BR112020000504A2 - esterilização por radiação de formas de dosagem de polímeros hipercomprimidos - Google Patents

Abstract

Uma forma de dosagem farmacêutica estéril que compreende um polímero de lactídeo, um polímero de glicolídeo ou um copolímero de lactídeo-glicolídeo, revestido com éster, hipercomprimido com um ingrediente farmacêutico ativo onde a referida forma de dosagem farmacêutica estéril foi esterilizada com um feixe de elétrons e um método para preparar a referida forma de dosagem farmacêutica estéril.

Description

ESTERILIZAÇÃO POR RADIAÇÃO DE FORMAS DE DOSAGEM DE POLÍMEROS HIPERCOMPRIMIDOS ÁREA DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se à esterilização de ingredientes farmacêuticos ativos (IFA) dispersos em materiais poliméricos biologicamente compatíveis que foram hipercomprimidos (densificados) para formar formulações farmacêuticas de liberação controlada.

HISTÓRICO DA INVENÇÃO

[002] Os polímeros de lactídeo, glicolactídeo ou copolímeros de lactídeo- glicolactídeo hipercomprimidos (densificados), biologicamente compatíveis, contendo IFAs, são bastante conhecidos. Para muitas aplicações desses produtos, é desejável utilizar radiação para esterilizá-los antes da administração ou da implantação em um paciente. No entanto, quando esterilizados com radiação, esses polímeros hipercomprimidos ficam suscetíveis à degradação.

Quando um IFA é um material termicamente instável, como um polipeptídeo ou uma proteína, é essencial o uso de radiação para esterilização, porque essas formulações sólidas só podem ser esterilizadas por radiação, pois a produção desses produtos em um método estéril via processo não é viável. O solicitante observou que quando a radiação gama é aplicada para produzir um produto estéril à base de um material polimérico, compreendendo um polímero de lactídeo, glicolactídeo ou copolímero de lactídeo-glicolactídeo, esses materiais poliméricos e qualquer polipeptídeo ou proteína presente, podem ser degradados ou desnaturados. Isto pode resultar em um produto onde o IFA não consiga atender às normas regulatórias para a potência.

[003] Sabe-se que a radiação ionizante interage com os elétrons das moléculas do polímero com uma transferência de energia que resulta na formação de íons e na liberação de elétrons secundários. Dependendo do nível de energia cinética dos elétrons secundários, poderá ocorrer ionização e excitação de outras moléculas presentes no entorno. O resultado imediato da exposição à radiação ionizante, por exemplo a radiação gama, é a formação de várias espécies energéticas, como os radicais presos, elétrons e íons; a decomposição dessas espécies energéticas resulta em fragmentação e gera radicais livres. Esses eventos podem tanto desestabilizar (cisão da cadeia) como estabilizar (reticulação) o material polimérico e/ou o IFA.

[004] Um fator significativo que afeta a interação entre as espécies reativas de peptídeos e proteínas degradados é a proximidade entre elas. Visto que a hipercompressão posiciona as espécies reativas mais próximas umas das outras, na verdade, a hipercompressão pode facilitar ainda mais a degradação, o que resulta na redução da potência do produto, assim como em um produto menos estável e com menor prazo de validade.

[005] Nos Estados Unidos e na Europa existem regulamentações farmacêuticas que limitam a quantidade de substâncias nos produtos farmacêuticos, que estejam relacionadas ao ingrediente farmacêutico ativo, a não mais do que 1,0% em peso ou 5 μg de IDT (ingestão diária total), o que for menor, para uma dosagem diária máxima de 1,0 mg. Essas substâncias relacionadas foram detectadas em polímeros ou copolímeros esterilizados por radiação, contendo produtos farmacêuticos em níveis que tornam os produtos inutilizáveis para fins terapêuticos.

[006] Verificou-se que quando um produto de dexametasona/PLGA hipercomprimido é esterilizado por irradiação gama, os resultados mostram que o nível de subprodutos da degradação induzida pela radiação é relativamente alto (2,35% quando foi utilizado PLGA com terminação ácida e 2,16% quando foi utilizado PLGA revestido com éster). Quando utilizou-se irradiação com feixe de elétrons para esterilizar PLGA revestido com éster, o subproduto da degradação induzida pela radiação foi significativamente reduzido (entre 0,89% a 1,03%).

[007] A presente invenção baseia-se na descoberta que o uso de uma técnica de esterilização por feixe de elétrons evita os problemas de degradação que surgem com a esterilização por radiação gama de produtos farmacêuticos hipercomprimidos de liberação controlada, fabricados com polímeros de lactídeo revestidos com éster, polímeros de glicolactídeo revestidos com éster ou copolímeros de lactídeo-glicolactídeo revestidos com éster.

RESUMO DA INVENÇÃO

[008] A presente invenção fornece uma forma de dosagem de um produto farmacêutico estéril que compreende um polímero de lactídeo revestido com éster, um polímero de glicolídeo revestido com éster ou um copolímero de lactídeo-glicolídeo revestido com éster, hipercomprimido com um ingrediente farmacêutico ativo onde a referida forma de dosagem do produto farmacêutico estéril foi esterilizada com um feixe de elétrons.

[009] A presente invenção também inclui um método para preparar uma forma de dosagem de um produto farmacêutico hipercomprimido estéril de um polímero de lactídeo revestido com éster, um polímero de glicolídeo revestido com éster e um copolímero de lactídeo-glicolídeo revestido com éster, que compreende: (a) combinar um ingrediente farmacêutico ativo com um polímero de lactídeo revestido com éster, um polímero de glicolídeo revestido com éster ou um copolímero de lactídeo-glicolídeo revestido com éster, para formar um produto em pó.

(b) comprimir o produto em pó da etapa (a) para formar uma forma de dosagem hipercomprimida; e

(c) expor a forma de dosagem hipercomprimida da etapa (b) a uma quantidade esterilizante de uma fonte de radiação de feixe de elétrons para formar um produto esterilizado.

[0010] O método da invenção permite o uso de temperatura ambiente durante a esterilização de um IFA polipeptídeo ou proteína em uma formulação farmacêutica de um polímero de lactídeo revestido com éster, de um polímero de glicolídeo revestido com éster ou de um copolímero de lactídeo-glicolídeo revestido com éster, hipercomprimida e de liberação controlada, através do uso de esterilização por feixe de elétrons.

[0011] Consequentemente, é um objetivo da invenção fornecer novas formulações farmacêuticas estéreis que compreendam um IFA polipeptídeo ou proteína em formulações farmacêuticas de polímero de lactídeo revestido com éster ou de um polímero de glicolídeo revestido com éster ou de um copolímero de lactídeo-glicolídeo revestido com éster, hipercomprimidas e de liberação controlada.

[0012] Também é um objetivo da invenção fornecer um método para a esterilização de um material polimérico que compreenda um polímero de lactídeo revestido éster, um glicolactídeo revestido com éster ou um copolímero de lactídeo-glicolactídeo revestido com éster e/ou um IFA polipeptídeo ou proteína em uma formulação farmacêutica de um polímero de lactídeo ou de um polímero de glicolídeo ou de um copolímero de lactídeo-glicolídeo, hipercomprimida e de liberação controlada.

[0013] Outro objetivo da invenção é fornecer um método para administrar um agente terapêutico estéril oftálmico que compreenda um IFA polipeptídeo ou proteína em uma inserção oftálmica hipercomprimida de um polímero de lactídeo revestido com éster, um polímero de glicolactídeo revestido com éster ou um copolímero de lactídeo-glicolactídeo revestido com éster, no qual o agente terapêutico oftálmico esteja na forma de micropartículas ou nanopartículas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0014] Polímeros biodegradáveis, como poli (L-lactídeo) (PLLA) e poli(lactídeo-co-glicolídeo) (PLGA), têm sido utilizados em aplicações biomédicas e farmacêuticas. Eles têm sido formulados como nanopartículas, micropartículas, depósitos injetáveis, filmes, scaffolds (suportes) e como implantes internos para liberação de medicamentos, devido ao seu excelente perfil toxicológico e sua biodegradabilidade regulável. Esses sistemas controlados de administração de medicamentos estão ganhando importância prática porque melhoram o tratamento e a aceitação do paciente, fornecem uma concentração otimizada do medicamento no local exato por períodos prolongados e reduzem os efeitos colaterais indesejados do medicamento.

[0015] Os dispositivos de administração de medicamentos formulados a partir de PLGA e PLA e outros polímeros têm sido estudados para o tratamento de doenças oculares e também de outras áreas, sua degradação hidrolítica, perfis de liberação de medicamentos e integridade mecânica foram otimizados para atender diversas aplicações.

[0016] A presente invenção utiliza um polímero de lactídeo revestido com éster, um polímero de glicolídeo revestido com éster ou um copolímero de lactídeo-glicolactídeo revestido com éster.

[0017] A síntese do PLGA pode ser realizada por: (i) uma policondensação direta entre monômeros de ácido lático e ácido glicólico, que leva a um copolímero de menor peso molecular;1,2 ou (ii) uma polimerização por abertura de dímeros cíclicos de ácido lático e ácido glicólico, que leva a um copolímero de maior peso molecular. 3,4,5,6 A condição típica de reação desse tipo de polimerização em massa é a temperatura na ordem de 175°C na presença de um iniciador, tal como o álcool laurílico, por 2 a 6 horas. O PLGA revestido com éster é mais estável do que o PLGA revestido com ácido, conforme demonstrado por sua maior resistência à degradação.8,9

[0018] Os polímeros revestidos com éster podem ser preparados por esterificação ou transesterificação do PLA (ácido polilático), PGY (ácido poliglicólico), polímeros ou copolímeros do PGLA, utilizando-se a policaprolactona. Os polímeros revestido com éster estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados de acordo com procedimentos bastante conhecidos. As irradiações gama e feixe de elétrons estão entre os processos mais populares e bem estabelecidos para esterilizar dispositivos médicos à base de polímeros. No entanto, já há muito tempo se sabe que essas técnicas podem levar a alterações significativas nos materiais a serem tratados.

A radiação de alta energia produz ionização e radicais livres em moléculas de polímeros. Essas espécies ricas em energia sofrem reações sequenciais de dissociação, abstração e adição, levando à instabilidade química. O processo de desestabilização, que pode ocorrer durante, imediatamente após ou mesmo dias, semanas ou meses após a irradiação, geralmente resulta em reticulação física e química ou cisão da cadeia. As alterações físicas resultantes incluem a fragilização, descoloração, geração de odor, rigidez, amolecimento, aumento ou redução da resistência química e um aumento ou diminuição da temperatura de fusão.

[0019] A irradiação gama provoca a degradação radiolítica de um IFA que compreende um polipeptídeo ou uma proteína. Isso produz alterações nas propriedades biológicas desses materiais pela modificação ou destruição da configuração molecular do peptídeo ou da proteína. A extensão em que os materiais são afetados depende da dosagem superficial entregue. Através do controle da energia do feixe de elétrons, a profundidade de penetração do feixe na forma de dosagem hipercomprimida pode ser manipulada; energias menores produzem uma profundidade de penetração mais rasa e, portanto, evitam a modificação ou destruição da configuração molecular do peptídeo ou da proteína.

[0020] O processamento do feixe de elétrons (feixe-E) ou de elétrons envolve o uso de elétrons de alta energia para tratar um objeto para diversas finalidades. Isso pode ocorrer sob temperaturas elevadas e atmosfera de nitrogênio. Os usos para o processamento de feixe-E incluem a esterilização e a reticulação de polímeros.

[0021] O princípio da tecnologia de feixe de elétrons é semelhante ao de um tubo de raios catódicos de um aparelho de televisão. O acelerador de feixe- E cria um feixe de elétrons de aproximadamente 4 polegadas de diâmetro e o energiza até próximo à velocidade da luz. O feixe passa através de uma câmara de varredura, onde um poderoso sistema eletromagnético o varre para frente e para trás a 200 Hz, criando uma cortina de elétrons de aproximadamente 4 pés de altura. Um transportador de alta velocidade transporta as bolsas ou caixas carregadas contendo produtos a serem esterilizados pelo feixe-E, onde uma dose precisa predeterminada de radiação é entregue ao produto.

[0022] As energias dos elétrons tipicamente variam na faixa de keV a MeV, dependendo da profundidade de penetração necessária. A dosagem de irradiação geralmente é medida em KiloGray (kGy). A NUTEK Corporation possui um sistema de configuração DualBeam (ver abaixo), no qual o produto é exposto a dois aceleradores de feixe-E (10 MeV, 8 KW) nos lados opostos dos transportadores, enquanto as amostras percorrem o bunker de feixe-E no transportador de bolsas.

[0023] Os componentes básicos de um típico dispositivo para processamento de feixe de elétrons são: Uma pistola de elétrons (que consiste de um cátodo, grade e ânodo) e é utilizada para gerar e acelerar o feixe primário.

Um sistema óptico magnético (foco e deflexão) é utilizado para controlar a forma pela qual o feixe de elétrons colide com o material que está sendo processado (a "peça de trabalho"). Em operação, o cátodo da pistola é a fonte de elétrons emitidos termicamente que são acelerados e moldados em um feixe colimado pela geometria do campo eletrostático estabelecida pela configuração do eletrodo da pistola utilizada (grade e ânodo). O feixe de elétrons surge a partir do conjunto da pistola através de um orifício de saída no ânodo plano horizontal com uma energia igual ao valor da alta tensão negativa (tensão de operação da pistola) aplicada ao cátodo. Esse uso de alta tensão direta para produzir um feixe de elétrons de alta energia permite a conversão da energia ac de entrada em potência de feixe com eficiência superior a 95%, tornando o processamento de material com feixe de elétrons uma técnica altamente eficiente em termos de energia. Depois de sair da pistola, o feixe passa através de um sistema de lente eletromagnética e bobina de deflexão. A lente é utilizada para produzir ou um ponto de feixe focado ou desfocado na peça de trabalho, enquanto que a bobina de deflexão é utilizada ou para posicionar o ponto de feixe em um local estacionário ou para fornecer alguma forma de movimento oscilatório.

[0024] O processamento do feixe de elétrons envolve a irradiação (tratamento) de produtos utilizando-se um acelerador de feixes de elétrons de alta energia. Os aceleradores de feixe de elétrons utilizam uma tecnologia on/off, com um design comum semelhante ao de uma televisão de raios catódicos.

[0025] Inesperadamente descobriu-se que a radiação por feixe de elétrons pode ser utilizada para esterilizar composições farmacêuticas hipercomprimidas sem degradar polímeros de lactídeo revestidos com éster, polímeros de glicolactídeo revestidos com éster ou copolímeros de lactídeo-glicolactídeo revestidos com éster, visto que esses polímeros se tornarão inutilizáveis em formulações farmacêuticas devido à geração de um nível inaceitável de produtos de degradação.

[0026] No entanto, um fator que trabalha contra uma taxa constante de liberação de medicamento a partir de um PLGA e de um PLLA é que eles sofrem degradação em massa. A degradação em massa desses polímeros não é um fenômeno previsível.

[0027] Os dispositivos hipercomprimidos da invenção podem compreender um polímero de lactídeo revestido com éster, um polímero de glicolídeo revestido com éster ou um copolímero de lactídeo-glicolídeo revestido com éster, combinado com um IFA e hipercomprimido para formar uma unidade distribuidora de liberação controlada. O IFA que pode ser misturado com o polímero pode compreender fármacos hidrofílicos ou, preferencialmente, hidrofóbicos, que são, por exemplo, as antifúngicas, antibacterianas, antibióticas, anti-inflamatórias, imunossupressoras, fatores de crescimento de tecidos, dessensibilizadores dentinários, antioxidantes, agentes nutricionais, vitaminas, agentes mascaradores de odores. Exemplos específicos incluem os esteróides, fármacos anti-inflamatórios não esteróides, anti-histamínicos, antibióticos, midriáticos, antagonistas beta-adrenérgicos, anestésicos, agonistas alfa-2-beta adrenérgicos, estabilizadores de mastócitos, análogos de prostaglandinas, simpatomiméticos, parassimpaticomiméticos, agentes antiproliferativos, agentes para reduzir a angiogênese e a neovascularização, vasoconstritores e suas combinações e quaisquer outros agentes concebidos para tratar doenças, tais como os agentes antineoplásicos, tal como o bevacizumabe, ranibizumabe, polinucleotídeo ou peptídeos ou proteínas, incluindo análogos de proteínas recombinantes, inibidor angiogênico, tal como endostatina ou talidomida; 5- fluorouracil, paclitaxel, minociclina, timolol hemi-hidratado, rhHGH, bleomicina,

ganciclovir, huperzina, tamoxifeno, piroxicam, levonorgesterel, ciclosporina e similares.

[0028] Outros agentes incluem, mas não estão limitados a esteróides específicos, mas incluem esteróides, tal como a prednisona, metilprednisolona, dexametasona; antibióticos incluindo a neomicina, tobramicina, aminoglicosídeos, fluoroquinolonas, polimixina, sulfacetamida, agentes tal como a pilocarpina, isopilocarpina, fisostigmina, demecarium, ecotifato e acetilcolina e seus sais; midriáticos e cicloplégicos, incluindo agentes tais como a atropina, fenilefrina, hidroxi-anfetamina, ciclopentolato, homatropina, escopolamina, tropicamida e seus sais; anestésicos incluem a lidocaína, proparacaína, tetracaína, fenacaína e similares; betabloqueadores, tais como o timolol, carteolol, betaxolol, nadolol, levobunolol, inibidores da anidrase carbônica, como a dorzolamida, acetozolamida, análogos de prostaglandinas, tais como a latanoprosta, unoprostona, bimatoprosta ou travoprosta; proteínas recombinantes, incluindo: Fator VIII, insulina, eritropoetina, fator de crescimento endotelial vascular, fator de crescimento de fibroblastos, lucocerebrosidase; anticorpos para terapia incluindo: abeiximabe, bevacizumabe, pritumumabe, ocrelizumabe, infliximabe e sarilumabe; imunotoxinas incluindo: denileucina diftitox, moxetumomab pasudotox, LMB-2, oportuzumab monatox, HuM195- gelonina, A-dmDT390 e bisFv (UCHTl); citocinas incluindo fator estimulador de colônias de granulócitos, interferon, fator de necrose tumoral, interleucina e fator de transformação do crescimento beta; Proteínas da MEC, incluindo: elastina, colágeno, fibronectina e pikachurin.

[0029] Em geral, um peptídeo ou proteína terá um peso molecular médio ponderado de cerca de 5.000 a 250.000.

[0030] Antes da hipercompressão, um polímero de lactídeo, um polímero de glicolídeo ou um polímero ou copolímero de lactídeo-glicolactídeo e um farmacêutico ativo podem ser formados em micropartículas conhecidas como microesferas ou microcápsulas que estão tipicamente na faixa de tamanho em diâmetro de cerca de 2 a 50 mícrons, de preferência de cerca de 2 a cerca de 25 mícrons e, mais preferencialmente, de cerca de 5 a cerca de 20 mícrons. O termo microesfera é utilizado para descrever uma estrutura consideravelmente homogênea, obtida pela mistura de um fármaco ativo com solventes e polímeros adequados, de modo que o produto acabado compreenda um fármaco disperso uniformemente em uma matriz polimérica, modelada como uma microesfera.

Dependendo da faixa de tamanho selecionada para as micropartículas, o termo nanopartícula é utilizado para descrever estruturas com tamanho de 1 a 1000 nanômetros. Um nanômetro (nm) é um bilionésimo de metro ou aproximadamente o tamanho de 10 átomos de hidrogênio. Atualmente, os transportadores de fármacos são nanopartículas, ou seja, o material polimérico consiste principalmente de partículas biodegradáveis sólidas cujo tamanho varia de 50 a 500 nm. Normalmente, deve ser selecionado um tamanho de partícula a facilitar a medição e a transferência das partículas, conforme a necessidade, com o objetivo de colocar a partícula em uma prensa adequada para a aplicação de forças hipercompressivas para formar a forma de dosagem comprimida.

[0031] As nanopartículas podem ser formadas, por exemplo, pela sonicação de uma solução de polímero de polilactídeo em clorofórmio contendo uma solução de álcool polivinílico a 2% (m/m) na presença de um agente terapêutico, tal como um agente terapêutico oftálmico, por até 10 minutos, utilizando um ultrassonicador (Misonix XL-2020 com potência de saída de 50- 55W). Depois disso, a emulsão é agitada durante uma noite a 4°C para evaporar o clorofórmio e obter as nanopartículas do polímero e do agente terapêutico. As nanopartículas medicamentosas podem acessar facilmente o interior de uma célula viva e proporcionar a oportunidade incomum de melhorar a terapia medicamentosa local.

[0032] Microcápsulas também podem ser utilizadas para formar as formas de dosagem comprimidas da invenção. O termo microcápsula é utilizado para descrever uma forma de dosagem, que é preferencialmente não esférica e tem uma concha polimérica disposta ao redor de um núcleo contendo o fármaco ativo e qualquer excipiente adicionado que esteja na faixa de tamanho estabelecida acima. Geralmente, as microcápsulas podem ser produzidas utilizando-se uma das seguintes técnicas: (1) métodos de separação de fases, incluindo processos de separação de fases aquosas e orgânicas, dispersão por fusão e secagem por pulverização; (2) reações interfaciais, incluindo polimerização interfacial, polimerização in situ e deposições químicas a vapor; (3) métodos físicos, incluindo revestimento por pulverização de leito fluidizado; revestimento eletrostático e deposição física a vapor; e (4) métodos de evaporação de solvente ou utilização de emulsões como um antissolvente.

[0033] Em geral, as micropartículas estão compreendidas de aproximadamente 0,00001 a aproximadamente 50 partes por peso do agente terapêutico e estão ainda compreendidas de aproximadamente 50 a aproximadamente 99,9 partes por peso de polímero por 100 partes por peso do peso total do agente terapêutico e do polímero. As faixas preferidas são de 1 a 50, 5 a 40 e 20 a 30 partes por peso do agente terapêutico, o restante composto de polímero. Se desejado, antes da etapa de compressão, de 1 a 5% em peso de um ligante, tal como a polivinilpirrolidona, podem ser homogeneamente misturados às micropartículas.

[0034] A quantidade de fármaco presente na forma de dosagem hipercomprimida implantada poderá variar mas, geralmente, pode ser empregada uma dosagem intravenosa ou oral de 0,5 a 20% da usual, mas poderá variar consideravelmente dependendo da solubilidade, da área de implantação, do paciente e da condição a ser tratada. As microesferas podem ser formadas por meio de uma técnica típica de emulsão-solvente-evaporação, como aqui descrito.

[0035] Para fornecer uma matriz polimérica biodegradável para uma forma de dosagem com liberação controlada que seja adequada para a colocação em uma posição na qual o agente terapêutico possa ser liberado para o tratamento de uma patologia, o polímero pode ser selecionado a partir de poli(l-lactídeo), poli(dl-lactídeo), poliglicolídeo, poli(glicolídeo-co-lactídeo), poli(glicolídeo-co-dl- lactídeo), revestido com éster, um polímero em bloco de poliglicolídeo, carbonato de trimetileno e óxido de polietileno, ou uma mistura de qualquer um dos anteriores. O polímero sintético pode ser um polilactídeo ou um poli(lactídeo-co- glicolídeo) com qualquer MM (média em peso) ou polidispersividade de MM, todas as razões entre ácido lático (LA) e ácido glicólico (GA) e todos os graus de cristalinidade. Geralmente, a MM varia de aproximadamente 500 a aproximadamente 10.000.000 Da, de preferência de aproximadamente 2.000 a aproximadamente 1.000.000 de Da, e ainda mais preferencialmente, de aproximadamente 500 a aproximadamente 5.000 Da. Pode ser utilizado p(LGA) com a razão de LA:GA de aproximadamente 75:25 a aproximadamente 85:15 (mol/mol) e a MM de aproximadamente 5.000 a aproximadamente 500.000. Os polímeros lactídeo/glicolídeo são polímeros de erosão da massa (não polímeros de erosão da superfície) e o polímero irá hidrolisar quando formado em uma matriz de micropartículas à medida que a água entra na matriz e o polímero diminui em massa molecular. É possível mudar as curvas de reabsorção para tempos mais longos, através do aumento da massa molecular do polímero, utilizando polímeros-L e diminuindo a área superficial através do aumento do tamanho das micropartículas ou do tamanho da forma de dosagem. Os copolímeros lactídeo/glicolídeo estão disponíveis com viscosidades inerentes tão altas quanto 6,5 dl/g e tão baixas quanto 0,15 dl/g. Para a presente invenção, são preferidos os copolímeros de menor massa molecular. Verificou-se que uma proporção molar de 50:50 de glicolídeo para lactídeo resulta na degradação mais rápida e na respectiva liberação do fármaco. Ao aumentar a proporção molar do lactídeo na estrutura principal do polímero de aproximadamente 50% para 100%, a taxa de liberação pode ser reduzida para fornecer um efeito terapêutico prolongado a partir de uma única unidade de dosagem.

[0036] O polímero de encapsulação preferido é o poli(glicolídeo-co-dl- lactídeo) revestido com um éster que poderá ser formado com um álcool alifático de cadeia linear ou ramificada ou por outros meios. O material polimérico revestido com éster que atua como o sistema preferido de liberação controlada para o dispositivo de distribuição tem estrutura semelhante aos materiais de sutura absorvíveis de ácido poliglicólico e de ácido poliglicólico/polilático. O transportador polimérico atua como um sistema de entrega de liberação sustentada para os agentes terapêuticos. Os polímeros sofrem biodegradação através de um processo no qual suas ligações ésteres são hidrolisadas para formar compostos metabólicos normais, ácido lático e ácido glicólico e permitem a liberação do agente terapêutico.

[0037] Copolímeros consistindo em várias proporções de ácidos láctico e glicólico foram estudados em relação às diferenças nas taxas de degradação.

Sabe-se que a taxa de biodegradação depende da proporção de ácido lático em relação ao ácido glicólico no copolímero, e que o copolímero 50:50 degrada mais rapidamente. A seleção de um sistema de polímero biodegradável evita a necessidade de remoção do olho de uma estrutura não biodegradável exaurida e seu respectivo trauma.

[0038] O revestimento dos polímeros lático e glicólico ou copolímeros de lactídeo-glicolídeo com éster não afeta significativamente as taxas de liberação dos fármacos formulados nesses copolímeros, em comparação aos copolímeros com ácido lático e ácido glicólico que não são revestidos com éster.

[0039] Após a preparação das microesferas, elas são comprimidas com forças bastante altas para formar o dispositivo de distribuição da invenção. A hipercompressão pode ser realizada em um aparelho que seja capaz ou que permita a aplicação de 50.000 a 350.000 psi (doravante K será utilizado no lugar de 1.000) de pressão às micropartículas ou nanopartículas, ou de 100 Kpsi a 300 Kpsi ou 200 Kpsi a 300Kpsi ou 50 ou 60 Kpsi a 160 ou 170 Kpsi ou, especialmente, 60 Kpsi a 170 Kpsi. O termo psi (libras por polegada ao quadrado) é determinado pela força em libras aplicada à forma de dosagem específica e medindo ou calculando a área da parte superior da forma de dosagem para possibilitar a conversão para a expressão da pressão aplicada à forma de dosagem em psi.

[0040] O dispositivo distribuidor hipercomprimido pode ser um esferoide perfeito, mas preferencialmente um esferoide distorcido, tal como um disco plano, uma haste, um pélete com bordas arredondadas ou lisas, que seja pequeno o suficiente para ser colocado sob a pele em um local, tal como nos ossos e em suas articulações, incluindo articulações dos dedos, dedos dos pés, joelhos, quadris e ombros; glândulas, por exemplo, pituitária, tireoide, próstata, ovário ou pâncreas, ou órgãos, por exemplo, fígado, cérebro, coração e rim. Mais particularmente, o dispositivo distribuidor da invenção pode ser utilizado para tratar uma patologia através da implantação do dispositivo no local ou próximo ao local da patologia, ou de uma maneira que afete a patologia, tal como qualquer parte que compreenda o corpo de um ser humano ou de um animal ou de um peixe ou outras espécies vivas. Essas partes podem incluir o conteúdo de uma célula, qualquer parte da cabeça, pescoço, costas, tórax, abdômen, períneo, membros superiores ou inferiores. Qualquer parte da osteologia, incluindo, mas não limitado à, coluna vertebral, crânio, tórax, incluindo o esterno ou costelas, ossos faciais, ossos da extremidade superior, como a clavícula, escápula ou úmero; ossos da mão, como o carpo; ossos da extremidade inferior, como o ílio ou o fêmur; pé, como o tarso; articulações ou ligamentos; músculos e fáscias; sistema cardiovascular, como coração, artérias, veias ou capilares ou sangue; sistema linfático, como ducto torácico, timo ou baço; sistema nervoso central ou periférico, órgãos sensoriais, como olho, ouvido, nariz; pele; sistema respiratório, como pulmões, laringe, traqueia e brônquios; sistema digestivo, como esôfago, estômago ou fígado; sistema urogenital, como a bexiga urinária, a próstata ou o ovário; glândulas endócrinas, como a tireoide, a paratireoide ou as suprarrenais.

[0041] Um anticorpo IgG1 monoclonal humanizado recombinante que se liga e inibe a atividade biológica do fator de crescimento endotelial vascular humano (VEGF) e é um agente reconhecido para o tratamento da degeneração macular relacionada à idade (DMRI). O bevacizumabe contém regiões estruturais humanas e as regiões determinantes da complementaridade de um anticorpo na urina que se liga ao VEGF. O bevacizumabe é produzido em um sistema de expressão por células de mamíferos do ovário do hamster chinês em um meio nutritivo contendo o antibiótico gentamicina e tem massa molecular aproximada de 149 quilodaltons.

EXEMPLO 1

[0042] Uma preparação de partículas de PLGA/Dexametasona hipercomprimidas preparadas a partir de um PLGA terminado em ácido

(Purasorb PDLG5002 com uma viscosidade inerente de 0,16-0, 24 dl/g em clorofórmio a 25°C, 1,0 g/dl e uma proporção em massa lactídeo-glicolídeo de 50:50, pela dissolução do PLGA em cloreto de metileno para preparar uma solução de PLGA/MeCl2 totalizando 5 mL com 0,23% em massa de dexametasona. O solvente foi evaporado e 250,12 mg das partículas foram comprimidas em uma matriz de 7,87 mm de diâmetro, usando uma pressão de 200 Kpsi para formar um pélete pesando 242,14 mg com uma espessura de 3,76 mm. O pélete obtido dessa forma foi irradiado com raios-y (um total de 25 kGy, em dose única) e a formulação foi analisada por HPLC, os resultados mostraram a presença de até 2,35% em massa de dexametasona RS e 0,37% em massa de RS sem nenhuma radiação conforme estabelecido na Tabela.

[0043] Uma preparação de PLGA hipercomprimido contendo partículas de dexametasona a 0,23% em peso foi preparada a partir de PLGA revestido com éster (resômero RG755S com uma viscosidade inerente de 0,5-0,7 dl/g a 0,1% em massa de clorofórmio a 25°C e uma proporção de 75:25 em massa de lactídeo/glicolídeo foi preparada da mesma forma que a formulação PLGA terminado em ácido (Purasorb 5022) foi preparada. Esta preparação foi irradiada com radiação de feixe de elétrons (um total de 25 kGy, com duas doses iguais de 12½ kGy) e a formulação foi analisada por HPLC. Os resultados mostraram a presença de dois principais materiais de dexametasona RS (0,33% e 0,56%, respectivamente). Da mesma forma, a mesma preparação foi irradiada com feixe de elétrons (total de 25 kGy, em dose única) e a formulação foi analisada por HPLC, o resultado mostrou a presença de três principais dexametasona RS (0,1%, 0,36% e 0,57%, respectivamente). As mesmas partículas hipercomprimidas de PLGA/Dexametasona que foram preparadas a partir do mesmo PLGA revestido com éster (Resômero RG755S) mostraram a presença de 2,16% de dexametasona RS após irradiação y e 0,4% em massa de RS sem qualquer radiação, conforme apresentado na Tabela.

[0044] As partículas hipercomprimidas foram esterilizadas ou por irradiação y ou por feixe-e; o IFA Dexametasona foi usado como controle. Os resultados estão resumidos na Tabela abaixo.

% de Substâncias Relacionadas (RS) Dosagem Dexametasona/PLGA Dexametasona/PLGA Irradiação (kGy) x Dexametasona (PLGA revestido com (PLGA revestido com Passagem ácido) éster) Não Nenhuma 0,23% 0,37% 0,4% aplicável  25 x 1 0,52% 2,35% 2,16% 0,33% (0,90RRT) 0,23% Feixe-e 12½ x 2 Não aplicável 0,56% (1,26RRT) (1,26RRT) Ʃ 0,89% 0,36% (0,90RRT) 0,22% 0,57% (1,26RRT) Feixe-e 25 x 1 Não aplicável (1,26RRT) 0,1% (1,30RRT) Ʃ 1,03% A Diretriz da FDA para Impurezas Industriais Q3B(R2) em Novos Medicamentos e a Nota da Agência Europeia de Medicina para Diretrizes sobre Impurezas em Novos Medicamentos (CPMP/ICH/2738/99) estabelece que o limite de qualificação para produtos da degradação (ou seja, RS) em novos medicamentos é de "1,0% ou 5 μg TDI (Ingestão Diária Total), o que for menor, para a dose diária máxima: < 1 mg”. Uma vez que as micropartículas hipercomprimidas são um sistema de liberação controlada, concebido especificamente para a liberação altamente focal e prolongada de medicamentos em doses muito pequenas, espera-se que a quantidade de liberação diária do medicamento esteja dentro da faixa <100 μg (significativamente menor do que a máxima dose permitida <1 mg por dia indicada nas orientações oficiais; portanto, os dados acima indicam que os níveis de RS identificáveis (e as RS não identificadas) devem ser consideravelmente inferiores à dose máxima tolerável de 5 μg da TDI permitida. Outras qualificações do RS são consideradas desnecessárias.

[0045] Para a esterilização gama, os parâmetros foram os seguintes: - Dose especificada: 22,5 kGy a 27,5 kGy (ou seja, 25 kGy ± 10%)

- Dose entregue: 24,2 kGy a 25,8 kGy - Tempo de exposição: 299 minutos

[0046] A irradiação por feixe-E foi realizada nas doses de 12,5 KGy e 25 KGy em um acelerador de feixe de elétrons a uma voltagem aceleradora de kV, em temperatura ambiente, umidade e sem a presença de oxigênio em atmosfera de nitrogênio. Essas doses de radiação foram escolhidas porque estudos anteriores mostraram que os polímeros irradiados com essas doses exibiam um aumento de moderado (5 Mrad) a significativo (20 Mrad) em suas taxas de degradação, o que daria origem a uma pseudo degradação superficial de 20-5 a 0 Mrad às construções de filme multicamadas.

Claims (13)

REIVINDICAÇÕES

1. Uma forma de dosagem farmacêutica estéril caracterizada por compreender um polímero de lactídeo, um polímero de glicolídeo ou um copolímero de lactídeo-glicolídeo, revestido com éster, hipercomprimido com um ingrediente farmacêutico ativo onde a referida forma de dosagem farmacêutica estéril foi esterilizada com um feixe de elétrons.

2. Uma forma de dosagem farmacêutica estéril, de acordo com a reivindicação 1, caraterizado pelo ingrediente farmacêutico ativo ser selecionado a partir de um grupo que consiste de esteróides, fármacos anti-inflamatórios não esteróides, anti-histamínicos, antibióticos, midriáticos, anestésicos antagonistas beta-adrenérgicos, agonistas adrenérgicos alfa-2-beta, estabilizadores de mastócitos, análogos de prostaglandinas, simpatomiméticos, parassimpatomiméticos, agentes antiproliferativos, agentes para reduzir a angiogênese ocular e a neovascularização, vasoconstritores, agentes antineoplásicos, um polinucleotídeo ou um análogo de proteína recombinante, inibidores angiogênicos e combinações dos mesmos.

3. Uma forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo polímero ser selecionado a partir de um grupo que consiste de poli(dl-lactídeo), poliglicolídeo, poli(glicolídeo-co-lactídeo), poli(glicolídeo-co-dl-lactídeo), um polímero em bloco de poliglicolídeo, carbonato de trimetileno e óxido de polietileno, ou uma mistura de qualquer um dos anteriores.

4. Uma forma de dosagem farmacêutica estéril, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pela microcápsula ser comprimida pela aplicação de 50K psi a 350K psi.

5. Uma forma de dosagem farmacêutica estéril, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pela microcápsula ser comprimida pela aplicação de 100K psi a 300K psi.

6. Uma forma de dosagem farmacêutica estéril, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pela microcápsula ser comprimida pela aplicação de 200K psi a 300K psi.

7. Uma forma de dosagem farmacêutica estéril, de acordo com a reivindicação 1, onde o agente terapêutico é um esteroide.

8. Um método para preparar uma forma de dosagem farmacêutica estéril hipercomprimida de um polímero de lactídeo, polímero de glicolídeo um copolímero de lactídeo-glicolídeo caracterizado por compreender: (a) combinar um ingrediente farmacêutico ativo com um polímero de lactídeo, um polímero de glicolídeo ou um copolímero de lactídeo-glicolídeo, revestido com éster, para formar um produto em pó; (b) comprimir o produto em pó da etapa (a) para formar uma forma de dosagem hipercomprimida; e (c) expor a forma de dosagem hipercomprimida da etapa (b) a uma quantidade esterilizante de uma fonte de radiação de feixe de elétrons para formar um produto esterilizado.

9. Um método para preparar uma forma de dosagem farmacêutica estéril hipercomprimida, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por ingrediente farmacêutico ativo ser selecionado a partir de um grupo que consiste de esteróides, fármacos anti-inflamatórios não esteróides, anti-histamínicos, antibióticos, midriáticos, anestésicos antagonistas beta-adrenérgicos, agonistas adrenérgicos alfa-2-beta, estabilizadores de mastócitos, análogos de prostaglandinas, simpatomiméticos, parassimpatomiméticos, agentes antiproliferativos, agentes para reduzir a angiogênese ocular e a neovascularização, vasoconstritores, agentes antineoplásicos, um polinucleotídeo ou um análogo de proteína recombinante, inibidores angiogênicos e combinações dos mesmos.

10. Um método para preparar uma forma de dosagem farmacêutica estéril hipercomprimida, de acordo com a reivindicação 8, caraterizado pelo polímero ser selecionado a partir de um grupo que consiste de poli(dl-lactídeo), poliglicolídeo, poli(glicolídeo-co-lactídeo), poli(glicolídeo-co-dl-lactídeo), um polímero em bloco de poliglicolídeo, carbonato de trimetileno e óxido de polietileno, ou uma mistura de qualquer um dos anteriores.

11. Um método para preparar uma forma de dosagem farmacêutica estéril hipercomprimida, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pela microcápsula ser comprimida pela aplicação de 50K psi a 350K psi.

12. Um método para preparar uma forma de dosagem farmacêutica estéril, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pela microcápsula ser comprimida pela aplicação de 100K psi a 300K psi.

13. Um método para preparar uma forma de dosagem farmacêutica estéril hipercomprimida, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pela microcápsula ser comprimida pela aplicação de 200K psi a 300K psi.