JP2014525439A - ナトリウム利尿ポリペプチド - Google Patents

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Abstract

本明細書は、ナトリウム利尿ポリペプチドに関する方法および材料、ならびに、心血管および／または腎臓の病態を処置するためのナトリウム利尿ポリペプチドの使用を提供する。たとえば、ナトリウム利尿ペプチド（たとえば、ANP、BNP、CNP、URO、またはDNP）のアミノ酸セグメント（たとえば、N末端テール、リング構造、C末端テール、またはそれらの組み合わせ）の少なくとも1つと、アンジオテンシンポリペプチドのアミノ酸セグメント（たとえば、Ang-(1-7)）とを有するキメラポリペプチドを提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2012年5月18日に提出された米国特許仮出願第61/648,718号、および2011年8月30日に提出された米国特許仮出願第61/529,113号の恩典を主張する。優先権の基礎となる出願の開示は、本出願の開示の一部であると見なされ(かつ本出願の開示に参照により組み入れられ)る。
連邦政府支援の研究に関する声明
本発明は、国立衛生研究所によって与えられた助成金番号HL036634、HL076611、RRA21J、およびRRA22Jによって政府支援を受けて行われた。政府は本発明において一定の権利を有する。
1．技術分野
本書類は、ナトリウム利尿ポリペプチドに関する。たとえば、本書類は、ナトリウム利尿ポリペプチドに関する方法および材料、ならびに、心血管および腎臓の病態を処置するためのナトリウム利尿ポリペプチの使用を提供する。
2．背景情報
ナトリウム利尿ポリペプチドは、ナトリウム排泄増加（尿中のナトリウム排泄の増加）をもたらすことができるポリペプチドである。そのようなポリペプチドは、脳、心臓、腎臓、および／または血管組織によって産生されうる。ヒトにおけるナトリウム利尿ペプチドファミリーは、心臓のホルモンである心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）、B型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）、C型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）、およびウロジラチン（URO）を含む。ナトリウム利尿ポリペプチドは、グアニリルシクラーゼ受容体（すなわち、ANP、BNP、およびUROに関してNPR-A、ならびにCNPに関してNPR-B）およびセカンドメッセンジャーである環状3'5'グアノシン一リン酸（cGMP）（Kuhn, Circ. Res., 93:700-709 (2003) (非特許文献1); Tawaragi et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 175:645-651 (1991) (非特許文献2);およびKomatsu et al., Endocrinol., 129: 1104-1106 (1991) (非特許文献3)）を介して機能する。
Kuhn, Circ. Res., 93:700-709 (2003) Tawaragi et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 175:645-651 (1991) Komatsu et al., Endocrinol., 129: 1104-1106 (1991)
概要
本書類は、ナトリウム利尿ポリペプチドに関する方法および材料、ならびに、心血管および／または腎臓の病態を処置するためのナトリウム利尿ポリペプチドの使用を提供する。たとえば、本書類は、ナトリウム利尿ペプチド（たとえば、ANP、BNP、CNP、URO、またはマンバ属（Dendroaspis）ナトリウム利尿ペプチド（DNP））のアミノ酸セグメント（たとえば、N末端テール、リング構造、C末端テール、またはそれらの組み合わせ）の少なくとも1つと、アンジオテンシンポリペプチドのアミノ酸セグメント（たとえば、Ang-(1-7)）とを有するキメラポリペプチドを提供する。
本明細書において記述されるキメラポリペプチドは、それによってヒト心線維芽細胞を刺激してcGMPを産生させる能力を有するキメラポリペプチドが得られるように、CNPのリング構造のC末端として結合したAng-(1-7)アミノ酸配列を含めるように設計することができる。これらの結果は、キメラポリペプチドがcGMP産生の活性化能などの活性を示すことができるように、キメラポリペプチドがアンジオテンシンポリペプチドのアミノ酸セグメント（たとえば、Ang-(1-7)）と、ナトリウム利尿ペプチド（たとえば、ANP、BNP、CNP、URO、またはマンバ属のナトリウム利尿ペプチド（DNP））のアミノ酸セグメント（たとえば、N末端テール、C末端テール、またはそれらの組み合わせ）の少なくとも1つとを含むように設計することができることを証明している。いくつかの場合において、本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、利尿活性、ナトリウム排泄増加活性、cGMP活性化能、糸球体濾過速度の増加能、レニン産生の減少能、アンジオテンシン産生の減少能、アルドステロン産生の減少能、異常に上昇した心室充満圧の減少能、腎血流の最適化能、またはそれらの組み合わせを示すことができる。いくつかの場合において、本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、キメラナトリウム利尿ポリペプチドでありうる。
全体として本書類の1つの局面は、長さがアミノ酸残基17から50個のポリペプチドを特徴とする。ポリペプチドは、アミノ末端からカルボキシ末端の順に、（a）SEQ ID NO:2において示される配列、または3個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:2において示される配列、（b）SEQ ID NO:3において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:3において示される配列、および（c）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列を含むかまたは本質的にからなる。ポリペプチドは、cGMP活性化特性を有しうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:2において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:3において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:1において示される配列を含みうる。
別の局面において、本書類は長さがアミノ酸残基17から50個のポリペプチドを特徴とする。ポリペプチドは、アミノ末端からカルボキシ末端の順に、（a）SEQ ID NO:4において示される配列、または3個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:4において示される配列、（b）SEQ ID NO:5において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:5において示される配列、および（c）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列を含むかまたは本質的にからなる。ポリペプチドは、cGMP活性化特性を有しうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:4において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:5において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:1において示される配列を含みうる。
別の局面において、本書類は長さがアミノ酸残基17から50個のポリペプチドを特徴とする。ポリペプチドは、アミノ末端からカルボキシ末端の順に、（a）SEQ ID NO:6において示される配列、または3個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:6において示される配列、（b）SEQ ID NO:7において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:7において示される配列、および（c）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列を含むかまたは本質的にからなる。ポリペプチドは、cGMP活性化特性を有しうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:6において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:7において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:1において示される配列を含みうる。
別の局面において、本書類は長さがアミノ酸残基17から50個のポリペプチドを特徴とする。ポリペプチドは、アミノ末端からカルボキシ末端の順に、（a）SEQ ID NO:8において示される配列、または3個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:8において示される配列、（b）SEQ ID NO:9において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:9において示される配列、および（c）SEQ ID NO:1において示される配列または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列を含むかまたは本質的にからなる。ポリペプチドは、cGMP活性化特性を有しうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:8において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:9において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:1において示される配列を含みうる。
別の局面において、本書類は長さがアミノ酸残基17から50個のポリペプチドを特徴とする。ポリペプチドは、アミノ末端からカルボキシ末端の順に、（a）SEQ ID NO:10において示される配列、または3個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:10において示される配列、（b）SEQ ID NO:11において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:11において示される配列、および（c）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列を含むまたは本質的にからなる。ポリペプチドは、cGMP活性化特性を有しうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:10において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:11において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:1において示される配列を含みうる。
別の局面において、本書類は長さがアミノ酸残基17から50個のポリペプチドを特徴とする。ポリペプチドは、アミノ末端からカルボキシ末端の順に、（a）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列、（b）SEQ ID NO:2において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:2において示される配列、および（c）SEQ ID NO:12において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:12において示される配列を含むかまたは本質的にからなる。ポリペプチドは、cGMP活性化特性を有しうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:1において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:2において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:12において示される配列を含みうる。
別の局面において、本書類は長さがアミノ酸残基17から50個のポリペプチドを特徴とする。ポリペプチドは、アミノ末端からカルボキシ末端の順に、（a）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列、（b）SEQ ID NO:5において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:5において示される配列、および（c）SEQ ID NO:13において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:13において示される配列を含むかまたは本質的にからなる。ポリペプチドは、cGMP活性化特性を有しうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:1において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:5において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:13において示される配列を含みうる。
別の局面において、本書類は長さがアミノ酸残基10から14個のポリペプチドを特徴とする。ポリペプチドは、アミノ末端からカルボキシ末端の順に、（a）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列、および（b）SEQ ID NO:12において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:12において示される配列を含むかまたは本質的にからなる。ポリペプチドは、cGMP活性化特性を備えうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:1において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:12において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、リング構造を欠如しうる。
別の局面において、本書類は長さがアミノ酸残基10から16個のポリペプチドを特徴とする。ポリペプチドは、アミノ末端からカルボキシ末端の順に、（a）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列、および（b）SEQ ID NO:13において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:13において示される配列を含むかまたは本質的にからなる。ポリペプチドは、cGMP活性化特性を備えうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:1において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:13において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、リング構造を欠如しうる。
別の局面において、本書類は長さがアミノ酸残基19から25個のポリペプチドを特徴とする。ポリペプチドは、アミノ末端からカルボキシ末端の順に、（a）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列、および（b）SEQ ID NO:30において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:30において示される配列を含むかまたは本質的にからなる。ポリペプチドは、cGMP活性化特性を備えうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:1において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:30において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、リング構造を欠如しうる。
別の局面において、本書類は長さがアミノ酸残基10から14個のポリペプチドを特徴とする。ポリペプチドは、アミノ末端からカルボキシ末端の順に、（a）SEQ ID NO:12において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:12において示される配列、および（b）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列を含むかまたは本質的にからなる。ポリペプチドは、cGMP活性化特性を備えうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:1において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:12において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、リング構造を欠如しうる。
別の局面において、本書類は長さがアミノ酸残基10から16個のポリペプチドを特徴とする。ポリペプチドは、アミノ末端からカルボキシ末端の順に、（a）SEQ ID NO:13において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:13において示される配列、および（b）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列を含むかまたは本質的にからなる。ポリペプチドは、cGMP活性化特性を備えうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:1において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:13において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、リング構造を欠如しうる。
別の局面において、本書類は長さがアミノ酸残基19から25個のポリペプチドを特徴とする。ポリペプチドは、アミノ末端からカルボキシ末端の順に、（a）SEQ ID NO:30において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:30において示される配列、および（b）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列を含むかまたは本質的にからなる。ポリペプチドは、cGMP活性化特性を備えうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:1において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:30において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、リング構造を欠如しうる。
別の局面において、本書類は長さがアミノ酸残基20から28個のポリペプチドを特徴とする。ポリペプチドは、アミノ末端からカルボキシ末端の順に、（a）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列、および（b）SEQ ID NO:7において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:7において示される配列を含むかまたは本質的にからなる。ポリペプチドは、cGMP活性化特性を備えうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:1において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:7において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、リング構造に結合したC末端テールを欠如しうる。
別の局面において、本書類は長さがアミノ酸残基20から28個のポリペプチドを特徴とする。ポリペプチドは、アミノ末端からカルボキシ末端の順に、（a）SEQ ID NO:36において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:36において示される配列、および（b）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列を含むかまたは本質的にからなる。ポリペプチドは、cGMP活性化特性を備えうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:1において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:36において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、リング構造に結合したN末端テールを欠如しうる。
別の局面において、本書類は長さがアミノ酸残基20から28個のポリペプチドを特徴とする。ポリペプチドは、アミノ末端からカルボキシ末端の順に、（a）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列、および（b）SEQ ID NO:36において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:36において示される配列を含むかまたは本質的にからなる。ポリペプチドは、cGMP活性化特性を備えうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:1において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:36において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、リング構造に結合したC末端テールを欠如しうる。
別の局面において、本書類は長さがアミノ酸残基20から28個のポリペプチドを特徴とする。ポリペプチドは、アミノ末端からカルボキシ末端の順に、（a）SEQ ID NO:7において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:7において示される配列、および（b）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列を含むかまたは本質的にからなる。ポリペプチドは、cGMP活性化特性を備えうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:1において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:7において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、リング構造に結合したN末端テールを欠如しうる。
別の局面において、本書類は長さがアミノ酸残基17から50個のポリペプチドを特徴とする。ポリペプチドは、アミノ末端からカルボキシ末端の順に、（a）SEQ ID NO:2において示される配列、SEQ ID NO:4において示される配列、SEQ ID NO:6において示される配列、SEQ ID NO:8において示される配列、SEQ ID NO:10において示される配列、3個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:2において示される配列、3個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:4において示される配列、3個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:6において示される配列、3個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:8において示される配列、または3個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:10において示される配列、（b）SEQ ID NO:3において示される配列、SEQ ID NO:5において示される配列、SEQ ID NO:7において示される配列、SEQ ID NO:9において示される配列、SEQ ID NO:11において示される配列、5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:3において示される配列、5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:5において示される配列、5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:7において示される配列、5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:9において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:11において示される配列、および（c）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列を含むかまたは本質的にからなる。ポリペプチドは、cGMP活性化特性を備えうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:2、4、6、8、または10において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:3、5、7、9、または11において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、SEQ ID NO:1において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、5個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、または59において示される配列を含みうる。ポリペプチドは、長さがアミノ酸残基17から45個、アミノ酸残基17から40個、アミノ酸残基17から35個、アミノ酸残基20から50個、アミノ酸残基25から50個、アミノ酸残基20から45個、アミノ酸残基20から40個、アミノ酸残基20から35個、アミノ酸残基25から45個、アミノ酸残基25から40個、またはアミノ酸残基25から35個でありうる。
特に明記しない限り、本明細書において用いられる科学技術用語は全て、本発明が関連する当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書において記述される方法および材料と類似または同等の方法および材料を、本発明を実践するために用いることができるが、適切な方法および材料を以下に記述する。本明細書において言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。矛盾する場合は、定義を含め、本明細書が優先する。さらに、材料、方法、および実施例は、例証するものであり限定することを意図するものではない。
本発明の1つまたは複数の態様の詳細を、添付の図面および以下の説明に記載する。本発明の他の特徴、目的、および長所は、説明および図面からならびに特許請求の範囲から明らかとなると考えられる。
（図１）いくつかの態様に従う、ナトリウム利尿ペプチドのN末端およびリング構造、ならびにアンジオテンシンポリペプチドのセグメントのC末端を含むキメラポリペプチドの構造模型である。図1に示されるアンジオテンシンポリペプチドのアミノ酸セグメント（DRVYIHP；SEQ ID NO:1）は、アンジオテンシン-(1-7)またはAng-(1-7)と称されることができる。N末端およびリング構造は、ANP、BNP、CNP、DNP、およびUROを含むがこれらに限定されるわけではない任意の適切なナトリウム利尿ペプチドの配列を有することができる。「A」は、ナトリウム利尿ペプチドのN末端のアミノ酸配列を意味し、「B」は、ナトリウム利尿ペプチドのリング構造のアミノ酸配列を意味し、および「C」は、Ang(1-7)のアミノ酸配列を意味し、これはキメラポリペプチドのC末端を形成することができる。
（図２）いくつかの態様に従う、ANPのN末端およびリング構造、ならびにC末端Ang-(1-7)を含むキメラポリペプチド（SEQ ID NO:43）の構造模型である。図2に示されるANPのN末端セグメントのアミノ酸配列（SLRRSS；SEQ ID NO:2）はANPN-termと称されることができ、図2に示されるANPのリング構造セグメントのアミノ酸配列
Figure 2014525439
は、ANPringと称されることができる。
（図３）いくつかの態様に従う、BNPのN末端およびリング構造、ならびにC末端Ang-(1-7)を含むキメラポリペプチド（SEQ ID NO:44）の構造模型である。図3に示されるBNPのN末端セグメントのアミノ酸配列
Figure 2014525439
は、BNPN-termと称されることができ、図3に示されるBNPのリング構造セグメントのアミノ酸配列
Figure 2014525439
は、BNPringと称されることができる。SEQ ID NO:44に記載されるアミノ酸配列を有するキメラポリペプチドは、BNP-Ang1-7と称されることができる。
（図４）いくつかの態様に従う、CNPのN末端およびリング構造、ならびにC末端Ang-(1-7)を含むキメラポリペプチド（SEQ ID NO:45）の構造模型である。図4に示されるCNPのN末端セグメントのアミノ酸配列（GLSKG；SEQ ID NO:6）は、CNPN-termと称されることができ、図4に示されるCNPのリング構造セグメントのアミノ酸配列
Figure 2014525439
は、CNPringと称されることができる。図4に示されるキメラポリペプチドは、cAngまたはcANGと称されることができる。
（図５）いくつかの態様に従う、DNPのN末端およびリング構造、ならびにC末端Ang-(1-7)を含むキメラポリペプチド（SEQ ID NO:46）の構造模型である。図5に示されるDNPのN末端セグメントのアミノ酸配列（EVKYDP；SEQ ID NO:8）は、DNPN-termと称されることができ、図5に示されるDNPのリング構造セグメントのアミノ酸配列
Figure 2014525439
はDNPringと称されることができる。
（図６）いくつかの態様に従う、UROのN末端およびリング構造、ならびにC末端Ang-(1-7)を含むキメラポリペプチド（SEQ ID NO:47）の構造模型である。図6に示されるUROのN末端セグメントのアミノ酸配列
Figure 2014525439
は、URON-termと称されることができ、図6に示されるUROのリング構造セグメントのアミノ酸配列
Figure 2014525439
は、UROringと称されることができる。
（図７）いくつかの態様に従う、BNPのN末端（BNPN-term）、ANPのリング構造（ANPring）、およびC末端Ang-(1-7)を含むキメラポリペプチド（SEQ ID NO:48）の構造模型である。
（図８）いくつかの態様に従う、CNPのN末端（CNPN-term）、ANPのリング構造（ANPring）、およびC末端Ang-(1-7)を含むキメラポリペプチド（SEQ ID NO:49）の構造模型である。
（図９）いくつかの態様に従う、DNPのN末端（DNPN-term）、ANPのリング構造（ANPring）、およびC末端Ang-(1-7)を含むキメラポリペプチド（SEQ ID NO:50）の構造模型である。
（図１０）いくつかの態様に従う、UROのN末端（URON-term）、ANPのリング構造（ANPring）、およびC末端Ang-(1-7)を含むキメラポリペプチド（SEQ ID NO:51）の構造模型である。
（図１１）いくつかの態様に従う、ANPのN末端（ANPN-term）、BNPのリング構造（BNPring）、およびC末端Ang-(1-7)を含むキメラポリペプチド（SEQ ID NO:52）の構造模型である。
（図１２）いくつかの態様に従う、CNPのN末端（CNPN-term）、BNPのリング構造（BNPring）、およびC末端Ang-(1-7)を含むキメラポリペプチド（SEQ ID NO:53）の構造模型である。
（図１３）いくつかの態様に従う、DNPのN末端（DNPN-term）、BNPのリング構造（BNPring）、およびC末端Ang-(1-7)を含むキメラポリペプチド（SEQ ID NO:54）の構造模型である。
（図１４）いくつかの態様に従う、UROのN末端（URON-term）、BNPのリング構造（BNPring）、およびC末端Ang-(1-7)を含むキメラポリペプチド（SEQ ID NO:55）の構造模型である。
（図１５）いくつかの態様に従う、ANPのN末端（ANPN-term）、CNPのリング構造（CNPring）、およびC末端Ang-(1-7)を含むキメラポリペプチド（SEQ ID NO:56）の構造模型である。
（図１６）いくつかの態様に従う、BNPのN末端（BNPN-term）、CNPのリング構造（CNPring）、およびC末端Ang-(1-7)を含むキメラポリペプチド（SEQ ID NO:57）の構造模型である。
（図１７）いくつかの態様に従う、DNPのN末端（DNPN-term）、CNPのリング構造（CNPring）、およびC末端Ang-(1-7)を含むキメラポリペプチド（SEQ ID NO:58）の構造模型である。
（図１８）いくつかの態様に従う、UROのN末端（URON-term）、CNPのリング構造（CNPring）、およびC末端Ang-(1-7)を含むキメラポリペプチド（SEQ ID NO:59）の構造模型である。
（図１９）いくつかの態様に従う、N末端Ang-(1-7)、ならびにANPのリング構造（ANPring）およびC末端を含むキメラポリペプチド（SEQ ID NO:60）の構造模型である。図19に示されるANPのC末端セグメントのアミノ酸配列（NSFRY；SEQ ID NO:12）は、ANPC-termと称されることができる。
（図２０）いくつかの態様に従う、N末端Ang-(1-7)、ならびにBNPのリング構造（BNPring）およびC末端を含むキメラポリペプチド（SEQ ID NO:61）の構造模型である。図20に示されるBNPのC末端セグメントのアミノ酸配列（KVLRRH；SEQ ID NO:13）は、BNPC-termと称されることができる。SEQ ID NO:61に記載のアミノ酸配列を有するキメラポリペプチドは、Ang1-7BNPと称されることができる。
（図２１）ANP（10-6M）、BNP（10-6 M）、CNP（10-6 M）、またはcANG（10-6、10-8、または10-10 M）に曝露されたヒト心線維芽細胞によって産生されたcGMPレベル（pmol/mL）をプロットしているグラフである。
（図２２）ANP（10-6M）、BNP（10-6 M）、CNP（10-6 M）、またはcANG（10-6 M）に単独で、またはA-71915（1μM；NPR-A遮断物質（たとえば、Kumar et al, Hypertension, 29(1 Pt 2):414-21 (1997))を参照されたい））もしくはNPR-B抗体（1：100希釈）の存在下で曝露されたヒト心線維芽細胞によって産生されたcGMPレベル（pmol/mL）をプロットしているグラフである。
（図２３）いくつかの態様に従う、N末端Ang-(1-7)およびANPのC末端（ANPC-term）を含み、リング構造を有しないキメラポリペプチド（SEQ ID NO:27）の構造模型である。このポリペプチドは、Ang-(1-7)-ANP-CTと称されることができる。
（図２４）いくつかの態様に従う、N末端Ang-(1-7)およびBNPのC末端（BNPC-term）を含み、リング構造を有しないキメラポリペプチド（SEQ ID NO:28）の構造模型である。このポリペプチドは、Ang-(1-7)-BNP-CTと称されることができる。
（図２５）いくつかの態様に従う、N末端Ang-(1-7)およびDNPのC末端（DNPC-term）を含み、リング構造を有しないキメラポリペプチド（SEQ ID NO:29）の構造模型である。このポリペプチドは、Ang-(1-7)-DNP-CTと称されることができる。図25に示されるDNPのC末端セグメントのアミノ酸配列
Figure 2014525439
は、DNPC-termと称されることができる。
（図２６）いくつかの態様に従う、N末端セグメントとしてANPのC末端（ANPC-term）を含み、その後にC末端Ang-(1-7)を含み、リング構造を有しないキメラポリペプチド（SEQ ID NO:31）の構造模型である。このポリペプチドは、ANP-CT-Ang-(1-7)と称されることができる。
（図２７）いくつかの態様に従う、N末端セグメントとしてBNPのC末端（BNPC-term）を含み、その後にC末端Ang-(1-7)を含み、リング構造を有しないキメラポリペプチド（SEQ ID NO:32）の構造模型である。このポリペプチドは、BNP-CT-Ang-(1-7)と称されることができる。
（図２８）いくつかの態様に従う、N末端セグメントとしてDNPのC末端（DNPC-term）を含み、その後にC末端Ang-(1-7)を含み、リング構造を有しないキメラポリペプチド（SEQ ID NO:33）の構造模型である。このポリペプチドは、DNP-CT-Ang-(1-7)と称されることができる。
（図２９）いくつかの態様に従う、N末端Ang-(1-7)およびリング構造（CNPring）を含み、C末端テールを有しないキメラポリペプチド（SEQ ID NO:34）の構造模型である。このポリペプチドは、Ang-(1-7)-CNPR1と称されることができる。
（図３０）いくつかの態様に従う、CNPのリバースリング(reverse ring)構造およびC末端Ang-(1-7)を含み、N末端テールを有しないキメラポリペプチド（SEQ ID NO:35）の構造模型である。このポリペプチドは、Ang-(1-7)-CNPR2と称されることができる。図30に示されるCNPのリバースリング構造セグメントのアミノ酸配列
Figure 2014525439
は、リバース-CNPringと称されることができる。
（図３１）いくつかの態様に従う、N末端Ang-(1-7)およびリバースリング構造（リバースCNPring）を含み、C末端テールを有しないキメラポリペプチド（SEQ ID NO:37）の構造模型である。このポリペプチドは、Ang-(1-7)-CNPR3と称されることができる。
（図３２）いくつかの態様に従う、リング構造（CNPring）およびC末端Ang-(1-7)を含み、N末端テールを有しないキメラポリペプチド（SEQ ID NO:38）の構造模型である。このポリペプチドは、Ang-(1-7)-CNPR4と称されることができる。
（図３３）表記の量（10-6、10-8、または10-10 M）のBNP（BNP1-32；図33A）、Ang1-7BNP（図33B）、またはBNP-Ang1-7（図33C）によるHEK293細胞の処置に起因するcGMPレベルをプロットしているグラフを含む。HEK293細胞を、NPR-A（すなわち、GC-A）を発現するように安定にトランスフェクトした。
（図３４）表記の量（10-6、10-8、または10-10 M）のBNP（BNP1-32；図34A）、Ang1-7BNP（図34B）、またはBNP-Ang1-7（図34C）によるHEK293細胞の処置に起因するcGMPレベルをプロットしているグラフを含む。HEK293細胞を、NPR-B（すなわち、GC-B）を発現するように安定にトランスフェクトした。
（図３５）表記の量（10-6、10-8、または10-10 M）のAng1-7によるHEK293細胞の処置に起因するcGMPレベルをプロットしているグラフを含む。HEK293細胞を、NPR-A（すなわち、GC-A）（左のグラフ）またはNPR-B（すなわち、GC-B）（右のグラフ）を発現するように安定にトランスフェクトした。
詳細な説明
本書類は、ナトリウム利尿ポリペプチドに関連する方法および材料、ならびに心血管および／または腎臓の病態を処置するためのナトリウム利尿ポリペプチドの使用を提供する。たとえば、本書類は、ナトリウム利尿ペプチド(たとえば、ANP、BNP、CNP、URO、またはDNP)のアミノ酸セグメント（たとえば、N末端テール、リング構造、リバースリング構造、C末端テール、またはそれらの組み合わせ）の少なくとも1つと、アンジオテンシンポリペプチドのアミノ酸セグメント（たとえば、Ang-(1-7)、Ang-(1-8)、またはAng-(1-9)）とを有するキメラポリペプチドを提供する。いくつかの場合において、本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、それを必要とする対象におけるナトリウム利尿活性を増加させるために用いることができる。いくつかの場合において、本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、血漿中cGMPレベル、尿中cGMP排泄、真の腎臓cGMP生成、尿流、尿中ナトリウム排泄、尿中カリウム排泄、ヘマトクリット、血漿中BNP免疫反応性、腎血流、および／または血漿中ANP免疫反応性を増加させるために用いることができる。いくつかの場合において、本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、腎血管抵抗性、近位および遠位尿細管ナトリウム再吸収、平均動脈圧、肺動脈楔入圧、右心房圧、肺動脈圧、血漿中レニン活性、血漿中アンジオテンシンIIレベル、血漿中アルドステロンレベル、腎灌流圧、ならびに／または全身血管抵抗を減少させるために用いることができる。いくつかの場合において、本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、特に急性心筋梗塞（AMI）後および／または急性心不全（AHF）後の心リモデリングおよび虚血-再灌流損傷を処置、阻害、および／または予防するために用いることができる。たとえば、本明細書において提供されるキメラポリペプチドを用いて、血漿中cGMPを増加させることができ、これは心筋の虚血-再灌流損傷を弱めるための応用にとって望ましい可能性がある（Padilla et al., Cardiovasc. Res., 51 :592-600 (2001)）。
本明細書において用いられるキメラポリペプチドは、ナトリウム利尿ペプチドのアミノ酸セグメント（たとえば、N末端テール、リング構造、リバースリング構造、C末端テール、またはそれらの組み合わせ）の少なくとも1つと、アンジオテンシンポリペプチドのアミノ酸セグメントとを含むように設計することができる。ナトリウム利尿ペプチドまたは「NP」の例には、ANP、BNP、CNP、URO、およびDNPが挙げられるがこれらに限定されるわけではない。本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、アンジオテンシンポリペプチド（たとえば、ヒトアンジオテンシンポリペプチド）の任意の適切なアミノ酸セグメントを含むことができる。たとえば、本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、SEQ ID NO:1に記載される配列を含むことができる。いくつかの場合において、本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、完全長のアンジオテンシンポリペプチド（たとえば、完全長のヒトアンジオテンシンポリペプチド）を含むことができる。たとえば、本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、以下の配列：
Figure 2014525439
を含むことができる。
本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、ナトリウム利尿ペプチドのリング構造を含むことができる。リング構造の例には、ANPring、BNPring、CNPring、DNPring、およびUROringが挙げられるがこれらに限定されるわけではない、いくつかの場合において、1つまたは複数（たとえば、１個、2個、3個、4個、5個、6個、またはそれ以上）のアミノ酸付加、除去、または置換を有するANPring、BNPring、CNPring、DNPring、またはUROringを用いることができる。たとえば、2つのアミノ酸置換を有するANPringまたはBNPringを、本明細書において提供されるキメラポリペプチドのリング構造として用いることができる。
いくつかの場合において、本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、ナトリウム利尿ペプチドのリバースリング構造を含む。リバースリング構造の例には、リバース-ANPring
Figure 2014525439
、リバース-BNPring
Figure 2014525439
、リバース-CNPring、リバース-DNPring
Figure 2014525439
、およびリバース-UROring
Figure 2014525439
が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。いくつかの場合において、1つまたは複数（たとえば、1、2、3、4、5、6個、またはそれ以上）のアミノ酸付加、除去、または置換を有するリバース-ANPring、リバース-BNPring、リバース-CNPring、リバース-DNPring、またはリバース-UROringを用いることができる。たとえば、2つのアミノ酸置換を有するリバース-ANPringまたはリバースBNPringを、本明細書において提供されるキメラポリペプチドのリング構造として用いることができる。
いくつかの場合において、本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、そのようなリング構造またはリバースリング構造を含むそれらのポリペプチドのリング構造またはリバースリング構造に関するN末端部分またはC末端部分のいずれかとして、アンジオテンシンポリペプチドの任意の適切なアミノ酸セグメントを含むことができる。たとえば、本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、アンジオテンシンポリペプチドのアミノ酸セグメント（たとえば、Ang-(1-7)）の後にリング構造および任意でナトリウム利尿ペプチドのC末端（たとえば、ANPC-term、BNPC-term、またはDNPC-term）を含むことができる。いくつかの場合において、ナトリウム利尿ペプチドの任意のN末端（たとえば、ANPN-termまたはBNPN-term）の後に、ナトリウム利尿ペプチドのリング構造およびアンジオテンシンポリペプチドのアミノ酸セグメント（たとえば、Ang-(1-7)）が続くことができる。
いくつかの場合において、本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、N末端部分として、またはリングもしくはリバースリング構造を有しないナトリウム利尿ペプチドのN末端（たとえば、ANPN-term、BNPN-term、CNPN-term、DNPN-term、またはURON-term）もしくはC末端（たとえば、ANPC-term、BNPC-term、またはDNPC-term）に結合したC末端部分のいずれかとして、アンジオテンシンポリペプチドの任意の適切なアミノ酸セグメントを含むことができる。たとえば、本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、アンジオテンシンポリペプチドのアミノ酸セグメント（たとえば、Ang-(1-7)）の後に、リングまたはリバースリング構造を有しないナトリウム利尿ペプチドのC末端（たとえば、ANPC-termまたはBNPC-term）を含むことができる。いくつかの場合において、リングまたはリバースリング構造を有しないナトリウム利尿ペプチドのC末端（たとえば、ANPC-termまたはBNPC-term）の後に、アンジオテンシンポリペプチドのアミノ酸セグメント（たとえば、Ang-(1-7)）が続くことができる。
図1を参照して、本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、ナトリウム利尿ペプチドのN末端およびリング構造、ならびにC末端Ang-(1-7)を含むことができる。いくつかの場合において、N末端およびリング構造は、同じナトリウム利尿ペプチド（たとえば、図2〜6を参照されたい）または異なるナトリウム利尿ペプチド（たとえば、図7〜18を参照されたい）の構造でありうる。たとえば、本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、図3に示されるとおりBNPN-termの後にBNPring、その後にAng-(1-7)を有することができ、または図11に示されるとおり、ANPN-termの後にBNPring、その後にAng-(1-7)を有することができる。いくつかの場合において、本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、図19および20に示されるとおり、N末端Ang-(1-7)の後にナトリウム利尿ペプチドのリング構造およびC末端を含むことができる。
いくつかの場合において、本明細書において提供されるキメラポリペプチドに含まれるNPのN末端、リング構造、リバースリング構造、および／またはC末端は、1つまたは複数の位置（たとえば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の位置）で変種（たとえば、置換、付加、または欠失）を含むことができる。そのような変種NP配列、たとえば、本来のNPアミノ酸配列と比較して1つまたは複数のアミノ酸置換を有する配列を、本明細書において記述されるとおりに調製および改変することができる。アミノ酸置換は、いくつかの場合において、（a）置換領域におけるペプチド骨格構造、（b）標的部位での分子の電荷もしくは疎水性、または（c）側鎖のバルクの維持におけるその効果に有意な差がない置換を選択することによって行うことができる。たとえば、側鎖の特性に基づいて、天然に存在する残基を群に分けることができる：（1）疎水性アミノ酸（ノルロイシン、メチオニン、アラニン、バリン、ロイシン、およびイソロイシン）；（2）中性親水性アミノ酸(システイン、セリン、およびトレオニン)；（3）酸性アミノ酸（アスパラギン酸およびグルタミン酸）；（4）塩基性アミノ酸（アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン、およびアルギニン）；（5）鎖の方向に影響を及ぼすアミノ酸（グリシンおよびプロリン）；ならびに（6）芳香族アミノ酸（トリプトファン、チロシン、およびフェニルアラニン）。これらの群の中で行われる置換は、保存的置換と見なすことができる。有用な置換の非限定的な例には、アラニンのバリンへの置換、アルギニンのリジンへの置換、アスパラギンのグルタミンへの置換、アスパラギン酸のグルタミン酸への置換、システインのセリンへの置換、グルタミンのアスパラギンへの置換、グルタミン酸のアスパラギン酸への置換、グリシンのプロリンへの置換、ヒスチジンのアルギニンへの置換、イソロイシンのロイシンへの置換、ロイシンのイソロイシンへの置換、リジンのアルギニンへの置換、メチオニンのロイシンへの置換、フェニルアラニンのロイシンへの置換、プロリンのグリシンへの置換、セリンのトレオニンへの置換、トレオニンのセリンへの置換、トリプトファンのチロシンへの置換、チロシンのフェニルアラニンへの置換、および／またはバリンのロイシンへの置換が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。
本明細書において提供されるキメラポリペプチドを作製するために用いることができるNP配列の変種N末端部分の例には、
Figure 2014525439
が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。本明細書において提供されるキメラポリペプチドを作製するために用いることができるNP配列の変種C末端部分の例には、
Figure 2014525439
が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。
本明細書において提供されるキメラポリペプチドを作製するために用いられるNPアミノ酸配列内での任意の位置で作製することができる保存的置換のさらなる例には、表1に記載される置換が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。
（表１）保存的アミノ酸置換の例
Figure 2014525439
いくつかの場合において、本明細書において提供されるキメラポリペプチドを作製するために用いられるNPアミノ酸配列は、1つまたは複数の非保存的置換を含むことができる。非保存的置換は典型的に、上記のクラスの1つのメンバーを別のクラスのメンバーに交換することを伴う。そのような産生は、そのような化合物の大量または代わりの態様を提供するために望ましい場合がある。アミノ酸の変化によって機能的ポリペプチドが得られるか否かは、ペプチド変種の特異的活性をアッセイすることによって容易に決定することができる。
本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、任意の適切な配列を有しうる。たとえば、ポリペプチドは、SEQ ID NO:2、3、および1において示される配列を含むことができる。いくつかの場合において、本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、（a）3個またはそれ未満（たとえば、2個またはそれ未満、1個または0個）のアミノ酸付加、欠失、置換、またはそれらの組み合わせを有するSEQ ID NO:1において示される配列と整列するアミノ酸配列、および（b）5個またはそれ未満（たとえば、4個またはそれ未満、3個またはそれ未満、2個またはそれ未満、1個または0個）のアミノ酸付加、欠失、置換、またはそれらの組み合わせを有するANPring、BNPring、CNPring、DNPring、またはUROringの配列と整列するアミノ酸配列を含むことができる。いくつかの場合において、本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、（a）3個またはそれ未満（たとえば、2個またはそれ未満、1個または0個）のアミノ酸付加、欠失、置換、またはそれらの組み合わせを有するSEQ ID NO:1において示される配列と整列するアミノ酸配列の後に、（b）5個またはそれ未満（たとえば、4個またはそれ未満、3個またはそれ未満、2個またはそれ未満、1個または0個）のアミノ酸付加、欠失、置換、またはそれらの組み合わせを有するANPring、BNPring、CNPring、DNPring、またはUROringの配列と整列するアミノ酸配列の後に、（c）5個またはそれ未満（たとえば、4個またはそれ未満、3個またはそれ未満、2個またはそれ未満、1個または0個）のアミノ酸付加、欠失、置換、またはそれらの組み合わせを有するANPC-term、BNPC-term、またはDNPC-termの配列と整列するアミノ酸配列を含むことができる。いくつかの場合において、本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、（a）5個またはそれ未満（たとえば、4個またはそれ未満、3個またはそれ未満、2個またはそれ未満、1個または0個）のアミノ酸付加、欠失、置換、またはそれらの組み合わせを有するANPN-term、BNPN-term、CNPN-term、DNPN-term、またはURON-termの配列と整列するアミノ酸配列の後に、（b）5個またはそれ未満（たとえば、4個またはそれ未満、3個またはそれ未満、2個またはそれ未満、1個または0個）のアミノ酸付加、欠失、置換、またはそれらの組み合わせを有するANPring、BNPring、CNPring、DNPring、またはUROringの配列と整列するアミノ酸配列の後に、3個またはそれ未満（たとえば、2個またはそれ未満、1個または0個）のアミノ酸付加、欠失、置換、またはそれらの組み合わせを有するSEQ ID NO:1において示される配列と整列するアミノ酸配列を含むことができる。
本明細書において提供されるポリペプチドは、任意の適切な長さを有することができる。たとえば、本明細書において提供されるポリペプチドは、長さがアミノ酸残基20から55個（たとえば、24から55個、24から45個、25から45個、26から44個、27から43個、28から42個、29から41個、30から40個、31から39個、23から35個、25から30個、または30から35個）でありうる。長さがアミノ酸残基20または55個のポリペプチドは、アミノ酸残基20から55個の長さを有するポリペプチドであると認識されると考えられる。
本明細書において提供されるキメラポリペプチドならびに保存的置換および／または非保存的置換（たとえば、天然のANP、BNP、CNP、DNP、またはUROに関して）を有する変種NP配列、ANP、BNP、CNP、DNP、もしくはUROの断片、またはそのような変種の断片は、本明細書において記述されるアッセイ法を含むがこれらに限定されるわけではない任意の適切なアッセイ法を用いて生物活性に関して評価することができる。たとえば、本明細書において記述される変種NPアミノ酸配列を有するキメラポリペプチドの活性は、心線維芽細胞（CF）によって生成されるcGMPレベルに及ぼすその効果を測定することによって、またはCF増殖のその抑制能を試験することによって、インビトロで評価することができる。そのような実験は、たとえば他で記述される（Tsuruda et al., Circ. Res. 91 : 1127-1134 (2002)）とおりに、ヒトCF（ScienCell, San Diego, CA) において行うことができる。細胞に、評価されるポリペプチド（たとえば、10-11から10-6 M）を曝露することができ、競合的RIA cGMPキット（Perkin-Elmer, Boston, MA）を用いて、試料をcGMPに関してアッセイすることができる。CF増殖試験に関して、細胞増殖を誘導するために細胞を、カルジオトロフィン-1によって処置することができる。評価されるポリペプチドを、カルジオトロフィン-1刺激CFに添加して、細胞増殖に及ぼすその効果を決定することができる。細胞増殖は、たとえばブロモデオキシウリジン（BrdU）細胞増殖比色定量ELISA（Roche, Indianapolis, IN）を用いて検出および測定することができる。
いくつかの場合において、保存的置換および／または非保存的置換（たとえば、天然のANP、BNP、CNP、DNP、またはUROに関して）を有する変種NP配列、ANP、BNP、CNP、DNP、もしくはUROの断片、またはそのような変種の断片を含む本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、たとえば動物における肺動脈楔入圧、右心房圧、平均動脈圧、尿中ナトリウム排泄、尿流、近位および遠位尿細管ナトリウム再吸収、血漿中レニン活性、血漿中cGMPレベル、尿中cGMP排泄、腎臓での真のcGMP産生、糸球体濾過速度、ならびに左室重量などの要因に及ぼすその効果を試験することによって、インビボで評価することができる。いくつかの場合において、そのようなパラメータは、誘導心筋梗塞（たとえば、冠動脈結紮によって誘導された心筋梗塞）後に評価することができる。
いくつかの態様において、本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、システイン残基間のジスルフィド結合（たとえば、図1〜20において示される構造）により環状でありうる。いくつかの態様において、システイン残基上のスルフヒドリル基を代わりの基（たとえば、-CH2CH2-）に交換することができる。スルフヒドリル基を-CH2-基に交換するために、たとえば、システイン残基をα-アミノ酪酸に交換することができる。そのような環状類似体ポリペプチドは、たとえば、他で記述されるとおりに生成することができる（Lebl and Hruby, Tetrahedron Lett, 25:2067 (1984)および米国特許第4,161,521号）。
いくつかの場合において、エステルまたはアミド架橋は、セリンまたはトレオニンのOHをアスパラギン酸またはグルタミン酸のカルボキシル基と反応させて、構造-CH2CO2CH2-を有する架橋を生じることによって形成することができる。いくつかの場合において、アミドは、リジンの側鎖をアスパラギン酸またはグルタミン酸と反応させて、構造-CH2C(O)NH(CH)4-を有する架橋を生じることによって得ることができる。これらの架橋の合成法は他で記述されている（たとえば、Schiller et al., Biochem. Biophy. Res. Comm., 127:558 (1985)、およびSchiller et al. Int. J. Peptide Protein Res., 25: 171 (1985)を参照されたい）。他の架橋形成アミノ酸残基および反応は、たとえば米国特許第4,935,492号に提供される。いくつかの場合において、非ペプチジル結合を含むペプチド類似体を用いて、他で記述されるとおり本明細書において提供されるキメラポリペプチドのアミノ酸残基を連結させることができる（たとえば、Spatola et al, Life Sci., 38:1243 (1986); Spatola, Vega Data, 1(3) (1983); Morley, Trends Pharm. Sci., 463-468 (1980); Hudson et al., Int. J. Pept. Prot. Res., 14:177 (1979); Spatola, Chemistry and Biochemistry of Amino Acid Peptides and Proteins, B. Weinstein, ed., Marcel Dekker, New York, p. 267 (1983); Hann, J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1 :307 (1982); Almquist et al., J. Med. Chem. 23: 1392 (1980); Jennings-White et al., Tetrahedron Lett., 23:2533 (1982);欧州特許出願EP 45665; Holladay et al, Tetrahedron Lett., 24:4401 (1983);およびHruby, Life Sci., 31 : 189 (1982)を参照されたい）。
いくつかの場合において、本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、参照配列（たとえば、SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、または61）に対して少なくとも85％（たとえば、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、または100％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有することができる。パーセント配列同一性は、整列させたアミノ酸配列（同定されたアミノ酸配列に対して整列させた標的アミノ酸配列）におけるマッチした位置の数を決定する段階、マッチした位置の数を、同定されたアミノ酸配列（たとえば、SEQ ID NO:3）のアミノ酸数で除する段階、および100を乗じる段階によって計算される。マッチした位置は、整列させたアミノ酸配列における同じ位置に同一のアミノ酸が存在する位置を意味する。パーセント配列同一性はまた、任意の核酸配列についても決定することができる。
パーセント配列同一性は、BLASTNバージョン2.0.14およびBLASTPバージョン2.0.14を含むBLASTZのスタンドアロンバージョンからのBLAST 2 Sequence（Bl2seq）プログラムを用いて、標的アミノ酸配列を同定されたアミノ酸配列と比較することによって決定される。BLASTZのこのスタンドアロンバージョンは、ワールドワイドウェブにおいてFish & Richardsonのウェブサイト（fr.com/blast）または米国政府の国立バイオテクノロジー情報センター（National Center for Biotechnology Information）ウェブサイト（ncbi.nlm.nih.gov）から得ることができる。Bl2seqプログラムを用いる方法を説明する説明書は、BLASTZに添付される読み取りファイルにおいて見いだすことができる。
Bl2seqは、BLASTNまたはBLASTPアルゴリズムのいずれかを用いて2つの配列間の比較を行う。BLASTNは核酸配列を比較するために用いられるが、BLASTPはアミノ酸配列を比較するために用いられる。2つの核酸配列を比較するために、選択肢を以下のように設定する。-iは、比較される第一の核酸配列を含むファイル（たとえば、C:＼seq1.txt）に設定され；-jは、比較される第二の核酸配列を含むファイル（たとえば、C:＼seq2.txt）に設定され；-pは、blastnに設定され；-oは任意の望ましいファイル名(たとえば、C:＼output.txt)に設定され；-qは-1に設定され；-rは2に設定され、および他の全ての選択肢はそのデフォルト設定のままである。以下のコマンドは、2つの配列間の比較を含む出力ファイルを作成する：C:＼Bl2seq -i c:＼seq1.txt -j c:＼seq2.txt -p blastn -o c:＼output.txt -q -1 -r 2。標的配列が、同定された配列の任意の部分と相同性を共有する場合、指定された出力ファイルは、整列した配列としてそれらの相同性領域を提示する。標的配列が、同定された配列のいかなる部分とも相同性を共有しない場合、指定された出力ファイルは整列した配列を提示しない。
たとえば、（1）標的配列をSEQ ID NO:3において示される配列と比較する場合、および（2）Bl2seqプログラムが、SEQ ID NO:3において示される配列の領域と整列させた標的配列を提示して、マッチ数が15である場合、アミノ酸標的配列は、SEQ ID NO:3に対して88.2（すなわち、15÷17×100＝88.2）であるパーセント同一性を有する。パーセント同一性の値は、小数点第2位で四捨五入されることに注目されたい。たとえば、78.11、78.12、78.13、および78.14は78.1に切り捨てて、一方78.15、78.16、78.17、78.18、および78.19は78.2に切り上げられる。長さの値は常に整数であることにも注目されたい。
本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、固相合成を含む任意の適切な方法を用いて産生することができ、かつ手動技術または自動技術（たとえば、Applied BioSystems（Foster City, CA）ペプチドシンセサイザーまたはBiosearch Inc.（San Rafael, CA）自動ペプチドシンセサイザー）を用いて生成することができる。システイン残基間のジスルフィド結合は、他で記述されるとおりに（米国特許第4,757,048号）KCNを用いる線状ポリペプチドの軽度の酸化によって導入することができる。いくつかの場合において、本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、本明細書において記述されるとおりに組換えによって産生することができる。
いくつかの場合において、本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、実質的に純粋なポリペプチドでありうる。本明細書において用いられる場合、ポリペプチドに関連して「実質的に純粋な」という用語は、ポリペプチドが、他のポリペプチド、脂質、炭水化物、および核酸を実質的に含まないことを意味する。いくつかの場合において、実質的に純粋なポリペプチドは、少なくとも60％純粋であるポリペプチドでありうるか、または任意の化学合成されたポリペプチドである。実質的に純粋なポリペプチドは、少なくとも約60、65、70、75、80、85、90、95、または99％純粋でありうる。典型的に、実質的に純粋なポリペプチドは、非還元ポリアクリルアミドゲル上で1つの主要なバンドを生じると考えられる。
本明細書において提供されるキメラポリペプチドのカルボキシル基の塩は、たとえば金属水酸化物塩基（たとえば、水酸化ナトリウム）、金属炭酸塩、または重炭酸塩基（たとえば、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム）、またはアミン塩基（たとえば、トリエチルアミン、トリエタノールアミンなど）などの所望の塩基の1等量またはそれより多くの等量をポリペプチドに接触させることによって調製することができる。本明細書において提供されるキメラポリペプチドの酸付加塩は、無機酸または有機酸（たとえば、塩酸）の1等量またはそれより多くの等量をポリペプチドに接触させることによって調製することができる。
本明細書において提供されるキメラポリペプチドのカルボキシル基のエステルは、カルボン酸または前駆体をエステルに変換するための任意の適した手段を用いて調製することができる。たとえば、本明細書において提供されるキメラポリペプチドのエステルを調製する1つの方法は、Merrifieldの合成技術を用いる場合、樹脂に応じて塩基性条件または酸性条件で所望のアルコールの存在下で樹脂から全てのポリペプチドを切断することである。次にポリペプチドのC末端を、遊離の酸を単離することなく、樹脂から遊離された際に直接エステル化することができる。
本明細書において提供されるキメラポリペプチドのアミドは、カルボン酸基または前駆体をアミドに変換する技術を用いて調製することができる。C末端カルボキシル基でアミドを形成するための1つの方法は、適切なアミンによって固相支持体からポリペプチドを切断する段階、またはアルコールの存在下で切断してエステルを生じ、所望のアミンによるアミノ分解を行う段階を含む。
本明細書において提供されるキメラポリペプチドのアミノ基のN-アシル誘導体は、最終濃縮のためにN-アシル保護アミノ酸を利用することによって、または保護されたもしくは保護されていないポリペプチドをアシル化することによって調製することができる。O-アシル誘導体は、たとえば、遊離のヒドロキシペプチドまたはペプチド樹脂のアシル化によって調製することができる。いずれのアシル化も、ハロゲン化アシル、無水物、アシルイミダゾールなどの標準的なアシル化試薬を用いて行われうる。N-およびO-アシル化はいずれも、望ましい場合には同時に行われうる。
いくつかの場合において、本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、ポリエチレングリコール（PEG）などのポリマーに連結させることによって、またはたとえばアルブミンなどの別のポリペプチドに融合させることによって改変することができる。たとえば、1つまたは複数のPEG部分を、リジン残基により本明細書において提供されるキメラポリペプチドにコンジュゲートさせることができる。PEGもしくは別の適切なポリマーとの連結またはアルブミンもしくは別の適切なポリペプチドとの融合によって、非改変キメラポリペプチドと比較して増加した半減期を有する改変キメラポリペプチドを得ることができる。特定の作用機序に拘束されないが、血清中半減期の増加は、改変キメラポリペプチドのタンパク質分解による分解の減少、免疫認識の減少、または細胞による排除の減少が原因で起こりうる。任意の適切な方法を用いて、PEG（「PEG化」とも呼ばれる）または他で記述される（米国特許第6,884,780号；Cataliotti et al., Trends Cardiovasc. Med., 17: 10-14 (2007); Veronese and Mero, BioDrugs, 22:315-329 (2008); Miller et al, Bioconjugate Chem., 17:267-274 (2006);およびVeronese and Pasut, Drug Discov. Today, 10: 1451-1458 (2005)）ポリマーを含むがこれらに限定されるわけではない他のポリマーとの連結によってキメラポリペプチドを改変することができる。アルブミンとの融合によってキメラポリペプチドを改変するための方法の例は、他で記述される方法を含むがこれらに限定されるわけではない（米国特許出願公開第20040086976号、およびWang et al, Pharm. Res., 21 :2105-2111 (2004)）。
「心リモデリング」という用語は、心筋梗塞、急性心不全、または他の状態と共に起こりうる心臓に対する作用を意味する。これらには、たとえば心拡張、心筋細胞肥厚、および心線維症（すなわち、間質線維芽細胞の増殖）が含まれる。本明細書において提供されるキメラポリペプチドを用いて、心筋梗塞または急性心不全と共に起こる心リモデリングを阻害または予防することができる。いくつかの場合において、心リモデリングの減少を示すパラメータは、以下の1つまたは複数を含むことができる：心臓の負荷軽減（すなわち、心臓における圧の減少）、糸球体濾過速度（GFR）の増加、血漿中レニン活性（PRA）の減少、アンジオテンシンIIレベルの減少、心線維芽細胞増殖の減少、左心室（LV）肥大の減少、LV重量の減少（線維症および肥大の減少を示す）、肺動脈楔入圧（PCWP、左心房圧の間接的な測定）の減少、右心房圧の減少、平均動脈圧の減少、アルドステロンレベル（抗線維症効果の指標）の減少、心室線維症の減少、駆出分画の増加、およびLV収縮末期径の減少。本明細書において提供されるキメラポリペプチドが心リモデリングを阻害または減少させることができるか否かを決定するために、これらのパラメータの1つまたは複数を、たとえば、当技術分野において公知の方法および／または本明細書において記述される方法を用いて評価することができる（たとえば、キメラポリペプチドによる処置の前および後）。本明細書において提供されるキメラポリペプチドを構築するためのヒトアミノ酸配列の使用は、他の種由来のアミノ酸配列の使用と比較すると、タンパク質治療薬について観察されうる免疫原性のリスクを最小限にすることができる（Haller et al., Clin. Pharmacol. Then, 84:624-7 (2008);およびLeader et al, Nat. Rev. Drug Discov., 7:21-39 (2008)）。
急性心筋梗塞（AMI）または急性心不全（AHF）などの病態によって、心臓の損傷のみならず腎臓の損傷が起こりうる。いくつかの場合において、本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、AMIおよびAHF後の損傷から腎臓を保護することができる。都合がよい腎作用を示すパラメータは、たとえば近位尿細管ナトリウム再吸収（PFRNa）の減少、遠位尿細管ナトリウム再吸収（DFRNa）の減少、尿中ナトリウム排泄（UNaV）の増加、および尿流（UV）の増加を含む。キメラポリペプチドが腎臓保護効果を有するか否かを決定するために、これらのパラメータの任意の1つまたは複数を評価することができる（たとえば、キメラポリペプチドの投与前および投与後）。これらのパラメータを評価するための方法は当技術分野において公知であり、同様に本明細書において記述される。
いくつかの場合において、本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、たとえばAMIまたはAHF後に起こる場合などの心リモデリングを阻害または減少することができる。心リモデリングを阻害することができるキメラポリペプチドは、心リモデリングの阻害または減少を示す1つまたは複数のパラメータを少なくとも10％変化させることができるポリペプチドである。特定のキメラポリペプチドがそのような特性を有しているか否かを決定するために、本明細書において記述されるアッセイ法を含む、当技術分野において周知であるアッセイ法を行うことができる。変種NP配列を含むキメラポリペプチドは、対応する野生型NP配列の生物活性の少なくとも約10％（たとえば、少なくとも約10％、15％、20％、25％、33％、40％、50％、60％、67％、75％、80％、85％、90％、95％、100%、または100％超）を有しうる。
核酸、ベクター、および宿主細胞
本書類はまた、本明細書において提供されるキメラポリペプチドをコードする核酸、ならびに、核酸を含む発現ベクター、および、核酸および／または発現ベクターを含む宿主細胞を提供する。本明細書において用いられる「核酸」という用語は、cDNA、ゲノムDNA、および合成（たとえば、化学合成）DNAを含むRNAとDNAの両方を意味する。核酸分子は、二本鎖または一本鎖（すなわち、センスまたはアンチセンスの一本鎖）でありうる。核酸は、たとえば、本明細書において提供されるキメラポリペプチドをコードするcDNAを含む。
「単離された核酸」は、脊椎動物ゲノムにおける核酸の片側または両側に通常隣接する核酸を含む脊椎動物ゲノムに存在する他の核酸分子から分離されている核酸である。核酸に関連して本明細書において用いられる「単離された」という用語は、そのような天然に存在しない配列が天然において見いだされず、天然に存在するゲノムにおいて直ちに隣接する配列を有しないことから、任意の天然に存在しない核酸配列を含む。
単離された核酸は、たとえば天然に存在するゲノムにおいてそのDNA分子に直ちに隣接して通常見いだされる核酸配列の１つが除去されているかまたは存在しない限り、DNA分子でありうる。このように、単離された核酸は、ベクター、自律複製プラスミド、ウイルス（たとえば、レトロウイルス、レンチウイルス、アデノウイルス、またはヘルペスウイルス）に組み入れられる、または原核生物もしくは真核生物のゲノムDNAに組み入れられるDNAと共に、他の配列とは無関係に、別個の分子（たとえば、化学合成された核酸、またはPCRもしくは制限エンドヌクレアーゼ処置によって産生されたcDNAもしくはゲノムDNA断片）として存在するDNA分子を含む。さらに、単離された核酸は、ハイブリッドまたは融合核酸の一部であるDNA分子などの操作された核酸を含むことができる。たとえばcDNAライブラリーまたはゲノムライブラリー、またはゲノムDNA制限消化物を含むゲルスライス内の何百から何百万もの他の核酸の中に存在する核酸は、単離された核酸とは見なされない。
単離された核酸分子は、一般的な分子クローニングおよび化学核酸合成技術を含むがこれらに限定されるわけではない標準的な技術を用いて産生することができる。たとえば、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）技術を用いてアンジオテンシンポリペプチドまたはNPをコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸を得ることができる。PCRは、標的核酸が酵素的に増幅される手法または技術を意味する。関心対象領域の末端またはこれを超える領域からの配列情報を用いて、増幅される鋳型の反対鎖と配列が同一であるオリゴヌクレオチドプライマーを設計する。PCRを用いて、総ゲノムDNA由来または総細胞RNA由来の配列を含む、DNAならびにRNAから特異的配列を増幅することができる。プライマーは典型的に、長さが14から40ヌクレオチドであるが、長さは10ヌクレオチドから数百ヌクレオチドの範囲でありうる。一般的なPCR技術は、たとえばPCR Primer: A Laboratory Manual, ed. by Dieffenbach and Dveksler, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1995に記述される。鋳型の供給源としてRNAを用いる場合、逆転写酵素を用いて相補的DNA（cDNA）鎖を合成することができる。リガーゼ連鎖反応、鎖置換増幅、自家持続配列複製、または核酸配列に基づく増幅もまた用いて、単離された核酸を得ることができる。たとえば、Lewis (1992) Genetic Engineering News 12: 1; Guatelli et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 1874-1878;およびWeiss (1991) Science 254:1292を参照されたい。
単離された核酸はまた、1つの核酸分子（たとえば、ホスホラミダイト技術を用いて3'から5'方向での自動DNA合成を用いて）または一連のオリゴヌクレオチドとして化学合成することができる。たとえば、オリゴヌクレオチド対がアニールすると二重鎖が形成されるように、短い相補性セグメント（たとえば、約15ヌクレオチド）を各々の対が含む、所望の配列を含む長いオリゴヌクレオチド（たとえば、100ヌクレオチド超）の1つまたは複数の対を合成することができる。DNAポリメラーゼを用いてオリゴヌクレオチドを伸長させると、それによってオリゴヌクレオチド対あたり1つの二本鎖核酸分子が得られ、それらをベクターにライゲーションすることができる。
単離された核酸（たとえば、変種NPをコードする核酸）はまた、変異誘発によっても得ることができる。たとえば、オリゴヌクレオチド指定変異誘発およびPCRによる部位特異的変異誘発を含む標準的な技術を用いて参照配列を変異させることができる。Short Protocols in Molecular Biology, Chapter 8, Green Publishing Associates and John Wiley & Sons, edited by Ausubel et al, 1992を参照されたい。変種NPの非限定的な例を本明細書において提供する。
NPをコードする核酸分子、またはその核酸相補体を得ることができるヌクレオチド配列の供給源は、それから当技術分野において公知の方法によってcDNAを誘導することができるは虫類（たとえば、ヘビ）、または哺乳動物（たとえば、ヒト、ラット、マウス、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、またはネコ）細胞供給源を含む任意の真核生物供給源からの総RNAまたはポリA+ RNAを含む。核酸分子の他の供給源は、哺乳動物供給源を含む任意の真核生物細胞供給源に由来するゲノムライブラリーを含む。
本来のNPをコードする核酸分子は、たとえばSambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY (1989)によって記述される標準的な方法を用いて同定および単離することができる。たとえば、逆転写酵素PCR（RT-PCR）を用いて関心対象RNA配列（たとえば、ヒト組織から単離された総RNA）を含む単離RNAからNP cDNAを単離およびクローニングすることができる。NP cDNAを同定、単離、およびクローニングするための他のアプローチは、たとえばcDNAライブラリーのスクリーニングを含む。
本明細書において記述される核酸などの核酸を含むベクターも同様に提供される。「ベクター」は、挿入されたセグメントの複製をもたらすためにその中に別のDNAセグメントが挿入されうるプラスミド、ファージ、またはコスミドなどのレプリコンである。「発現ベクター」は、1つまたは複数の発現制御配列を含むベクターであり、「発現制御配列」は、別のDNA配列の転写および／または翻訳を制御および調節するDNA配列である。
発現ベクターにおいて、核酸（たとえば、本明細書において提供されるキメラポリペプチドをコードする核酸）は、1つまたは複数の発現制御配列に機能的に連結することができる。本明細書において用いられる「機能的に連結する」とは、発現制御配列が関心対象のコード配列の発現を有効に制御するように遺伝子構築物に組み入れられることを意味する。発現制御配列の例には、プロモーター、エンハンサー、および転写終止領域が挙げられる。プロモーターは、典型的に、転写が始まる点（一般的にRNAポリメラーゼIIの開始部位付近）の上流の100から500ヌクレオチド以内のDNA分子の領域からなる発現制御配列である。コード配列をプロモーターの制御下に置くために、プロモーターの下流の1個から約50個のヌクレオチドの間にポリペプチドの翻訳読み取り枠の翻訳開始部位を配置することが必要である。エンハンサーは、時間、位置、およびレベルに関して発現特異性を提供する。プロモーターとは異なり、エンハンサーは、転写部位から様々な距離に位置しても機能することができる。エンハンサーはまた、転写開始部位の下流に位置することができる。コード配列は、RNAポリメラーゼがコード配列をmRNAに転写することができ、次にコード配列によってコードされるタンパク質へと翻訳することができる場合に、細胞において発現制御配列に「機能的に連結され」かつ発現制御配列の「制御下」にある。
適切な発現ベクターは、たとえばバクテリオファージ、バキュロウイルス、タバコモザイクウイルス、ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、レトロウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、およびアデノ随伴ウイルスに由来するプラスミドおよびウイルスベクターを含むがこれらに限定されるわけではない。多数のベクターおよび発現系が、Novagen（Madison, WI）、Clontech（Palo Alto, CA）、Stratagene（La Jolla, CA）、およびInvitrogen/Life Technologies（Carlsbad, CA）などの企業から市販されている。
発現ベクターは、発現される核酸配列についてのその後の操作（たとえば、精製または位置特定）を容易にするように設計されるタグ配列を含むことができる。緑色蛍光タンパク質（GFP）、グルタチオンS-トランスフェラーゼ（GST）、ポリヒスチジン、c-myc、ヘマグルチニン、またはFlag（商標）タグ（Kodak, New Haven, CT）などのタグ配列は典型的に、コードされるポリペプチドとの融合体として発現される。そのようなタグは、カルボキシル末端またはアミノ末端のいずれかを含むポリペプチド内のどこかに挿入することができる。
本書類はまた、本明細書において提供される核酸またはベクターを含む宿主細胞を提供する。「宿主細胞」という用語は、その中に組換え型核酸またはベクター（たとえば、発現ベクター）を導入することができる原核生物または真核生物細胞を含むと意図される。本明細書において用いられる場合、「形質転換された」および「トランスフェクトされた」とは、多数の技術の1つによって核酸分子（たとえば、ベクター）を細胞に導入することを包含する。特定の技術に限定されないが、これらの技術の多くは、当技術分野において十分に確立されている。宿主細胞を形質転換およびトランスフェクトするための適した方法は、たとえばSambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2nd edition), Cold Spring Harbor Laboratory, New York (1989)に見いだすことができる。たとえば、リン酸カルシウム沈殿、電気穿孔、熱ショック、リポフェクション、マイクロインジェクション、およびウイルスによる核酸移入を用いて、核酸を細胞に導入することができる。さらに、他で記述されているとおり（米国特許第5,580,859号および同第5,589,466号）、裸のDNAをインビボで細胞に直接送達することができる。
ポリペプチドの検出
本書類はまた、本明細書において提供されるキメラポリペプチドを検出するための方法および材料を提供する。そのような方法および材料を用いて、治療物質としてキメラポリペプチドを投与される哺乳動物におけるキメラポリペプチドレベルをモニターすることができる。本明細書において提供されるキメラポリペプチド（たとえば、図2〜20および23〜32のいずれか1つに記載のキメラポリペプチド）は、たとえば1つまたは複数の抗体を用いて免疫学的に検出することができる。本明細書において用いられる、「抗体」という用語は、本明細書において提供されるキメラポリペプチドのエピトープ決定基に結合することができるインタクト分子ならびにその断片を含む。「エピトープ」という用語は、抗体のパラトープが結合する抗原上の抗原性決定基を意味する。エピトープ決定基は通常、アミノ酸または糖側鎖などの分子の化学的に活性な表面の群からなり、典型的に3次元構造特徴ならびに特異的電荷特徴を有する。エピトープは一般的に、少なくとも5個の連続アミノ酸（連続エピトープ）を有するか、または特定の構造を定義する非連続アミノ酸の組（たとえば、立体構造エピトープ）でありうる。「抗体」という用語は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化、またはキメラ抗体、一本鎖Fv抗体断片、Fab断片、およびF(ab)2断片を含む。ポリクローナル抗体は、免疫した動物の血清中に含まれる異種抗体分子集団である。モノクローナル抗体は、抗原の特定のエピトープに対する均一な抗体集団である。
本明細書において提供されるキメラポリペプチド（たとえば、図2〜20および23〜32のいずれか1つに記載のキメラポリペプチド）に対して特異的結合親和性を有する抗体断片は、公知の技術によって生成することができる。たとえば、F(ab')2断片は、抗体分子のペプシン消化によって産生することができ、Fab断片は、F(ab')2断片のジスルフィド架橋を還元することによって生成することができる。いくつかの場合において、Fab発現ライブラリーを構築することができる。たとえば、Huse et al., Science, 246: 1275 (1989)を参照されたい。産生されると、抗体またはその断片は、ELISA技術、ラジオイムノアッセイ法、およびウェスタンブロッティングを含む標準的なイムノアッセイ法によって、本明細書において提供されるキメラポリペプチドの認識に関して試験することができる。Short Protocols in Molecular Biology, Chapter 11 , Green Publishing Associates and John Wiley & Sons, Ed. Ausubel et al, 1992を参照されたい。
免疫学的アッセイ法において、本明細書において提供されるキメラポリペプチドに対して特異的結合親和性を有する抗体またはそのような抗体に結合する二次抗体を、直接または間接的に標識することができる。適切な標識は、放射性核種（たとえば、125I、131I、35S、3H、32P、33P、または14C）、蛍光部分（たとえば、フルオレセイン、FITC、PerCP、ローダミン、またはPE）、発光部分（たとえばInvitrogen (Carlsbad, CA)によって供給されるQdot（商標）ナノ粒子）、規定の波長の光を吸収する化合物、または酵素（たとえば、アルカリホスファターゼまたは西洋ワサビペルオキシダーゼ）を含むがこれらに限定されるわけではない。抗体は、ビオチンとのコンジュゲーションによって間接的に標識することができ、次にこれを上記の分子によって標識されたアビジンまたはストレプトアビジンによって検出する。標識を検出または定量する方法は、標識の性質に依存し、当技術分野において公知である。検出器の例には、x-線フィルム、放射活性カウンター、シンチレーションカウンター、分光光度計、比色計、蛍光計、ルミノメーター、および密度計が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。当業者に周知であるこれらのアプローチの組み合わせ（「多層」アッセイ法を含む）を用いて、アッセイ法の感度を増強することができる。
本明細書において提供されるポリペプチドを検出するための免疫学的アッセイ法は、サンドイッチアッセイ法、競合アッセイ法（競合的RIA）、またはブリッジイムノアッセイ法を含む公知の多様なフォーマットで行うことができる。たとえば、米国特許第5,296,347号；同第4,233,402号；同第4,098,876号；および同第4,034,074号を参照されたい。本明細書において提供されるキメラポリペプチドを検出する方法は全体として、本明細書において提供されるキメラポリペプチドに結合する抗体を生物試料に接触させる段階、および抗体に対するキメラポリペプチドの結合を検出する段階を含む。たとえば、本明細書において提供されるキメラポリペプチドに対して特異的結合親和性を有する抗体を、当技術分野において公知の多様な任意の方法によって固相基質上に固定して、次に生物試料に曝露することができる。固相基質上の抗体に対するキメラポリペプチドの結合は、それによって結合時に表面プラズモン共鳴の強度の変化が起こり、これを適切な機器、たとえばBiacore装置（Biacore International AB, Rapsgatan, Sweden）によって定性的または定量的に検出することができる、表面プラズモン共鳴現象を利用することによって検出することができる。いくつかの場合において、抗体を、上記のとおりに標識して検出することができる。本明細書において提供されるキメラポリペプチドの公知の量を用いて検量線を作製して、キメラポリペプチドのレベルの定量を助けることができる。
いくつかの態様において、捕捉抗体が固相基質上に固定される「サンドイッチ」アッセイ法を用いて、本明細書において提供されるキメラポリペプチドの存在、非存在、またはレベルを検出することができる。試料中の関心対象のいかなるキメラポリペプチドも固定された抗体に結合することができるように、固相基質を生物試料に接触させることができる。抗体に結合したキメラポリペプチドの存在、非存在、またはレベルは、キメラポリペプチドに対して特異的結合親和性を有する「検出」抗体を用いて決定することができる。いくつかの態様において、ANP、BNP、CNP、DNP、URO、またはアンジオテンシンポリペプチドならびに本明細書において提供されるキメラポリペプチドに対して結合親和性を有する捕捉抗体を用いることができる。この態様において、本明細書において提供される特定のキメラポリペプチド（たとえば、図2〜20および23〜32のいずれか1つに記載のキメラポリペプチド）に対して特異的結合親和性を有する検出抗体を用いることができる。サンドイッチアッセイ法において、捕捉抗体は、検出抗体と同じエピトープ（またはポリクローナル抗体の場合にはエピトープの範囲）に結合してはならないと理解される。このように、モノクローナル抗体を捕捉抗体として用いる場合、検出抗体は、捕捉モノクローナル抗体が結合するエピトープと物理的に異なるもしくは部分的にのみ重複するエピトープに結合する別のモノクローナル抗体でありうるか、または捕捉モノクローナル抗体が結合するエピトープ以外のまたは結合するエピトープに加えてエピトープに結合するポリクローナル抗体でありうる。ポリクローナル抗体を捕捉抗体として用いる場合、検出抗体は、捕捉ポリクローナル抗体が結合するエピトープのいずれとも物理的に異なるもしくは該エピトープのいずれかと部分的にのみ重複するエピトープに結合するモノクローナル抗体でありうるか、または捕捉ポリクローナル抗体が結合するエピトープ以外のまたは結合するエピトープに加えてエピトープに結合するポリクローナル抗体でありうる。サンドイッチアッセイ法は、サンドイッチELISAアッセイ法、サンドイッチウェスタンブロッティングアッセイ法、またはサンドイッチ免疫磁気検出アッセイ法として行うことができる。
それに対して抗体（たとえば、捕捉抗体）が結合することができる適切な固相支持体は、マイクロタイタープレート、チューブ、ナイロンまたはニトロセルロースメンブレンなどのメンブレン、およびビーズまたは粒子（たとえば、アガロース、セルロース、ガラス、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、磁気または磁気化可能なビーズまたは粒子）を含むがこれらに限定されるわけではない。磁気粒子または磁気化可能な粒子は、自動イムノアッセイシステムを用いる場合には特に有用でありうる。
本明細書において提供されるキメラポリペプチドに対して特異的結合親和性を有する抗体は、標準的な方法を通して産生することができる。たとえば、キメラポリペプチドは、上記のとおりに組換えによって産生することができるか、または化学合成することができ、かつ、ウサギ、ニワトリ、マウス、モルモット、またはラットを含む宿主動物を免疫するために用いることができる。たとえば、図2〜20および23〜32のいずれか1つに記載のキメラポリペプチドを用いて動物を免疫することができる。免疫応答を増加させるために用いることができる様々なアジュバントは、宿主の種に依存し、フロイントのアジュバント（完全および不完全）、水酸化アルミニウムなどの鉱質ゲル、リゾレシチン、プルロニックポリオールなどの界面活性物質、ポリアニオン、ペプチド、油性乳剤、キーホールリンペットヘモシアニン、およびジニトロフェノールを含む。モノクローナル抗体は、本明細書において提供されるキメラポリペプチドおよび標準的なハイブリドーマ技術を用いて調製することができる。特に、モノクローナル抗体は、Kohler et al., Nature, 256:495 (1975)によって記述される技術、ヒトB-細胞ハイブリドーマ技術（Kosbor et al., Immunology Today, 4:72 (1983); Cole et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80:2026 (1983)）、およびEBV-ハイブリドーマ技術（Cole et al., "Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy," Alan R. Liss, Inc., pp. 77-96 (1983)）などの連続培養細胞株によって抗体分子の産生を提供する任意の技術によって得ることができる。そのような抗体は、IgG、IgM、IgE、IgA、IgD、およびその任意のサブクラスを含む任意の免疫グロブリンクラスの抗体でありうる。モノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、インビトロおよびインビボで培養することができる。
いくつかの場合において、NP配列またはアンジオテンシンポリペプチドの配列のいずれかに対する抗体、または両方のタイプの抗体の組み合わせを用いて、本明細書において提供されるキメラポリペプチド（たとえば、図2〜20および23〜32のいずれか1つに記載のキメラポリペプチド）を検出することができる。
本明細書において提供されるキメラポリペプチドを検出するための他の技術は、エレクトロスプレーイオン化（ESI）、およびマトリクス支援レーザー脱離イオン化（MALDI）などの質量分析技術を含む。たとえば、Gevaert et al., Electrophoresis, 22: 1645-51 (2001); Chaurand et al., J. Am. Soc. Mass Spectrom., 10:91-103 (1999)を参照されたい。そのような応用にとって有用な質量分析計は、Applied Biosystems（Foster City, CA）；Bruker Daltronics（Billerica, MA）；およびAmersham Pharmacia（Sunnyvale, CA）から入手可能である。
投与のための組成物および方法
本明細書において提供されるキメラポリペプチド（たとえば、図2〜20および23〜23のいずれか1つに記載のキメラポリペプチド）、または本明細書において提供されるキメラポリペプチドをコードする核酸は、哺乳動物（たとえば、AMIもしくはAHFに罹患しているまたはAMIもしくはAHFのリスクを有するヒト）に投与するための組成物に組み入れることができる。治療組成物を製剤化してその後投与するための方法は、当業者に周知である。用量は典型的に、化合物に対する対象の反応性に依存し、処置の期間は、数日から数ヶ月、または適切な反応が得られるまで継続される。当業者は、最適な用量、投与方法論、および投与回数をルーチンで決定する。最適な用量は、キメラポリペプチドの相対的効力に応じて変化することができ、一般的にインビトロおよび／またはインビボ動物モデルにおいて有効であることが見いだされるEC50に基づいて推定することができる。本明細書において提供されるキメラポリペプチドを含む組成物、または本明細書において提供される核酸は、毎日1回もしくはそれ以上、毎週1回もしくはそれ以上、毎月1回もしくはそれ以上、またはそれより少ない回数で投与してもよく、または一定期間（たとえば、数時間、数日、または数週間）持続的に投与することができる。たとえば、本明細書において提供されるキメラポリペプチド、または本明細書において提供されるキメラポリペプチドを含む組成物は、少なくとも約0.01 ngポリペプチド/kgから約100 mgポリペプチド/kg体重の用量で、再灌流時にもしくはおおよそ再灌流時に心筋梗塞患者に投与することができ、または再灌流時もしくはおおよそ再灌流時から始まって1日から7日間持続する注入として持続的に投与することができる（たとえば、約0.01 ngポリペプチド/kg/分から約0.5 μgポリペプチド/kg/分の用量で）。
キメラポリペプチドまたは核酸は、摂取、分布、および／または吸収を助けるために、たとえばリポソーム、受容体もしくは細胞標的化分子、または経口、表面、もしくは他の製剤などの他の分子、分子構造、または化合物の混合物と混合するか、封入するか、コンジュゲートするかまたはそうでなければ会合させることができる。
いくつかの態様において、組成物は、薬学的に許容される担体と共に本明細書において提供されるキメラポリペプチドを含むことができる。薬学的に許容される担体は、たとえば薬学的に許容される溶媒、懸濁剤、または抗体を対象に送達するための他の任意の薬理学的に不活性な媒体を含む。薬学的に許容される担体は、液体または固体でありえ、1つまたは複数の治療化合物および所定の薬学的組成物の他の任意の成分と併用した場合に、所望のバルク、粘ちょう度、ならびに他の適切な輸送および化学特性を提供するように、計画される投与様式を考慮して選択することができる。典型的な薬学的に許容される担体は、水；食塩水溶液；結合剤（たとえば、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤（たとえば、ラクトースまたはデキストロースおよび他の糖、ゼラチン、または硫酸カルシウム）；潤滑剤（たとえば、デンプン、ポリエチレングリコール、または酢酸ナトリウム）；崩壊剤（たとえば、デンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；および湿潤剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含むがこれらに限定されるわけではない。
本明細書において提供されるキメラポリペプチドを含む薬学的組成物は、局所的処置または全身処置が望ましいか否かに応じて、多数の方法によって投与することができる。投与は、たとえば、非経口（たとえば、皮下、髄腔内、脳室内、筋肉内、または腹腔内注射によって、または静脈内（i.v.）点滴によって）；経口；表面（たとえば、経皮、舌下、眼、または鼻内）；または肺（たとえば、粉末またはエアロゾルの吸入または吹込）でありうるか、またはそのような方法の組み合わせによって行うことができる。投与は急速（たとえば、注射によって）でありうるか、または一定期間の間に行われうる（たとえば、緩徐な注入または徐放性製剤の投与によって）。
非経口投与、髄腔内投与、または脳室内投与のための組成物および製剤は、滅菌水溶液（たとえば、滅菌生理食塩液）を含み、これはまた緩衝剤、希釈剤、および他の適切な添加剤（たとえば、浸透増強剤、担体化合物、および他の薬学的に許容される担体）を含むことができる。
経口投与のための組成物および製剤は、たとえば、水中もしくは非水性媒体中、カプセル中、サシェ中、または錠剤中に粉末または顆粒、懸濁液または溶液を含む。そのような組成物はまた、濃化剤、香味料、希釈剤、乳化剤、分散補助剤、または結合剤を組み入れることができる。
薬学的組成物は、液剤、乳剤、水性懸濁剤、およびリポソーム含有製剤を含むがこれらに限定されるわけではない。これらの組成物は、たとえば、予め形成された液体、自己乳化固体、および自己乳化半固体を含む多様な成分から生成することができる。乳剤製剤は、その製剤化の容易さならびに可溶化、吸収、および生物学的利用率の効能により、治療組成物を経口送達するために、特に有用である。リポソームは、薬物送達の見地からそれらが提供するその特異性および作用の持続により特に有用でありうる。
組成物はさらに、薬学的組成物において慣例的に見いだされる他の補助成分を含むことができる。このように、組成物はまた、痒み止め、収れん薬、局所麻酔薬、もしくは抗炎症剤、または色素、香味料、保存剤、抗酸化剤、乳白剤、濃化剤、および安定化剤などの、組成物の様々な投与剤形を物理的に製剤化するために有用な追加の材料などの、適合性の薬学的に活性な材料を含むことができる。さらに、組成物は、補助剤、たとえば潤滑剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤、着色剤、香味料、浸透増強剤、および芳香物質と混合することができる。しかし、添加される場合、そのような材料は、組成物中の他の成分（たとえば、本明細書において提供されるキメラポリペプチド）の生物活性を不都合には妨げるべきではない。
いくつかの場合において、本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、徐放性投与剤形として製剤化することができる。いくつかの場合において、コーティング、エンベロープ、または保護マトリクスを、本明細書において提供されるキメラポリペプチドの1つまたは複数を含むように製剤化することができる。そのようなコーティング、エンベロープ、および保護マトリクスは、ステント、カテーテル、および腹膜透析チューブなどの留置装置をコーティングするために用いることができる。いくつかの場合において、本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、ポリマー物質、リポソーム、マイクロエマルション、マイクロ粒子、ナノ粒子、またはロウに組み入れることができる。
単位投与剤形で簡便に提示することができる本明細書において開示される薬学的組成物は、薬学産業において周知の慣例的な技術に従って調製することができる。そのような技術は、活性成分（たとえば、本明細書において提供されるキメラポリペプチド）を所望の薬学的担体と結合させる段階を含む。典型的に製剤は、活性成分を液体担体または細粒固体担体、またはその両方と均一かつ十分に結合させて、その後必要であれば、産物に形成する段階によって調製することができる。製剤は、望ましい場合には、滅菌方法が製剤に含まれる分子（たとえば、本明細書において提供されるキメラポリペプチド）の有効性を妨げない限り、滅菌することができる。
心リモデリングを減少または阻害するための方法
本書類はまた、たとえばAHFおよびAMIを処置するための本明細書において提供されるキメラポリペプチドの使用を提供する。たとえば、本明細書において提供されるキメラポリペプチドは、たとえば心筋梗塞後に起こりうる心リモデリングを減少または阻害するために哺乳動物（たとえば、ヒトまたは非ヒト哺乳動物）に投与することができる。いくつかの態様において、たとえば、本明細書において提供されるキメラポリペプチドまたは本明細書において提供される組成物は、AMIを有すると診断された哺乳動物に投与することができる。キメラポリペプチドまたは組成物は、選択された物質、疾患、および予防または処置が達成されるか否かを含むがこれらに限定されるわけではない様々な要因に応じて、任意の適切な用量で投与することができる。投与は、局所または全身でありうる。
いくつかの態様において、本明細書において提供されるキメラポリペプチドまたは本明細書において提供されるキメラポリペプチドを含む組成物は、少なくとも約0.01 ngポリペプチド/kgから約100 mgポリペプチド/kg体重（たとえば、約10 ngポリペプチド/kgから約50 mgポリペプチド/kg、約20 ngポリペプチド/kgから約10 mgポリペプチド/kg、約0.1 ngポリペプチド/kgから約20 ngポリペプチド/kg、約3 ngポリペプチド/kgから約10 ngポリペプチド/kg、または約50 ngポリペプチド/kgから約100μg/kg体重）の用量で投与することができるが、他の用量も同様に有益な結果を提供しうる。いくつかの場合において、本明細書において提供されるキメラポリペプチド、または本明細書において提供されるキメラポリペプチドを含む組成物は、再灌流時（すなわち、閉鎖した動脈が開かれる時点）またはおおよそ再灌流時に始まり、1日から7日間（たとえば、1、2、3、4、5、6、または7日間）持続する持続的静脈内注入として投与することができる。そのような組成物は、たとえば約0.1 ngポリペプチド/kg/分から約500 ngポリペプチド/kg/分（たとえば、約0.5 ngポリペプチド/kg/分、約1 ngポリペプチド/kg/分、約2 ngポリペプチド/kg/分、約3 ngポリペプチド/kg/分、約5 ngポリペプチド/kg/分、約7.5 ngポリペプチド/kg/分、約10 ngポリペプチド/kg/分、約12.5 ngポリペプチド/kg/分、約15 ngポリペプチド/kg/分、約20 ngポリペプチド/kg/分、約25 ngポリペプチド/kg/分、約30 ngポリペプチド/kg/分、約50 ngポリペプチド/kg/分、約100 ngポリペプチド/kg/分、または約300 ngポリペプチド/kg/分）の用量で投与することができる。いくつかの態様において、本明細書において提供されるキメラポリペプチドまたは本明細書において提供されるキメラポリペプチドを含む組成物は、再灌流の前に（たとえば、再灌流の約1時間前に）、1つもしくは複数の個々の用量としてまたは再灌流の約1時間前に始まる持続的注入として投与することができる。たとえば、組成物は、再灌流の約1時間前、約45分前、約30分前、または約15分前に開始して投与することができる。いくつかの場合において、本明細書において提供されるキメラポリペプチドまたは本明細書において提供されるキメラポリペプチドを含む組成物は、再灌流後（たとえば、再灌流の約10時間以内）に投与することができ、1つもしくは複数の個々の用量として、または再灌流の約10時間以内に始まる持続的注入のいずれかとして投与することができる。たとえば、本明細書において提供されるキメラポリペプチドまたは本明細書において提供されるキメラポリペプチドを含む組成物は、再灌流の約1時間後、約2時間後、約3時間後、約4時間後、約5時間後、約6時間後、約7時間後、約8時間後、約9時間後、または約10時間後に投与することができる。
いくつかの態様において、本明細書において提供されるキメラポリペプチドまたは本明細書において提供されるキメラポリペプチドを含む組成物は、第一の経路によって（たとえば、静脈内に）第一の期間投与することができ、次に別の経路によって（たとえば、表面または皮下に）第二の期間投与することができる。たとえば、本明細書において提供されるキメラポリペプチドまたは本明細書において提供されるキメラポリペプチドを含む組成物は、約0.1 ng ポリペプチド/kg/分から約300 ng ポリペプチド/kg/分（たとえば、約1 ng ポリペプチド/kg/分から約15 ng ポリペプチド/kg/分、約3 ng ポリペプチド/kg/分から約10 ng ポリペプチド/kg/分、または約10 ng ポリペプチド/kg/分から約30 ng ポリペプチド/kg/分）の用量で1から7日間（たとえば、1、2、3、4、5、6、または7日間）、哺乳動物（たとえば、ヒト）に静脈内投与することができ、その後約10 ng ポリペプチド/kg/日から約100 ng ポリペプチド/kg/日（たとえば、約10 ng ポリペプチド/kg/日、約20 ng ポリペプチド/kg/日、約25 ng ポリペプチド/kg/日、約30 ng ポリペプチド/kg/日、約50 ng ポリペプチド/kg/日、または約100 ng ポリペプチド/kg/日）の用量で5から30日間（たとえば、7、10、14、18、21、24、または27日間）皮下投与することができる。
本明細書において提供される方法は、本明細書において提供されるキメラポリペプチドまたは本明細書において提供されるキメラポリペプチドを含む組成物の有効量を哺乳動物に投与する段階を含むことができる。本明細書において用いられる場合、「有効量」という用語は、哺乳動物レシピエントにおいて、心リモデリングの減少および／または腎臓保護を示す1つまたは複数（たとえば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個）のパラメータを少なくとも10％（たとえば、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％、または100％）変化させるために十分である分子または組成物の量である。たとえば、本明細書において提供されるキメラポリペプチドまたは本明細書において提供されるキメラポリペプチドを含む組成物の有効量は、駆出分画、GFR、尿中ナトリウム排泄（UNaV）、もしくは尿流（UV）を少なくとも10％増加させることができる量、および／またはPRA、LV重量、CF増殖、PCWP、RAP、MAP、アルドステロンレベル、LV肥大、心室線維症、LV収縮末期径、PFRNa、もしくはDFRNaを少なくとも10％減少させることができる量、および／または心臓の負荷軽減が起こりうる量である。いくつかの態様において、方法は、心リモデリングの減少および／または腎臓保護を示す1つまたは複数のパラメータを少なくとも50％変化させるために十分である量の本明細書において提供されるキメラポリペプチドまたは本明細書において提供されるキメラポリペプチドを含む組成物を哺乳動物に投与する段階を含むことができる。
いくつかの態様において、たとえば、本明細書において提供されるキメラポリペプチドまたは本明細書において提供されるキメラポリペプチドを含む組成物の「有効量」は、キメラポリペプチドもしくは組成物の投与前の哺乳動物、またはキメラポリペプチドもしくは組成物を投与しない哺乳動物におけるそれらのパラメータのレベル（たとえば、前回の心筋梗塞エピソードにおいて観察されたパラメータのレベル）と比較して、処置した哺乳動物において少なくとも10％、PRAおよびMAPを減少させる量、ならびにGFRおよびUVを増加させる量でありうる。
本発明はさらに、以下の実施例において詳細に説明するが、これらは特許請求の範囲において記述される本発明の範囲を限定するものではない。
実施例1−cANGはcGMP産生を誘導する
cANGを、図4に記載される配列を有するように合成して、高速液体クロマトグラフィーおよび質量分析によって、分子量3080.6 Daを有することが確認された。ヒト心線維芽細胞（CF；ScienCell, San Diego, CA）を、線維芽細胞増殖血清（FGS）、ウシ胎児血清（FBS）、およびPen/Strepを添加した製造元の線維芽細胞培地（ScienCell, San Diego, CA）において培養した。細胞を80〜90％コンフルエンシーで処置した。1回から4回継代した細胞のみを実験のために用いた。環状GMPアッセイ法を行うために、細胞を既に記述されるとおりに処置した（Huntley et al, J. Cell. Physiol, 209(3):943-9 (2006)）。簡単に説明すると、細胞を、20 mmol/L N-[2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-N'[2-エタンスルホン酸]、0.1％ウシ血清アルブミン、および0.5 mmol/L 3-イソブチル-1-メチルキサンチン（Sigma, St. Louis, MO）を含むハンクス緩衝塩類溶液（Invitrogen, Carlsbad, CA）においてインキュベートした。処置した細胞に10-6 M、10-8 M、または10-10 M NPまたはcANGを10分間与えた。細胞を6％TCAによって溶解して、10分間超音波処理した。試料を4倍量のエーテルによって4回エーテル抽出して乾燥させ、cGMPアッセイ緩衝液500 ml中に溶解した。
試料を競合的RIA cGMPキット（Perkin-Elmer, Boston, MA）を用いてアッセイした。簡単に説明すると、試料および標準物質を抗ヒトcGMPポリクローナル抗体100 mLおよびI125-抗原と共に18時間インキュベートした。環状GMPアッセイ緩衝液を試料に加えて、それらを2500 rpmで20分間遠心分離した。遊離の画分を吸引して除き、結合画分を計数して濃度を決定した。試料を希釈因子およびタンパク質濃度に関して補正して、値をpmol/mLとして表記した。アッセイ法は、cGMPに対して非常に特異的であり、ANP、BNP、CNPおよびエンドセリン-1と交叉反応性を示さず、cAMP、GMP、GDP、ATP、およびGTPとの交叉反応性は0.001％未満であることを証明した。
ANP、BNP、およびCNPによるCFの処置と同様に、cANGによるCFの処置によってcGMP産生が起こった（図20および21）。これらの結果は、Ang1-7の添加が受容体結合およびcGMP生成を妨げないことを証明している。
実施例2−BNP-Ang1-7およびAng1-7BNPはcGMP産生を誘導する
BNP-Ang1-7およびAng1-7BNPをそれぞれ、図3および図20に記載される配列を有するように合成した。
HEK293細胞にNPR-A（GC-A）またはNPR-B（GC-B）のいずれかを発現するようにLipofectamine（Invitrogen, Grand Island, NY）を用いて安定にトランスフェクトした。トランスフェクトした細胞を、10％ウシ胎児血清、100 U/mLペニシリン、100 U/mLストレプトマイシン、および250μg/mL G418を添加したダルベッコ改変イーグル培地において維持した。試薬はInvitrogen（Grand Island, NY）から得た。
細胞刺激およびcGMPアッセイ法を行うために以下を行った。細胞を6ウェルプレートにおいて平板培養して、他で記述されているとおりに（Tsuruda et al., Circulation Research, 91 : 1127-1134 (2002)）処置した。簡単に説明すると、細胞を、20 mmol/L N-[2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-N'[2-エタンスルホン酸]、0.1％ウシ血清アルブミン、および0.5 mmol/L 3-イソブチル-1-メチルキサンチン（Sigma, St. Louis, MO）を含むハンクス緩衝塩類溶液（Invitrogen, Carlsbad, CA）においてインキュベートした。処置した細胞に、10-10 M、10-8 M、または10-6 MのBNP-Ang1-7またはAng1-7BNPのいずれかを10分間与えた。細胞を6％TCA 300μL中で溶解して10分間超音波処理した。試料を4倍量のエーテルによって4回エーテル抽出して、乾燥させ、cGMPアッセイ緩衝液500 μLに溶解した。試料を、他で記述されているとおりに（Steiner et al., J. Biol. Chem., 247: 1106-1113 (1972)）競合的RIA cGMPキット（Perkin-Elmer, Boston, MA）を用いてアッセイした。試料を希釈因子およびタンパク質濃度に関して補正して、値をpmol cGMP/ウェルとして表記した。ANP、BNP、CNPおよびエンドセリン-1との交叉反応性はなく、cAMP、GMP、GDP、ATP、およびGTPとの交叉反応性は0.001％未満であった。
BNP（図33A）と同様に、NPR-A+ HEK293細胞にBNP-Ang1-7またはAng1-7BNPのいずれかを曝露すると、cGMP産生を誘導した（図33Bおよび33C）。BNP-Ang1-7もAng1-7BNPのいずれも、NPR-B+ HEK293細胞においてcGMP産生を誘導しなかった（図34Bおよび34C）。BNPを曝露したNPR-B+ HEK293細胞に関して最少のcGMP産生が観察された（図34A）。Ang1-7は、NPR A+ HEK293細胞と接触させて置いても（図35、左のパネル）またはNPR-B+ HEK293細胞と接触させて置いても（図35、右のパネル）cGMP産生を誘導しなかった。
これらの結果は、BNP-Ang1-7およびAng1-7BNPの両方がcGMP産生を誘導することを証明している。これらの結果はまた、N末端位置またはC末端位置のいずれかで、ナトリウム利尿ポリペプチドまたはナトリウム利尿ポリペプチドの成分（たとえば、ナトリウム利尿ポリペプチドのリング構造）にAng1-7を結合させても、ナトリウム利尿ポリペプチドまたはナトリウム利尿ポリペプチド成分がそのナトリウム利尿ポリペプチド受容体に結合してcGMP産生を誘導する能力を妨げないことも証明する。
他の態様
本発明は、その詳細な説明と共に記述してきたが、前述の説明は本発明の範囲を例証することを意図しており、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を限定しないと意図されると理解されるべきである。他の局面、長所、および改変は、添付の特許請求の範囲の範囲内である。
連邦政府支援の研究に関する声明
本発明は、国立衛生研究所によって与えられた助成金番号HL036634およびHL076611によって政府支援を受けて行われた。政府は本発明において一定の権利を有する。
[本発明1001]
アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
（a）SEQ ID NO:2において示される配列、または3個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:2において示される配列、
（b）SEQ ID NO:3において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:3において示される配列、および
（c）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列
を含む、長さがアミノ酸残基17から50個のポリペプチド。
[本発明1002]
cGMP活性化特性を備えている、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1003]
SEQ ID NO:2において示される配列を含む、本発明1001または1002のポリペプチド。
[本発明1004]
SEQ ID NO:3において示される配列を含む、本発明1001〜1003のいずれかのポリペプチド。
[本発明1005]
SEQ ID NO:1において示される配列を含む、本発明1001〜1004のいずれかのポリペプチド。
[本発明1006]
5個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:43において示される配列を含む、本発明1001〜1005のいずれかのポリペプチド。
[本発明1007]
アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
（a）SEQ ID NO:4において示される配列、または3個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:4において示される配列、
（b）SEQ ID NO:5において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:5において示される配列、および
（c）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列
を含む、長さがアミノ酸残基17から50個のポリペプチド。
[本発明1008]
cGMP活性化特性を備えている、本発明1007のポリペプチド。
[本発明1009]
SEQ ID NO:4において示される配列を含む、本発明1007または1008のポリペプチド。
[本発明1010]
SEQ ID NO:5において示される配列を含む、本発明1007〜1009のいずれかのポリペプチド。
[本発明1011]
SEQ ID NO:1において示される配列を含む、本発明1007〜1010のいずれかのポリペプチド。
[本発明1012]
5個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:44において示される配列を含む、本発明1007〜1011のいずれかのポリペプチド。
[本発明1013]
アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
（a）SEQ ID NO:6において示される配列、または3個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:6において示される配列、
（b）SEQ ID NO:7において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:7において示される配列、および
（c）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列
を含む、長さがアミノ酸残基17から50個のポリペプチド。
[本発明1014]
cGMP活性化特性を備えている、本発明1013のポリペプチド。
[本発明1015]
SEQ ID NO:6において示される配列を含む、本発明1013または1014のポリペプチド。
[本発明1016]
SEQ ID NO:7において示される配列を含む、本発明1013〜1015のいずれかのポリペプチド。
[本発明1017]
SEQ ID NO:1において示される配列を含む、本発明1013〜1016のいずれかのポリペプチド。
[本発明1018]
5個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:45において示される配列を含む、本発明1013〜1017のいずれかのポリペプチド。
[本発明1019]
アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
（a）SEQ ID NO:8において示される配列、または3個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:8において示される配列、
（b）SEQ ID NO:9において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:9において示される配列、および
（c）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列
を含む、長さがアミノ酸残基17から50個のポリペプチド。
[本発明1020]
cGMP活性化特性を備えている、本発明1019のポリペプチド。
[本発明1021]
SEQ ID NO:8において示される配列を含む、本発明1019または1020のポリペプチド。
[本発明1022]
SEQ ID NO:9において示される配列を含む、本発明1019〜1021のいずれかのポリペプチド。
[本発明1023]
SEQ ID NO:1において示される配列を含む、本発明1019〜1022のいずれかのポリペプチド。
[本発明1024]
5個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:46において示される配列を含む、本発明1019〜1023のいずれかのポリペプチド。
[本発明1025]
アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
（a）SEQ ID NO:10において示される配列、または3個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:10において示される配列、
（b）SEQ ID NO:11において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:11において示される配列、および
（c）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列
を含む、長さがアミノ酸残基17から50個のポリペプチド。
[本発明1026]
cGMP活性化特性を備えている、本発明1025のポリペプチド。
[本発明1027]
SEQ ID NO:10において示される配列を含む、本発明1025または1026のポリペプチド。
[本発明1028]
SEQ ID NO:11において示される配列を含む、本発明1025〜1027のいずれかのポリペプチド。
[本発明1029]
SEQ ID NO:1において示される配列を含む、本発明1025〜1028のいずれかのポリペプチド。
[本発明1030]
5個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:47において示される配列を含む、本発明1025〜1029のいずれかのポリペプチド。
[本発明1031]
アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
（a）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列、
（b）SEQ ID NO:2において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:2において示される配列、および
（c）SEQ ID NO:12において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:12において示される配列
を含む、長さがアミノ酸残基17から50個のポリペプチド。
[本発明1032]
cGMP活性化特性を備えている、本発明1031のポリペプチド。
[本発明1033]
SEQ ID NO:1において示される配列を含む、本発明1031または1032のポリペプチド。
[本発明1034]
SEQ ID NO:2において示される配列を含む、本発明1031〜1033のいずれかのポリペプチド。
[本発明1035]
SEQ ID NO:12において示される配列を含む、本発明1031〜1034のいずれかのポリペプチド。
[本発明1036]
5個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:60において示される配列を含む、本発明1031〜1035のいずれかのポリペプチド。
[本発明1037]
アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
（a）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列、
（b）SEQ ID NO:5において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:5において示される配列、および
（c）SEQ ID NO:13において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:13において示される配列
を含む、長さがアミノ酸残基17から50個のポリペプチド。
[本発明1038]
cGMP活性化特性を備えている、本発明1037のポリペプチド。
[本発明1039]
SEQ ID NO:1において示される配列を含む、本発明1037または1038のポリペプチド。
[本発明1040]
SEQ ID NO:5において示される配列を含む、本発明1037〜1039のいずれかのポリペプチド。
[本発明1041]
SEQ ID NO:13において示される配列を含む、本発明1037〜1040のいずれかのポリペプチド。
[本発明1042]
5個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:61において示される配列を含む、本発明1037〜1041のいずれかのポリペプチド。
[本発明1043]
アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
（a）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列、および
（b）SEQ ID NO:12において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:12において示される配列
を含む、長さがアミノ酸残基10から14個のポリペプチド。
[本発明1044]
cGMP活性化特性を備えている、本発明1043のポリペプチド。
[本発明1045]
SEQ ID NO:1において示される配列を含む、本発明1043または1044のポリペプチド。
[本発明1046]
SEQ ID NO:12において示される配列を含む、本発明1043〜1045のいずれかのポリペプチド。
[本発明1047]
リング構造を欠如している、本発明1043〜1046のいずれかのポリペプチド。
[本発明1048]
3個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:27において示される配列を含む、本発明1043〜1047のいずれかのポリペプチド。
[本発明1049]
アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
（a）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列、および
（b）SEQ ID NO:13において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:13において示される配列
を含む、長さがアミノ酸残基10から16個のポリペプチド。
[本発明1050]
cGMP活性化特性を備えている、本発明1049のポリペプチド。
[本発明1051]
SEQ ID NO:1において示される配列を含む、本発明1049または1050のポリペプチド。
[本発明1052]
SEQ ID NO:13において示される配列を含む、本発明1049〜1051のいずれかのポリペプチド。
[本発明1053]
リング構造を欠如している、本発明1049〜1052のいずれかのポリペプチド。
[本発明1054]
3個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:28において示される配列を含む、本発明1049〜1053のいずれかのポリペプチド。
[本発明1055]
アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
（a）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列、および
（b）SEQ ID NO:30において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:30において示される配列
を含む、長さがアミノ酸残基19から25個のポリペプチド。
[本発明1056]
cGMP活性化特性を備えている、本発明1055のポリペプチド。
[本発明1057]
SEQ ID NO:1において示される配列を含む、本発明1055または1056のポリペプチド。
[本発明1058]
SEQ ID NO:30において示される配列を含む、本発明1055〜1057のいずれかのポリペプチド。
[本発明1059]
リング構造を欠如している、本発明1055〜1058のいずれかのポリペプチド。
[本発明1060]
3個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:29において示される配列を含む、本発明1055〜1059のいずれかのポリペプチド。
[本発明1061]
アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
（a）SEQ ID NO:12において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:12において示される配列、および
（b）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列
を含む、長さがアミノ酸残基10から14個のポリペプチド。
[本発明1062]
cGMP活性化特性を備えている、本発明1061のポリペプチド。
[本発明1063]
SEQ ID NO:1において示される配列を含む、本発明1061または1062のポリペプチド。
[本発明1064]
SEQ ID NO:12において示される配列を含む、本発明1061〜1063のいずれかのポリペプチド。
[本発明1065]
リング構造を欠如している、本発明1061〜1064のいずれかのポリペプチド。
[本発明1066]
3個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:31において示される配列を含む、本発明1061〜1065のいずれかのポリペプチド。
[本発明1067]
アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
（a）SEQ ID NO:13において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:13において示される配列、および
（b）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列
を含む、長さがアミノ酸残基10から16個のポリペプチド。
[本発明1068]
cGMP活性化特性を備えている、本発明1067のポリペプチド。
[本発明1069]
SEQ ID NO:1において示される配列を含む、本発明1067または1068のポリペプチド。
[本発明1070]
SEQ ID NO:13において示される配列を含む、本発明1067〜1069のいずれかのポリペプチド。
[本発明1071]
リング構造を欠如している、本発明1067〜1070のいずれかのポリペプチド。
[本発明1072]
3個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:32において示される配列を含む、本発明1067〜1071のいずれかのポリペプチド。
[本発明1073]
アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
（a）SEQ ID NO:30において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:30において示される配列、および
（b）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列
を含む、長さがアミノ酸残基19から25個のポリペプチド。
[本発明1074]
cGMP活性化特性を備えている、本発明1073のポリペプチド。
[本発明1075]
SEQ ID NO:1において示される配列を含む、本発明1073または1074のポリペプチド。
[本発明1076]
SEQ ID NO:30において示される配列を含む、本発明1073〜1075のいずれかのポリペプチド。
[本発明1077]
リング構造を欠如している、本発明1073〜1076のいずれかのポリペプチド。
[本発明1078]
4個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:33において示される配列を含む、本発明1073〜1077のいずれかのポリペプチド。
[本発明1079]
アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
（a）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列、および
（b）SEQ ID NO:7において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:7において示される配列
を含む、長さがアミノ酸残基20から28個のポリペプチド。
[本発明1080]
cGMP活性化特性を備えている、本発明1079のポリペプチド。
[本発明1081]
SEQ ID NO:1において示される配列を含む、本発明1079または1080のポリペプチド。
[本発明1082]
SEQ ID NO:7において示される配列を含む、本発明1079〜1081のいずれかのポリペプチド。
[本発明1083]
リング構造に結合したC末端テールを欠如している、本発明1079〜1082のいずれかのポリペプチド。
[本発明1084]
5個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:34において示される配列を含む、本発明1079〜1083のいずれかのポリペプチド。
[本発明1085]
アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
（a）SEQ ID NO:36において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:36において示される配列、および
（b）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列
を含む、長さがアミノ酸残基20から28個のポリペプチド。
[本発明1086]
cGMP活性化特性を備えている、本発明1085のポリペプチド。
[本発明1087]
SEQ ID NO:1において示される配列を含む、本発明1085または1086のポリペプチド。
[本発明1088]
SEQ ID NO:36において示される配列を含む、本発明1085〜1087のいずれかのポリペプチド。
[本発明1089]
リング構造に結合したN末端テールを欠如している、本発明1085〜1088のいずれかのポリペプチド。
[本発明1090]
5個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:35において示される配列を含む、本発明1085〜1089のいずれかのポリペプチド。
[本発明1091]
アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
（a）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列、および
（b）SEQ ID NO:36において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:36において示される配列
を含む、長さがアミノ酸残基20から28個のポリペプチド。
[本発明1092]
cGMP活性化特性を備えている、本発明1091のポリペプチド。
[本発明1093]
SEQ ID NO:1において示される配列を含む、本発明1091または1092のポリペプチド。
[本発明1094]
SEQ ID NO:36において示される配列を含む、本発明1091〜1093のいずれかのポリペプチド。
[本発明1095]
リング構造に結合したC末端テールを欠如している、本発明1091〜1094のいずれかのポリペプチド。
[本発明1096]
5個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:37において示される配列を含む、本発明1091〜1095のいずれかのポリペプチド。
[本発明1097]
アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
（a）SEQ ID NO:7において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:7において示される配列、および
（b）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列
を含む、長さがアミノ酸残基20から28個のポリペプチド。
[本発明1098]
cGMP活性化特性を備えている、本発明1097のポリペプチド。
[本発明1099]
SEQ ID NO:1において示される配列を含む、本発明1097または1098のポリペプチド。
[本発明1100]
SEQ ID NO:7において示される配列を含む、本発明1097〜1099のいずれかのポリペプチド。
[本発明1101]
リング構造に結合したN末端テールを欠如している、本発明1097〜1100のいずれかのポリペプチド。
[本発明1102]
5個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:38において示される配列を含む、本発明1097〜1101のいずれかのポリペプチド。
[本発明1103]
アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
（a）SEQ ID NO:2において示される配列、SEQ ID NO:4において示される配列、SEQ ID NO:6において示される配列、SEQ ID NO:8において示される配列、SEQ ID NO:10において示される配列、3個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:2において示される配列、3個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:4において示される配列、3個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:6において示される配列、3個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:8において示される配列、または3個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:10において示される配列、
（b）SEQ ID NO:3において示される配列、SEQ ID NO:5において示される配列、SEQ ID NO:7において示される配列、SEQ ID NO:9において示される配列、SEQ ID NO:11において示される配列、5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:3において示される配列、5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:5において示される配列、5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:7において示される配列、5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:9において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:11において示される配列、および
（c）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列
を含む、長さがアミノ酸残基17から50個のポリペプチド。
[本発明1104]
cGMP活性化特性を備えている、本発明1103のポリペプチド。
[本発明1105]
SEQ ID NO:2、4、6、8、または10において示される配列を含む、本発明1103または1104のポリペプチド。
[本発明1106]
SEQ ID NO:3、5、7、9、または11において示される配列を含む、本発明1103〜1105のいずれかのポリペプチド。
[本発明1107]
SEQ ID NO:1において示される配列を含む、本発明1103〜1106のいずれかのポリペプチド。
[本発明1108]
5個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、または59において示される配列を含む、本発明1103〜1107のいずれかのポリペプチド。
[本発明1109]
長さが、アミノ酸残基17から45個、アミノ酸残基17から40個、アミノ酸残基17から35個、アミノ酸残基20から50個、アミノ酸残基25から50個、アミノ酸残基20から45個、アミノ酸残基20から40個、アミノ酸残基20から35個、アミノ酸残基25から45個、アミノ酸残基25から40個、またはアミノ酸残基25から35個である、本発明1103〜1108のいずれかのポリペプチド。
本発明の1つまたは複数の態様の詳細を、添付の図面および以下の説明に記載する。本発明の他の特徴、目的、および長所は、説明および図面からならびに特許請求の範囲から明らかとなると考えられる。

Claims (109)

  1. アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
    （a）SEQ ID NO:2において示される配列、または3個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:2において示される配列、
    （b）SEQ ID NO:3において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:3において示される配列、および
    （c）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列
    を含む、長さがアミノ酸残基17から50個のポリペプチド。
  2. cGMP活性化特性を備えている、請求項1記載のポリペプチド。
  3. SEQ ID NO:2において示される配列を含む、請求項1または2記載のポリペプチド。
  4. SEQ ID NO:3において示される配列を含む、請求項1〜3のいずれか1項記載のポリペプチド。
  5. SEQ ID NO:1において示される配列を含む、請求項1〜4のいずれか1項記載のポリペプチド。
  6. 5個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:43において示される配列を含む、請求項1〜5のいずれか1項記載のポリペプチド。
  7. アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
    （a）SEQ ID NO:4において示される配列、または3個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:4において示される配列、
    （b）SEQ ID NO:5において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:5において示される配列、および
    （c）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列
    を含む、長さがアミノ酸残基17から50個のポリペプチド。
  8. cGMP活性化特性を備えている、請求項7記載のポリペプチド。
  9. SEQ ID NO:4において示される配列を含む、請求項7または8記載のポリペプチド。
  10. SEQ ID NO:5において示される配列を含む、請求項7〜9のいずれか1項記載のポリペプチド。
  11. SEQ ID NO:1において示される配列を含む、請求項7〜10のいずれか1項記載のポリペプチド。
  12. 5個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:44において示される配列を含む、請求項7〜11のいずれか1項記載のポリペプチド。
  13. アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
    （a）SEQ ID NO:6において示される配列、または3個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:6において示される配列、
    （b）SEQ ID NO:7において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:7において示される配列、および
    （c）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列
    を含む、長さがアミノ酸残基17から50個のポリペプチド。
  14. cGMP活性化特性を備えている、請求項13記載のポリペプチド。
  15. SEQ ID NO:6において示される配列を含む、請求項13または14記載のポリペプチド。
  16. SEQ ID NO:7において示される配列を含む、請求項13〜15のいずれか1項記載のポリペプチド。
  17. SEQ ID NO:1において示される配列を含む、請求項13〜16のいずれか1項記載のポリペプチド。
  18. 5個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:45において示される配列を含む、請求項13〜17のいずれか1項記載のポリペプチド。
  19. アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
    （a）SEQ ID NO:8において示される配列、または3個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:8において示される配列、
    （b）SEQ ID NO:9において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:9において示される配列、および
    （c）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列
    を含む、長さがアミノ酸残基17から50個のポリペプチド。
  20. cGMP活性化特性を備えている、請求項19記載のポリペプチド。
  21. SEQ ID NO:8において示される配列を含む、請求項19または20記載のポリペプチド。
  22. SEQ ID NO:9において示される配列を含む、請求項19〜21のいずれか1項記載のポリペプチド。
  23. SEQ ID NO:1において示される配列を含む、請求項19〜22のいずれか1項記載のポリペプチド。
  24. 5個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:46において示される配列を含む、請求項19〜23のいずれか1項記載のポリペプチド。
  25. アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
    （a）SEQ ID NO:10において示される配列、または3個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:10において示される配列、
    （b）SEQ ID NO:11において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:11において示される配列、および
    （c）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列
    を含む、長さがアミノ酸残基17から50個のポリペプチド。
  26. cGMP活性化特性を備えている、請求項25記載のポリペプチド。
  27. SEQ ID NO:10において示される配列を含む、請求項25または26記載のポリペプチド。
  28. SEQ ID NO:11において示される配列を含む、請求項25〜27のいずれか1項記載のポリペプチド。
  29. SEQ ID NO:1において示される配列を含む、請求項25〜28のいずれか1項記載のポリペプチド。
  30. 5個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:47において示される配列を含む、請求項25〜29のいずれか1項記載のポリペプチド。
  31. アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
    （a）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列、
    （b）SEQ ID NO:2において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:2において示される配列、および
    （c）SEQ ID NO:12において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:12において示される配列
    を含む、長さがアミノ酸残基17から50個のポリペプチド。
  32. cGMP活性化特性を備えている、請求項31記載のポリペプチド。
  33. SEQ ID NO:1において示される配列を含む、請求項31または32記載のポリペプチド。
  34. SEQ ID NO:2において示される配列を含む、請求項31〜33のいずれか1項記載のポリペプチド。
  35. SEQ ID NO:12において示される配列を含む、請求項31〜34のいずれか1項記載のポリペプチド。
  36. 5個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:60において示される配列を含む、請求項31〜35のいずれか1項記載のポリペプチド。
  37. アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
    （a）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列、
    （b）SEQ ID NO:5において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:5において示される配列、および
    （c）SEQ ID NO:13において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:13において示される配列
    を含む、長さがアミノ酸残基17から50個のポリペプチド。
  38. cGMP活性化特性を備えている、請求項37記載のポリペプチド。
  39. SEQ ID NO:1において示される配列を含む、請求項37または38記載のポリペプチド。
  40. SEQ ID NO:5において示される配列を含む、請求項37〜39のいずれか1項記載のポリペプチド。
  41. SEQ ID NO:13において示される配列を含む、請求項37〜40のいずれか1項記載のポリペプチド。
  42. 5個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:61において示される配列を含む、請求項37〜41のいずれか1項記載のポリペプチド。
  43. アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
    （a）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列、および
    （b）SEQ ID NO:12において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:12において示される配列
    を含む、長さがアミノ酸残基10から14個のポリペプチド。
  44. cGMP活性化特性を備えている、請求項43記載のポリペプチド。
  45. SEQ ID NO:1において示される配列を含む、請求項43または44記載のポリペプチド。
  46. SEQ ID NO:12において示される配列を含む、請求項43〜45のいずれか1項記載のポリペプチド。
  47. リング構造を欠如している、請求項43〜46のいずれか1項記載のポリペプチド。
  48. 3個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:27において示される配列を含む、請求項43〜47のいずれか1項記載のポリペプチド。
  49. アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
    （a）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列、および
    （b）SEQ ID NO:13において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:13において示される配列
    を含む、長さがアミノ酸残基10から16個のポリペプチド。
  50. cGMP活性化特性を備えている、請求項49記載のポリペプチド。
  51. SEQ ID NO:1において示される配列を含む、請求項49または50記載のポリペプチド。
  52. SEQ ID NO:13において示される配列を含む、請求項49〜51のいずれか1項記載のポリペプチド。
  53. リング構造を欠如している、請求項49〜52のいずれか1項記載のポリペプチド。
  54. 3個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:28において示される配列を含む、請求項49〜53のいずれか1項記載のポリペプチド。
  55. アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
    （a）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列、および
    （b）SEQ ID NO:30において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:30において示される配列
    を含む、長さがアミノ酸残基19から25個のポリペプチド。
  56. cGMP活性化特性を備えている、請求項55記載のポリペプチド。
  57. SEQ ID NO:1において示される配列を含む、請求項55または56記載のポリペプチド。
  58. SEQ ID NO:30において示される配列を含む、請求項55〜57のいずれか1項記載のポリペプチド。
  59. リング構造を欠如している、請求項55〜58のいずれか1項記載のポリペプチド。
  60. 3個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:29において示される配列を含む、請求項55〜59のいずれか1項記載のポリペプチド。
  61. アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
    （a）SEQ ID NO:12において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:12において示される配列、および
    （b）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列
    を含む、長さがアミノ酸残基10から14個のポリペプチド。
  62. cGMP活性化特性を備えている、請求項61記載のポリペプチド。
  63. SEQ ID NO:1において示される配列を含む、請求項61または62記載のポリペプチド。
  64. SEQ ID NO:12において示される配列を含む、請求項61〜63のいずれか1項記載のポリペプチド。
  65. リング構造を欠如している、請求項61〜64のいずれか1項記載のポリペプチド。
  66. 3個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:31において示される配列を含む、請求項61〜65のいずれか1項記載のポリペプチド。
  67. アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
    （a）SEQ ID NO:13において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:13において示される配列、および
    （b）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列
    を含む、長さがアミノ酸残基10から16個のポリペプチド。
  68. cGMP活性化特性を備えている、請求項67記載のポリペプチド。
  69. SEQ ID NO:1において示される配列を含む、請求項67または68記載のポリペプチド。
  70. SEQ ID NO:13において示される配列を含む、請求項67〜69のいずれか1項記載のポリペプチド。
  71. リング構造を欠如している、請求項67〜70のいずれか1項記載のポリペプチド。
  72. 3個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:32において示される配列を含む、請求項67〜71のいずれか1項記載のポリペプチド。
  73. アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
    （a）SEQ ID NO:30において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:30において示される配列、および
    （b）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列
    を含む、長さがアミノ酸残基19から25個のポリペプチド。
  74. cGMP活性化特性を備えている、請求項73記載のポリペプチド。
  75. SEQ ID NO:1において示される配列を含む、請求項73または74記載のポリペプチド。
  76. SEQ ID NO:30において示される配列を含む、請求項73〜75のいずれか1項記載のポリペプチド。
  77. リング構造を欠如している、請求項73〜76のいずれか1項記載のポリペプチド。
  78. 4個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:33において示される配列を含む、請求項73〜77のいずれか1項記載のポリペプチド。
  79. アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
    （a）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列、および
    （b）SEQ ID NO:7において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:7において示される配列
    を含む、長さがアミノ酸残基20から28個のポリペプチド。
  80. cGMP活性化特性を備えている、請求項79記載のポリペプチド。
  81. SEQ ID NO:1において示される配列を含む、請求項79または80記載のポリペプチド。
  82. SEQ ID NO:7において示される配列を含む、請求項79〜81のいずれか1項記載のポリペプチド。
  83. リング構造に結合したC末端テールを欠如している、請求項79〜82のいずれか1項記載のポリペプチド。
  84. 5個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:34において示される配列を含む、請求項79〜83のいずれか1項記載のポリペプチド。
  85. アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
    （a）SEQ ID NO:36において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:36において示される配列、および
    （b）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列
    を含む、長さがアミノ酸残基20から28個のポリペプチド。
  86. cGMP活性化特性を備えている、請求項85記載のポリペプチド。
  87. SEQ ID NO:1において示される配列を含む、請求項85または86記載のポリペプチド。
  88. SEQ ID NO:36において示される配列を含む、請求項85〜87のいずれか1項記載のポリペプチド。
  89. リング構造に結合したN末端テールを欠如している、請求項85〜88のいずれか1項記載のポリペプチド。
  90. 5個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:35において示される配列を含む、請求項85〜89のいずれか1項記載のポリペプチド。
  91. アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
    （a）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列、および
    （b）SEQ ID NO:36において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:36において示される配列
    を含む、長さがアミノ酸残基20から28個のポリペプチド。
  92. cGMP活性化特性を備えている、請求項91記載のポリペプチド。
  93. SEQ ID NO:1において示される配列を含む、請求項91または92記載のポリペプチド。
  94. SEQ ID NO:36において示される配列を含む、請求項91〜93のいずれか1項記載のポリペプチド。
  95. リング構造に結合したC末端テールを欠如している、請求項91〜94のいずれか1項記載のポリペプチド。
  96. 5個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:37において示される配列を含む、請求項91〜95のいずれか1項記載のポリペプチド。
  97. アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
    （a）SEQ ID NO:7において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:7において示される配列、および
    （b）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列
    を含む、長さがアミノ酸残基20から28個のポリペプチド。
  98. cGMP活性化特性を備えている、請求項97記載のポリペプチド。
  99. SEQ ID NO:1において示される配列を含む、請求項97または98記載のポリペプチド。
  100. SEQ ID NO:7において示される配列を含む、請求項97〜99のいずれか1項記載のポリペプチド。
  101. リング構造に結合したN末端テールを欠如している、請求項97〜100のいずれか1項記載のポリペプチド。
  102. 5個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:38において示される配列を含む、請求項97〜101のいずれか1項記載のポリペプチド。
  103. アミノ末端からカルボキシ末端の順に、
    （a）SEQ ID NO:2において示される配列、SEQ ID NO:4において示される配列、SEQ ID NO:6において示される配列、SEQ ID NO:8において示される配列、SEQ ID NO:10において示される配列、3個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:2において示される配列、3個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:4において示される配列、3個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:6において示される配列、3個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:8において示される配列、または3個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:10において示される配列、
    （b）SEQ ID NO:3において示される配列、SEQ ID NO:5において示される配列、SEQ ID NO:7において示される配列、SEQ ID NO:9において示される配列、SEQ ID NO:11において示される配列、5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:3において示される配列、5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:5において示される配列、5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:7において示される配列、5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:9において示される配列、または5個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:11において示される配列、および
    （c）SEQ ID NO:1において示される配列、または2個以下の付加、除去、もしくは置換を有するSEQ ID NO:1において示される配列
    を含む、長さがアミノ酸残基17から50個のポリペプチド。
  104. cGMP活性化特性を備えている、請求項103記載のポリペプチド。
  105. SEQ ID NO:2、4、6、8、または10において示される配列を含む、請求項103または104記載のポリペプチド。
  106. SEQ ID NO:3、5、7、9、または11において示される配列を含む、請求項103〜105のいずれか1項記載のポリペプチド。
  107. SEQ ID NO:1において示される配列を含む、請求項103〜106のいずれか1項記載のポリペプチド。
  108. 5個以下の付加、除去、または置換を有するSEQ ID NO:43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、または59において示される配列を含む、請求項103〜107のいずれか1項に記載のポリペプチド。
  109. 長さが、アミノ酸残基17から45個、アミノ酸残基17から40個、アミノ酸残基17から35個、アミノ酸残基20から50個、アミノ酸残基25から50個、アミノ酸残基20から45個、アミノ酸残基20から40個、アミノ酸残基20から35個、アミノ酸残基25から45個、アミノ酸残基25から40個、またはアミノ酸残基25から35個である、請求項103〜108のいずれか1項記載のポリペプチド。
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