RU2390355C2 - Фармацевтические композиции для доставки с регулируемым высвобождением биологически активных соединений - Google Patents

Фармацевтические композиции для доставки с регулируемым высвобождением биологически активных соединений Download PDF

Info

Publication number
RU2390355C2
RU2390355C2 RU2007105872/15A RU2007105872A RU2390355C2 RU 2390355 C2 RU2390355 C2 RU 2390355C2 RU 2007105872/15 A RU2007105872/15 A RU 2007105872/15A RU 2007105872 A RU2007105872 A RU 2007105872A RU 2390355 C2 RU2390355 C2 RU 2390355C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
biologically active
active compound
pharmaceutical composition
verapin
composition according
Prior art date
Application number
RU2007105872/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007105872A (ru
Inventor
Ли ЮХУА (US)
Ли ЮХУА
Бенджамин ЧИЕН (US)
Бенджамин ЧИЕН
Original Assignee
Квест Фармасьютикал Сёвисес
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Квест Фармасьютикал Сёвисес filed Critical Квест Фармасьютикал Сёвисес
Publication of RU2007105872A publication Critical patent/RU2007105872A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2390355C2 publication Critical patent/RU2390355C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/31—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/541—Organic ions forming an ion pair complex with the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/548—Phosphates or phosphonates, e.g. bone-seeking
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтики, более конкретно к фармацевтической композиции для доставки с регулируемым высвобождением биологически активных соединений субъекту, содержащей: а) комплекс биологически активного соединения, содержащего по меньшей мере одну основную функциональную группу, и полианиона, являющегося производным гексагидроксициклогексана, содержащего по меньшей мере две отрицательно заряженные функциональные группы; и б) фармацевтически приемлемый носитель, содержащий биоразлагаемый нерастворимый в воде полимер. Изобретение обеспечивает систему доставки, которая стабилизирует биологически активные соединения, контролирует разложение полимеров, ограничивает эффект всплеска и поддерживает высвобождение лекарства в пределах терапевтических границ длительности лечения. 5 н. и 24 з.п. ф-лы, 8 табл.

Description

Данное изобретение имеет приоритет предварительной заявки на патент США, серийный номер 60/600907, поданной 12 августа 2004.
1. Область изобретения
Данное изобретение относится к области доставки с регулируемым высвобождением биологически активных соединений и к композициям и способам, применимым для доставки с регулируемым высвобождением биологически активных соединений, содержащих по меньшей мере одну основную группу.
2. Предшествующий уровень техники
Возможность доставки биологически активных соединений регулируемым способом в течение некоторого периода времени является постоянной проблемой. Доставка с регулируемым высвобождением биологически активных соединений может улучшить биодоступность путем их защиты от разрушения in vivo и одновременно заменить многократные инъекции или длительные инфузии, которые необходимы вследствие короткого периода полувыведения этих биологически активных соединений. Сниженная частота введения может улучшить соблюдение больным режима и схемы лечения. Биоразлагаемые полимеры применяют более чем три десятилетия в качестве носителей для лекарств в имплантируемых устройствах [Langer, R. and Chasin, M. (Eds) Polymers as Drug Delivery Systems, Marcel Dekker, New York, NY, 1990]. Преимуществом применения биоразлагаемых полимеров в качестве носителей для длительной доставки биологически активных соединений является то, что они не требуют удаления после доставки своих доз, поскольку они гидролизуются до растворимых нетоксичных олигомеров и мономеров. Уровень биологического разложения зависит от физико-химических свойств полимеров, включая упорядоченность структуры, гидрофобность, химическую структуру, молекулярную массу и распределение молекулярной массы. Теоретически эти свойства могут быть предумышленными или специально разработанными для создания систем доставки лекарства с регулируемым высвобождением и желаемой длительностью лечения.
В уровне техники описаны различные биологически активные соединения в комбинации с биоразлагаемыми полимерами для достижения длительного высвобождения путем применения подходящих для физиологических условий полимеров. Биологически активное соединение в композициях из уровня техники может быть в форме незаряженной молекулы, молекулярного комплекса, соли, простого эфира, сложного эфира или амида [US 6528080, 5739176, 5077049 и US 4938763]. Характерные примеры солей, применяемых в инъецируемых или имплантируемых композициях, включают ацетат, хлорид, цитрат, малеат, фосфат, сукцинат, сульфат, тартрат и так далее. Однако успех таких композиций ограничен несколькими биологически активными соединениями, которые являются стабильными и имеют значительный терапевтический диапазон концентрации в крови, например леупролид, гозорелин и rhGH. Если биологически активное соединение содержит реакционноспособные функциональные группы и имеет ограниченное терапевтическое окно концентрации в крови, успешное создание систем доставки с регулируемым высвобождением для такого биологически активного соединения становится очень трудным. В первую очередь, это происходит вследствие нестабильности биологически активных соединений в системах доставки и паттерна нерегулируемого высвобождения биологически активных соединений из систем доставки, например эффекта всплеска в начале, в середине и в конце высвобождения. Некоторые биологически активные соединения, содержащие основные группы (включая первичные, вторичные и третичные амины), могут представлять серьезные препятствия для успешного создания систем доставки с регулируемым высвобождением с применением биоразлагаемых полимеров. Данные соединения могут изменять (или катализировать) процесс гидролиза полимерного носителя нерегулируемым образом и/или взаимодействовать с полимерами или продуктами их разложения с образованием нежелательных амидопроизводных лекарства. Образование этих производных не только снижает фактически доставляемую дозу, но также может вызвать непредвиденный побочный эффект. Взаимодействие/реакция между биологически активным соединением и полимерными носителями может происходить либо: 1) во время изготовления, когда биологически активные соединения включают в полимерный носитель, например микроинкапсуляцией, впрыском под давлением, экструзией, перемешиванием с растворами полимера в органическом растворителе и так далее; 2) во время хранения; и 3) во время процесса биологического разложения и высвобождения биологически активного соединения in vivo.
Есть сообщения о взаимодействии/реакции между биологически активными соединениями, содержащими основные функциональные группы, то есть амины, и полимерами в течение процесса создания микрочастиц с применением способов испарения/экстракции растворителя, где биологически активное соединение и полимер растворяли/диспергировали в органических растворителях [Krishnan M. and Flanagan DR., J Control Release. 2000, Nov. 3; 69 (2): 273-81]. Образовалось значительное количество амидных группировок. Со всей очевидностью было показано, что растворители, обычно применяемые для производства систем доставки лекарства на основе биоразлагаемых полимеров, могут допускать быструю реакцию между биологически активным соединением и полимером. В другом исследовании сообщалось об ускоренном разложении полимеров органическими аминами [Lin W.J., Flanagan D.R., Linhardt R.J. Pharm Res. 1994, Jul; 11 (7): 1030-4]. Есть сообщения также о том, что разложение полимерной матрицы, содержащей простые соли лекарства, например эпирубицин HCl, ускоряет, как обнаружилось, разложение полимеров и впоследствие влияет на характер высвобождения из этих частиц [Birnbaum DT, Brannon-Peppas L. Molecular weight distribution changes during degradation and release of PLGA nanoparticles containing epirubicin HCl. J Biomater Sci Polym Ed., 2003; 14 (1): 87-102]. Domb и другие сообщают о том, что лекарства, содержащие реакционноспособные амины и их соли, при разложении в водной среде in vitro также облегчают разложение биоразлагаемых полимеров [Domb A.J., Turovsky L., Nudelman R., Pharm Res. 1994 Jun; 11 (6): 865-8]. И реакция, и каталитическое разложение нежелательны для доставки биологически активных соединений с регулируемым высвобождением в течение продолжительного периода времени.
Когда биоразлагаемые полимеры, такие как полимолочная кислота, полигликолевая кислота, полигидроксимасляная кислота, полиортоэфиры, полиацетали и тому подобное, применяют в качестве систем доставки лекарства, биологическое разложение полимеров (таких как полилактид и полилактид-со-гликолид, например) приводит к водопоглощению и образованию водных каналов или пор, из которых могут просочиться (или диффундировать) биологически активные соединения, если они становятся водорастворимыми. К тому же накопление продуктов разложения полимера снижает рН внутри матриц разлагающегося полимера, и в последнее время сообщается о локальных значениях рН между 1,5 и 4,7 (Na DH, Youn YS, Lee SD, Son МО, Kim WA, DeLuca PP, Lee КС. Monitoring of peptide acylation inside degrading PLGA microspheres by capillary electrophoresis and MALDI-TOF mass spectrometry. J Control Release. 2003, Oct. 30; 92 (3): 291-9; и приведенные там ссылки). Кислая микросреда внутри полимерных матриц может вызвать несколько нежелательных химических реакций разложения, особенно в отношении биологически активных соединений, содержащих реакционноспособные аминогруппы, таких как пептиды и белки.
Больше примеров в отношении нестабильности или реакции/взаимодействия биологически активных соединений и полимеров во время изготовления, хранения и высвобождения in vivo разобрано в литературе из уровня техники [Schwendeman S.P. Recent advances in the stabilization of proteins encapsulated in injectable PLGA delivery systems. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2002; 19 (1); 73-98; Sinha VR, Trehan A., Biodegradable microspheres for protein delivery. J Control Release. 2003, Jul 31; 90 (3): 261-80, все они включены в данное описание посредством ссылки].
Некоторые органические кислоты, такие как уксусная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, винная кислота, гепарин, аскорбиновая кислота и их нетоксичные соли, описаны в уровне техники, и их применяют в различных биоразлагаемых системах с регулируемым высвобождением в качестве усилителей полимерного разложения (РСТ заявка на патент WO 93/17668 (стр.14, строки 4-13) и патент США 4675189) (колонка 11, строки 5-19). Таким образом, не ожидают, что добавки таких кислот стабилизируют полимеры.
Разработаны различные другие подходы для достижения успешной доставки с регулируемым высвобождением биологически активных соединений, содержащих реакционноспособные основные группы. Однако, несмотря на огромный масштаб научного поиска, до настоящего времени существуют лишь несколько имеющихся в продаже продуктов для доставки с регулируемым высвобождением биологически активных соединений [см., например, патент США №№4728721 (Леупролид, Lupron Depot); 4938763 (Леупролид, Eligard); 5225205 (Памоат трипторелина, Trelstar); 4767628 (ацетат гозерелина, Zoladex); 5538739 (Октреотид, SANDOSTATIN LAR); 5654010 (рекомбинантный гормон роста человека, Nutropin Depot); 4675189; 5480656; 4728721].
Очевидно, что имеется потребность в создании новой и подходящей системы доставки, которая стабилизирует биологически активные соединения, контролирует разложение полимеров, ограничивает эффект всплеска и поддерживает высвобождение лекарства в пределах терапевтических границ длительности лечения. Таким образом, задачей изобретения является преодоление вышеперечисленных недостатков из уровня техники и предложение фармацевтической композиции для доставки с регулируемым высвобождением биологически активных соединений субъекту, содержащей:
а) комплекс биологически активного соединения, содержащего по меньшей мере одну основную функциональную группу, и полианиона, являющегося производным гексагидроксициклогексана, содержащего по меньшей мере две отрицательно заряженные функциональные группы; и
б) фармацевтически приемлемый носитель, содержащий биоразлагаемый нерастворимый в воде полимер.
Согласно данному изобретению также предложены способы получения таких фармацевтических композиций с регулируемым высвобождением и способы их применения.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно настоящему изобретению предложены композиции и способы доставки с регулируемым высвобождением одного или более биологически активных соединений субъекту. В частности, фармацевтическая композиция для доставки с регулируемым высвобождением биологически активных соединений субъекту, содержащая: а) комплекс биологически активного соединения, содержащего по меньшей мере одну основную функциональную группу, и полианиона, являющегося производным гексагидроксициклогексана, содержащего по меньшей мере две отрицательно заряженные функциональные группы; и б) фармацевтически приемлемый носитель, содержащий биоразлагаемый нерастворимый в воде полимер. Полученный комплексообразованием из биологически активного соединения и полианиона компактный стабильный комплекс может быть включен в систему дозирования пролонгированного действия, имеющую небольшой начальный всплеск высвобождения и более желательную кривую высвобождения лекарства в течение времени, чем та, что обнаружена во многих документах из уровня техники.
Неожиданно было обнаружено, что полианионы по данному изобретению могут понижать или предотвращать взаимодействие/реакцию между биологически активными соединениями, содержащими основные группы, и полимерами или продуктами их разложения путем формирования стабильных комплексов. Комплексы могут быть плохо растворимы в воде или биологической жидкости. Предпочтительно комплексы также плохо растворимы в растворителях, применяемых для приготовления лекарственной формы. Эти характеристики могут не только стабилизировать биологически активное соединение и замедлить разложение полимера во время процесса изготовления, но также в течение высвобождения путем снижения или предотвращения взаимодействия/реакции между биологически активным соединением и полимером и/или продуктами его разложения. Более важно то, что эти характеристики могут привести к высоко желаемому профилю высвобождения при доставке биологически активных соединений из биоразлагаемых полимерных носителей. Это может обеспечить возможность постоянной доставки биологически активного соединения субъекту в течение длительных периодов времени, например от недель до месяцев, для оказания благоприятного воздействия на субъект.
По этой причине задачей данного изобретения является предложение фармацевтической композиции для доставки с регулируемым высвобождением биологически активных соединений субъекту, содержащей: а) комплекс биологически активного соединения, содержащего по меньшей мере одну основную функциональную группу, и полианиона, являющегося производным гексагидроксициклогексана, содержащего по меньшей мере две отрицательно заряженные функциональные группы; и б) фармацевтически приемлемый носитель, содержащий биоразлагаемый нерастворимый в воде полимер.
В задачу настоящего изобретения также входит предложение группы биологически активных соединений, содержащих по меньшей мере одну основную функциональную группу, которые могут оказывать благоприятное воздействие из систем доставки с длительным регулируемым высвобождением.
В задачу настоящего изобретения также входит предложение группы полианионов, которые могут формировать стабильный комплекс с биологически активными соединениями.
Задача настоящего изобретения также заключается в предложении способа получения комплексов биологически активного соединения и полианиона по данному изобретению.
В задачу настоящего изобретения также входит предложение комплекса, который может понижать или предотвращать нежелательное разложение полимеров биологически активным соединением не только во время изготовления и хранения, но также во время разложения полимера и высвобождения лекарства in vivo.
Задача настоящего изобретения также заключается в предложении комплекса, который может стабилизировать биологически активное соединение не только во время изготовления и хранения, но также во время разложения полимера и высвобождения лекарства in vivo.
В задачу настоящего изобретения также входит предложение фармацевтически приемлемого носителя, содержащего биоразлагаемые нерастворимые в воде полимеры с диспергированным в них комплексом биологически активное соединение/полианион, который обнаруживает длительное высвобождение биологически активного соединения.
Задача настоящего изобретения также заключается в предложении фармацевтически приемлемой композиции с включенным в нее комплексом биологически активное соединение/полианион, которая может высвобождать биологически активное соединение, сохраняющее свои биологические активности.
В задачу настоящего изобретения также входит предложение фармацевтически приемлемой композиции для применения в медицинских целях, таких как доставка лекарства, вакцинация, генная терапия и так далее.
Задача настоящего изобретения также заключается в предложении фармацевтически приемлемой композиции, подходящей для перорального и парентерального введений; введения через слизистые оболочки; введения в глаза; подкожной, внутрисуставной или внутримышечной инъекции; ингаляционных введений и местных введений.
Эти аспекты задачи настоящего изобретения станут очевидными после прочтения нижеследующего подробного описания раскрытых воплощений.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для доставки с регулируемым высвобождением биологически активных соединений субъекту, содержащим: а) комплекс биологически активного соединения, содержащего по меньшей мере одну основную функциональную группу, и полианиона, являющегося производным гексагидроксициклогексана, содержащего по меньшей мере две отрицательно заряженные функциональные группы; и б) фармацевтически приемлемый носитель, содержащий биоразлагаемый нерастворимый в воде полимер; и способам изготовления и применения таких композиций. Композиции по данному изобретению могут быть изготовлены в виде любой стандартной фармацевтической формы для введения способом, известным в уровне техники. Неограничивающими примерами композиций по данному изобретению являются растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии, капли, аэрозоли, кремы, полутвердые формы, пасты, капсулы, таблетки, твердые имплантаты или микрочастицы. Преимущества фармацевтических композиций по данному изобретению включают небольшой начальный всплеск и стабильное регулируемое высвобождение биологически активных соединений in vivo. Это может обеспечить возможность постоянной доставки биологически активного соединения субъекту в течение длительных периодов времени, например от дней до месяцев.
Термин «один», используемый здесь, подразумевает «один или более» и «по меньшей мере один».
Термин «биологически активное соединение» подразумевает включение любых материалов, имеющих диагностические и/или терапевтические свойства, включая небольшие молекулы, макромолекулы, пептиды, белки или ферменты, но не ограничиваясь ими. Неограничивающими примерами терапевтических свойств являются антиметаболические, противогрибковые, противовоспалительные, противоопухолевые, противоинфекционные, антибиотические, питательные, агонистические и антагонистические свойства.
Точнее биологически активные соединения по данному изобретению могут быть любыми соединениями, способными образовывать комплекс с полианионом, являющимся производным гексагидроксициклогексана, в частности соединением, содержащим электронодонорную основную группу, такую как основный атом азота, например амин, имин или кольцевой азот. Биологически активные соединения предпочтительно содержат одну или более незащищенную аминную функциональную группу, способную к протонированию, особенно предпочтительно множество таких групп. Биологически активные соединения, применимые в изготовлении стабильного комплекса по данному изобретению, включают: доксорубицин, доксициклин, дилтиазам, циклобензаприн, бацитрацин, носкапин, эритромицин, полимиксин, ванкомицин, нортриптилин, хинидин, эрготамин, бензтропин, верапамил, флунаризин, имипрамин, гентамицин, канамицин, неомицин, амоксициллин, амикацин, арбекацин, бамбермицины, бутирозин, дибекацин, дигидрострептомицин, фортимицин, изепамицин, микронимицин, нетилмицин, паромицин, рибостамицин, рапамицин, сизомицин, стрептомицин и тобрамицин, амикацин, неомицин, стрептомицин и тобрамицин, пириметамин, налтрексон, лидокаин, прилокаин, мепивакаин, бупивакаин, тетракаин, ропивакаин, окситоцин, вазопрессин, адренокортикотропный гормон (АСТН), эпидермальный фактор роста (EGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), пролактин, лютеинизирующий гормон, рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (LHRH), агонисты LHRH, антагонисты LHRH, гормоны роста (включая человеческий, свиной и бычий), соматолиберин, инсулин, эритропоэтин (включая все белки с эритропоэтической активностью), соматостатин, глюкагон, интерлейкин, интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма, гастрин, тетрагастрин, пентагастрин, урогастрон, секретин, кальцитонин, энкефалины, эндорфины, ангиотензины, тиролиберин (TRH), фактор некроза опухоли (TNF), паратиреоидный гормон (РТН), фактор роста нервов (NGF), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), колониестимулирующий фактор макрофагов (M-CSF), гепариназа, эндотелиальный фактор роста сосудов (VEG-F), белок, участвующий в остеогенезе (BMP), hANP, глюкагоноподобный пептид (GLP-1), экзенатид, пептид YY (PYY), ренин, брадикинин, бацитрацины, полимиксины, колистины, тироцидин, грамицидины, циклоспорины (включающие синтетические аналоги и их фармакологически активные фрагменты), ферменты, цитокины, антитела, вакцины, антибиотики, антитела, гликопротеины, фолликулостимулирующий гормон, киоторфин, тафтсин, тимопоэтин, тимозин, тимостимулин, гуморальный фактор тимуса, сывороточный тимусовый фактор, колониестимулирующие факторы, мотилин, бомбезин, динорфин, нейротензин, церулеин, урокиназа, калликреин, аналоги и антагонисты вещества Р, ангиотензин II, факторы свертывания крови VII и IX, лизоцим, грамицидины, меланотропин, рилизинг-гормон тиреоидного гормона, тиреотропин, панкреозимин, холецистокинин, плацентарный лактоген человека, хорионический гонадотропин человека, пептид, стимулирующий синтез белка, желудочный ингибиторный пептид, вазоактивный пептид кишечника, тромбоцитарный фактор роста и их синтетические аналоги и модификации и фармакологически активные фрагменты, но не ограничены ими.
Термин «полианион», как он определен здесь, подразумевает включение любых молекул, содержащих по меньшей мере две или более отрицательно заряженные функциональные группы. Полианионы по данному изобретению получают из гексагидроксициклогексана этерификацией фосфатной или сульфатной групп, способных к образованию стабильных комплексов с биологически активными соединениями. Мио-инозит является одним из девяти известных цис-транс изомеров гексагидроксициклогексана, 6-углеродной кольцевой структуры, в избытке обнаруживаемой в растениях и животных. Например, инозитгексафосфат (InP6, фитиновая кислота) является природным диетическим ингредиентом и составляет 0,4-6,4% (м/м) большинства зерновых, бобовых, орехов, масличных семян и сои. Увеличение количества данных указывает на то, что многие, если не все, клетки млекопитающих содержат инозитполифосфаты с 5 или более фосфатными группами. Например, InP6 обнаруживают в большинстве клеток млекопитающих, где он может принимать участие в регуляции множества важных клеточных функций. Также было показано, что InP6 функционирует в качестве антиоксиданта путем хелатирования двухвалентных катионов, таких как медь и железо, с предотвращением образования реакционноспособных кислородных радикалов, ответственных за клеточное повреждение и канцерогенез. Некоторые другие примеры полианиона инозита включают низшие инозитфосфаты (то есть инозитпентафосфат, инозиттетрафосфат, инозиттрифосфат, инозитдифосфат) и другие полифосфорилированные органические соединения, инозитгексасульфат (InS6) и низшие инозитсульфаты, но не ограничены ими. Полианионы могут быть или в кислотной, или в солевой формах.
Особенно предпочтительны полианионы с по меньшей мере двумя или более отрицательно заряженными группами, в частности инозитгексафосфат (InP6, фитиновая кислота) и инозитгексасульфат (InS6).
Термин «стабильный комплекс» подразумевает ссылку на физически и химически стабильный комплекс, который образуется при подходящем объединении биологически активного соединения и полианиона в условиях, в которых образуется такой стабильный комплекс, например, водные растворы биологически активного соединения и полианиона перемешивают до образования комплексных форм. Комплекс может быть в твердой форме (например, паста, гранулы, порошок или лиофилизат) или порошкообразная форма комплекса может быть измельчена достаточно мелко для того, чтобы быть однородно диспергированной в биоразлагаемых полимерных носителях. Этот комплекс типично принимает форму осадка, который получают при объединении водных препаратов биологически активного соединения и полианиона. Возможно, в комплекс могут быть включены один или более фармацевтически приемлемые эксципиенты. Такие эксципиенты могут функционировать в качестве стабилизаторов биологически активного соединения или его комплекса. Неограничивающие примеры включают гидросульфит натрия, п-аминобензойную кислоту, тиомочевину, глицин, метионин, маннит, сахарозу, полиэтиленгликоль (PEG) и тому подобное.
В качестве примера в воде могут быть растворены растворимые антибиотики (например, доксорубицин) и к ним добавлен раствор InP6. Лекарство:комплекс InP6 выпадает в осадок. Осадки могут быть промыты и затем выделены центрифугированием или фильтрацией. Выделенный комплекс сушили в вакууме.
В качестве другого примера к раствору местного анестетика (например, гидрохлорида тетракаина) может быть добавлен водный раствор InP6. Лекарство:комплекс InP6 выпадает в осадок.
В качестве другого примера к раствору пептида (например, глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1)) может быть добавлен водный раствор InP6. Пептид: комплекс InP6 выпадает в осадок. Осадки могут быть промыты и затем выделены центрифугированием или фильтрацией. Выделенный комплекс сушили в вакууме.
В качестве другого примера к раствору фермента (например, лизоцима) может быть добавлен водный раствор InP6. Фермент:комплекс InP6 выпадает в осадок. Осадки могут быть промыты и затем выделены центрифугированием или фильтрацией. Выделенный комплекс сушили в вакууме.
Стабильный комплекс биологически активного соединения и полианиона по данному изобретению может быть включен в фармацевтически приемлемый носитель, содержащий биоразлагаемые нерастворимые в воде полимеры, возможно, с несколькими эксципиентами. Термин «биоразлагаемый нерастворимый в воде полимер» подразумевает включение любых биосовместимых и/или биоразлагаемых синтетических и природных полимеров, которые можно применять in vivo. «Биоразлагаемый нерастворимый в воде полимер» также подразумевает включение полимеров, которые нерастворимы или становятся нерастворимыми в воде или биологической жидкости при 37°С. Полимеры могут быть очищены, возможно, для удаления мономеров и олигомеров с применением известных из уровня техники методик (например, патент США 4728721). Некоторыми неограничивающими примерами полимеров являются полилактиды, полигликолиды, поли(лактид-со-гликолид)ы, поликапролактоны, полидиоксаноны, поликарбонаты, полигидроксибутираты, полиалкиленоксалаты, полиангидриды, полиамиды, полиэфирамиды, полиуретаны, полиацетали, полиортокарбонаты, полифосфазены, полигидроксивалераты, полиалкиленсукцинаты, и полиортоэфиры, и сополимеры, блоксополимеры, сополимеры с разветвленной цепью, терполимеры и их комбинации и смеси.
Кроме того, биоразлагаемый нерастворимый в воде полимер может включать полимеры с защищенным концом, незащищенным концом или смесь полимеров с защищенным концом, незащищенным концом. Полимер с защищенным концом обычно определяют как имеющий защищенные карбоксильные концевые группы. Полимер с незащищенным концом, как классически определяют в уровне техники, характерно имеет свободные карбоксильные концевые группы.
Подходящие молекулярные массы полимеров может определить специалист в данной области. Факторы, которые могут быть учтены при определении молекулярных масс, включают желаемую скорость полимерного разложения, механическую прочность и скорость растворения полимера в растворителе. Типично подходящий диапазон молекулярных масс полимеров составляет от приблизительно 2000 Да до приблизительно 150000 Да при полидисперсности от 1,1 до 2,8, в зависимости от выбранного для применения полимера наряду с другими факторами.
При использовании здесь термин «фармацевтически приемлемый носитель» предполагает включение любых носителей, таких как полимеры или гели, с чувствительными к среде характеристиками (например, термочувствительные, рН-чувствительные, электрочувствительные и так далее), инъецируемых растворов или суспензий, частиц, пленок, пилюль, цилиндров, дисков, микрокапсул, микросфер, наносфер, микрочастиц, пластин, мицелл, липосом и других известных конфигураций полимеров, применяемых для доставки лекарств.
Способы формирования различных фармацевтически приемлемых полимерных носителей хорошо известны в уровне техники. Например, различные способы и материалы описаны в патентах США: 6410044; 5698213; 6312679; 5410016; 5529914; 5501863; и РСТ публикациях № WO 93/16687, 4938763; 5278201; 5278202; EP 0058481, которые включены сюда посредством ссылки.
Согласно данному изобретению композиции могут быть изготовлены, когда комплекс биологически активное соединение/полианион диспергируют в полимерной матрице с образованием твердых имплантатов, которые могут быть инъецированы или имплантированы субъекту. Эти имплантаты могут быть изготовлены из комплекса биологически активное соединение/полианион по данному изобретению, возможно содержащего фармацевтически приемлемые эксципиенты, с применением стандартных методик полимерной плавки, таких как экструзия, прессование и литье под давлением, но не ограничиваясь ими, где повышенные температуры (предпочтительно менее 100°С) применяют для плавления полимерной матрицы при приготовлении имплантата. Изготовление таких имплантатов можно проводить в асептических условиях или альтернативно при заключительной стерилизации облучением с применением гамма-облучения или стерилизации электронными лучами, но не ограничиваясь ими.
Согласно одному воплощению настоящего изобретения гомогенная смесь комплексов биологически активное соединение/полианион и полимеров может быть изготовлена сухим смешиванием в любом подходящем устройстве, например в грануляторе, и при комнатной температуре или даже при более низкой температуре, например менее 10°С. Количественное соотношение измельченных компонентов может варьировать в широком диапазоне, например от 0,1 до 30% по массе биологически активного соединения, в зависимости от требуемых терапевтических эффектов. Гомогенная смесь комплексов биологически активное соединение/полианион и полимеров может быть также изготовлена диспергированием комплексов в растворе полимера в органическом растворителе с последующим удалением органического растворителя испарением или лиофилизацией. Полученное твердое вещество может быть измельчено в тонкие порошки.
Согласно данному изобретению как только данная смесь полностью гомогенизирована, она может быть сформована с применением известных из уровня техники методик. Например, она может быть постепенно спрессована при постепенном нагревании перед формованием. Степень сжатия может варьировать в зависимости от многих факторов, таких как конфигурация устройства или размер зерна порошкообразной смеси. Из-за дальнейшего продвижения смеси ее подвергают более критичному контролю предварительного нагревания и изменения: в зависимости от характера продуктов, подвергаемых обработке (сополимер, биологически активное соединение), прилагают все усилия для поддержания температурного градиента, не превышающего приблизительно 100°С. Начальная температура, которой подвергают измельченную смесь, может быть 25°С, выше или ниже в зависимости от обстоятельств.
Температуру формования следует поддерживать на максимально низком уровне, предпочтительно не превышая 100°С, а верхняя граница температуры продиктована природой биологически активного соединения, которое не следует подвергать повреждению. Адекватное давление и адекватная температура содействуют лучшей гомогенизации ингредиентов, и в частности, равномерное распределение комплекса во всей массе сополимера может быть легко установлено с помощью проведения простых экспериментов.
Альтернативно гомогенизированные порошки могут быть подвергнуты компрессионному формованию при комнатной температуре похожим на приготовление FTIR пилюли образом.
Согласно одному воплощению данного изобретения сополимер D,L-лактида и гликолида с молярным отношением D,L-лактида к гликолиду 50/50 растворяют в метиленхлориде. К этому раствору добавляют фитат тетракаина и диспергируют в смесителе с большим усилием сдвига. Полученную смесь помещают в роторный испаритель и удаляют большую часть метиленхлорида под вакуумом. Полученную густую дисперсию выливают на стеклянную пластинку для формирования пленки. Пленку, полученную таким образом, плавят и подвергают компрессионному формованию для придания пленке толщины около 0,5 мм.
Согласно данному изобретению гомогенизированные порошки альтернативно могут быть расплавлены и подвергнуты компрессионной экструзии или литью под давлением в различные формы твердых имплантатов, как известно из уровня техники. Данная экструзия может быть произведена посредством выпускного отверстия стандартной формы и размеров. Охлаждение экструдированного продукта достигают любыми подходящими средствами, такими как холодный стерильный воздух или газ, или просто естественная потеря тепла.
Согласно данному изобретению эти твердые лекарственные формы, например волокно, стержень, пленка или пластина, могут быть доведены до форм микрочастиц дроблением или перемалыванием. Адекватно охлажденный вышеописанный экструдированный или формованный продукт затем измельчают при низкой температуре, предпочтительно при температуре ниже 0°С или даже гораздо ниже, например при -20°С. Продукт, измельченный таким образом, может быть затем подвергнут просеиванию для получения желаемого размера частиц. Предпочтительные размеры частиц могут варьироваться в пределах от 1 □м до 500 □м, и эти системы доставки на основе микрочастиц могут быть суспендированы в подходящем стандартном фармацевтически приемлемом инъекционном носителе.
Согласно другому аспекту данного изобретения особенно эффективные и полезные парентеральные фармацевтические композиции биологически активных соединений могут быть также изготовлены в форме растворов или суспензий полимера в фармацевтически приемлемом растворителе, содержащем диспергированный или солюбилизированный комплекс лекарство/полианион. Реакционноспособные группы биологически активного соединения недоступны для взаимодействия с полимером в растворе вследствие образования комплекса с полианионом. Таким образом, стабильность биологически активного соединения в композициях по настоящему изобретению повышали путем комплексообразования с полианионами по данному изобретению.
Таким образом, однако, согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая биологически активное соединение в комплексе с полианионом и полимером, для пролонгированного высвобождения биологически активного соединения, отличающаяся тем, что данная композиция находится в форме раствора/суспензии для инъекций, содержащая:
(а) комплекс биологически активного соединения, содержащего по меньшей мере одну основную функциональную группу, и производного гексагидроксициклогексана, содержащего по меньшей мере две отрицательно заряженные функциональные группы; и
(б) биоразлагаемый нерастворимый в воде полимер;
(в) фармацевтически приемлемый органический растворитель, который является растворителем для полимера.
Подходящие биологически активное соединение и полианион являются такими, как определено выше, и в частности, предпочтительные полианионы представляют собой полианионы, содержащие по меньшей мере две фосфатные или сульфатные группы, как определено выше, предпочтительно InP6 или InS6.
Молярное отношение биологически активного соединения и полианиона в комплексе будет варьировать от 0,1:1 до 1:0,1 в зависимости от природы биологически активного соединения и полианиона и периода желаемого высвобождения пептидного лекарства.
Можно использовать любой подходящий биоразлагаемый полимер, при условии, что полимер нерастворим или становится нерастворимым в водной среде или жидкости организма при 37°С. Подходящие биоразлагаемые полимеры являются такими, как определено выше.
Тип, молекулярная масса и количество биоразлагаемого полимера, присутствующего в композициях, может оказывать влияние на продолжительность времени, в течение которого происходит высвобождение биологически активного соединения из имплантата с регулируемым высвобождением. Выбор типа, молекулярной массы и количества биоразлагаемого полимера, присутствующего в композициях, для достижения желаемых характеристик имплантата с регулируемым высвобождением может быть осуществлен обычным специалистом в данной области.
Подходящий фармацевтически приемлемый органический растворитель включает N-метил-2-пирролидон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, пропиленкарбонат, капролактам, триацетин, бензилбензоат, бензиловый спирт, этиллактат, глицерилтриацетат, сложные эфиры лимонной кислоты и полиэтиленгликоли, алкоксиполиэтиленгликоли, полиэтиленгликольацетаты, гликофурал, ди(пропиленгликоль)метиловый эфир, ди(пропиленгликоль)-диметиловый эфир, ацетат ди(пропиленгликоль)метилового эфира и так далее или любую их комбинацию, но не ограничен ими.
Критериями для органических растворителей биоразлагаемых полимеров являются их фармацевтическая приемлемость и способность к смешиванию до дисперсности в водной среде или жидкости организма. Подходящий органический растворитель должен иметь способность к диффузии в жидкость организма с тем, чтобы жидкая композиция коагулировала или затвердела с образованием имплантата на месте. Можно применять один и/или смесь таких растворителей, пригодность таких растворителей может быть легко определена проведением простых экспериментов.
Фармацевтические композиции по данному изобретению типично содержат биологически активное соединение в пределах от 0,1 до 40% масса/объем. Обычно оптимальное лекарственное наполнение зависит от периода желаемого высвобождения и эффективности биологически активного соединения. Очевидно, что для биологически активного соединения с низкой эффективностью и более длительным периодом высвобождения могут быть необходимы более высокие уровни включения.
Вязкость композиций, являющихся растворами, по данному изобретению определяют по молекулярной массе используемых полимера и органического растворителя. Например, при использовании поли(лактид-со-гликолид)а раствор полиэфира в NMP (N-метилпирролидон) имеет более низкую вязкость, чем в mPEG350 (метоксиполиэтиленгликоль 350). Типично при использовании одного и того же растворителя, чем выше молекулярная масса и концентрация полимера, тем выше вязкость. Предпочтительно концентрация полимера в растворах составляет менее 70% по массе. Более предпочтительно концентрация полимера в растворах находится между 20 и 50% по массе.
Предпочтительно комплекс должен иметь низкую растворимость в применяемом органическом растворителе. Реакционноспособные группы биологически активного соединения будут связаны с полианионом и, таким образом, недоступны для взаимодействия/реакции с полимером или растворителем. Это значительно снижает риск неблагоприятного взаимодействия/реакции с полимером и продуктами его разложения.
Согласно одному воплощению настоящего изобретения простую соль, хлорид тетракаина смешивают с 50/50 раствором поли(DL-лактид-со-гликолид)а, содержащего карбоксильную концевую группу, в NMP. Для исследований in vitro небольшое количество смеси (около 100 мг) добавляют к солевому раствору, забуференному фосфатом. Полученную жидкость в намеченные моменты времени заменяют свежим раствором, а удаленный раствор PBS (солевой раствор, забуференный фосфатом) подвергают анализу концентрации лекарства с применением подходящих аналитических способов.
Согласно другому воплощению настоящего изобретения фитат тетракаина смешивают с 50/50 раствором поли(DL-лактид-со-гликолид)а, содержащего карбоксильную концевую группу, в NMP. Лекарственный комплекс равномерно диспергировали в растворе полимера. Для исследований in vitro небольшое количество смеси (около 100 мг) добавляют к солевому раствору, забуференному фосфатом. Полученную жидкость в предопределенные моменты времени заменяют свежим раствором, а удаленный раствор PBS подвергают анализу концентрации лекарства с применением подходящих аналитических способов.
Согласно изобретению предложен также способ in situ образования имплантата внутри живого организма, включающий:
а) введение в организм субъекта инъекционной полимерной композиции, содержащей комплекс биологически активного соединения, содержащего по меньшей мере одну основную функциональную группу, и полианиона, являющегося производным гексагидроксициклогексана, содержащего по меньшей мере две отрицательно заряженные функциональные группы, биоразлагаемый полимер, фармацевтически приемлемый органический растворитель и, возможно, один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент, и
б) предоставление возможности рассеивания фармацевтически приемлемого органического растворителя с образованием твердого, гелеобразного или вязкого биоразлагаемого депо.
Согласно воплощению настоящего изобретения фитат октреотида и ацетат октреотида смешивали с 50/50 раствором поли(DL-лактид-со-гликолид)а, содержащего карбоксильную концевую группу, в NMP и метоксиполиэтиленгликоле 350. Лекарственный комплекс равномерно диспергировали в растворах полимеров. Композиции хранили при комнатной температуре, и стабильность октреотида в композиции контролировали во времени посредством HPLC-анализа (высокоэффективной жидкостной хроматографии). Образование комплекса октреодида с фитиновой кислотой значительно улучшило стабильность октреотида в композиции во времени.
Согласно другому воплощению настоящего изобретения фитат октреотида и ацетат октреотида смешивали с 50/50 раствором поли(DL-лактид-со-гликолид)а, содержащего карбоксильную концевую группу, в NMP и метоксиполиэтиленгликоле 350. Лекарственный комплекс равномерно диспергировали в растворах полимеров. Композиции вводили подкожно самцам крыс Sprague-Dawley для создания имплантата на месте. Начальное высвобождение октреотида определяли извлечением имплантата через предопределенные интервалы времени после введения и анализом оставшегося в имплантате октреотида. Оценивали также стабильность октреотида в течение формирования и высвобождения. Образование комплекса октреотида с фитиновой кислотой значительно снизило начальное высвобождение октреотида и повысило стабильность октреотида в течение процесса высвобождения во времени.
Высвобождение биологически активного соединения из этих имплантатов, созданных на месте, подчиняется единым общим правилам высвобождения лекарства из монолитного полимерного устройства. На высвобождение биологически активного соединения могут влиять размер и форма имплантата, наполнение имплантата биологически активным соединением, факторы проницаемости, затрагивающее биологически активное соединение и конкретный полимер и разложение полимера. В зависимости от количества биологически активного соединения, выбранного для доставки, вышеуказанные параметры могут быть скорректированы специалистом в области доставки лекарств для получения желаемых скорости и продолжительности высвобождения.
Вводимое количество инъецируемой композиции, являющейся раствором, типично будет зависеть от желаемых свойств имплантата с регулируемым высвобождением. Например, количество инъецируемой композиции, являющейся раствором, может оказывать влияние на продолжительность времени, в течение которого происходит высвобождение биологически активного соединения из имплантата с регулируемым высвобождением.
Согласно другому аспекту данного изобретения композиции в формах микросфер производят путем инкапсулирования комплекса биологически активное соединение/полианион в полимерный носитель. Комплекс биологически активное соединение/полианион может быть инкапсулирован с применением различных биосовместимых и/или биоразлагаемых полимеров, имеющих уникальные свойства, подходящие для доставки различным биологическим средам или для осуществления специфических функций. Скорость растворения и, следовательно, доставки биологически активного соединения определяется конкретной методикой инкапсулирования, полимерной композицией, сшиванием полимера, плотностью полимера, растворимостью полимера, размером и растворимостью комплекса биологически активное соединение/полианион.
Инкапсулируемый комплекс биологически активное соединение/полианион суспендируют в растворе полимера в органическом растворителе. Раствор полимера должен быть достаточно концентрированным для полного покрытия комплекса биологически активное соединение/полианион после того, как они добавлены к раствору. Таким количеством является то, которое обеспечивает массовое отношение комплекса биологически активное соединение/полианион к полимеру между приблизительно 0,01 и приблизительно 50, предпочтительно между приблизительно 0,1 и приблизительно 30. Комплекс биологически активное соединение/полианион следует сохранять суспендированным и не давать возможности агрегировать, поскольку они покрыты путем контактирования с полимером.
Предпочтительно комплекс должен иметь очень низкую растворимость в применяемом органическом растворителе. Реакционноспособные группы биологически активного соединения будут связаны с полианионом и, таким образом, недоступны для взаимодействия с полимером или растворителем. Это значительно снижает риск неблагоприятного взаимодействия с полимером.
Полимерный раствор комплекса биологически активное соединение/полианион может поэтому быть подвергнут множеству методик микроинкапсуляции, включая распылительную сушку, распылительное замораживание, эмульгирование, эмульгирование испарением растворителя.
Согласно одному воплощению данного изобретения комплекс биологически активное соединение/полианион суспендируют в полимерном растворе в органическом растворителе. Суспендированные комплексы или микрочастицы вместе с полимером и органическим растворителем переносят в больший объем водного раствора, содержащего эмульгатор. В водном растворе суспендированные комплексы погружены в водную фазу, где органический растворитель испаряется или диффундирует от полимера. Затвердевший полимер инкапсулирует комплекс биологически активное соединение/полианион с образованием композиции. Эмульгатор помогает снизить межфазное поверхностное натяжение между различными фазами вещества в системе во время фазы затвердевания процесса. Альтернативно, если инкапсулирующий полимер имеет некоторую внутреннюю поверхностную активность, тогда может не быть необходимости добавления отдельного поверхностно-активного вещества.
Эмульгаторы, пригодные для изготовления инкапсулированного комплекса биологически активное соединение/полианион согласно этому изобретению, включают полоксамеры и поливиниловый спирт, приведенные здесь в качестве примера, сурфактанты и другие поверхностно-активные соединения, которые могут снижать поверхностное натяжение между комплексом биологически активное соединение/полианион, инкапсулированным в полимер, и раствором.
Органические растворители, пригодные для изготовления микросфер по настоящему изобретению, включают уксусную кислоту, ацетон, метиленхлорид, этилацетат, хлороформ и другие нетоксичные растворители, которые будут зависеть от свойств полимера. Растворители следует выбирать так, чтобы они растворяли полимер и в конечном итоге являлись нетоксичными.
В предпочтительном воплощении этого изобретения в течение процесса инкапсуляции целостность комплекса биологически активное соединение/полианион сохраняется. Комплексообразование сохраняется в течение процесса суспендирования при применении органического растворителя, в котором комплекс биологически активное соединение/полианион очень плохо растворяется. Затем, как только покрытые комплексы перемещают в водный растворитель, быстрое затвердевание полимерного носителя и достаточная инкапсуляция комплекса биологически активное соединение/полианион на предыдущей стадии защищает комплексное вещество от растворения.
Полимеры, применяемые для инкапсуляции комплекса биологически активное соединение/полианион, могут быть или гомополимерами, или сополимерами, как было описано выше.
В другом воплощении полезными могут быть микросферы, покрытые двойным слоем полимера. Микросферы, покрытые двойным слоем полимера, могут быть произведены путем изготовления двух отдельных полимерных растворов в метиленхлориде или другом растворителе, растворяющем полимеры [см. Pekarek К.J.; Jacob J.S. and Mathiowitz E. Double-walled polymer microspheres for controlled drug release, Nature, 1994, 367, 258-260]. Комплекс биологически активное соединение/полианион добавляют к одному из растворов и диспергируют. Здесь комплекс биологически активное соединение/полианион покрывается первым полимером. Затем раствор, содержащий комплекс биологически активное соединение/полианион, покрытый первым полимером, объединяют со вторым полимерным раствором. Теперь второй полимер инкапсулирует первый полимер, инкапсулирующий комплекс биологически активное соединение/полианион. В идеале этот раствор затем стекает по каплям в больший объем водного раствора, содержащего поверхностно-активное вещество или эмульгатор. В водном растворе растворитель испаряется из двух полимерных растворов, и полимеры осаждаются с инкапсуляцией комплекса.
Несмотря на то, что описанные выше композиции, главным образом, предназначены для инъекционного или имплантационного способа введения, комплекс биологически активное соединение/полианион по данному изобретению также можно применять в производстве композиций для перорального, назального или местного введения.
Таким образом, согласно настоящему изобретению композиции, содержащие комплекс биологически активное соединение/полианион, можно вводить субъекту, у которого желательна доставка с длительным регулируемым высвобождением биологически активного соединения. При использовании здесь термин «субъект» включает теплокровных животных, предпочтительно млекопитающих, более предпочтительно людей.
При использовании здесь термин «введенный субъекту» предполагает ссылку на дозирование, доставку или применение композиции (например, фармацевтической композиции) субъекту любым подходящим способом доставки композиции в желаемую область субъекта, включая пероральную, назальную, инъекционную и/или имплантационную подкожную, внутримышечную, внутрибрюшинную, внутрикожную, внутривенную, внутриартериальную или подоболочечную доставку, введение через слизистые оболочки или доставку in situ, для предоставления желаемой дозы биологически активного соединения, исходя из известных параметров лечения различных медицинских состояний этим биологически активным соединением.
Термин «доставка с регулируемым высвобождением» при использовании здесь предполагает ссылку на постоянную доставку фармацевтического агента in vivo в течение некоторого периода времени после введения, предпочтительно по меньшей мере от нескольких дней до нескольких недель или месяцев. Доставка агента с длительным регулируемым высвобождением может быть проиллюстрирована, например, продолжительным терапевтическим эффектом данного агента во времени (например, для GLP-1 длительная доставка этого пептида может быть проиллюстрирована продолжительным снижением А1с во времени). Альтернативно длительная доставка агента может быть проиллюстрирована обнаружением присутствия данного агента in vivo во времени.
Все книги, статьи и патенты, на которые сделана ссылка в этом описании, полностью включены посредством ссылки.
ПРИМЕРЫ
Нижеследующие примеры иллюстрируют композиции и способы по настоящему изобретению. Нижеследующие примеры не следует рассматривать в качестве ограничений, а они должны только раскрыть метод изготовления полезных систем лекарственной доставки.
Пример 1. Получение фитата доксорубицина (DOX-PA)
Получали раствор 2 мг/мл гидрохлорида доксорубицина (MW (молекулярная масса) 578,98) в воде (3,45 мМ) и 20 мг/мл дикалиевой соли фитиновой кислоты (MW 736,22) в воде (27,2 мМ). К 100 мл раствора доксорубицина гидрохлорида при помешивании раствора добавили 2,1 мл раствора фитиновой кислоты. Расчетное отношение фитиновой кислоты к доксорубицину составило 1:6. Смесь центрифугировали. Осадок четыре раза промыли водой и затем лиофилизировали. Выход составил 187 мг (88,5%).
Растворимость фитата доксорубицина измерили в деионизированной воде, солевом растворе, забуференном фосфатом (PBS, рН 7,4), диметилсульфоксиде (DMSO), диметилацетамиде (DMAC), N-метил-2-пирролидоне (NMP) и метоксиполиэтиленгликоле 350 (mPEG). Результаты представлены в таблице ниже.
Растворители Растворимость (□г/мл)
H2O 4,5
PBS (рН 7,4) 11,2
DMSO Растворим
DMAC 50
NMP 50
mPEG 0
Пример 2. Изготовление микросфер, содержащих DOX-PA и DOX-HCI
121 мг комплекса DOX-PA диспергировали в растворе PLGA (DL5050 3А, Alkermes) в метиленхлориде (DCM). Вышеуказанную органическую фазу эмульгировали в 500 мл 1,0% (мас./об.) растворе PVA (поливиниловый спирт), который предварительно охладили в холодильнике (~4°С). Эмульсию продолжали перемешивать в течение 3 часов при RT (комнатной температуре) для испарения DCM. Затвердевшие микросферы собрали путем фильтрования надосадочной жидкости, трижды промыли деионизированной водой и затем подвергли сублимационной сушке. Получили красноватые микросферы. Содержание лекарства в микросферах составило ~5,1% при определении HPLC.
Изготовили микросферы, содержащие DOX-HCI, с использованием DOX-HCI вместо DOX-PA с применением той же методики, что и выше.
Пример 3. Изготовление инкапсулированного фитата доксорубицина
Фитат доксорубицина, полученный в Примере 1, инкапсулируют в полимолочную-со-гликолевую кислоту (PLGA) с применением способа двойной эмульсии. 1,4 мг фитата доксорубицина добавляют к метиленхлориду, содержащему PLGA (0,6 г PLGA/мл растворителя; 20 мл). Смесь гомогенизируют в течение 30 с при 3000 об/мин с применением гомогенизатора с микротонким концом. Итоговую суспензию переносят в резервуар с перемешивающим устройством (2000 мл), содержащий 1% поливиниловый спирт и метиленхлорид (4,5 мл). Раствор перемешивают при 1000 об/мин в течение 1 мин. Микросферы в растворе PVA осаждают погружением в дистиллированную воду, промывают и отфильтровывают. Микросферы затем промывают дистиллированной водой, содержащей 0,1% Tween для снижения агломерации, и высушивают азотом в течение 2 дней при 4°С.
Пример 4. Получение фитата тетракаина
1,0 г гидрохлорида тетракаина (3,33 ммоль) растворили в 40 мл воды и при энергичном перемешивании добавили 20,5 мл раствора фитиновой кислоты по Примеру 1. После дополнительных 30 мин перемешивания осадок центрифугировали и промыли водой. Конечные продукты были получены в виде белого порошка. Растворимость комплекса в различных буферах представлена ниже.
Растворители Растворимость (мг/мл)
PBS (рН 7,4) 7,5
H2O (~ рН 6,0) 4,5
Ацетатный буфер (рН 4,5) 2,7
Пример 5. Изготовление полимерных микросфер, содержащих тетракаин
Полимерные (например, поли(лактид-со-гликолид) (PLGA)) микросферы изготовили по методике единой эмульсии "масло в воде" (O/W). PLGA растворили в метиленхлориде (DCM). Для инкапсуляции тетракаина лекарство перемешивали с раствором PLGA в DCM. Перемешиваемый раствор или суспензию эмульгировали в 500 мл 0,5-1% (мас./об.) предварительно охлажденного в холодильнике при 4°С раствора PVA (PVA, 88% гидролизованный, средняя молекулярная масса 31000-50000, Sigma-Aldrich). Эмульсию постоянно перемешивали в течение 3 часов при RT для испарения DCM. Затвердевшие микросферы собрали, промыли три раза деионизированной водой и подвергли сублимационной сушке.
В случае препарата микросфер, содержащих фитат тетракаина (ТСРА), 210 мг ТСРА суспендировали в 5 мл раствора PLGA. Суспензию диспергировали с помощью ультразвука в течение 10 мин. Эту суспензию медленно добавляли к предварительно охлажденной при 4°С однородной фазе (1% раствор PVA) при перемешивании. Эмульсию постоянно перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре для испарения DCM. Затвердевшие микросферы собрали, промыли три раза деионизированной водой и затем подвергли сублимационной сушке. Нагрузка тетракаина составила приблизительно 3,2%.
Полимерные микросферы, содержащие гидрохлорид тетракаина (ТС-HCI), изготовили похожим образом путем замены ТСРА на TC-HCI.
Пример 6. Изготовление пилюль, содержащих фитат тетракаина
Имплантируемые пилюли, содержащие фитат тетракаина, изготовили способом компрессионного формования. 249 мг порошка PLGA тщательно перемешивали с 25,7 мг фитата тетракаина с применением ступки и пестика. Затем ~50 мг смеси формовали с применением Delta Press с получением пилюли. Также для сравнения были изготовлены пилюли, содержащие гидрохлорид тетракаина.
Пример 7. Изготовление имплантатов, содержащих фитат тетракаина
2,56 г поли(лактид-со-гликолид)а (PLGA, RG504H, от Boehringer-Ingelheim) растворяют в 7,73 г метиленхлорида. К этому раствору добавляют 256 мг фитата тетракаина и диспергируют при помощи мешалки с большим усилием сдвига.
Полученную смесь помещают в роторный испаритель и удаляют большую часть метиленхлорида под вакуумом. Полученную густую дисперсию выливают на стеклянную пластинку и распределяют регулируемым режущим устройством до 0,7 мм.
Полученную таким образом пленку подвергают плавлению и компрессионному формованию при 80°С для придания пленке толщины примерно 0,5 мм. Пленку выдерживают в солевом растворе, забуференном фосфатом (содержащем 0,02% азид натрия) при рН 7,4 и 37°С, и буферный раствор периодически анализируют с помощью ультрафиолета (UV) для определения количества высвобожденного тетракаина.
Имплантаты, формованные схожим образом, могут быть изготовлены с применением вместо тетракаина другого биологически активного соединения, содержащего по меньшей мере одну основную функциональную группу.
Пример 8. Инъекционные композиции фитата тетракаина и его высвобождение in vitro
40% (мас./об.) раствор поли(DL-лактид-со-гликолид)а (PLGA), содержащего карбоксильную концевую группу, в NMP получают путем растворения 160 мг PLGA (RG503H, от Boehringer-lngelheim) в 0,4 мл NMP. 39,9 мг фитата тетракаина смешивают с полимерным раствором путем промывания шприцем. Небольшое количество смеси (около 100 мг) добавляют к солевому раствору, забуференному фосфатом, при рН 7,4. Полученную жидкость замещают в выбранные моменты времени свежим раствором, а удаленный раствор PBS подвергают анализу концентрации лекарства с применением UV определения при 280 нм.
Пример 9. Получение комплекса лидокаина с фитиновой кислотой
1,0 г гидрохлорида лидокаина (3,69 ммоль) растворяют в 400 мл воды и при энергичном перемешивании добавляют 28,8 мл раствора фитата по Примеру 1. Спустя 30 мин рН доводят до 3,5 0,1 н. раствором HCl. Еще через 30 мин перемешивания осадок отфильтровывают и 4 раза промывают водой. Конечный продукт лиофилизируют.
Пример 10. Получение комплекса амоксициллина с фитиновой кислотой
1,0 г гидрохлорида амоксициллина (2,74 ммоль) растворяют в 400 мл воды и при энергичном перемешивании добавляют 21,3 мл раствора фитата по Примеру 1. Спустя 30 мин рН доводят до 3,5 0,1 н. раствором HCl. Еще через 30 мин перемешивания осадок отфильтровывают и 4 раза промывают водой. Конечный продукт лиофилизируют.
Можно изготовить похожие комплексы с использованием вместо гидрохлорида амоксициллина других соединений, содержащих по меньшей мере одну основную группу.
Пример 11. Получение комплекса октреотида с фитиновой кислотой
Раствор октреотида 20 мг/мл приготовили путем растворения 215 мг октреотида в 10,75 мл воды. 5 мл этого раствора смешали с 1,45 мл раствора РА (фитиновая кислота, 1%, мас./об.) при рН 3,12. Смесь встряхивали в течение 1 мин и затем поместили на вращающее устройство для перемешивания в течение еще одного часа. Комплекс отделили центрифугированием и один раз промыли водой. Выпавший в осадок продукт подвергли сублимационной сушке в течение 48 часов. Получили конечный продукт в виде белого порошка.
Пример 12. Стабильность октреотида в инъекционных композициях
Инъекционные композиции октреотида были приготовлены диспергированием октреотида в полимерном растворе в подходящем растворителе. Например, поли(DL-лактид-со-гликолид) (PLGA) с соотношением лактида к гликолиду 50/50 (PLG DL2,5A от Alkermes) растворили в N-метил-2-пирролидоне (NMP), или метоксиполиэтиленгликоле (mPEG), или диметиловом эфире полиэтиленгликоля (PEGDM) с получением 40% (по массе) раствора. Инъекционные композиции приготовили диспергированием фитата или ацетата октреотида в полимерных растворах. Смесь тщательно перемешивали до получения однородной суспензии или раствора. Приготовили шесть инъекционных композиций, как показано ниже.
Полимерные растворы Намеченное наполнение Солевая форма Лекарство (мг) PLGA/Раствор (мг)
40% 5050 DL2,5A/ 60% NMP 50 мг/мл Ацетат 20 455
40% 5050 DL2,5A/ 60% NMP 50 мг/мл Фитат 20 445
40% 5050 DL2,5A/ 60% mPEG 50 мг/мл Ацетат 20 450
40% 5050 DL2,5A/ 60% mPEG 50 мг/мл Фитат 20 430
40% 5050 DL2,5A/
60% PEGDM		 50 мг/мл Ацетат 20 445
40% 5050 DL2,5A/
60% PEGDM		 50 мг/мл Фитат 20 440
Примечание: mPEG: метоксиполиэтиленгликоль 350; NMP: N-метил-пирролидинон; PEGDM: диметиловый эфир полиэтиленгликоля.
Стабильность октреотида в вышеуказанных инъекционных композициях при комнатной температуре контролировали HPLC, и результаты представлены в таблице ниже. Образование комплекса октреотида с фитиновой кислотой полностью предотвращает разложение и/или ацилирование октреотида в растворах PLGA в mPEG и PEGDM в то время, как в растворах PLGA в NMP наблюдали незначительное разложение октреотида при комнатной температуре во времени. При использовании ацетата октреотида значительное количество октреотида подверглось разложению или взаимодействию через три дня при комнатной температуре. В случае раствора PLGA в NMP почти 100% октреотида подверглось разложению или ацилированию. Следовательно, фитат октреотида может быть предпочтительной формой для приготовления стабильных композиций, содержащих данный пептид.
Время (ч) % неповрежденного октреотида
NMP/Ac NMP/Pa mPEG/Ac mPEG/Pa PEGDM/Ac PEGDM/Pa
0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
0,5 95,5 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
1 92,4 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
3 90,0 99,0 100,0 100,0 100,0 100,0
5 58,0 100,0 100,0 100,0 95,0 100,0
24 15,4 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
72 0,8 80,4 40,2 100,0 69,9 100,0
120 0,0 81,5 64,0 100,0 32,7 100,0
168 0,0 85,0 32,5 100,0 58,8 100,0
288 0,0 81,1 53,9 100,0 24,4 100,0
Примечание: mPEG: метоксиполиэтиленгликоль 350; NMP: N-метил-пирролидинон; PEGDM: диметиловый эфир полиэтиленгликоля; /Ас: октреотид в форме ацетата; /Ра: октреотид в форме фитата.
Пример 13. Стабильность октреотида в инъекционных композициях
Поли(DL-лактид-со-гликолид) (PLGA) с соотношением лактида к гликолиду 50/50 (DL2,5A от Alkemnes) растворили в N-метил-2-пирролидоне (NMP) или метоксиполиэтиленгликоле (mPEG) с получением 40% (по массе) раствора. Инъекционные полимерные растворы приготовили диспергированием фитата, или ацетата, или цитрата октреотида. Смесь тщательно перемешивали до получения однородной суспензии или раствора. Приготавливали инъекционные композиции, как показано ниже.
Композиция Намеченное наполнение Солевая форма Лекарство (мг) PLGA/Раствор (мг)
40% 5050 DL2,5A/ 60% NMP 50 мг/мл Фитат 20 445
40% 5050 DL2,5A/ 60% NMP 50 мг/мл Ацетат 20 455
40% 5050 DL2,5A/ 60% NMP 50 мг/мл Цитрат 24 455
40% 5050 DL2,5A/ 60% PEG350 50 мг/мл Фитат 20 450
Примечание: mPEG: метоксиполиэтиленгликоль 350; NMP: N-метил-пирролидинон.
Стабильность октреотида в вышеуказанных инъекционных композициях при комнатной температуре контролировали с помощью HPLC, и результаты представлены в таблице ниже. Представляется, что и солевые формы октреотида, и растворитель оказывают влияние на стабильность октреотида. По показателям стабильности октреотида mPEG является предпочтительным по сравнению с NMP и комплексная форма фитата октреотида является более предпочтительной по сравнению с ацетатом и цитратом октреотида.
Моменты времени (ч) % неповрежденного октреотида
NMP/Ac mPEG/Ac NMP/Ca mPEG/Pa
0 100,0 100,0 100,0 100,0
1 79,8 100,0 94,9 100,0
5 43,7 100,0 57,7  
24 16,1 82,2 41,5 100,0
72 0,0 68,2 24,8  
168 0,0 54,5 13,5 100,0
336 0,0 37,4 0,0 100,0
504 0.0 28,5 0,0 100,0
Примечание: mPEG: метоксиполиэтиленгликоль 350; NMP: N-метил-пирролидинон; /Ас: октреотид в форме ацетата; /Са: октреотид в форме цитрата; /Ра: октреотид в форме фитата.
Пример 14. Начальное высвобождение октреотида in vivo у крыс
Поли(DL-лактид-со-гликолид) (PLGA) растворили в N-метил-2-пирролидоне (NMP) или метоксиполиэтиленгликоле (mPEG) с получением 40% (по массе) раствора. Инъекционные композиции приготовили диспергированием фитата или ацетата октреотида. Смесь тщательно перемешивали до получения однородной суспензии или раствора. Приготовленные инъекционные композиции представлены в таблице ниже. Эти композиции октреотида (ориентировочно около 100 мкL) подкожно вводили в область спины самцам крыс Sprague-Dawley. Высвобождение октреотида определяли извлечением имплантата через заданные интервалы времени (30 мин для группы G и 24 ч для групп от А до F) после введения и анализом оставшегося в имплантате октреотида. Оценивали также стабильность октреотида во время приготовления и высвобождения.
№ Композиция Содержание
лекарства
(%)		 Время
забора
(ч)		 Разложение
(%)		 Среднее
высвобождение
(%)
А ОСТ/Ра в 40%
5050 DL2,5A/
60% mPEG		 4,36 24 0,00 10,82±7,10
В OCT/Ac в 40%
5050 DL2,5A/
60% mPEG		 4,16 24 20,60±1,53 47,01±6,91
(34,47±8,51)*
С ОСТ/Ра в 40%
5050 DL3A/
60% mPEG		 4,37 24 0,00 62,08±10,94
D ОСТ/Ра в 40%
5050 DL3A/
60% NMP		 4,36 24 12,67±2,52 75,52±3,06
Е ОСТ/Ра в 40%
5050 DL2,5A/
60% NMP		 4,35 24 10,00 63,41±5,97
F ОСТ/Ас в 40%
5050 DL2,5A/
60% NMP		 4,26 24 28,81±3,45 28,82±5,02
(44,12±3,94)*
G ОСТ/Ра в 40%
5050 DL2,5A/
60% mPEG		 4,60 0,5 0,00 3,29±7,73
Примечание: mPEG: метоксиполиэтиленгликоль 350; NMP: N-метил-пирролидинон; ОСТ: октреотид; ОСТ/Ас: ацетат октреотида; ОСТ/Ра: фитат октреотида. * Включая пики разложения.
Композиции А и G похожи при слегка более высоком содержании лекарства в G, но забор животных и извлечение имплантатов производили в разные моменты времени. Как может быть видно, результаты отражают постепенное высвобождение октреотида во времени. Количество октреотида, высвободившегося из имплантатов, составило приблизительно 3,29±7,73% в группе G через 0,5 часа и 10,82±7,10% в группе А через 24 часа после введения. При сравнении с композицией В образование комплекса октреотида с фитиновой кислотой значительно улучшило и начальное высвобождение, и стабильность этого пептида в процессах приготовления и высвобождения. Результаты также показали, что mPEG оказался более предпочтительным растворителем по показателям стабильности октреотида, чем NMP. Представляется, что NMP является лучшим растворителем и для октреотида, и для PLGA, который может содействовать реакции ацилирования между октреотидом и PLGA или продуктами их разложения.
Результаты стабильности октреотида в носителе PLGA/NMP коррелируют с результатами, полученными in vitro (ссылка на пример 13 и 14).
Однако скорость разложения/взаимодействия представляется более низкой in vivo по сравнению со скоростью in vitro (30% против 85% через 24 часа). Это различие можно объяснить тем фактом, что имплантат быстро сформировался после введения путем рассеивания растворителя NMP в окружающие ткани животных. Рассеивание растворителя может привести к повышению вязкости носителя или затвердеванию PLGA, что приведет к более низкой скорости взаимодействия между октреотидом и PLGA или продуктами их разложения. Однако рассеивание растворителя оказалось медленным процессом, поскольку значительное количество NMP (до 35%) все еще можно было обнаружить в имплантате через 24 часа после введения. Это означает, что остаточный растворитель может задерживаться в имплантате гораздо дольше, чем требуется. Следовательно, применение биологически активного соединения в его наиболее стабильной форме является очень важным для разработки полезной композиции.
Пример 15. Высвобождение октреотида у крыс in vivo
Инъекционные композиции приготовили путем диспергирования фитата октреотида в растворе поли(DL-лактид-со-гликолид)а (PLGA) в mPEG350. Смесь тщательно перемешивали до получения однородной суспензии. Приготовленные инъекционные композиции представлены в таблице ниже. Эти композиции октреотида (ориентировочно около 100 мкл) подкожно вводили в область спины самцам крыс Sprague-Dawley. Высвобождение октреотида определяли извлечением имплантата через заданные интервалы времени после введения и анализом оставшегося в имплантате октреотида. Оценивали также стабильность октреотида во время приготовления и высвобождения.
№ Композиция Содержание лекарства (%) Время забора (ч) Среднее высвобождение (%) Стандартное отклонение (%)
А ОСТ/Ра в 40%        
  5050 DL2,5A/ 3,9 24 11,1 1,7
  60% mPEG        
В OCT/Ac в 35%        
  5050 DL2,5A/ 3,9 24 14,0 4,2
  65% mPEG        
С ОСТ/Ра в 50%        
  RG752S/ 50% 10,8 24 0,4 2,0
  mPEG        
D ОСТ/Ра в 45%        
  RG752S/ 55% 10,7 24 1,5 2,7
  mPEG        
Е ОСТ/Ра в 40%        
  RG752S/ 60% 10,8 24 3,8 4,5
  mPEG        
Примечание: mPEG: метоксиполиэтиленгликоль 350; NMP: ОСТ: октреотид; ОСТ/Ра: фитат октреотида. 5050DL2,5A: поли(лактид-со-гликолид) с 50% лактида от Alkermes; RG752S: поли(лактид-со-гликолид) с 75% лактида от Boehringer-lngelheim (BI).
Начальное высвобождение ОСТ из композиций А и В составило 11,1±1,7% и 14,0±4,2% соответственно, в то время как высвобождение из композиций С, D и Е составило 0,4±2,0%, 1,5±2,7% и 3,8±4,5% соответственно. Несмотря на то, что различие не было статистически значимым, представляется, что есть тенденция к возрастанию начального высвобождения ОСТ при снижении концентрации полимера. К тому же ОСТ в этих композициях сохранял стабильность во время процесса изготовления и высвобождения in vivo.
Пример 16. Препарат комплекса глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1) с фитиновой кислотой
50 мг GLP-1 ацетата (MW 3297,7, 0,0152 ммоль) растворили в 5 мл воды и при энергичном перемешивании добавили 1,01 мл 1% раствора фитиновой кислоты при рН 3,2 (молярное соотношение GLP-1:фитат = 1:1). Спустя еще 30 мин перемешивания смесь центрифугировали. Надосадочную жидкость декантировали, а осадок дважды промывали водой и затем подвергли сублимационной сушке. Конечный продукт получили в форме белого порошка.
Пример 17. Препарат комплекса глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1) с инозитгексасульфатом (InS6)
50 мг GLP-1 ацетата (MW 3297,7, 0,0152 ммоль) растворили в 5 мл воды и при энергичном перемешивании добавили 1,35 мл 1% раствора инозитгексасульфата калия (InS6) при рН 1,0 (молярное соотношение GLP-1:InS6=1:1). Спустя еще 30 мин перемешивания смесь подвергли центрифугированию. Надосадочную жидкость декантировали, а осадок дважды промыли водой и затем подвергли сублимационной сушке. Конечный продукт получили в форме белого порошка.
Пример 18. Препарат комплекса PYY и фитиновой кислоты
1,0 г ацетата PYY (0,247 ммоль) растворили в 100 мл воды и при энергичном перемешивании добавили 11,5 мл раствора фитата по Примеру 1 (молярное соотношение PYY:фитат = 1:1). Спустя еще 30 мин перемешивания осадок отфильтровали и четыре раза промыли водой. Конечный продукт лиофилизировали.
Пример 19. Препарат фитата лизоцима
100 мг лизоцима (7,1 □моль) растворили в 40 мл воды и при энергичном перемешивании добавили 3,1 □л раствора фитата по Примеру 1. Спустя еще 30 мин перемешивания осадок отфильтровали, четыре раза промыли водой и лиофилизировали. Конечный продукт получили в форме белого порошка.
Можно изготовить похожие комплексы с использованием вместо лизоцима либо пептидов/белков, встречающихся в природе, либо их синтетических аналогов.

Claims (29)

1. Фармацевтическая композиция для доставки с регулируемым высвобождением биологически активных соединений, содержащая:
а) комплекс биологически активного соединения, содержащего по меньшей мере одну основную функциональную группу, и полианиона, являющегося производным гексагидроксициклогексана, содержащего по меньшей мере две отрицательно заряженные функциональные группы; и
б) фармацевтически приемлемый носитель, содержащий биоразлагаемый нерастворимый в воде полимер.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где производное гексагидроксициклогексана содержит по меньшей мере две фосфатные группы.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где производное гексагидроксициклогексана содержит по меньшей мере две сульфатные группы.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, где гексагидроксициклогексан выбран из группы, состоящей из цис-инозита, эпи-инозита, алло-инозита, нео-инозита, мио-инозита, муко-инозита, сцилло-инозита, L-(-)-хиро-инозита и D-(+)-хиро-инозита.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, где гексагидроксициклогексан является производным мио-инозита.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, где производное мио-инозита содержит по меньшей мере две фосфатные или сульфатные группы.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, где производное мио-инозита является инозитгексафосфатом.
8. Фармацевтическая композиция по п.6, где производное мио-инозита является инозитгексасульфатом.
9. Фармацевтическая композиция по п.1, где биологически активное соединение содержит по меньшей мере один основный азот.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, где основный азот выбран из группы, состоящей из амина, имина и кольцевого азота.
11. Фармацевтическая композиция по п.1, где биологически активное соединение выбрано из группы, состоящей из небольших молекул, макромолекул, пептидов, белков и ферментов.
12. Фармацевтическая композиция по п.1, где биологически активное соединение выбрано из группы, состоящей из доксорубицина, доксициклина, дилтиазама, циклобензаприна, бацитрацина, носкапина, эритромицина, полимиксина, ванкомицина, нортриптилина, хинидина, эрготамина, бензтропина, верапамила, флунаризина, имипрамина, гентамицина, канамицина, неомицина, амоксициллина, амикацина, арбекацина, бамбермицинов, бутирозина, дибекацина, дигидрострептомицина, фортимицина, изепамицина, микронимицина, нетилмицина, паромицина, рибостамицина, рапамицина, сизомицина, стрептомицина и тобрамицина, пириметамина, налтрексона, лидокаина, прилокаина, мепивакаина, бупивакаина, тетракаина, ропивакаина, окситоцина, вазопрессина, адренокортикотропного гормона (АСТН), эпидермального фактора роста (EGF), тромбоцитарного фактора роста (PDGF), пролактина, лютеинизирующего гормона, рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (LHRH), агонистов LHRH, антагонистов LHRH, гормонов роста (включая человеческий, свиной и бычий), соматолиберина, инсулина, эритропоэтина (включая все белки с эритропоэтической активностью), соматостатина, глюкагона, интерлейкина, интерферона-альфа, интерферона-бета, интерферона-гамма, гастрина, тетрагастрина, пентагастрина, урогастрона, секретина, кальцитонина, энкефалинов, эндорфинов, ангиотензинов, тиролиберина (TRH), фактора некроза опухоли (TNF), паратиреоидного гормона (РТН), фактора роста нервов (NGF), гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора (GM-CSF), колониестимулирующего фактора макрофагов (M-CSF), гепариназы, эндотелиального фактора роста сосудов (VEG-F), белка, участвующего в остеогенезе (BMP), hANP, глюкагоноподобного пептида (GLP-1), экзенатида, пептида YY (PYY), ренина, брадикинина, бацитрацинов, полимиксинов, колистинов, тироцидина, грамицидинов, циклоспоринов (включающих синтетические аналоги и их фармакологически активные фрагменты), ферментов, цитокинов, антител, вакцин, антибиотиков, гликопротеинов, фолликулостимулирующего гормона, киоторфина, тафтсина, тимопоэтина, тимозина, тимостимулина, гуморального фактора тимуса, сывороточного тимусового фактора, колониестимулирующих факторов, мотилина, бомбезина, динорфина, нейротензина, церулеина, урокиназы, калликреина, аналогов и антагонистов вещества Р, ангиотензина II, факторов свертывания крови VII и IX, лизоцима, грамицидинов, меланотропина, рилизинг-гормона тиреоидного гормона, тиреотропина, панкреозимина, холецистокинина, плацентарного лактогена человека, хорионического гонадотропина человека, пептида, стимулирующего синтез белка, желудочного ингибиторного пептида, вазоактивного пептида кишечника, тромбоцитарного фактора роста и их синтетических аналогов и модификаций и фармакологически активных фрагментов.
13. Фармацевтическая композиция по п.11, где биологически активное соединение выбрано из группы, состоящей из доксорубицина, рапамицина, налтрексона, эпидермального фактора роста (EGF), агонистов LHRH, антагонистов LHRH, гормонов роста, соматолиберина, октреотида, интерферона-альфа, интерферона-бета, интерферона-гамма, кальцитонина, паратиреоидного гормона (РТН), глюкагоноподобного пептида (GLP-1), пептида YY (PYY) и их синтетических аналогов и модификаций и фармакологически активных фрагментов.
14. Фармацевтическая композиция по п.1, где биологически активное соединение является доксорубицином.
15. Фармацевтическая композиция по п.1, где биологически активное соединение является глюкагоноподобным пептидом 1 (GLP-1) и его аналогами.
16. Фармацевтическая композиция по п.1, где биологически активное соединение является октреотидом.
17. Фармацевтическая композиция по п.1, где биологически активное соединение является пептидом YY (PYY).
18. Фармацевтическая композиция по п.1, где биоразлагаемый нерастворимый в воде полимер выбран из группы, состоящей из полилактидов, полигликолидов, поли(лактид-со-гликолид)ов, поликапролактонов, полидиоксанонов, поликарбонатов, полигидроксибутиратов, полиалкиленоксалатов, полиангидридов, полиамидов, полиэфирамидов, полиуретанов, полиацеталей, полиортокарбонатов, полифосфазенов, полигидроксивалератов, полиалкиленсукцинатов, полиортоэфиров, и сополимеров, блоксополимеров, сополимеров с разветвленной цепью, терполимеров и их комбинаций и смесей.
19. Фармацевтическая композиция по п.1, где фармацевтически приемлемый носитель содержит чувствительный к среде полимер или гель.
20. Фармацевтическая композиция по п.19, где чувствительный к среде полимер или гель является термочувствительным, рН-чувствительным или электрочувствительным.
21. Фармацевтическая композиция по п.1, где фармацевтически приемлемый носитель находится в форме, выбранной из группы, состоящей из инъекционных растворов или суспензий, частиц, пленок, пилюль, цилиндров, дисков, микрокапсул, микросфер, наносфер, микрочастиц, пластин, мицелл и липосом.
22. Способ лечения теплокровных животных композицией для длительного регулируемого высвобождения биологически активного соединения в течение периода времени путем введения фармацевтической композиции, содержащей:
а) комплекс биологически активного соединения, содержащего по меньшей мере одну основную функциональную группу, и производного гексагидроксициклогексана, содержащего по меньшей мере две отрицательно заряженные функциональные группы; и
б) фармацевтически приемлемый носитель, содержащий биоразлагаемый нерастворимый в воде полимер.
23. Способ по п.22, где фармацевтическую композицию вводят пероральным введением, парентеральным введением; введением через слизистые оболочки; введением в глаза; подкожной, внутрисуставной или внутримышечной инъекцией; ингаляцией или местным введением.
24. Способ изготовления композиции, характеризующейся длительным регулируемым высвобождением биологически активного(ых) соединения(ий), включающий: а) раздельное растворение биологически активного соединения, содержащего по меньшей мере одну основную функциональную группу, и производного гексагидроксициклогексана, содержащего по меньшей мере две отрицательно заряженные функциональные группы; и б) смешивание растворенных биологически активного соединения и производного гексагидроксициклогексана с получением комплекса.
25. Способ по п.24, дополнительно включающий стадию диспергирования данного комплекса в фармацевтически приемлемом носителе, содержащем биоразлагаемый нерастворимый в воде полимер.
26. Способ по п.25, где указанный комплекс диспергируют в фармацевтически приемлемом носителе сухим смешением, растворением в органическом растворителе или плавлением.
27. Фармацевтическая композиция, содержащая:
а) комплекс биологически активного соединения, содержащего по меньшей мере одну основную функциональную группу, и полианиона, являющегося производным гексагидроксициклогексана, содержащего по меньшей мере две отрицательно заряженные функциональные группы;
б) биоразлагаемый нерастворимый в воде полимер; и
в) фармацевтически приемлемый смешивающийся с водой или диспергируемый в воде органический растворитель.
28. Композиция по п.27, где указанный фармацевтически приемлемый органический растворитель выбран из группы N-метил-2-пирролидона, N,N-диметилформамида, диметилсульфоксида, пропиленкарбоната, капролактама, гликофурала, ди(пропиленгликоль)метилового эфира, ди(пропиленгликоль)диметилового эфира, ацетата ди(пропиленгликоль)метилового эфира, метоксиполиэтиленгликоля 350, алкоксиполиэтиленгликоля, сложных эфиров полиэтиленгликоля, триацетина, бензилбензоата, бензилового спирта, этиллактата, глицерилтриацетата, сложных эфиров лимонной кислоты, полиэтиленгликолей и их комбинаций.
29. Способ in situ образования имплантата внутри живого организма, включающий:
а) введение в организм субъекта инъекционной полимерной композиции, содержащей комплекс биологически активного соединения, содержащего по меньшей мере одну основную функциональную группу, и полианиона, являющегося производным гексагидроксициклогексана, содержащего по меньшей мере две отрицательно заряженные функциональные группы, биоразлагаемый полимер, фармацевтически приемлемый органический растворитель и, возможно, один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент, и
б) предоставление возможности рассеивания фармацевтически приемлемого органического растворителя с образованием твердого, гелеобразного или вязкого биоразлагаемого депо.
RU2007105872/15A 2004-08-12 2005-08-11 Фармацевтические композиции для доставки с регулируемым высвобождением биологически активных соединений RU2390355C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60090704P 2004-08-12 2004-08-12
US60/600,907 2004-08-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007105872A RU2007105872A (ru) 2008-09-20
RU2390355C2 true RU2390355C2 (ru) 2010-05-27

Family

ID=35839986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007105872/15A RU2390355C2 (ru) 2004-08-12 2005-08-11 Фармацевтические композиции для доставки с регулируемым высвобождением биологически активных соединений

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7964219B2 (ru)
EP (1) EP1786400B1 (ru)
JP (1) JP5053846B2 (ru)
KR (1) KR101231856B1 (ru)
CN (1) CN101035512B (ru)
AT (1) ATE424848T1 (ru)
AU (1) AU2005271242B9 (ru)
BR (1) BRPI0514297A (ru)
CA (1) CA2576689C (ru)
CY (1) CY1109425T1 (ru)
DE (1) DE602005013244D1 (ru)
DK (1) DK1786400T3 (ru)
ES (1) ES2323141T3 (ru)
HK (1) HK1108638A1 (ru)
MX (1) MX2007001760A (ru)
NZ (1) NZ553149A (ru)
PL (1) PL1786400T3 (ru)
PT (1) PT1786400E (ru)
RU (1) RU2390355C2 (ru)
SI (1) SI1786400T1 (ru)
WO (1) WO2006017852A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2702101C2 (ru) * 2014-07-09 2019-10-04 Пьер Фабр Медикамент Способ лечения двигательных расстройств бефирадолом

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ553149A (en) * 2004-08-12 2010-01-29 Quest Pharmaceutical Services Use of inositol hexaphosphate or inositol hexasulphate to complex biologically active compounds for the preparation of controlled release pharmaceutical compositions
ITRM20050344A1 (it) * 2005-06-30 2007-01-01 Luca Maria De Sali o complessi di sostanze metil-donatrici con acido fitico o suoi derivati e relativo metodo di sintesi.
JP5693817B2 (ja) 2005-08-19 2015-04-01 アミリン・ファーマシューティカルズ, リミテッド・ライアビリティ・カンパニーAmylin Pharmaceuticals, Llc 糖尿病の治療法および体重の減少法
KR20130024987A (ko) * 2005-12-22 2013-03-08 노파르티스 아게 옥트레오티드 및 ２종 이상의 폴리락티드-코-글리콜리드 중합체를 포함하는 서방형 제제
SI1984009T1 (sl) * 2006-01-18 2013-02-28 Qps, Llc Farmacevtski sestavki z izboljĺ ano stabilnostjo
PT2034951E (pt) 2006-06-22 2013-04-18 Biocompatibles Uk Ltd Produto farmacêutico reidratável
EP1917971A1 (en) 2006-10-27 2008-05-07 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) Substained release formulations comprising very low molecular weight polymers
KR100805208B1 (ko) * 2007-03-27 2008-02-21 주식회사 펩트론 엑센딘 함유 서방성 제제 조성물, 엑센딘 함유 서방성미립구 및 이의 제조 방법
AU2008244523B2 (en) * 2007-04-23 2012-02-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
AU2008303922A1 (en) * 2007-09-11 2009-04-02 Mondobiotech Laboratories Ag Use of the peptide His-Ser-Leu-Gly-Lys-Trp-Leu-Gly-His-Pro-Asp-Lys-Phe alone or in combination with the peptide Gly-Ard-Gly-Asp-Asn-Pro-OH as a therapeutic agent
US8551072B2 (en) * 2007-12-12 2013-10-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods, devices and compositions for controlled drug delivery to injured myocardium
JP2011510005A (ja) * 2008-01-18 2011-03-31 ダウ グローバル テクノロジーズ インコーポレイティド メトキシポリエチレングリコールを用いる難溶性活性物質の水溶解度増強方法
WO2009143285A2 (en) 2008-05-21 2009-11-26 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendins to lower cholestrol and triglycerides
WO2009148583A2 (en) * 2008-06-03 2009-12-10 Qlt Usa, Inc. Method for improvement of octreotide bioavailability
EP2213307A1 (en) * 2009-02-03 2010-08-04 Novartis AG Injectable depot formulations
CN102119022B (zh) * 2008-08-12 2015-09-09 诺华股份有限公司 药物组合物
AU2009298411B2 (en) 2008-10-02 2013-06-06 Mylan Inc. Method of making a multilayer adhesive laminate
US20100086597A1 (en) * 2008-10-06 2010-04-08 Oakwood Laboratories LLC Microspheres for the sustained release of octreotide with a low initial burst
WO2010123563A2 (en) * 2009-04-23 2010-10-28 Sustained Nano Systems Llc Controlled release dispensing device
WO2010133961A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Inventia Healthcare Private Limited Extended release compositions of cyclobenzaprine
US20120108514A1 (en) 2009-07-09 2012-05-03 University Of Iowa Research Foundation Long acting atrial natriuretic peptide (la-anp) and methods for use thereof
US20120172456A1 (en) * 2009-09-10 2012-07-05 Little Steven R Engineered microparticles for macromolecule delivery
EP3735944A1 (en) * 2009-09-28 2020-11-11 Intarcia Therapeutics, Inc. Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
SG10201504052VA (en) * 2010-02-22 2015-06-29 Edge Therapeutics Inc Methods and compositions to treat hemorrhagic conditions of the brain
KR101319420B1 (ko) * 2011-03-18 2013-10-17 한남대학교 산학협력단 서방형 방출이 가능한 수용성 양이온 약물 전달 시스템
JP2014525439A (ja) 2011-08-30 2014-09-29 メイヨ・ファウンデーション・フォー・メディカル・エデュケーション・アンド・リサーチ ナトリウム利尿ポリペプチド
US9611305B2 (en) 2012-01-06 2017-04-04 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating cardiovascular or renal diseases
CN102552166A (zh) * 2012-01-09 2012-07-11 北京化工大学 一种溶菌酶/聚(α-氰基丙烯酸异丁酯)载药微球的制备方法
CN102552169B (zh) * 2012-02-17 2015-07-29 深圳市健元医药科技有限公司 一种醋酸阿肽地尔缓释微球制剂及其制备方法
AU2013262611B2 (en) 2012-05-18 2018-03-01 Genentech, Inc. High-concentration monoclonal antibody formulations
US9040034B2 (en) 2013-04-09 2015-05-26 International Business Machines Corporation Vitamin functionalized gel-forming block copolymers for biomedical applications
CN105764491A (zh) 2013-12-09 2016-07-13 度瑞公司 药物活性剂复合物、聚合物复合物，以及包括其的组合物和方法
CN103720663B (zh) * 2014-01-08 2016-04-06 昆药集团股份有限公司 一种促卵泡激素缓释微球及其制备方法
US9750785B2 (en) 2015-01-30 2017-09-05 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9687526B2 (en) 2015-01-30 2017-06-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9744239B2 (en) 2015-01-30 2017-08-29 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9937223B2 (en) 2015-01-30 2018-04-10 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9744209B2 (en) 2015-01-30 2017-08-29 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9925233B2 (en) 2015-01-30 2018-03-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
AU2016275735B2 (en) * 2015-06-12 2020-02-06 Novo Nordisk A/S Selective PYY compounds and uses thereof
WO2018048752A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Irisys, Inc. Lipsomal anticancer compositions
US11072642B2 (en) 2016-11-09 2021-07-27 Mayo Foundation For Medical Education And Research MANP analogues
DE102016013737A1 (de) * 2016-11-17 2018-05-17 WindplusSonne GmbH Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalze zur Behandlung von Kalzinose sowie diätische Lebensmittel mit Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalzen als Zusatzstoffe
BR112020000504A2 (pt) 2017-07-11 2020-07-14 Sustained Nano Systems Llc esterilização por radiação de formas de dosagem de polímeros hipercomprimidos
CA3069159A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Sustained Nano Systems Llc Hypercompressed pharmaceutical formulations
KR102137786B1 (ko) * 2018-07-19 2020-07-24 주식회사 아울바이오 주사제용 미립구의 제조방법
MX2021004027A (es) * 2018-10-15 2021-08-11 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Composiciones de microparticulas inyectables de naltrexona de accion prolongada.
US11633416B1 (en) 2020-03-06 2023-04-25 Arcus Biosciences, Inc. Oral formulations of CD73 compounds
CN112661958B (zh) * 2020-12-09 2023-03-17 中山大学 一种基于肌醇和精氨酸的聚酯酰胺及其制备方法与应用

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4675189A (en) * 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
IE52535B1 (en) 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
US5059591B1 (en) * 1983-05-26 2000-04-25 Liposome Co Inc Drug preparations of reduced toxicity
US4578384A (en) * 1984-02-15 1986-03-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Polylactic-polyglycolic acids combined with an acidic phospholipid-lysozyme complex for healing osseous tissue
JP2551756B2 (ja) 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
US6312679B1 (en) * 1986-08-18 2001-11-06 The Dow Chemical Company Dense star polymer conjugates as dyes
US4728202A (en) * 1987-01-14 1988-03-01 Emerson Electric Co. Shaft locking collar for bearing assemblies
US4938763B1 (en) * 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US5538739A (en) * 1989-07-07 1996-07-23 Sandoz Ltd. Sustained release formulations of water soluble peptides
US5077049A (en) * 1989-07-24 1991-12-31 Vipont Pharmaceutical, Inc. Biodegradable system for regenerating the periodontium
US5225205A (en) * 1989-07-28 1993-07-06 Debiopharm S.A. Pharmaceutical composition in the form of microparticles
DE4004430A1 (de) * 1990-02-09 1991-08-14 Schering Ag Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel
MY107937A (en) * 1990-02-13 1996-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Prolonged release microcapsules.
JPH0426630A (ja) * 1990-05-19 1992-01-29 Wakiyou Kagaku Kogyo Kk 水性製剤におけるリゾチーム塩の安定化方法
US5529914A (en) 1990-10-15 1996-06-25 The Board Of Regents The Univeristy Of Texas System Gels for encapsulation of biological materials
US5410016A (en) * 1990-10-15 1995-04-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers
SE469260B (sv) * 1992-02-25 1993-06-14 Perstorp Ab En farmaceutisk komposition med foerbaettrad biotillgaenglighet avseende inositolfosfat
AU668384B2 (en) 1992-03-12 1996-05-02 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Controlled release ACTH containing microspheres
CA2150803C (en) * 1992-12-02 2006-01-31 Henry Auer Controlled release growth hormone containing microspheres
US5595760A (en) * 1994-09-02 1997-01-21 Delab Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
AU4515996A (en) * 1995-01-09 1996-07-31 Alpha-Therapeutics, Inc. Methods for increasing the bioavailability of biological active agents
US5698213A (en) * 1995-03-06 1997-12-16 Ethicon, Inc. Hydrogels of absorbable polyoxaesters
US6410044B1 (en) * 1998-03-19 2002-06-25 Surmodics, Inc. Crosslinkable macromers
KR19990085365A (ko) * 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US6461631B1 (en) * 1999-11-16 2002-10-08 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
US6610702B2 (en) * 2000-08-01 2003-08-26 Gmp Oxycell, Inc. Ammonium salts of inositol hexaphosphate, and uses thereof
IL140017A (en) * 2000-11-30 2009-09-22 Abraham J Domb Polyhedra
US6592899B2 (en) * 2001-10-03 2003-07-15 Macromed Incorporated PLA/PLGA oligomers combined with block copolymers for enhancing solubility of a drug in water
US7226624B2 (en) * 2002-07-24 2007-06-05 Rabinowitz Israel N Synergistic compositions from yeast-modified aqueous extracts from almond hulls
EP1534302A4 (en) * 2002-08-22 2009-01-07 Nutrition 21 Inc ARGININILICATE / INOSITOL COMPLEX AND ITS USE
US7462365B2 (en) * 2002-10-17 2008-12-09 Costantino Henry R Microencapsulation and sustained release of biologically active polypeptides
US20040097419A1 (en) * 2002-11-19 2004-05-20 Holger Petersen Organic compounds
NZ553149A (en) * 2004-08-12 2010-01-29 Quest Pharmaceutical Services Use of inositol hexaphosphate or inositol hexasulphate to complex biologically active compounds for the preparation of controlled release pharmaceutical compositions

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2702101C2 (ru) * 2014-07-09 2019-10-04 Пьер Фабр Медикамент Способ лечения двигательных расстройств бефирадолом
US10548885B2 (en) 2014-07-09 2020-02-04 Pierre Fabre Medicament Method for treating movement disorders with befiradol
US11090298B2 (en) 2014-07-09 2021-08-17 Pierre Fabre Medicament Method for treating movement disorders with befiradol

Also Published As

Publication number Publication date
MX2007001760A (es) 2007-07-24
RU2007105872A (ru) 2008-09-20
AU2005271242B9 (en) 2012-04-12
PL1786400T3 (pl) 2009-08-31
US20060034923A1 (en) 2006-02-16
NZ553149A (en) 2010-01-29
AU2005271242A1 (en) 2006-02-16
WO2006017852A3 (en) 2006-08-31
EP1786400B1 (en) 2009-03-11
SI1786400T1 (sl) 2009-08-31
CA2576689A1 (en) 2006-02-16
EP1786400A4 (en) 2008-07-09
JP5053846B2 (ja) 2012-10-24
DK1786400T3 (da) 2009-06-29
CN101035512A (zh) 2007-09-12
KR101231856B1 (ko) 2013-02-08
DE602005013244D1 (de) 2009-04-23
US7964219B2 (en) 2011-06-21
HK1108638A1 (en) 2008-05-16
CA2576689C (en) 2012-10-09
AU2005271242B2 (en) 2011-09-15
WO2006017852A2 (en) 2006-02-16
CY1109425T1 (el) 2014-08-13
PT1786400E (pt) 2009-06-19
CN101035512B (zh) 2012-01-18
ATE424848T1 (de) 2009-03-15
ES2323141T3 (es) 2009-07-07
KR20070043881A (ko) 2007-04-25
JP2008511544A (ja) 2008-04-17
AU2005271242A2 (en) 2006-02-16
EP1786400A2 (en) 2007-05-23
BRPI0514297A (pt) 2008-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2390355C2 (ru) Фармацевтические композиции для доставки с регулируемым высвобождением биологически активных соединений
US10646572B2 (en) Pharmaceutical compositions with enhanced stability
US8206735B2 (en) Pharmaceutical compositions for sustained release delivery of peptides
US8586103B2 (en) Non-polymeric compositions for controlled drug delivery
WO2019155396A1 (en) Sustained release microspheres with low initial burst and methods of preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20150728

TK4A Correction to the publication in the bulletin (patent)

Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -PC4A- IN JOURNAL: 23-2015 FOR TAG: (73)

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190812