、依托泊苷、哌泊舒凡、环磷酰胺和氟利坦，以及它们的衍生物。

免疫抑制剂的实例包括环孢霉素A、硫唑嘌呤、他克莫司、以及它们的衍生物。

抗病毒剂的实例包括γ干扰素、齐多夫定、盐酸金刚烷胺、利巴韦林、阿昔洛韦、伐昔洛韦(valciclovir)、二脱氧胞苷、磷酰甲酸、更昔洛韦、以及它们的衍生物。

抗氧化剂的实例包括维生素C、α-生育酚、甘露醇、还原谷胱甘肽、各种类胡萝卜素、半胱氨酸、尿酸、牛磺酸、酪氨酸、超氧化歧化酶、叶黄素、玉米黄素、隐黄素(cryotpxanthin)、虾红素(astazanthin)、番茄烃、N-乙酰半胱氨酸、肌肽、γ-谷氨酰半胱氨酸、槲皮素、乳铁蛋白、二氢硫辛酸、柠檬酸盐、银杏叶提取物、茶叶儿荼酸、越桔提取物、维生素E或维生素E的酯类、棕榈酸视黄酯、以及它们的衍生物。

其它治疗药剂包括角鲨胺、碳酸酐酶抑制剂、α激动剂、前列腺酰胺、前列腺素、抗寄生虫剂、抗真菌剂、以及它们的衍生物。

用于药物送递系统的一种或多种活性药剂的量(分别或者其组合)随着所需要的有效剂量以及所需要的从系统释放的速率的变化而有很大变化。如本文所述，药剂至少为系统重量百分比的约1％、更通常至少为系统的重量百分比约10％，并且通常不超过约80％。

除了治疗组分外，本文所公开的眼内药物送递系统可包括赋形剂组分，例如有效量的缓冲剂、防腐剂等。合适的水溶性缓冲剂包括但不限于碱金属和碱土金属的碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、硼酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐等，如磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠等。这些试剂优选以足以将系统的pH维持在约2到约9(更优选在约4到约8)之间的量存在。因此，这种缓冲剂以重量计可约为系统总重的5％。合适的水溶性防腐剂包括亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、硫代硫酸钠、维生素C、苯扎氯胺、三氯叔丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、对羟基苯甲酸酯、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇、苯甲醇、苯基乙醇等，及它们的混合物。这些药剂可以重量计0.001到约5％(优选以重量计0.01到约2％)的量存在。

此外，药物送递系统可包括以有效量提供的增溶组分，相对于不含增溶组分的基本相同的系统而言，该增溶组分的量可有效增强治疗药剂的溶解性。例如，植入物可包括可有效提高治疗药剂溶解性的β-环糊精。β-环糊精的量可为植入物的约0.5％(w/w)至约25％(w/w)。在某些植入物中，β-环糊精的量可为植入物的约5％(w/w)至约15％(w/w)。其它植入物可包括γ-环糊精和/或环糊精衍生物。

在某些情况下，可利用采用相同或不同药理剂的药物送递系统的混合物。通过这种途径，用单次给药进行两相或三相释放，就可获得混合释放的效果，此时释放模式可能有很大变化。如一个实例所述，混合物可包括多种聚合物微粒和一种或多种植入物。

另外，如在美国专利No.5,869,079中所描述的释放调节剂可包含在药物送递系统中。所使用的释放调节剂的量取决于所需释放曲线、调节剂的活性以及没有调节剂时治疗药剂的释放曲线。诸如氯化钠和氯化钾的电解质也可包括在系统中。当缓冲剂或增强剂为亲水性时，它们还可起到释放加速剂的作用。亲水性添加剂通过加快溶解围绕在药物颗粒周围的材料起到提高释放速率的作用，这增加了所暴露的药物的表面面积，由此提高药物生物蚀解的速率。同样，疏水性缓冲剂或增强剂溶解更缓慢，减慢了药物颗粒的暴露，由此减慢药物生物蚀解的速率。

因此，在一个实施方案中，玻璃体内药物送递系统包括例如PLGA的可生物降解聚合物组分和雷帕霉素。系统可为可生物降解玻璃体内植入物的形式，或为一群可生物降解聚合物微粒的形式。药物送递系统包括从系统释放时可提供治疗效果的量的雷帕霉素。例如，药物送递系统可包括约50微克至约1000微克的量的雷帕霉素。在某些优选实施方案中，1毫克可生物降解植入物包括约500微克至约600微克的量的雷帕霉素。这些可生物降解玻璃体内药物送递系统释放治疗有效量的雷帕霉素的时间比玻璃体内注射含雷帕霉素的液体制剂或其它送递技术的释放时间长。治疗有效量药剂的延长送递可产生用其它雷帕霉素眼疗法难以达到的改进的临床效果。雷帕霉素可以治疗有效量释放一个月或更久。在某些实施方案中，治疗有效量的雷帕霉素从植入物中释放至少约三个月，可提供的治疗效果持续至少约一年或更久。例如，雷帕霉素可以约0.1微克/天至约200微克/天的速率从植入物释放。这种释放速率可适当地使雷帕霉素的浓度介于约1ng/ml至约50ng/ml之间。可在眼玻璃体内放置含雷帕霉素的植入物以治疗黄斑变性(包括但不限于年龄相关黄斑变性)、葡萄膜炎、眼瘤、包括脉络膜新生血管形成的新生血管形成等等。

在另一个实施方案中，玻璃体内药物送递系统包括诸如PLGA的可生物降解聚合物和VEGF/VEGFR抑制剂。系统可为可生物降解玻璃体内植入物的形式，或为一群可生物降解聚合物微粒的形式。药物送递系统包括从系统释放时可提供治疗效果的量的VEGF/VEGFR抑制剂。例如，可生物降解植入物可包括干扰VEGF和VEGFR之间相互作用的肽、核酸分子、蛋白或其它药剂。可用的抑制剂的实例见上文所述。这些药物送递系统将VEGF抑制剂直接延长释放至需要治疗的眼玻璃体内。因此，这些药物送递系统可有效治疗一种或多种眼疾患，包括但不限于新生血管形成和眼瘤等。

本发明的实施方案还涉及包括本发明药物送递系统的组合物。例如在一个实施方案中，组合物可包括本发明药物送递系统和眼科学上可接受的载体组分。这类载体组分可为含水组合物，例如盐水或磷酸缓冲液。

本发明药物送递系统优选地以灭菌形式给予患者。例如，本发明药物送递系统或含有该系统的组合物可在储存时灭菌。任何合适的常规灭菌方法均可用于对药物送递系统灭菌。例如，本发明系统可用辐射灭菌。优选地，灭菌方法不降低本发明系统的治疗药剂的活性，也即生物或治疗活性。

药物送递系统可用γ射线辐射灭菌。如一个实例所述，植入物可用2.5至4.0mrad的γ射线辐射灭菌。植入物可在其包括给药装置如注射给药器在内的最终主包装系统中最后灭菌。或者，植入物单独灭菌后再无菌封装于给药器系统中。在这种情况下，给药器系统可用γ射线辐射、环氧乙烷(ETO)、加热或其它方式灭菌。药物送递系统可在低温下通过γ射线辐射灭菌以提高稳定性，或用氩气、氮气或其它方式屏蔽以除去氧。β射线辐射或电子束以及紫外线辐射也可以用于植入物的灭菌。来自任何辐射源的辐射剂量都可以根据植入物的初始生物负荷而降低，因此它可能比2.5至4.0mrad低得多。药物送递系统可以用无菌原料在无菌条件下制备。原料可通过加热、辐射(γ、β、紫外线)、ETO灭菌或过滤除菌进行灭菌。半固体聚合物或聚合物溶液可在药物送递系统装配和引入大分子之前用热过滤除菌方法灭菌。然后无菌的聚合物可用于无菌生产无菌的药物送递系统。

可使用各种技术生产本文所述的药物送递系统。可用的技术包括但不必限于：溶剂蒸发法、相分离法、界面方法、模塑方法、喷射模塑方法、挤压方法、共挤压方法、刻压(carver press)方法、模具切割方法、热压制方法、以及它们的组合等。

具体的方法在美国专利No.4,997,652中有述。可使用挤压法避免在制造中使用溶剂。在使用挤压法时，选择在制造所需温度条件下稳定存在的聚合物和药物，所述温度通常至少为约85℃。挤压法使用的温度为约25℃到约150℃，更优选约65℃到约130℃。可通过将温度设为约60℃到约150℃(如约130℃)将药物/聚合物混合约0到1小时、0到30分钟或5-15分钟，以生产植入物。例如，时间可为约10分钟，优选约0到5min。然后在温度约60℃到约130℃(如约75℃)挤压植入物。

另外，可共挤压植入物以在制备植入物的过程中在核心区外形成包被层。

压缩法可用于制备药物送递系统，通常用于生产与挤压法相比具有更快释放速率的元件。压缩法可使用的压力约为50-150psi，更优选约70-80psi，更优选约76psi，并且使用的温度为约0℃到约115℃，更优选约25℃。

在本发明的某些实施方案中，制造持续释放眼内药物送递系统的方法包括将非神经毒性大分子治疗药剂与聚合物材料相混合，以形成适于放置在个体眼内的药物送递系统。所得的药物送递系统在被放置于眼内后，可有效释放大分子治疗药剂至眼内达至少约一周。该方法可包括挤压大分子治疗药剂和聚合物材料的微粒混合物以形成挤压组合物如细丝、薄片等的步骤。优选地，所述大分子在其从药物送递系统释放时保持其生物活性。例如，大分子在释放时具有的结构与其在生理状况下的天然结构相同或基本相同。

当需要聚合物颗粒时，该方法可包括使挤压组合物形成上述的一群聚合物颗粒或一群植入物。这类方法可包括剪切挤压组合物、粉碎挤压组合物等的一个或多个步骤。

如本文所述，聚合物材料可包括可生物降解聚合物、不可生物降解聚合物或它们的组合。聚合物和大分子治疗药剂的实例包括上述的每个和每种聚合物和治疗药剂。

如本文所述，本发明系统可为向眼中以约0.003μg/天至约5000μg/天的速率释放大分子治疗药剂的结构。因此，上述方法可将聚合物组分与治疗组分组合以形成具有该所需释放速率的药物送递系统。此外，本发明系统可为可以提供一定量大分子治疗药剂的结构，该一定量大分子治疗药剂可以所需目标速率从玻璃体中被清除。如实施例中所述，该清除率为约3mL/天至约15mL/天。然而，某些植入物释放的治疗有效量的大分子治疗药剂只能以较低速率如小于约1mL/天从玻璃体中被清除掉。例如，Gaudreault等人(“Preclinical pharmacokineticsof ranibizumab(rhuFabV2)after a single intravitrealadministration”，IOVS，(2005)；46(2)：726-733)报道，当玻璃体内注射ranibizumab制剂后，ranibizumab可以约0.5至约0.7mL/天的速率从玻璃体内被清除。

如本文所述，已经发现可以通过挤压聚合物组分/治疗组分混合物来形成本发明系统，而不会破坏大分子治疗药剂的生物活性。例如，已经发明了含有在挤压过程后仍保持其结构的大分子的植入物。因此，不论制备条件如何，已经发明了根据本文公开的、含有生物活性大分子的药物送递系统。

本发明的药物送递系统可通过包括玻璃体内注射或外科手术植入的多种方法插入眼内例如眼玻璃体腔内。例如，可在巩膜形成2-3mm切口后用镊子或套针放置药物送递系统于眼中。优选地，本系统可放置于眼内，无需切口。例如，可以通过将套针或其它送递装置直接穿过眼部放置本发明系统，而不必切口。在将系统放置在眼内后，装置的移出可留下一个自愈合的开口。美国专利公布NO.2004/0054374中公开了可用于将植入物插入眼的装置的一个实例。放置方法可影响治疗组分或药物释放的动力学。例如，与用镊子放置该系统相比，用套针送递该系统可将系统放置在在玻璃体内更深处，这可导致系统更接近于玻璃体的边缘。系统的位置可影响元件周围的治疗组分或药物的梯度浓度，并因此影响释放速率(如更接近玻璃体边缘放置的元件可导致释放速率减慢)。

本发明系统为释放有效治疗或缓解眼疾患的症状如青光眼或水肿的量的治疗药剂的构造。更具体而言，该系统可用于治疗或缓解青光眼或增殖性玻璃体视网膜病变的一种或多种症状的方法。

本文所公开的系统还具有释放如上所述的其它治疗药剂的结构，这些治疗药剂可有效防治如下疾病或疾患：

黄斑病/视网膜变性：非渗出性年龄相关黄斑变性(ARMD)、渗出性年龄相关黄斑变性(ARMD)、脉络膜新生血管形成、糖尿病性视网膜病、急性黄斑视神经视网膜病、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、囊样黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿。

葡萄膜炎/视网膜炎/脉络膜炎：急性多病灶鱼鳞板状色素上皮病、贝切特氏病、鸟枪弹样视网膜脉络膜病、感染性疾病(梅毒、莱姆病、结核、弓形体病)、中间葡萄膜炎(睫状体扁平部炎(Pars Planitis))、多灶性脉络膜炎、多发性一过性白点综合征(MEWDS)、眼部肉样瘤病、后巩膜炎、匐行性脉络膜炎、视网膜下纤维化和葡萄膜炎综合征、伏格特-小柳-原田三氏综合征。

血管疾病/渗出性疾病：外层渗出性视网膜病变(Coat’s Disease)、旁中心凹毛细血管扩张症、视乳头静脉炎(Papillophlebitis)、霜样树枝状血管炎(Frosted Branch Angitis)、镰刀状红细胞视网膜病(Sickle Cell Retinopathy)和其它血红蛋白病、视网膜血管样条纹症(Angioid Streaks)、家族性渗出性玻璃体视网膜病变。

创伤性/手术性疾病：交感性眼炎、葡萄膜炎视网膜疾病、视网膜脱离、创伤、激光照射、PDT、光凝固术、手术期间血流灌注不足、放射性视网膜病、骨髓移植视网膜病。

增生性疾病：增生性玻璃体视网膜病变及视网膜前膜、增殖性糖尿病视网膜病变、早熟性视网膜病(晶状体后纤维形成)。

感染性疾病：眼组织胞浆菌病、眼弓蛔虫病、可疑眼组织胞浆菌病综合征(POHS)、眼内炎、弓形体病、HIV感染相关视网膜病、HIV感染相关脉络膜病、HIV感染相关葡萄膜炎病、病毒性视网膜炎、急性视网膜坏死、进行性外侧视网膜坏死、真菌性视网膜病、眼梅毒、眼结核、弥漫性单侧亚急性视神经视网膜炎、蝇蛆病、

遗传病：视网膜营养不良相关全身性疾病、先天性静止性夜盲、锥体营养不良、眼底黄色斑点症、贝斯特病、视网膜色素上皮细胞图形样营养不良、X染色体连锁的视网膜劈裂症、Sorsby眼底营养不良、良性同心黄斑病、Bietti结晶样营养不良、弹性假黄瘤、遗传性出血性毛细血管扩张(Osler Weber syndrome)。

视网膜撕裂/视网膜裂洞：视网膜脱离、黄斑裂洞、巨大视网膜撕裂。

肿瘤：肿瘤相关视网膜疾病、固体瘤、肿瘤转移、例如血管瘤、神经纤维瘤、沙眼和化脓性肉芽瘤的良性瘤、视网膜色素上皮细胞先天性肥大、后部葡萄膜黑色素瘤、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤、脉络膜转移、视网膜及视网膜上皮细胞联合性错构瘤、视网膜母细胞瘤、眼底血管增生性肿瘤、视网膜星形细胞瘤、眼内淋巴瘤。

杂症：点状内层脉络膜病变、急性后极部多灶性鳞状色素上皮病变、近视性视网膜变性、急性视网膜色素上皮炎、眼部炎症和免疫功能障碍、眼部血管机能障碍、角膜移植排异反应、新生血管性青光眼等。

在一个实施方案中，对优选为活体的人或动物患者的眼后段给予植入物。在至少一个实施方案中，给予的植入物不用进入眼视网膜下间隙。例如治疗患者的方法可包括直接在眼后房内放置植入物。在其它实施方案中，治疗患者的方法可包括通过玻璃体内注射、结膜下注射、筋膜囊下(sub-tenon)注射、球后注射和脉络膜上注射中的至少一种方式给予患者植入物。

在至少一个实施方案中，减少患者新生血管形成或血管形成的方法包括通过玻璃体内注射、结膜下注射、筋膜囊下注射、球后注射和脉络膜上注射中的至少一种方式给予患者本文公开的含有一种或多种治疗药剂的一种或多种植入物。包括合适大小的针头(例如22号注射针头、27号注射针头或30号注射针头)的注射器器械可有效用于向人或动物眼后段注射组合物。由于治疗药剂可从植入物延长释放，所以通常无需重复注射。

在本发明的另一方面，提供治疗眼的眼疾患的药盒，包括：a)包含延长释放植入物的容器，植入物含有包括本文所述治疗药剂的治疗组分和药物持续释放组分；和b)使用说明书。说明书可包括如何处理植入物、如何将植入物插入眼部区域的步骤和使用植入物的预期效果。

实施例

下文的非限制性实施例为本领域的普通技术人员提供了本发明的范围内的特别优选的药物送递系统、制备该系统的方法以及治疗病症的方法。下述实施例无意于限制本发明的范围。

实施例1

含治疗药剂和可生物降解聚合物基质的植入物的生产和检测

可生物降解植入物通过在不锈钢研钵中将例如上述药剂的治疗药剂与可生物降解聚合物组合物组合而制得。组合物用Turbula振荡器以96RPM混合15分钟。将粉末混合物从研钵壁刮下来，然后再混合15分钟。混合的粉末混合物在特定温度下总共加热30min至半熔状态，形成聚合物/药物熔融物。

杆剂通过如下方法制备：用9号聚四氟乙烯(PTFE)计量管将聚合物/药物熔融物制成颗粒，将颗粒装入圆筒中，并在特定的核心挤压温度下将物料挤压成细丝。然后将细丝切割成大约1mg大小的植入物或药物送递系统。杆剂的大小约2mm长×0.72mm直径。杆状植入物重约900μg至1100μg。

片剂是通过在特定的温度下用Carver压力机将聚合物熔融物压平并将压平的物料切割成薄片而形成，每个重约1mg。片剂直径约为2.5mm，厚度约为0.13mm。薄片状植入物重约900μg至1100μg。

可对每组植入物(杆剂或片剂)进行体外释放检测。在37℃下将每个植入物装于盛有10mL磷酸盐缓冲液的24mL螺旋帽小瓶中，并且在第1、4、7、14、28天及此后每两周时取出1mL的等分试样并用等体积的新鲜介质将其替换。

用由Waters 2690分离模块(或2696)和Waters 2996光电二级管阵列检测器组成的HPLC进行药物分析。加热至30℃的UltrosphereC-18(2)，5μm；4.6×150mm柱用于分离，检测器设为264nm。流动相为(10∶90)MeOH缓冲的流动相，流速为1mL/min，每个样品的总的工作时间为12min。缓冲的流动相包括13mM 1-庚烷磺酸钠-冰醋酸-三乙胺-甲醇(68∶0.75∶0.25∶31)。释放速率(以μg/天表示)通过计算随时间变化被释放在给定体积的介质中的药物量来测定。

为植入物选择的聚合物得自例如Boehringer Ingelheim或PuracAmerica。聚合物的实例包括：RG502、RG752、RG202H、R203和R206，以及Purac PDLG(50/50)。RG502为(50∶50)聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，RG752为(75∶25)聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，R202H为带有酸性末端基团或末端酸性基团的100％聚(D，L-丙交酯)，R203和R206均为100％聚(D，L-丙交酯)。Purac PDLG(50/50)为(50∶50)聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)。RG502、RG752、RG202H、R203、R206和Purac PDLG的固有粘度分别为0.2、0.2、0.2、0.3、1.0和0.2dL/g。RG502、RG752、RG202H、R203、R206和Purac PDLG的平均分子量分别为11700、11200、6500、14000、63300和9700道尔顿。

实施例2

用抗炎活性药剂眼内植入物治疗眼疾患

受控释放药物送递系统可用于治疗眼疾患。该系统可含有类固醇例如抗炎类固醇例如地塞米松作为活性药剂。或者，活性药剂可为非类固醇抗炎药物，例如酮咯酸(得自Allergen，Irvine，California，为酮咯酸氨基丁三醇眼用溶液的形式，商品名Acular)。因此，例如根据实施例1制备的地塞米松或酮咯酸延长释放植入物系统可被植入至眼疾患患者的眼部区域或位置(即玻璃体内)，以获得所需的治疗效果。眼疾患可以是诸如葡萄膜炎的炎症，或者患者可能受下列一种或多种疾病的折磨：黄斑变性(包括非渗出性年龄相关黄斑变性和渗出性年龄相关黄斑变性)；脉络膜新生血管形成；急性黄斑视神经视网膜病；黄斑水肿(包括囊样黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿)；贝切特病；糖尿病性视网膜病(包括增殖性糖尿病性视网膜病)、视网膜动脉闭塞病；视网膜中央静脉闭塞；葡萄膜炎视网膜病；视网膜剥离；视网膜病；视网膜前膜病；视网膜分支静脉闭塞；前部缺血性视神经病；非视网膜病糖尿病性视网膜功能障碍；色素性视网膜炎和青光眼。可用本文所述的方法(套针植入)将植入物插入玻璃体内。植入物可将治疗量的例如地塞米松或酮咯酸释放更长时间如从植入起至少约一周、最多达几个月如约6个月或更久，由此治疗眼疾患的症状。

实施例3

抗血管形成延长释放植入物的制备和治疗用途

根据本发明的治疗眼疾患的植入物可含有类固醇例如抗血管形成类固醇例如阿奈可他作为活性药剂。因此，可使用实施例1的方法制备延长送递醋酸阿奈可他(一种血管形成抑制型类固醇)的可生物降解植入物系统。该一个或多个植入物可负载总共约15mg的阿奈可他。

醋酸阿奈可他延长释放植入物系统可被植入至眼疾患患者的眼部区域或位置(即玻璃体内)，以获得所需的治疗效果。眼疾患可以是血管形成疾病或诸如葡萄膜炎的炎症，或者患者可能受下列一种或多种疾病的折磨：黄斑变性(包括非渗出性年龄相关黄斑变性和渗出性年龄相关黄斑变性)；脉络膜新生血管形成；急性黄斑视神经视网膜病；黄斑水肿(包括囊样黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿)；贝切特病；糖尿病性视网膜病(包括增殖性糖尿病性视网膜病)、视网膜动脉闭塞病；视网膜中央静脉闭塞；葡萄膜炎视网膜病；视网膜剥离；视网膜病；视网膜前膜病；视网膜分支静脉闭塞；前部缺血性视神经病；非视网膜病糖尿病性视网膜功能障碍；色素性视网膜炎和青光眼。可用本文所述的方法(套针植入)将植入物插入玻璃体内。植入物可将治疗量的阿奈可他释放更长时间，由此治疗眼疾患的症状。

实施例4

抗VEGF延长释放植入物的制备和治疗用途

VEGF(血管内皮生长因子)(也称为VEGF-A)为一种可刺激血管内皮细胞生长、存活和增殖的生长因子。VEGF被认为在新血管的发生(血管形成)和未成熟血管的成活(血管维持)中起着核心作用。VEGF的肿瘤表达可导致血管网络的发生和维持，这可加速肿瘤生长和转移。因此，VEGF的表达增加与多种肿瘤类型的预后不良相关。抑制VEGF可成为一种单独使用的或作为现有疗法(如放疗、化疗、靶向生物疗法)补充的抗癌疗法。

VEGF被认为是通过结合由血管壁中的内皮细胞所表达的两种结构相关膜受体酪氨酸激酶VEGF受体-1(VEGFR-1或f1t-1)和VEGFR-2(f1k-1或KDR)并将其激活而发挥作用。VEGF还可与结构相异受体神经毡蛋白-1(neuropilin-1)相互作用。VEGF与这些受体的结合启动信号级联反应，由此对基因表达和细胞存活、增殖和迁移产生影响。VEGF是结构相关蛋白家族(见下表A)的成员。这些蛋白与VEGFR(VEGF受体)家族结合，从而激发不同的生物学过程。胎盘生长因子(PIGF)和VEGF-B主要结合VEGFR-1。PIGF调控血管形成并可能参与炎症应答。VEGF-C和VEGF-D主要结合VEGFR-3并激发淋巴管形成而不是血管形成。

表A

VEGF家族成员	受体	功能
			VEGF(VEGF-A)	VEGFR-1、VEGFR-2、神经毡蛋白-1	血管形成、血管维持
VEGF-B	VEGFR-1	未证实
			VEGF-C	VEGF-R、VEGFR-3	淋巴管形成
VEGF-D	VEGFR-2、VEGFR-3	淋巴管形成
			VEGF-E(病毒因子)	VEGFR-2	血管形成
PIGF	VEGFR-1、神经毡蛋白-1	血管形成和发炎

延长释放可生物蚀解植入物系统可用于治疗VEGF介导的眼疾患。因此，该植入物可包括作为活性药剂的VEGF抑制剂。例如，VEGF抑制剂可以抑制VEGF的形成或抑制VEGF与其VEGFR的结合。活性药剂可为例如ranibizumab(rhuFab V2)(Genentach，South San Francisco，California)并且植入物可用实施例1的方法制备。ranibizumab为抗VEGF(血管内皮生长因子)产品，可专门用于包括湿型年龄相关黄斑变性的黄斑变性患者。该一个或多个植入物可负载总共约300至500μg的ranibizumab(即根据实施例1的方法制备的植入物可负载约150μg的ranibizumab)。

ranibizumab延长释放植入物系统可被植入至眼疾患患者的眼部区域或位置(即玻璃体内)，以获得所需的治疗效果。眼疾患可以是诸如葡萄膜炎的炎症，或者患者可能受下列一种或多种疾病的折磨：黄斑变性(包括非渗出性年龄相关黄斑变性和渗出性年龄相关黄斑变性)；脉络膜新生血管形成；急性黄斑视神经视网膜病；黄斑水肿(包括囊样黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿)；贝切特病；糖尿病性视网膜病(包括增殖性糖尿病性视网膜病)；视网膜动脉闭塞病；视网膜中央静脉闭塞；葡萄膜炎视网膜病；视网膜剥离；视网膜病；视网膜前膜病；视网膜分支静脉闭塞；前部缺血性视神经病；非视网膜病糖尿病性视网膜功能障碍；色素性视网膜炎和青光眼。可用本文所述的方法(套针植入)将植入物插入玻璃体内。植入物可将治疗量的ranibizumab释放更长时间如为一个月或更长，甚至长于六个月，由此治疗眼疾患的症状。

哌加他尼为一种选择性结合VEGF并中和VEGF的适体，它可以通过抑制异常血管生长并通过稳定或逆转眼后血管渗漏，从而治疗诸如年龄相关黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿，从而使视力得以改善。延长释放哌加他尼钠(Macugen；Pfizer Inc，New York或EyetechPharmaceuticals，New York)的可生物蚀解植入物系统也可用实施例1的方法制备，但使用哌加他尼钠作为活性药剂。根据实施例1的方法的一个或多个植入物可负载总共约1mg至3mg的Macugen。

哌加他尼钠延长释放植入物系统可被植入至眼疾患患者的眼部区域或位置(即玻璃体内)，以获得所需的治疗效果。

用于治疗诸如眼瘤的眼疾患的延长释放可生物蚀解眼内植入物也可以按照实施例1所述的方法、使用得自Regeneron，Tarrytown，NewYork的约1-3mg的VEGF Trap化合物制备。

实施例5

大分子治疗药剂的药代动力学参数

对于不能穿过视网膜色素上皮细胞或视网膜的血管的药物而言，其玻璃体清除率受其穿过玻璃体向晶状体悬韧带(lens zonulas)的扩散速率的控制。考虑到玻璃体的体积，以及韧带后间隙(retrozonularspace)的面积较小，限制几何形状因素可限制这一过程。由于玻璃体清除为一个扩散限制过程，所以药剂的分子量成为清除率的一个重要因素。后房房水以相当稳定的速率与前房(房水在此从眼中排出)交换。由于在玻璃体中建立药物的稳态浓度梯度时房水周转稳定，因此房水中的浓度和玻璃体中的浓度均以平行指数方式下降。此时药物在房水中的浓度和药物在玻璃体中的浓度的比值(C_a/C_v)将保持不变。玻璃体清除的速率常数通过质量等式k_vC_vV_v＝k_fV_aC_a与该比值相关，其中k_v为玻璃体清除系数，C_a和C_v分别为药物在房水中和玻璃体中的浓度，V_a和V_v分别为房水和玻璃体液的体积，k_f为后房房水的清除系数，它等于房水周转速率(f_a)和房水体积的比值。因此，药物在玻璃体液中的浓度和在房水中的浓度的比值可由以下关系式确定：

$k_v=\frac{f_a\·C_a}{V_v\·C_v}$

用这一关系式，可以分子量的函数计算分子在玻璃体中的半衰期，结果示于下表1。使用艮他霉素、链霉素和磺胺醋酰的实验验证了这一关系。玻璃体动力学处理主要适用于那些经前部途径清除的药物，并假定基本不会经视网膜清除。

表1：肽、蛋白、siRNA、抗体的实例及其预计的药代动力学参数。

大分子	药物学目的	分子量	目标浓度	估算的玻璃体内半衰期(天)
					ranibizumab(rhu Fab V2)	抗VEGF抗体	48kD	1-5nM	4.19
Fab IMC 1121	抗VEGFR-2抗体	45kD	0.7-1nM	4.13
					F200 Fab	抗a5B1整联蛋白抗体	50kD	1-2nM	4.22
内皮抑制素	内源抗血管形成蛋白	20kD	1μM	3.49
					制管张素	内源抗血管影成蛋白	32kD	1-5nM	3.86
色素上皮衍生因子(PEDF)	内源抗血管形成蛋白	50kD	0.5-1nM	4.22
					VEGF Trap	VEGF结合蛋白	120kD	0.2-1nM	4.91
A6	八肽，uPA抑制剂	1kD	5-10nM	1.11
					Cand5	针对VEGF的siRNA	11kD	1-5μM	3.01
Sima-027	针对VEGFR-1的siRNA	11kD	1-5μM	3.01
					哌加他尼钠(Macugen)	结合VEGF165的寡核苷酸适体	40kD	0.2-3nM	4.04

基于上面估算的半衰期和所需的浓度，可以估算玻璃体内药物送递所需的送递速率。在搅拌均匀的容器中的稳态下，浓度为清除率和送递速率的函数。具体如下：

$\mathrm{Css}=\frac{\mathrm{Ro}}{\mathrm{Cl}}$

其中Css为稳态玻璃体中浓度，Ro为药物从玻璃体内植入物释放的速率，Cl为化合物的玻璃体清除率。假定分布的体积等于玻璃体的生理体积(V＝3mL)，就可从表1中的数据估算Cl(Cl＝V×K)。这些值示于表2，表2还示出了为获得所需目标浓度而需要的送递速率。

在玻璃体中可能存在很大的浓度梯度。此外，由于黑色素或蛋白结合，药剂的分布体积可能会高得多。为在黄斑处获得固定的所需目标浓度，预计上述因素均会提高所需的释放速率。另一方面，由于肽或蛋白的眼内代谢，清除率可能加快。本发明送递系统能以理论上的药物释放速率送递药物，也能以比理论值低10倍至比理论值高10倍的速度送递。

药物送递速率估算

表2：肽、蛋白、siRNA、抗体的实例及其预计的药物动力学参数。

大分子	目标浓度	估算的玻璃体内半衰期(天)	估算的Cl(mL/天)	送递速率范围(μg/天)	35天植入物中载药量的范围(μg)(速率×35)	具体的载药量(μg)
							ranibizumab(rhu Fab V2)	1-5nM	4.19	12.57	0.302-30.2	10.6-1060	500
Fab IMC 1121	0.7-1nM	4.13	12.39	0.056-5.58	1.96-195.3	100
							F200 Fab	1-2nM	4.22	12.66	0.127-12.7	4.4-444.5	200
内皮抑制素	1uM	3.49	10.47	20.9-2090	731.5-73150	35000
							制管张素	1-5nM	3.86	11.58	0.185-18.5	6.5-647.5	350
色素上皮衍生因子(PEDF)	0.5-1nM	4.22	12.66	0.063-6.33	2.2-221.6	110
							VEGF Trap	0.2-1nM	4.91	14.73	0.177-17.7	6.2-619.5	310
A6	5-10nM	1.11	3.33	0.003-0.333	0.11-11.7	5
							Cand5	1-5uM	3.01	9.03	49.7-4970	1739.5-173950	86100
Sima-027	1-5uM	3.01	9.03	49.7-4970	1739.5-173950	86100
							哌加他尼钠(Macugen)	0.2-3nM	4.04	12.12	0.145-14.5	5.1-507.5	250

实施例6

生物活性大分子持续释放药物送递系统

将特定大分子牛血清清蛋白(BSA)引入聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物植入物药物送递系统(DDS)。BSA为一种水溶性较好的大分子。BSA在高温下变性。使用了几种丙交酯-乙交酯比例和固有粘度不同的聚合物系统。在80℃或更低的温度下用熔融挤压法制备植入物。通过负载和研磨原料获得了不同的BSA释放曲线。

BSA得自Sigma公司(Sigma牌清蛋白，牛血清，组分V，分析最低含量96％，冻干粉，CAS#9048-46-8)。由Boehring Ingelheim Corp.得到各种聚合物组分，具体的聚合物如下：resomer RG502H，50∶50聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，Boehring Ingelheim Corp.Lot #R03F015；resomer RG752，75∶25聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，BoehringerIngelheim Corp.Lot #R02A005；resomer R104，聚(D，L-丙交酯)，Boehringer Ingelheim Corp.Lot #290588；resomer R202S，聚(D，L-丙交酯)，Boehringer Ingelheim Corp.Lot #Res-0380；和resomerR202H，聚(D，L-丙交酯)，Boehringer Ingelheim Corp.Lot #1011981。

按如下方法制备磷酸缓冲盐溶液(PBS)：将两袋PBS颗粒剂(Sigmacatalog#P-3813)和2克叠氮钠(超纯级，高铈滴定法测得纯度99.0％)加到2L容量瓶中并加入去离子水。

用T2F型Turbula振荡器(Glenn Mills，Inc.)混合聚合物组分和大分子组分。用具有较小不锈钢容器的F.Kurt Retsch GmbH& CoMM200型球磨机研磨不同大小的颗粒。用改进的Janesville Tool andManufacturing Inc.的A-1024型气动压缩机压缩混合物。用APSEngineering Inc.生产的、具有Watlow 93温控器和热电偶的定制活塞挤压机完成混合物的挤压过程。用Mettler Toledo MT6天平称量药物送递系统。用安装有系统和V2.0应用软件的Beckman Coulter DU 800UV/Vis分光光度计测量吸收特征。使用了Pierce Biotechnology以Better Bradford Assay试剂盒形式提供的考马斯和蛋白分析试剂。

大分子在室温下避光保存，聚合物在5℃保存并在用前平衡至室温。将下表3中所列的制剂在有两个不锈钢球的不锈钢混合容器中混合，并放在设为30cpm的Retsch球磨机上或放在设为96RPM的Turbula混合器中混合5至15分钟。根据原料不同，对制剂进行四到六轮混合，每轮5至15分钟。在每轮混合之间用不锈钢刮铲将原料从混合容器的内表面上刮下来。所有制剂的配方比例和挤压温度示于表3。

表3：BSA制剂和挤压条件。

制剂编号	BSA装载量(％)	聚合物	挤压温度(℃)
				1．初始制剂系列
7409-098	30	Resomer R104*	57
				7409-099	50	Resomer R104	61
7409-100	30	Resomer RG502H**	63
				7409-101	50	Resomer RG502H	74
7409-102	30	Resomer RG502	75
				7409-103	50	Resomer RG502	78
7409-107	30	Resomer RG752	75
				7409-108	50	Resomer RG752	79
7409-109	30	Resomer R202H±	74
				7409-110	30	Resomer R202S	68
2.低载药量制剂系列
				7409-139	20	Resomer R104	53
7409-140	10	Resomer R104	54
				7409-143	5	Resomer R104	50
7409-144	20	Resomer BG752	69
				7409-145	10	Resomer RG752	68
7409-152	10	Resomer RG502	72
				7409-153	5	Resomer RG752	72
3.各种Resomer RG752制剂系列
				7409-163	10	Resomer RG752	70
7409-164	10	Resomer RG752	78
				7409-165	15	Resomer RG752	72
7409-166	8	Resomer RG752	73
				7409-167	5	Resomer RG752	73
4.研磨原料制剂系列
				7409-173	10	Resomer RG752	72
7409-174	5	Resomer RG752	72
				7409-175	10	Resomer R104	70
7409-176	5	Resomer R104	63

*Resomer R104＝Boehringer Ingelheim聚(L-丙交酯)，MW＝2000

**Resomer RG502H＝Boehringer Ingelheim具有酸性末端的50∶50聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，固有粘度(IV)＝0.16

Resomer RG502、RG502S＝Boehringer Ingelheim 50∶50聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，IV＝0.16-0.24

Resomer RG752＝Boehringer Ingelheim 75∶25聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，IV＝0.2(dl/g)

±Resomer RG202H＝Boehringer Ingelheim具有酸性末端的聚(L-丙交酯)，IV＝0.2

Resomer RG202S＝Boehringer Ingelheim聚(L-丙交酯)，IV＝0.2

用Retsch球磨机研磨原料。将约1克原料装到有一个或两个不锈钢球的不锈钢容器中。以20-40循环/秒研磨原料最高达5分钟。研磨结束后打开容器，用刮铲机械地松动粘在内壁上的原料。重复研磨和松动过程直至原料成为细粉。

将一个开口为720μm的模具安装到一个不锈钢桶上，将粉末压缩机设置为50psi。将桶组装插入到粉末压缩机上。用不锈钢漏斗每次少量地将粉末混合物加到桶中。每次加料后都开动压缩机压缩粉末。重复上述过程直至把桶装满或没有剩余粉末。

将活塞挤压器设置为所需温度并使其温度均衡。根据药物装载量和聚合物赋形剂选择挤压温度。所有制剂需要的温度均为约80℃或80℃以下(表3)。挤压器温度达到均衡后，将桶插到挤压器上并插入热电偶测量桶表面的温度。桶的温度达到均衡后，将活塞插入到桶中并将活塞速度设置为0.0025英寸/分钟。弃去最开始的2-4英寸的挤出物。之后将3-5英寸的挤出物直接切到离心管中。将样品标记后储存于含有干燥剂的密封金属箔袋中。

通过将已知标准品稀释为2-20μg/ml、加入考马斯染料并测量其在595nm的吸光度来绘制校准曲线(图1)。

从每种制剂中切下六个1mg(+/-10％)的样品。将它们称重并分别放在40mL的样品管中。每管中加入20毫升的释放介质，将所有的管置于设置为37℃和50RPM的振荡水浴中。在每一时间点，从每管中取出1mL置于4mL管中用于分析。弃去剩余的溶液并在每管中加入20mL新的释放介质。在每管中加入1毫升的室温考马斯储液，在两个含1毫升释放介质的管中也加入1毫升的室温考马斯储液作为标准品。将所有的管盖上盖后置于定轨摇床上至少30分钟。用Beckman Coulter DU800UV/Vis分光光度计以单波长模式在595nm分析样品。用根据比尔-朗伯定律计算出的消光系数由吸光度对波长的校准曲线计算样品浓度。由样品浓度计算释放的BSA的总量。表4列出所有制剂随时间释放BSA的百分率。

表4：BSA制剂的释放数据

	挤压条件			所释放的全部BSA的平均百分率
										制剂编号	BSA载药量(％)	聚合物	温度(℃)	1天	1周	2周	3周	4周	5周
1.初始制剂系列
										7409-098	30	Resomer R104	57	73	79	86	87	91
7409-099	50	Resomer R104	61	74	79	82	83	85
										7409-100	30	Resomer RG502H	63	87	97	97
7409-101	50	Resomer RG502H	74	77	82	85	86	87
										7409-102	30	Resomer RG502	75	87	89	100
7409-103	50	Resomer RG502	78	83	87	88	91
										7409-107	30	Resomer RG752	75	75	86	88	92
7409-108	50	Resomer RG752	79	81	90	92	92
										7409-109	30	Resomer R202H	74	100	109
7409-110	30	Resomer R202S	68	100	102
										2.低载药量制剂系列
7409-139	20	Resomer R104	53	99	101
										7409-140	10	Resomer R104	54	129	134
7409-143	5	Resomer R104	50	117	181
										7409-144	20	Resomer RG752	69	105	115
7409-145	10	Resomer RG752	68	29	32	33	37		49
										7409-152	10	Resomer RG502	72	49	49		57
7409-153	5	Resomer RG752	72	53	53		79
										3.各种Resomer RG752制剂系列
7409-163	10	Resomer RG752	70	53		53
										7409-164	10	Resomer RG752	78	52		50
7409-165	15	Resomer RG752	72	76		92
										7409-166	8	Resomer RG752	73	63		79
7409-167	5	Resomer RG752	73	28		57
										4.研磨原料制剂系列
7409-173	10	Resomer RG752	72	20	27	31	44	51
										7409-t74	5	Resomer RG752	72	6	20	25	51	69
7409-175	10	Resomer R104	70	37	47	55	74	63
										7409-176	5	Resomer R104	63	58	82	83	109

前10种在可生物降解聚合物中的BSA制剂载药量在30％至50％之间变化。载药量由50％变化到30％并不会减少BSA的释放。

在某些制剂中，将载药量降低至5％至20％会降低一天的释放量。因此如表4所示，“低载药量制剂系列”中有三种的释放比“初始制剂系列”慢(29％、49％和53％)。用10％BSA和90％Resomer RG752制备的7409-145制剂显示出持续五周的稳定持续释放。

混合条件和挤压温度对释放曲线有很大的影响。7409-163至7409-167制剂与7409-145制剂类似，只是在混合条件、挤压温度或BSA载药量上有少许改变。7409-163至7409-167制剂在一天后的释放百分率最高达到76％。这表明改变混合、压缩、挤压条件可对释放曲线产生优化的效果。例如，7409-163制剂和7409-145制剂仅仅在混合过程上有差异，然而7409-163的一天释放百分率就高出了20％。

第四系列的制剂中加入的是BSA和聚合物的研磨粉末。所有原料在混合前外观均为细粉末状。BSA∶RG752比值为10∶90的7409-173制剂释放缓慢。一天后仅释放20％的BSA，三周后仅释放出44％(图2)。BSA∶RG752比值为5∶95的7409-174制剂释放的速率要比比值相同但由未经微粉化的原料制备的7409-153或7409-167制剂慢得多。

通过改变BSA载药量百分比和原料的颗粒大小，获得了牛血清清蛋白从可生物降解聚合物的持续释放。用牛血清清蛋白的上述实验测得：为实现将大分子受控释放到在诸如玻璃体的水性溶液中，诸如蛋白的大分子在PLGA聚合物中的载药量应在约10％或更少。上述实验还表明将聚合物和大分子(例如BSA)微粉化可降低在第一天所释放的大分子的量，即减弱突发释放的效果。此外，混合和挤压条件对大分子的释放曲线也会有显著影响，因此对其它高度可溶化合物的释放曲线也会有显著影响。

上述实例还表明：很大的大分子在被加入到在较高的温度下制备的聚合物药物送递系统中时可保持其结构。例如，具有约80kDa的分子量的BSA在挤压成的药物送递系统中保持其结构。如表4所示，基于图1的校准曲线和本文公开的释放曲线测试方法，可以推断大分子保留了其结构，并由此保留了其生物活性，这是由于一旦BSA释放到PBS释放介质中它就保持溶液形式。因为没有沉淀，并且由于体外释放曲线测定方法是有效的且需要BSA为溶液形式，因此显然BSA在释放介质中为溶液形式。另外，当将体外释放介质溶液被加热至80℃时，BSA变性并沉淀下来(即失去其生物活性)。

在本研究中制备并测试的用于植入物中的BSA可以容易地替换为人血清清蛋白(HSA)或诸如重组人血清清蛋白(rHSA)的重组清蛋白(rA)，并产生类似的结果。因此，人血清清蛋白(血浆来源)可由多种来源商购，包括例如Bayer Corporation，pharmaceutical division，Elkhart，Illinois，商品名为Plasbumin^。已知Plasbumin^含有由混合人静脉血血浆获得的清蛋白以及辛酸(一种脂肪酸，也叫八碳酸)钠和乙酰色氨酸(“NAT”)。参见例如与产品一起提供的Bayer公司的Plasbumin^-20产品插页(使用说明书)，该产品插页也公布在http://actsysmedical.com/PDF/plasbumin20.pdf。在市售的人血清清蛋白中的辛酸盐和乙酰色氨酸显然是根据FDA的要求添加，用以在销售前的60℃、10小时的巴氏灭菌过程中稳定清蛋白。参见例如Peters，T.，Jr.，All About Albumin Biochemistry，Genetics and MedicalApplications，Academic Press(1996)，pages 295 and 298。重组人清蛋白可由多种来源商购，包括例如从Bipha Corporation of Chitose，Hokkaido，Japan；Welfide Corporation of Osaka，Japan和从DeltaBiotechnology，Nottingham，U.K.商购，为酵母发酵产物形式，商品名Recombumin^。

已知可在酵母菌种巴斯德毕赤酵母(Pichia Pastoris)中表达重组人血清清蛋白(rHSA)。参见例如Kobayashi K.，et al.，Thedevelopment of recombinant human serum albumin，Ther Apher 1998Nov；2(4)：257-62和Ohtani W.，et al.，Physicochemical andimmunochemical properties of recombinant human serum albuminfrom Pichia pastoris，Anal Biochem 1998 Feb 1；256(1)：56-62。还可参见美国专利6,034,221和欧洲专利330 451和361 991。在眼内植入物中使用rHSA(例如以稳定在植入物中与rHSA在一起的活性药剂，例如生物活性大分子(例如蛋白))的明显的优点是它不含有血液来源的病原体。

实施例7

含有ranibizumab的聚合物药物送递系统

通过以约1∶1的比例混合ranibizumab和PLGA制备药物送递系统。如上述实施例1或实施例6所述加工和挤压ranibizumab和PLGA的混合物。由被挤压的原料形成植入物。总重约1毫克的植入物含有约500微克的ranibizumab和约500微克的PLGA。总重约2毫克的植入物含有约1000微克的ranibizumab和约1000微克的PLGA。这些植入物在无菌条件下储存。

如实施例6所述的体外释放测试表明：在释放介质中的植入物的寿命期间，植入物以每天约0.3微克至每天约30微克的速率释放ranibizumab。

通过将植入物注入一群兔子的一只眼的玻璃体中进行体内释放测试。在注射后不同时间点取得兔子玻璃体样本。测量样本的ranibizumab含量。检测数据以估测ranibizumab从植入物的释放速率或送递速率。在某些植入物中，观察到玻璃体内释放速率与上述的体外释放速率相近。还有一些植入物表现出更快的释放速率。此外，ranibizumab从玻璃体中的清除率可能不同。例如如上所述，一些植入物表现出12mL/天的清除率。还有一些植入物表现出低于1mL/天的清除率。这些植入物的清除率的范围介于约0.4mL/天至约0.8mL/天之间。

在被诊断为黄斑水肿和新生血管形成的患者的每只眼的玻璃体中靠近视网膜处插入一个含500微克ranibizumab的1mg植入物。眼科检查显示在上述过程后约一个月以内，黄斑水肿看起来明显减少。进一步的检查显示在上述过程后约六个月以内水肿明显缓解，并且从该过程后新生血管形成没有增加。患者报告视力没有进一步丧失并且眼痛有所减弱。眼内压看起来也有所下降。年度跟踪检查显示该患者没有黄斑水肿或进一步的新生血管形成，表明植入物成功地治疗了患者的眼疾患。

实施例8

含有Fab IMC 1121的聚合物药物送递系统

通过以约1∶10的比例混合单克隆抗体片段Fab IMC 1121(ImCloneSystems)和PLGA制备药物送递系统。如上述实施例1或实施例6所述加工和挤压Fab IMC 1121和PLGA的混合物。由被挤压的原料形成植入物。每一植入物重约1毫克，因此每一植入物含有约100微克的Fab IMC1121和约900微克的PLGA。这些植入物在无菌条件下储存。

如实施例6所述的体外释放测试表明：在释放介质中的植入物的寿命期间，植入物以每天约0.06微克至每天约5.6微克的速率释放FabIMC 1121。

通过将植入物注入一群兔子的一只眼的玻璃体中进行体内释放测试。在注射后不同时间点取得兔子玻璃体样本。测量样本的Fab IMC1121含量。检测数据以估测Fab IMC 1121从植入物的释放速率或送递速率。观察到玻璃体内释放速率与上述的体外释放速率相近。

在被诊断为青光眼并经历黄斑水肿和新生血管形成的患者的每只眼的玻璃体中靠近视网膜处插入一个含100微克Fab IMC 1121的1mg植入物。植入物在被放置于眼内后，看起来可提供治疗效果达至少九十天。患者报告疼痛减轻，医生的检查表明包括水肿在内的青光眼相关症状在约三个月内开始减轻。患者报告视力没有进一步丧失并且眼痛有所减弱。眼内压也似乎有所下降。年度跟踪检查显示该患者没有黄斑水肿或进一步的新生血管形成，表明植入物成功地治疗了患者的眼疾患。

实施例9

含有F200 Fab的聚合物药物送递系统

通过以约1∶5的比例混合单克隆抗体片段F200 Fab和PLGA制备药物送递系统。如上述实施例1或实施例6所述加工和挤压F200 Fab和PLGA的混合物。由被挤压的原料形成植入物。每一植入物重约1毫克，因此每一植入物含有约200微克的F200 Fab和约800微克的PLGA。将这些植入物研磨成微粒并在无菌条件下储存。

如实施例6所述的体外释放测试表明：在释放介质中的微粒的寿命期间，微粒以每天约0.13微克至每天约12.7微克的速率释放F200 Fab。

通过将一定量的总重量约1毫克的微粒注入一群兔子的一只眼的玻璃体中进行体内释放测试。在注射后不同时间点取得兔子玻璃体样本。测量样本的F200 Fab含量。检测数据以估测F200 Fab从微粒的释放速率或送递速率。观察到玻璃体内释放速率与上述的体外释放速率相近。

在患有视网膜剥离并伴随新生血管形成的患者的每只眼的玻璃体中靠近视网膜处放入含200微克F200 Fab的1mg的微粒样品。微粒在被放置于眼内后，看起来可提供治疗效果达至少九十天。患者报告疼痛减轻，医生的检查表明眼部情况在约三个月内有所改善。患者报告视力没有进一步丧失并且眼痛有所减弱。眼内压看起来也有所下降。年度跟踪检查显示该患者没有进一步的视网膜剥离和新生血管形成，表明药物送递系统成功地治疗了患者的眼疾患。

实施例10

含有内皮抑制素的聚合物药物送递系统

通过以约1∶1的比例混合内皮抑制素和PLGA制备药物送递系统。如上述实施例1或实施例6所述加工和挤压内皮抑制素和PLGA的混合物。由被挤压的原料形成植入物。形成含有约35毫克内皮抑制素的药物送递系统。

如实施例6所述的体外释放测试表明：在释放介质中的系统的寿命期间，系统以每天约20.9微克至每天约2090微克的速率释放内皮抑制素。约35天释放完基本全部的内皮抑制素。

通过将含有35毫克内皮抑制素的药物送递系统注入一群兔子的一只眼的玻璃体中进行体内释放测试。在注射后不同时间点取得兔子玻璃体样本。测量样本的内皮抑制素含量。检测数据以估测内皮抑制素从微粒的释放速率或送递速率。观察到玻璃体内释放速率与上述的体外释放速率相近。

在患有脉络膜新生血管形成的患者的每只眼的玻璃体中放入含35毫克内皮抑制素的药物送递系统。药物送递系统有一些柔韧性以使其可被眼后段容纳。在放置于眼内后在约30天内获得治疗效果。在单次给药后，年度跟踪检查显示该患者没有表现出进一步的新生血管生长，表明药物送递系统成功地治疗了患者的眼疾患。

实施例11

含有制管张素的聚合物药物送递系统

可以按照与以上实施例7-10中任意一个所述的系统相似的方法生产含有约350微克制管张素的药物送递系统。这类药物送递系统以每天约0.19微克至每天约18.5微克的速率释放制管张素。可用如上所述的体外和/或体内分析测量释放速率。将制管张素药物送递系统放置于眼玻璃体中，可在单次给药后提供至少约30天的治疗效果，例如新生血管形成等疾患的治疗。在更长的时间段内可观察到诸如视力和眼内压的患者功能的改善。

实施例12

含有PEDF的聚合物药物送递系统

可以按照与以上实施例7-10中任意一个所述的系统相似的方法生产含有约110微克PEDF的药物送递系统。这类药物送递系统以每天约0.06微克至每天约6.3微克的速率释放PEDF。可用如上所述的体外和/或体内分析测量释放速率。将PEDF药物送递系统放置于眼玻璃体中，可在单次给药后提供至少约30天的治疗效果，例如新生血管形成等疾患的治疗。在更长的时间段内可观察到诸如视力和眼内压的患者功能的改善。

实施例13

含有VEGF Trap的聚合物药物送递系统

可以按照与以上实施例7-10中任意一个所述的系统相似的方法生产含有约310微克VEGF Trap的药物送递系统。这类药物送递系统以每天约0.18微克至每天约17.7微克的速率释放VEGF Trap。可用如上所述的体外和/或体内分析测量释放速率。将VEGF Trap药物送递系统放置于眼玻璃体中，可在单次给药后提供至少约30天的治疗效果，例如新生血管形成等疾患的治疗。在更长的时间段内可观察到诸如视力和眼内压的患者功能的改善。

实施例14

含有A6的聚合物药物送递系统

可以按照与以上实施例7-10中任意一个所述的系统相似的方法生产含有约5微克A6的药物送递系统。这类药物送递系统以每天约0.003微克至每天约0.33微克的速率释放A6。可用如上所述的体外和/或体内分析测量释放速率。将A6药物送递系统放置于眼玻璃体中，可在单次给药后提供至少约30天的治疗效果，例如新生血管形成等疾患的治疗。在更长的时间段内可观察到诸如视力和眼内压的患者功能的改善。

实施例15

含有Cand5的聚合物药物送递系统

可以按照与以上实施例7-10中任意一个所述的系统相似的方法生产含有约86.1毫克Cand5的药物送递系统。这类药物送递系统以每天约49.7微克至每天约4970微克的速率释放Cand5。可用如上所述的体外和/或体内分析测量释放速率。将Cand5药物送递系统放置于眼玻璃体中，可在单次给药后提供至少约30天的治疗效果，例如新生血管形成等疾患的治疗。在更长的时间段内可观察到诸如视力和眼内压的患者功能的改善。

实施例16

含有Sirna-027的聚合物药物送递系统

可以按照与以上实施例7-10中任意一个所述的系统相似的方法生产含有约86.1毫克Sirna-027的药物送递系统。这类药物送递系统以每天约49.7微克至每天约4970微克的速率释放Sirna-027。可用如上所述的体外和/或体内分析测量释放速率。将Sirna-027药物送递系统放置于眼玻璃体中，可在单次给药后提供至少约30天的治疗效果，例如新生血管形成等疾患的治疗。在更长的时间段内可观察到诸如视力和眼内压的患者功能的改善。

实施例17

含有哌加他尼钠的聚合物药物送递系统

可以按照与以上实施例7-10中任意一个所述的系统相似的方法生产含有约250微克哌加他尼钠的药物送递系统。这类药物送递系统以每天约0.15微克至每天约14.5微克的速率释放哌加他尼钠。可用如上所述的体外和/或体内分析测量释放速率。将哌加他尼钠药物送递系统放置于眼玻璃体中，可在单次给药后提供至少约30天的治疗效果，例如新生血管形成等疾患的治疗。在更长的时间段内可观察到诸如视力和眼内压的患者功能的改善。

实施例18

含有雷帕霉素的聚合物药物送递系统

可以按照与以上实施例7-10中任意一个所述的系统相似的方法生产含有约500微克雷帕霉素的药物送递系统。这类药物送递系统以每天约5微克的速率释放雷帕霉素。可用如上所述的体外和/或体内分析测量释放速率。将雷帕霉素药物送递系统放置于眼玻璃体中，可在单次给药后提供至少约九十天的治疗效果，例如葡萄膜炎和年龄相关黄斑变性等疾患的治疗。在更长的时间段内可观察到患者功能的改善和患者不适的减轻。

上述实施例证明：本发明药物送递系统可包含生物活性大分子治疗药剂，例如在该大分子治疗药剂在生理条件下从药物送递系统被释放时，它们保持其三维结构或保持由治疗药剂介导的治疗活性相关的三维结构。上述实施例还证明：含有抗血管形成或抗血管新生的大分子治疗药剂如抑制VEGF和VEGFR相互作用的抑制剂的系统可以有效地治疗需治疗患者的一种或多种眼疾患如视网膜或其它后段疾患。与现有产品相比，本系统可有效治疗一种或多种眼疾患，并且给予这些化合物的给药次数更少。

本发明还包括本文所公开的治疗药剂的任何一种或所有可能的组合在制造药物如药物送递系统或含有该药物送递系统的组合物中的用途，该药物用于治疗一种或多种包括上述眼疾患的眼疾患。

本文所引用的全部参考文献、文章、出版物和专利以及专利申请通过引用的方式全文纳入本文。

尽管已就不同具体实施例和实施方案对本发明进行了描述，但是应该理解的是：本发明并不仅限于此，并且可在下列权利要求的范围内以各种方式实施本发明。

                         序  列  表

<110>阿勒根公司(Allergan，Inc.)

     P.M.休斯(Hughes，Patrick)

     T.马隆(Malone，Tom)

     G.W.德弗里斯(DeVries，Gerald)

     J.埃德尔曼(Edeman，Jeffrey)

     W.M.布兰达(Blanda，Wendy)

     L.T.斯帕达(Spada，Lon)

     P.巴修(Baciu，Peter)

     S.M.惠特卡普(Whitcup，Scott)

<120>含有大分子的持续释放眼内植入物及相关方法

<130>CP1060778P/CB：D3157

<150>60/567.423

<151>2004-04-30

<160>5

<170>PatentIn version 3.3

<210>1

<211>576

<212>DNA

<213>人(Homo sapiens)

<400>1

atgaactttc tgctgtcttg ggtgcattgg agccttgcct tgctgctcta cctccaccat     60

gccaagtggt cccaggctgc acccatggca gaaggaggag ggcagaatca tcacgaagtg    120

gtgaagttca tggatgtcta tcagcgcagc tactgccatc caatcgagac cctggtggac    180

atcttccagg agtaccctga tgagatcgag tacatcttca agccatcctg tgtgcccctg    240

atgcgatgcg ggggctgctg caatgacgag ggcctggagt gtgtgcccac tgaggagtcc    300

aacatcacca tgcagattat gcggatcaaa cctcaccaag gccagcacat aggagagatg    360

agcttcctac agcacaacaa atgtgaatgc agaccaaaga aagatagagc aagacaagaa    420

aatccctgtg ggccttgctc agagcggaga aagcatttgt ttgtacaaga tccgcagacg    480

tgtaaatgtt cctgcaaaaa cacagactcg cgttgcaagg cgaggcagct  tgagttaaac   540

gaacgtactt gcagatgtga caagccgagg cggtga                              576

<210>2

<211>4071

<212>DNA

<213>人(Homo sapiens)

<400>2

atggagagca aggtgctgct ggccgtcgcc ctgtggctct gcgtggagac ccgggccgcc     60

tctgtgggtt tgcctagtgt ttctcttgat ctgcccaggc tcagcataca aaaagacata    120

cttacaatta aggctaatac aactcttcaa attacttgca ggggacagag ggacttggac    180

tggctttggc ccaataatca gagtggcagt gagcaaaggg tggaggtgac tgagtgcagc    240

gatggcctct tctgtaagac actcacaatt ccaaaagtga tcggaaatga cactggagcc    300

tacaagtgct tctaccggga aactgacttg gcctcggtca tttatgtcta tgttcaagat    360

tacagatctc catttattgc ttctgttagt gaccaacatg gagtcgtgta cattactgag    420

aacaaaaaca aaactgtggt gattccatgt ctcgggtcca tttcaaatct caacgtgtca    480

ctttgtgcaa gatacccaga aaagagattt gttcctgatg gtaacagaat ttcctgggac    540

agcaagaagg gctttactat tcccagctac atgatcagct atgctggcat ggtcttctgt    600

gaagcaaaaa ttaatgatga aagttaccag tctattatgt acatagttgt cgttgtaggg    660

tataggattt atgatgtggt tctgagtccg tctcatggaa ttgaactatc tgttggagaa    720

aagcttgtct taaattgtac agcaagaact gaactaaatg tggggattga cttcaactgg    780

gaataccctt cttcgaagca tcagcataag aaacttgtaa accgagacct aaaaacccag    840

tctgggagtg agatgaagaa atttttgagc accttaacta tagatggtgt aacccggagt    900

gaccaaggat tgtacacctg tgcagcatcc agtgggctga tgaccaagaa gaacagcaca    960

tttgtcaggg tccatgaaaa accttttgtt gcttttggaa gtggcatgga atctctggtg   1020

gaagccacgg tgggggagcg tgtcagaatc cctgcgaagt accttggtta cccaccccca   1080

gaaataaaat ggtataaaaa tggaataccc cttgagtcca atcacacaat taaagcgggg   1140

catgtactga cgattatgga agtgagtgaa agagacacag gaaattacac tgtcatcctt   1200

accaatccca tttcaaagga gaagcagagc catgtggtct ctctggttgt gtatgtccca   1260

ccccagattg gtgagaaatc tctaatctct cctgtggatt cctaccagta cggcaccact   1320

caaacgctga catgtacggt ctatgccatt cctcccccgc atcacatcca ctggtattgg   1380

cagttggagg aagagtgcgc caacgagccc agccaagctg tctcagtgac aaacccatac   1440

ccttgtgaag aatggagaag tgtggaggac ttccagggag gaaataaaat tgaagttaat   1500

aaaaatcaat ttgctctaat tgaaggaaaa aacaaaactg taagtaccct tgttatccaa   1560

gcggcaaatg tgtcagcttt gtacaaatgt gaagcggtca acaaagtcgg gagaggagag   1620

agggtgatct ccttccacgt gaccaggggt cctgaaatta ctttgcaacc tgacatgcag   1680

cccactgagc aggagagcgt gtctttgtgg tgcactgcag acagatctac gtttgagaac   1740

ctcacatggt acaagcttgg cccacagcct ctgccaatcc atgtgggaga gttgcccaca   1800

cctgtttgca agaacttgga tactctttgg aaattgaatg ccaccatgtt ctctaatagc   1860

acaaatgaca ttttgatcat ggagcttaag aatgcatcct tgcaggacca aggagactat   1920

gtctgccttg ctcaagacag gaagaccaag aaaagacatt gcgtggtcag gcagctcaca   1980

gtcctagagc gtgtggcacc cacgatcaca ggaaacctgg agaatcagac gacaagtatt   2040

ggggaaagca tcgaagtctc atgcacggca tctgggaatc cccctccaca gatcatgtgg   2100

tttaaagata atgagaccct tgtagaagac tcaggcattg tattgaagga tgggaaccgg   2160

aacctcacta tccgcagagt gaggaaggag gacgaaggcc tctacacctg ccaggcatgc   2220

agtgttcttg gctgtgcaaa agtggaggca tttttcataa tagaaggtgc ccaggaaaag   2280

acgaacttgg aaatcattat tctagtaggc acggcggtga ttgccatgtt cttctggcta   2340

cttcttgtca tcatcctacg gaccgttaag cgggccaatg gaggggaact gaagacaggc   2400

tacttgtcca tcgtcatgga tccagatgaa ctcccattgg atgaacattg tgaacgactg   2460

ccttatgatg ccagcaaatg ggaattcccc agagaccggc tgaagctagg taagcctctt   2520

ggccgtggtg cctttggcca agtgattgaa gcagatgcct ttggaattga caagacagca   2580

acttgcagga cagtagcagt caaaatgttg aaagaaggag caacacacag tgagcatcga   2640

gctctcatgt ctgaactcaa gatcctcatt catattggtc accatctcaa tgtggtcaac   2700

cttctaggtg cctgtaccaa gccaggaggg ccactcatgg tgattgtgga attctgcaaa   2760

tttggaaacc tgtccactta cctgaggagc aagagaaatg aatttgtccc ctacaagacc   2820

aaaggggcac gattccgtca agggaaagac tacgttggag caatccctgt ggatctgaaa   2880

cggcgcttgg acagcatcac cagtagccag agctcagcca gctctggatt tgtggaggag   2940

aagtccctca gtgatgtaga agaagaggaa gctcctgaag atctgtataa ggacttcctg   3000

accttggagc atctcatctg ttacagcttc caagtggcta agggcatgga gttcttggca   3060

tcgcgaaagt gtatccacag ggacctggcg gcacgaaata tcctcttatc ggagaagaac   3120

gtggttaaaa tctgtgactt tggcttggcc cgggatattt ataaagatcc agattatgtc   3180

agaaaaggag atgctcgcct ccctttgaaa tggatggccc cagaaacaat ttttgacaga   3240

gtgtacacaa tccagagtga cgtctggtct tttggtgttt tgctgtggga aatattttcc   3300

ttaggtgctt ctccatatcc tggggtaaag attgatgaag aattttgtag gcgattgaaa   3360

gaaggaacta gaatgagggc ccctgattat actacaccag aaatgtacca gaccatgctg   3420

gactgctggc acggggagcc cagtcagaga cccacgtttt cagagttggt ggaacatttg   3480

ggaaatctct tgcaagctaa tgctcagcag gatggcaaag actacattgt tcttccgata   3540

tcagagactt tgagcatgga agaggattct ggactctctc tgcctacctc acctgtttcc   3600

tgtatggagg aggaggaagt atgtgacccc aaattccatt atgacaacac agcaggaatc   3660

agtcagtatc tgcagaacag taagcgaaag agccggcctg tgagtgtaaa aacatttgaa   3720

gatatcccgt tagaagaacc agaagtaaaa gtaatcccag atgacaacca gacggacagt   3780

ggtatggttc ttgcctcaga agagctgaaa actttggaag acagaaccaa attatctcca   3840

tcttttggtg gaatggtgcc cagcaaaagc agggagtctg tggcatctga aggctcaaac   3900

cagacaagcg gctaccagtc cggatatcac tccgatgaca cagacaccac cgtgtactcc   3960

agtgaggaag cagaactttt aaagctgata gagattggag tgcaaaccgg tagcacagcc   4020

cagattctcc agcctgactc ggggaccaca ctgagctctc ctcctgttta a            4071

<210>3

<211>19

<212>RNA

<213>未知

<220>

<223>Cand5 siRNA的有义链

<400>3

accucaccaa ggccagcac                                                  19

<210>4

<211>19

<212>RNA

<213>未知

<220>

<223>Cand5 siRNA的反义链

<400>4

gugcuggccu uggugaggu                                                  19

<210>5

<211>8

<212>PRT

<213>未知

<220>

<223>尿激酶抑制剂uPA的氨基酸136-143

<400>5

Lys Pro Ser Ser Pro Pro Glu Glu

1               5

Claims (47)

1.一种持续释放的眼内药物送递系统，包括：

包括非神经毒性大分子治疗药剂的治疗组分；以及

与治疗组分相联合的聚合物组分，以便在药物送递系统放置于眼中后将治疗组分释放至个体的眼内达至少约一周。

2.根据权利要求1的系统，其中所述聚合物组分包括可生物降解聚合物或可生物降解共聚物，所述治疗组分与聚合物组分相联合而成为多个可生物降解的颗粒。

3.根据权利要求1的系统，其中所述聚合物组分包括可生物降解聚合物或可生物降解共聚物，所述治疗组分与聚合物组分相联合而成为可生物降解的植入物。

4.根据权利要求1的系统，其中所述治疗组分包括选自下列的大分子治疗药剂：抗细菌药剂、抗血管形成药剂、抗炎药剂、神经保护药剂、生长因子抑制剂、生长因子、细胞因子、降眼内压药剂、眼出血治疗药剂、以及它们的组合。

5.根据权利要求1的系统，其中所述治疗组分包括选自下列的大分子治疗药剂：肽、蛋白、抗体、抗体片段和核酸。

6.根据权利要求1的系统，其中所述治疗组分包括短干扰核糖核酸或寡核苷酸适体。

7.根据权利要求6的系统，其中所述短干扰核糖核酸有效地抑制细胞产生血管内皮生长因子或血管内皮生长因子受体。

8.根据权利要求1的系统，其中所述治疗组分包括选自下列的抗血管形成蛋白：内皮抑制素、制管张素、肿瘤血管形成抑制因子、色素上皮衍生因子、和一种含有与抗体的Fc部分偶联在一起的VEGF受体的胞外结构域的融合蛋白。

9.根据权利要求1的系统，其中所述治疗组分包括选自下列的抗体：抗血管内皮生长因子抗体、抗血管内皮生长因子受体抗体、抗整联蛋白抗体、它们的片段、以及它们的组合。

10.根据权利要求1的系统，其中所述治疗组分包括可与血管内皮生长因子165结合的寡核苷酸适体。

11.根据权利要求1的系统，其中所述治疗组分包括抑制尿激酶的肽。

12.根据权利要求1的系统，其中所述治疗组分包括选自下列的治疗药剂：非类固醇抗炎药剂、血管内皮生长因子抑制剂、抗生素。

13.根据权利要求1的系统，其中所述治疗组分包括选自下列的药剂：阿奈可他、透明质酸、透明质酸酶、ranibizumab、哌加他尼、以及它们的组合。

14.根据权利要求1的系统，其中所述治疗组分包括选自下列的抗生素：环孢霉素A、加替沙星、氧氟沙星、雷帕霉素、依匹那丁、以及它们的组合。

15.根据权利要求1的系统，其中所述治疗组分包括选自下列的大分子治疗药剂：有效治疗眼内疾患的肽、蛋白、短干扰核糖核酸、抗体、抗体片段。

16.根据权利要求1的系统，其中所述治疗组分包括可与血管内皮生长因子结合的单克隆抗体或其片段。

17.根据权利要求1的系统，其中所述聚合物组分包括选自下列的聚合物：可生物降解聚合物、不可生物降解聚合物、可生物降解共聚物、不可生物降解共聚物、以及它们的组合。

18.根据权利要求1的系统，其中所述聚合物组分包括选自下列的聚合物：聚乳酸(PLA)、聚羟乙酸(PGA)、聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、聚酯、聚原酸酯、聚膦嗪、聚磷酸酯，聚己内酯、明胶、胶原、它们的衍生物、以及它们的组合。

19.根据权利要求1的系统，其中所述治疗组分与聚合物组分以选自下列的植入物形式相联合：固体植入物、半固体植入物和粘弹性植入物。

20.根据权利要求1的系统，其中所述治疗组分与聚合物组分彼此联合，以使得治疗组分向眼内的释放通过选自下列的方法进行：扩散、蚀解、溶解、渗透、以及它们的组合。

21.根据权利要求1的系统，其中所述治疗组分与聚合物组分彼此联合，以使得当所述系统放置于眼内后，治疗组分释放至眼内达约九十天至约一年的时间。

22.根据权利要求1的系统，其中所述治疗组分与聚合物组分彼此联合，以使得当系统放置于眼内后，治疗组分释放至眼内达一年以上的时间。

23.根据权利要求1的系统，其中所述治疗组分，除非神经毒性大分子治疗药剂以外，还包括至少一种其他治疗药剂。

24.根据权利要求1的系统，还包括赋形剂组分。

25.根据权利要求1的系统，其中所述药物送递系统为挤压组合物的形式，并且非神经毒性大分子治疗药剂具有生物活性。

26.根据权利要求1的系统，所述系统的结构被设计为可放置于眼玻璃体内。

27.根据权利要求1的系统，所述系统的形式为杆剂、片剂和粒剂中的至少一种。

28.一种组合物，包括根据权利要求1的系统和眼科学上可接受的载体组分。

29.根据权利要求1的系统，其中所述治疗组分与聚合物组分相联合，以释放一定量的大分子治疗药剂，这可以有效地使眼玻璃体中大分子治疗药剂的浓度为约0.2nM至约5μM。

30.根据权利要求1的系统，其中所述治疗组分与聚合物组分相联合，以便以约0.003μg/天至约5000μg/天的速率释放治疗有效量的大分子。

31.一种生产持续释放眼内药物送递系统的方法，包括：

使非神经毒性大分子治疗药剂与聚合物材料相结合，以形成适于放置于个体眼内的药物送递系统，所述药物送递系统在被放置于眼内后可将大分子治疗药剂有效释放至眼内达至少约一周。

32.根据权利要求31的方法，其中所述结合的大分子治疗药剂和聚合物材料为颗粒混合物的形式，并且所述方法还包括挤压所述混合物以形成挤压组合物。

33.根据权利要求32的方法，其中所述大分子治疗药剂在被释放至眼内后保持其生物活性。

34.根据权利要求32的方法，还包括使挤压组合物形成具有适于放置于眼玻璃体内的结构的一群聚合物颗粒或一群植入物。

35.根据权利要求31的方法，其中所述聚合物材料包括可生物降解聚合物、不可生物降解聚合物或它们的组合。

36.根据权利要求31的方法，其中所述大分子治疗药剂选自肽、蛋白、短干扰核糖核酸、抗体、抗体片段、以及它们的组合，所述聚合物材料包括选自下列的可生物降解聚合物：聚丙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚酯、聚原酸酯、聚膦嗪、聚磷酸酯，聚己内酯、明胶、胶原、以及它们的组合，所述方法还包括挤压大分子治疗药剂和聚合物材料的混合物以形成眼内植入物。

37.根据权利要求31的方法，其中进行所述的结合以形成药物送递系统，所述药物送递系统以约0.003μg/天至约5000μg/天的速率向眼内释放大分子治疗药剂。

38.一种改善或维持患者眼视力的方法，包括将根据权利要求1的药物送递系统放置于个体的眼内的步骤。

39.根据权利要求38的方法，其中所述治疗组分包括选自下列的治疗药剂：抗血管形成药剂、眼出血治疗药剂、非类固醇抗炎药剂、生长因子抑制剂、生长因子、细胞因子、抗体、寡核苷酸适体、siRNA分子和抗生素。

40.根据权利要求38的方法，其中所述方法可有效治疗视网膜眼疾患。

41.根据权利要求40的方法，其中所述眼疾患包括视网膜损害。

42.根据权利要求40的方法，其中所述眼疾患为青光眼或增生性玻璃体视网膜病变。

43.根据权利要求38的方法，其中所述系统被放置于眼后段。

44.根据权利要求38的方法，其中使用套针或注射器将所述系统放置于眼内。

45.根据权利要求38的方法，其中所述药物送递系统包括含有雷帕霉素的可生物降解植入物，并且将植入物放置于眼内可提供对选自葡萄膜炎和黄斑变性的眼疾患的治疗。

46.根据权利要求45的方法，其中所述植入物被放置于眼内以治疗年龄相关黄斑变性。

47.根据权利要求38的方法，其中所述药物送递系统包括可生物降解植入物，所述可生物降解植入物含有血管内皮生长因子和血管内皮生长因子受体之间相互作用的抑制剂，并且将植入物放置于眼内可有效治疗眼部新生血管形成。

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