CN107412778A - 治疗萎缩性年龄相关黄斑变性的方法 - Google Patents
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Abstract
通过向眼内位置给予在液体的和/或固体的聚合物载体——例如可生物降解的透明质酸或PLGA(或PLA)——中的抗新生血管剂(例如贝伐单抗)来治疗干性年龄相关黄斑变性(干性AMD)的组合物和方法。
Description
本申请是2009年7月13日提交的申请号为PCT/US2009/050373、发明名称为“治疗萎缩性年龄相关黄斑变性的方法”的国际申请的分案申请,所述国际申请于2011年3月18日进入中国国家阶段,其申请号为200980136826.8。
交叉引用
本申请要求享有2008年7月18日提交的美国非临时专利申请No.12/176,238的权益,该专利申请的全部公开内容以此具体引用的方式纳入本文。
背景技术
本发明涉及治疗眼病症和预防某些眼病症发生的组合物(即药物递送系统)和方法。本发明具体地涉及这样的药物组合物和方法,即所述药物组合物和方法通过使用包含抗新生血管(anti-neovascular)剂的药物递送系统,用于例如通过预防视网膜、脉络膜和/或黄斑新生血管形成来治疗和预防眼后部病症,并且/或者用于治疗各种类型的黄斑变性(例如年龄相关黄斑变性)。
在工业化社会,平均预期寿命超过80岁并且还不断增加。不幸的是,老年人的生活质量常常由于被称之为年龄相关黄斑变性(“ARMD”或“AMD”)的眼病症而显著下降。AMD是世界范围内失明的首要原因,并且世界卫生组织估计大约1400万人由于AMD而失明或者严重受损。AMD这种病痛对老年人群及其家庭的身心健康有很大的影响并且产生了极大的公共卫生负担。AMD的重要特征是由于黄斑(视网膜中央的一个特化区域)变性和新生血管变化而导致的中心视力进行性丧失。
AMD有两种类型,萎缩性或干性AMD和新生血管性或湿性AMD。通常AMD以干性AMD开始。干性AMD的特征是在黄斑的视网膜色素上皮细胞(RPE)和下面的脉络膜之间形成被称为玻璃疣的黄色斑状沉积物。大约15%的干性AMD患者发展为以脉络膜新生血管形成(即在脉络膜上形成新的血管)和视力丧失为特征的湿性AMD。
虽然AMD无法治愈,但是已知有用于湿性AMD(AMD的非普遍形式)的疗法,例如使用抗新生血管剂和光动力疗法(对黄斑进行激光辐射)。治疗湿性AMD的抗新生血管剂包括能够阻断血管内皮生长因子(VEGF)的作用从而减缓能导致湿性AMD患者脉络膜新生血管形成和视觉丧失的血管发生(在视网膜中形成新生血管)的药剂。被批准或在临床研究中用于治疗湿性AMD的这类“抗VEGF”剂包括贝伐单抗(bevacizumab)(Avastin)、兰尼单抗(ranibizumab)(Lucentis)和哌加他尼(pegaptanib)(Macugen)。贝伐单抗是被批准用于转移性结肠癌的全长的抗VEGF抗体。兰尼单抗是抑制所有VEGF同种型的人源化抗VEGF单克隆抗体片段,哌加他尼是特异性地抑制一个VEGF同种型(VEGF-165)的VEGF-中和适体。
其他已知的抗VEGF剂包括小干扰RNA(siRNA);皮质类固醇,例如乙酸阿奈可他(anacortave acetate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)和氟轻松(fiuocinoloneacetonide);受体酪氨酸激酶抑制剂(例如瓦他拉尼(vatalanib)和Ruboxistaurin[降低蛋白激酶C活性]);乳酸角鲨胺(squalamine lactate);以及,生长因子,包括色素上皮源性因子。siRNA可抑制VEGF产生和VEGF受体产生,皮质类固醇可治疗湿性AMD的DME方面,受体酪氨酸激酶抑制剂可抑制VEGF的下游效应,而乳酸角鲨胺可抑制质膜离子通道,并对VEGF有下游效应。
眼病症可包括影响或涉及眼或眼的一个部分或区域的疾病、不适或病症。广义地说,眼包括眼球和组成眼球的组织和流体、眼周肌肉(例如斜肌和直肌)和在眼球内或与眼球邻近的视神经部分。眼的前部或前眼病症是影响或涉及一个眼区域或部位——例如眼周肌肉、眼睑或位于晶状体囊后壁的前方或睫状肌前方的眼球组织或流体——的疾病、不适或病症。因此,眼的前部眼病症主要影响或涉及结膜、角膜、结膜、前房、虹膜、后房(在虹膜后但是在晶状体囊后壁前)、晶状体和晶状体囊,以及使前部眼区或部位血管化、得到维持或受神经支配的血管、淋巴管和神经。
眼的前部(前)眼病症可包括例如如下的疾病、不适或病症:无晶状体、假晶体眼、散光、睑痉挛、白内障、结膜病、结膜炎、角膜病、角膜溃疡、干眼综合征、眼睑病、泪器病、泪管阻塞、近视、老视、瞳孔异常、屈光异常和斜视。青光眼也可认为是眼的前部眼病症,因为青光眼治疗的临床目标可为降低眼的前房内的房水高压(即降低眼内压)。
后部(或眼的后面)眼病症是主要影响或涉及后部眼区或部位的疾病、不适和病症,后部眼部区或部位例如脉络膜或巩膜(在穿过晶状体囊后壁的平面的后方的位置)、玻璃体、玻璃体腔、视网膜、视神经(即视神经盘),以及使后部眼部区或部位血管化或受神经支配的血管和神经。
因此,后部眼病症可包括例如如下的疾病、不适或病症:黄斑变性(如非渗出性年龄相关黄斑变性和渗出性年龄相关黄斑变性)、脉络膜新生血管形成、急性黄斑视神经视网膜病变、黄斑水肿(如囊样黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿)、贝切特病(Bechet’s disease)、视网膜病、糖尿病性视网膜病(包括增殖型糖尿病性视网膜病变)、视网膜动脉阻塞病、视网膜中央静脉阻塞、葡萄膜炎视网膜病、视网膜脱离、影响后部眼位置或部位的眼创伤、由眼激光治疗引起或受其影响的后部眼病症、由光动力疗法、光凝固术、放射性视网膜病、视网膜前膜病(epiretinal membrane disease)、视网膜分支静脉阻塞、前部缺血性视神经病、非视网膜病糖尿病性视网膜功能障碍(non-retinopathy diabetic retinaldysfunction)、色素性视网膜炎和青光眼引起或受其影响的后部眼疾患。青光眼可被认为是后部眼病症,因为青光眼治疗的治疗目的是防止由于视网膜细胞或视神经细胞的损伤或丧失造成的视力丧失或减少出现视力丧失的机率(即神经保护)。
如上所述,例如AMD的黄斑变性是世界范围内失明的首要原因并且据估计1300万美国人有黄斑变性的迹象。黄斑变性导致黄斑损坏,黄斑为负责阅读或驾驶所需的敏锐直接视觉的视网膜光敏感部分。中央视觉尤其受到的影响。黄斑变性在诊断上被分为干性(萎缩性)或湿性(渗出性)。干性黄斑变性比湿性黄斑变性更为常见,约90%的AMD患者被诊断为干性AMD。湿性黄斑变性通常会导致更严重的视力丧失。黄斑变性可产生缓慢或突然的无痛视力丧失。黄斑变性的原因并不清楚。干性AMD可由黄斑组织的老化和变薄、色素在黄斑上的沉积导致或由这两个过程一起导致。患湿性AMD时,新生血管在视网膜下生长并渗漏血液和体液。这种渗漏导致视网膜细胞死亡并在中央视觉中产生盲点。
黄斑水肿(“ME”)可导致黄斑肿胀。水肿是由从视网膜血管中渗出液体导致的。血液由脆弱的血管壁渗漏到黄斑富含视锥细胞的小块区域中,视锥细胞是白昼视觉所依赖的辨别颜色的神经末梢。于是在中央视觉区的中间或其侧边会出现模糊。视力丧失可在几个月的时间内发展。视网膜血管闭塞、眼炎和年龄相关黄斑变性均与黄斑水肿有关。黄斑也可被白内障摘除后的肿胀所影响。ME的症状包括中央视觉模糊、视觉扭曲、粉红色视觉和光敏感。ME的病因可包括视网膜静脉阻塞、黄斑变性、糖尿病性黄斑渗漏、眼炎、原发性中心浆液脉络膜视网膜病变、前部或后部葡萄膜炎、睫状体扁平部炎(pars planitis)、色素性视网膜炎、放射性视网膜病变、后部玻璃体脱离、视网膜前膜形成、原发性视网膜旁中心凹毛细血管扩张症、Nd:YAG晶状体囊切开术或虹膜切开术。一些ME患者可能有使用局部肾上腺素或前列腺素类似物治疗青光眼的历史。ME的首选治疗方法是局部应用局部抗炎滴剂。视网膜毛细血管渗透性增加和并发的黄斑水肿的视网膜水肿可随着由血管内皮生长因子(VEGF)——一种45kD的糖蛋白——部分地介导的血视网膜屏障的破坏而发生。已知VEGF可增加血管渗透性,这可能是通过增加例如紧蛋白(occludin)和胞质紧密粘连蛋白(zonulaoccluden)的紧密连接蛋白的磷酸化而实现的。类似地,在人非眼疾病状态,例如腹水中,VEGF被描述为强效血管通透性因子(VPF)。
在生物化学上,已知VEGF是正在进行血管生成的组织中毛细血管数量增长的主要贡献者。在体外被VEGF刺激后牛的毛细血管内皮细胞将增殖并显示管结构的迹象。VEGF上调是锻炼生理反应的一个主要部分,并且其在血管生成中的功能被猜测可能是进行血管损伤的治疗。
VEGF可在内皮细胞中引起胞内信号传导级联。VEGF结合VEGF受体-2(VEGFR-2)可引发刺激各因子产生的酪氨酸信号传导级联,所述各因子可广泛地刺激血管通透(上皮一氧化氮合酶(eNOS))、增殖/存活(bFGF;碱性成纤维细胞生长因子)、迁移(细胞间粘附分子(ICAM))、血管细胞粘附分子(VCAM)和基质金属蛋白酶(MMP))以及最终向成熟血管的分化。作为血管生成的信号传导级联的一部分,NO(一氧化氮)被广泛地认为在血管生成反应中起主要作用,因为抑制NO会显著地降低血管生成生长因子的效应。
人正常视网膜不包含或几乎不包含VEGF,但是缺氧导致VEGF的产生上调。特征为缺氧诱导VEGF上调的疾病状态包括但不局限于CRVO和BRVO。这种缺氧诱导的VEGF上调可被药物抑制。Pe’er J.等Vascular Endothelial Growth Factor Upregulation In HumanCentral Retinal Vein Occlusion,Ophthalmology 1998;105:412-416。已经证明抗VEGF抗体可抑制VEGF驱动的毛细血管内皮细胞增殖。因此,减弱VEGF作用可作为治疗源自静脉阻塞疾病的黄斑水肿的原理。
此外,过表达VEGF除了能够刺激血管生成之外,还能引起血管通透性增加。在“湿”或渗出性黄斑变性中,VEGF可引起毛细血管增殖进入视网膜。由于血管生成的增加也可以引起水肿,血液和其他视网膜体液渗入视网膜引起视力丧失。本发明包括一种通过使用抗新生血管剂使得无新生血管形成来治疗黄斑变性的新疗法,所述抗新生血管剂例如为VEGF抑制适体,或其他VEGF抑制化合物,例如能停止血管生成的主要信号级联从而防止这些症状的化合物。
在20至74岁的成人中,糖尿病性视网膜病变是失明的首要原因。黄斑缺血是糖尿病性视网膜病变患者中视觉锐度不可逆丧失和对比度敏感性下降的主要原因。造成这种缺血的毛细血管无灌注和毛细血管血流量减少在临床萤光血管造影图中显示为凹陷无血管区(FAZ)增大或FAZ轮廓不规则。这些发现可作为糖尿病性视网膜病变的其他或许更为人所知的威胁视力的并发症——包括黄斑水肿和增殖性视网膜病变的预示。或许更重要的是,大量毛细血管无灌注还是糖尿病性视网膜病变的不良视力预后的预示。
黄斑水肿和增殖性视网膜病变有可用的或者正在开发的疗法,例如激光光凝固术、玻璃体内皮质类固醇和抗VEGF疗法。尽管已经对激光光凝术研究与黄斑缺血直接相关的视力丧失,目前还没有已知的该种适应症的疗法。
哺乳动物正常球形眼的外表面有一层被称为结膜上皮的组织,其下面是一层被称为眼球筋膜(Tenon′s fascia)(还被称为结膜基质)的组织。眼球筋膜经眼球向后延展的范围形成被称为特农氏囊(Tenon′s capsule)的筋膜外壳。眼球筋膜下是巩膜外层。结膜上皮和眼球筋膜一起被称作结膜。如上所述,眼球筋膜之下是巩膜外层,巩膜外层之下是巩膜,然后是脉络膜。大部分淋巴管及其相关导流系统(它可以很有效地移除位于其周围的治疗剂)存在于眼的结膜中。
可将治疗剂给药至眼以治疗眼病症。例如,治疗青光眼眼内高压特征的抗高压治疗剂的靶组织可以是睫状体和/或小梁网。不幸的是,以眼滴剂的形式给予眼局部抗高眼压药物可导致治疗剂在其到达睫状体和/或小梁网靶组织之前即便不是全部也是大部分被迅速冲出,因此需要频繁地重新给药以有效地治疗高眼压病症。此外,对于局部给予抗青光眼药物及其防腐剂的患者,副作用轻则为眼不适重则威胁视力的眼表面改变,包括结膜充血(眼发红)、刺痛、疼痛、眼泪产生减少和功能下降、泪膜稳定性下降、浅层点状角膜炎、鳞状上皮细胞化生(squamous cell metaplasia)和细胞形态改变。这些局部抗青光眼眼滴剂的副作用可通过使患者失去给药顺应性而干扰青光眼的治疗,并且长期使用眼滴剂与滤过手术的高失败率有关。Asbell P.A.等Effects of topical antiglaucoma medications onthe ocular surface,Ocul Surf 2005Jan;3(1):27-40;Mueller M.等Tear film breakup time and Schirmer test after different antiglaucomatous medications,InvestOphthalmol Vis Sci2000Mar 15;41(4):S283。
已知将药物贮库(drug depot)给予后(即近黄斑)Tenon囊下(sub-tenon)空间。参见,例如美国专利6,413,245第4栏。此外,已知将聚乳酸(polylactic)植入物给予tenon囊下空间或脉络膜上位置。参见,例如公布的美国专利5,264,188和公布的美国专利申请20050244463。
可将抗新生血管剂用于治疗眼病症,例如后眼病症,后眼病症涉及血管生成例如脉络膜新生血管形成(“CNV”)。对于血浆半衰期短的药物,向眼递送治疗量的抗新生血管剂(药物)如果不是不可能就是比较困难,这是因为药物暴露于眼内组织受到限制。因此,为治疗后眼病症——例如CNV,更有效的递送药物的方式是将所述药物直接放入眼中,例如直接放入玻璃体中。Maurice,D.M.(1983)Micropharmaceutics of the eye,OcularInflammation Ther.1:97-102;Lee,V.H.L.等(1989),Drug delivery to the posteriorsegment”Chapter 25In Retina.T.E.Ogden and A.P.Schachat eds.,St.Louis:CVMosby,Vol.1,pp.483-98;和Olsen,T.W.et al.(1995),Human scleral permeability:effects of age,cryotherapy,transscleral diode laser,and surgical thinning,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.36:1893-1903。
诸如玻璃体内注射药物的技术已显示出有希望的结果,但是由于活性剂——包括抗新生血管剂——眼内半衰期短,玻璃体内注射必须频繁地重复以维持治疗药物的水平。而这种重复过程又会增加副作用例如感染、视网膜脱离、眼内炎和白内障的可能性。
眼内药物递送系统可由可生物降解聚合物制成,所述可生物降解聚合物例如聚(丙交酯)(PLA)聚合物、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)聚合物以及PLA和PLGA聚合物的共聚物。PLA和PLGA聚合物可通过水解降解,并且降解产物乳酸和乙醇酸可代谢为二氧化碳和水。
已经用多种活性剂配制了药物递送系统。例如,已知通过熔体挤出方法制备用于眼内用途的2-甲氧雌二醇聚乳酸聚合物植入物(杆和片的形式)。参见例如公开的美国专利申请20050244471。此外,已知可制备用于眼内用途的溴莫尼定(brimonidine)聚乳酸聚合物植入物和微球。参见例如公开的美国专利申请20050244463和20050244506,和美国专利申请No.11/395,019。此外,已知可制备用于眼内用途的含有聚乳酸聚合物植入物和微球的比马前列腺素。参见例如公开的美国专利申请2005 0244464和2006 0182781,以及美国专利申请No.11/303,462和11/371,118。
EP 488 401讨论了由某些聚乳酸制造的眼内植入物,在为视网膜/玻璃体的病症或者为青光眼进行手术后将其应用于眼内部。EP 430539讨论了插入脉络膜上的可生物蚀解的植入物的用途。
2006年12月1日提交的美国申请No.11/565,917公开了眼内(包括tenon囊下)给于各种含有药物的固体植入物。
缝合或固定在适当位置的眼内药物递送系统是已知的。缝合或其他固定方法需要敏感眼组织与不需要的药物递送系统的各面接触,以在药物递送系统之内或之上包含治疗剂或者使治疗剂在体内释放。因此,这样的缝合或眼固定意味着仅仅是辅助性或补充性价值,并且使用它们会使愈合时间加长、患者不适增加并且使感染和其他并发症的风险加大。
美国专利申请No.11/742,350、11/859,310、11/952,938和11/364,687讨论了包含抗VEGF治疗剂例如贝伐单抗的眼内组合物的用途。眼内用大分子制剂是已知的,参见例如申请No.11/370,301、11/364,687、60/721,600、11/116,698和60/567,423。
值得注意的是,尽管干性AMD是最常见的AMD形式,除使用抗氧化剂(例如在视网膜内中和活性氧物质的高剂量维生素C、E、β胡萝卜素和/或锌)以外,“目前没有用于更常见的“干性”AMD的疗法”。Gehrs K.等,Age-related macular degeneration-emergingpathogenetic and therapeutic concepts,Ann Med 2006;38:450-471。因此,“对于最普遍的萎缩性(干性)形式的AMD没有有效疗法”。Petrukhin,K.,New therapeutic targetsin atrophic age-related macular degeneration,Expert Opin.Ther.Targets 92007)11(5):625-639。
因此,适用于治疗干性AMD的眼内使用的持续释放药物递送系统会是有利的。因此,所需要的是治疗干性AMD的组合物和方法。
发明内容
本发明通过提供治疗干性AMD的组合物和方法实现了这个需要。具体而言,本发明通过使用适用于眼内(即玻璃体内)使用的持续释放药物递送系统提供了用于治疗干性AMD的有效眼内疗法。
定义
以下的术语被定义为具有以下含义:
“抗新生血管剂”是指当通过例如玻璃体内注射或植入给药至眼时具有抗血管生成效果的化合物。
“抗VEGF剂”是指抑制VEGF的活性或作用的化合物,包括贝伐单抗、兰尼单抗、哌加他尼、VEGF中和适体、抗VEGF单克隆抗体、siRNA、皮质类固醇(例如乙酸阿奈可他、曲安奈德和氟轻松)、受体酪氨酸激酶抑制剂(例如瓦他拉尼和Ruboxistaurin)、乳酸角鲨胺酯和生长因子(包括色素上皮源性因子)。
“约”是指近似或几乎并且在本文所述的数值或范围的上下文中是指引述或宣称的数值或范围的±10%。
“活性剂”“药物”和“治疗剂”在本文中可互换使用并且指用于治疗眼病症的任何物质(包括生物物质或大分子)。
关于药物递送系统的“生物相容”是指药物递送系统经眼内给药给予哺乳动物的眼时不会出现显著的免疫原性反应。
“可生物蚀解聚合物”是指在体内降解的聚合物。所述聚合物可以是凝胶或水凝胶型聚合物PLA或PLGA聚合物或其混合物或衍生物。在本文中术语“可生物蚀解的”和“可生物降解的”是同义的并且可互换使用。
“药物递送系统”是指液体、凝胶、水凝胶、高粘度制剂、固体植入物或微球,在体内给予所述药物递送系统后治疗量的治疗剂可从其中释放,无需将所述药物递送系统通过缝合至眼组织或者通过固定方法将其固定至适当位置。
“干性AMD”(也被称作萎缩性年龄相关黄斑变性)是指黄斑上有玻璃疣但是没有或有几乎没有视网膜新生血管形成的人视网膜病症。干性AMD包括1类AMD(有很少或仅有很小的玻璃疣)、2类AMD(有小至中等大小的玻璃疣的早期AMD)和3类AMD(存在许多中等或大的玻璃疣的中期AMD)。相反,“湿性AMD”是指特征为存在视网膜新生血管形成(4类或晚期AMD)或视觉丧失的人视网膜病症。小的玻璃疣直径小于63微米,中等大小的玻璃疣直径为63至124微米,而大的玻璃疣直径为125微米或更大。
“眼内”是指眼组织内或眼组织下。药物递送系统的眼内给药包括将所述药物递送系统给药至Tenon囊下、结膜下、脉络膜上、玻璃体内等位置。药物递送系统的眼内给药不包括将所述药物递送系统给药至局部、全身、肌内、皮下、腹膜内等位置。
“眼病症”是指影响或涉及眼、眼的一个部分或区域的疾病、不适或病症,例如视网膜疾病。眼包括眼球和构成眼球的组织和流体、眼周肌肉(例如斜肌和直肌)和眼球内和与眼球毗连的视神经部分。
“后眼病症”是指影响或涉及眼后区域或部位的疾病、不适和病症,其中所述眼后区域或部位例如脉络膜或巩膜(在穿过晶状体囊后壁的平面的后方位置)、玻璃体、玻璃体腔、视网膜、视神经(即视神经盘)和使后眼区域或部位血管化或受神经支配的血管和神经。
“大体上”是指51%至100%的事项或量合乎条件。
药物递送系统的“适于插入(或植入)于(或至)眼部区域或部位”是指药物递送系统具的尺寸(大小)使药物递送系统可被给药、注射、插入或植入,而不引起过多的组织损伤并且不会对植入或插入植入物的患者的现有视力造成不适当的物理干扰。
“持续时间”或“持续释放”中的“持续”是指超过3天的时间,优选至少为20天的时间(即20天至365天的时间),并且最优选至少30天。持续释放可持续约2个月至约4个月。
“治疗水平”或“治疗量”是指适于安全地治疗眼病症以减轻或预防眼病症的症状的局部递送至眼区域的活性剂的量或浓度。
“治疗”是指对人类患者施以疗法。治疗包括其作用是为了减轻现存的确诊眼病症(例如干性AMD)的现有临床症状(例如存在的玻璃疣的量或范围)的治疗,还包括预防现存的确诊眼病症恶化成其他具有另外的或新的临床症状(例如视觉丧失和/或新血管形成)的另一种眼病症(例如湿性AMD)(或减缓其恶化的速率)。
本发明的一个实施方案是一种治疗视网膜疾病例如黄斑变性的方法,所述黄斑变性例如干性年龄相关黄斑变性(干性AMD)。所述方法可包括向患者的干性AMD眼给予抗新生血管剂以治疗干性AMD的步骤。所述抗新生血管剂可以是抗血管内皮生长因子(VEGF)剂,示例性的抗VEGF剂可以是贝伐单抗、兰尼单抗和哌加他尼及这些抗VEGF剂的衍生物、酯、盐和混合物。
在本发明的范围内一种方法中,所述抗新生血管剂优选作为生物相容的药物递送系统或者作为其一部分给药。因此,所述生物相容的药物递送系统可包括抗新生血管剂和与抗心血管剂联合的聚合物载体。所述聚合物载体可选自:聚乳酸(“PLA”)、聚乙醇酸、乳酸-乙醇酸共聚物(“PLGA”)、聚合羟丙甲基纤维素和聚合透明质酸,以及它们的混合物。
所述抗新生血管剂通过均匀地分散于整个聚合物载体中与聚合物载体联合,并且可通过将抗新生血管剂注射至前眼内位置或者后眼内位置例如玻璃体腔来完成所述方法的给药步骤。
本发明的另一个实施方案是一种通过如下方式治疗干性AMD的方法:制备包含抗新生血管剂(即贝伐单抗或其衍生物、酯或盐)和与所述抗新生血管剂联合的聚合物载体的生物相容性药物递送系统,并将所述药物递送系统注射至患者的干性AMD眼的玻璃体腔中,从而治疗干性AMD。
本发明范围内的药物递送系统优选可包含或含有约5μg至约3mg的抗新生血管剂——贝伐单抗。换句话说,本发明范围内的药物递送系统在眼内注射或植入所述药物递送系统后24小时的时间里可在体内释放平均约10ng至约40μg的抗新生血管剂(例如贝伐单抗)。优选地,所述药物递送系统在眼内注射或植入所述药物递送系统后24小时的时间里释放平均约14μg至约28μg的抗新生血管剂(即贝伐单抗)。更优选地,所述药物递送系统在眼内注射或植入所述药物递送系统后24小时的时间里可释放平均约7μg至约14μg的抗新生血管剂(即贝伐单抗)。在一个实施方案中,所述药物递送系统在眼内注射或植入所述药物递送系统后24小时的时间里可释放10ng至约200μg的抗新生血管剂(例如贝伐单抗)。
本发明范围内的一种具体的方法是一种在一只眼患有干性AMD、另一只眼患有湿性AMD的患者中治疗干性AMD的方法,所述方法包括如下步骤:将包含抗新生血管剂和与所述抗新生血管剂联合的聚合物载体的生物相容性药物递送系统注射到该患者的干性AMD眼的玻璃体腔内,从而通过预防或延迟所治疗的眼由干性AMD发展成为湿性AMD来对干性AMD进行治疗。
本发明范围内的另一个具体的方法是一种治疗干性AMD的低剂量方法,所述方法包括以下步骤:(a)制备包含约5μg至20μg贝伐单抗和与贝伐单抗联合的聚合透明质酸载体的生物相容性持续释放药物递送系统,(b)将所述药物递送系统注射至患者干性AMD眼的玻璃体腔内,并且;(c)在约1个月或超过1个月中,或者约2个月或约3个月中或超过3个月中(优选地,所述药物递送系统可释放活性剂约3个月至约6个月)在24小时的时间内从所述药物递送系统中释放平均约14纳克至约120纳克的贝伐单抗,从而以从所述药物递送系统中释放的低剂量贝伐单抗治疗干性AMD。患者的另外一只未注射的眼可患有湿性AMD,并且通过预防或延迟所注射的干性AMD眼的视网膜新生血管形成的发生对干性AMD进行治疗。
所述药物递送系统的粘度可以是在约25℃下剪切速率为约0.1/秒时约130000cps至约300 000cps,并且所述药物递送系统可通过25至30号注射器来注射。
本发明还包括一种治疗干性AMD的低剂量方法,所述方法包括以下步骤:(a)制备包含约5μg至约20μg贝伐单抗和与贝伐单抗联合的聚合透明质酸载体的生物相容性持续释放药物递送系统,(b)用25到30号注射器将所述药物递送系统注射至患者的干性AMD眼的玻璃体腔内,其中患者的另一只未注射的眼患有湿性AMD,并且;(c)在约3个月至约6个月的时间段里在24小时的时间内从所述药物递送系统中释放平均约14纳克至约120纳克的贝伐单抗,从而用从所述药物递送系统中释放的低剂量的贝伐单抗,通过预防或延迟所注射的干性AMD眼的视网膜新生血管形成的发生对干性AMD进行治疗,其中所述药物递送系统的粘度在约25℃下剪切速率为约0.1/秒时是约130 000cps至约300 000cps。
本发明范围内的另一种方法是一种预防脉络膜新生血管形成发生的方法,所述方法包括以下步骤:(a)制备包含抗新生血管药物和与所述抗新生血管药物联合的聚合透明质酸载体的生物相容性药物递送系统;和(b)将所述药物递送系统注射至眼内位置(例如Tenon囊下、结膜下、脉络膜上、巩膜内、玻璃体内或眼球后眼内位置),从而防止脉络膜新生血管形成的发生。所使用的聚合透明质酸可以是交联透明质酸或非交联透明质酸或者它们的混合物,并且优选所述聚合透明质酸的分子量为约1百万道尔顿至约2百万道尔顿。
总之,本发明包括通过制备包含药物和用于该药物的聚合物载体的生物相容性药物递送系统,并且将所述药物递送系统注射或植入于眼内位置来治疗眼病症的组合物和方法。所述聚合物载体可以例如是胶原、多糖(例如羟丙甲基纤维素、藻酸盐、壳聚糖、琼脂和果胶)、透明质酸或可生物降解聚合物例如PLGA或PLA聚合物。所述眼内位置可以是前眼内位置或后眼内位置,并且所述眼病症可以是前眼病症或后眼病症。所述眼内位置可以是tenon囊下、结膜下、脉络膜上、巩膜内、玻璃体内或眼球后眼内位置。
附图说明
图1的曲线图显示了视网膜色素上皮细胞ARPE-19在体外与浓度如X轴所示的聚山梨酯80孵育24小时、48小时和72小时后的体外存活百分率(Y轴)(y轴100%存活率是ARPE-19在0时刻的存活率)。
具体实施方式
本发明基于这样的发现,即抗新生血管剂可用于治疗诸如干性AMD的病症,甚至是在待治疗的患者的干性AMD眼中未出现新生血管形成时进行治疗。在本发明之前并不知道抗新生血管剂可用于治疗诸如干性AMD的病症,其中待治疗患者的眼不存在新生血管形成。参见,例如Lin J.,et al.,Vascular Endothelial Growth Factor Gene Polymorphismsin Age-related Macular Degeneration,Am J Ophthalmol.2008Mar 29(VEGF基因与干性AMP患者DNA不相关)和Cook H.,et al.,Age-related macular degeneration:diagnosisand management,Br Med Bull.2008;85:127-49(“...没有用于晚期干性AMD的疗法”)。本发明通过预防或延迟干性AMD发展成为湿性AMD来治疗干性AMD。
不希望拘囿于理论,发明人可为本发明和其中实施方案的有效性推定一个机制。因此可以估计,一只眼为湿性AMD的患者的另一只眼发生新生血管形成(湿性AMD)的可能性是10%(每年)。这些百分数是累加的,因此可能由于补体因子H基因存在突变,5年后一只眼患有湿性AMD的患者的另一只眼形成湿性AMD的可能性是50%。发明人相信,导致湿性AMD在一只眼发生的遗传介导的过程随着时间会发展至另一只眼,这使得这类患者发生双眼湿性(新生血管性)AMD的风险很高,因此需要预防措施来降低患者发生严重的双眼丧失视觉的可能性。
因此,发明人推定抗新生血管疗法可有效地用于治疗干性AMD,因此可预防其发展成为湿性AMD,甚至尽管待治疗的干性AMD眼没有或几乎没有新生血管形成。为降低由干性AMD发展成为湿性AMD的可能性,相关的靶标包括血管内皮生长因子(VEGF)通路。VEGF是参与血管形成和血管发生的重要信号传递蛋白。在干性AMD患者中,VEGF过表达与发展成为CNV有关。自VEGF阻断物以来,VEGF已被证实是重要的靶标,所述VEGF阻断物例如MacugenTM(哌加他尼)——一种可特异阻断VEGF165的聚乙二醇化的适体,以及更重要地,AvastinTM(贝伐单抗)——一种更为混杂并且可阻断所有已知VEGF同种型VEGF121、VEGF165、VEGF189和VEGF20的单克隆抗体。VEGF阻断物已被广泛地用于与AMD相关的CNV、增殖型糖尿病性视网膜病变(PDR)、新生血管性青光眼、糖尿病性黄斑水肿(DME)和视网膜静脉闭塞(RVO)继发的黄斑水肿。抗VEGF阻断的结果对于与AMD相关的CNV最突出。
尽管FDA目前还未批准此项用途,在动物和人研究中已经向玻璃体腔内注射1.25至2.5mg水性(即,即时释放)贝伐单抗(即,不作为持续释放的或长期释放的药物送递系统),其中未观察到显著的眼内毒性。抗VEGF单克隆抗体——例如贝伐单抗——的玻璃体半衰期在从即时释放(即水性)制剂注射到玻璃体中后仅为5至6天。因此,即时释放抗新生血管剂不能提供任何持续或延长的疗效(由于是即时的一次性释放),并且需要频繁、痛苦的重复注射来治疗眼病症。
因此,尽管已经施用剂量高达1.25至2.5mg的玻璃体内水性制剂贝伐单抗来治疗黄斑新生血管形成(湿性AMD),发明人相信低于1%的已知玻璃体内剂量的贝伐单抗剂量(即,少于12μg)可能可以抑制新生血管形成。发明人推定低至6.2μg(即低至已知的1.25mg剂量的0.5%)的贝伐单抗剂量可用于治疗或防止人眼内新生血管形成(即治疗干性AMD)。因此,1.25mg至2.5mg抗新生血管剂——例如贝伐单抗——可在3-6个月的时间段内从持续释放药物递送系统释放至玻璃体以提供对慢性眼病症例如干性AMD的长期治疗。
水凝胶是在水中或其他水性介质中以分散体的形式形成的胶态凝胶。因此,水凝胶在形成如下一种胶体时形成,即所述胶体中分散相(聚合物)与连续相(即水)结合形成粘性胶状产物;例如,凝固的硅酸。水凝胶是通过化学或物理键合交联的亲水聚合物链的三维网状物。由于所述聚合物链的亲水性质,水凝胶吸水并溶胀(除非它们已经吸收了最大量的水)。溶胀过程与未交联亲水聚合物的溶解相同。水总占到水凝胶总重量(或体积)的至少10%。
水凝胶的实例包括合成聚合物例如聚甲基丙烯酸羟乙酯和化学或物理交联的聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚环氧乙烷和水解聚丙烯腈。有机聚合物水凝胶的实例包括共价或离子交联的基于多糖的水凝胶,例如藻酸盐的多价金属盐、果胶、羧甲基纤维素、肝素、透明质酸盐和源自甲壳质、壳聚糖、普鲁分支葡聚糖(pullulan)、吉兰糖(gellan)和黄原胶的水凝胶。在发明人的实验中所用的具体的水凝胶是纤维素化合物(即羟丙甲基纤维素[HPMC])和高分子量的透明质酸(HA)。
作为本发明的一个实施方案,发明人用聚合透明质酸和抗VEGF单克隆抗体制备了用于玻璃体内注射的水凝胶制剂。此药物递送系统能在3至6个月的时间段内提供低日剂量抗VEGF单克隆抗体的持续释放,并且防止干性AMD转变为湿性AMD。所述药物递送系统还可包括在水凝胶中的抗VEGF抗体的微球囊。所述持续释放的药物递送系统能在眼中提供必需的抗VEGF阻断以降低由干性AMD发展成为新生血管性AMD的可能性。此外,在延长的时间内在眼中释放低剂量不会产生全身毒性水平的抗新生血管剂。
本发明的持续释放药物递送系统还可以用于在有新生血管形成风险的中央视网膜静脉闭塞患者中,以及在有发展成新生血管疾病风险的严重非增殖型糖尿病性视网膜病变患者中提供持续释放的抗VEGF阻断。
或者,所述药物递送系统可以是PLGA植入物,任选地脂质体包封抗体包裹在交联的透明质酸中。此外,还有表面修饰过微球、微囊(从0.001至100微米)和的脂质体,表面修饰使为了产生与水凝胶聚合物相互作用从而改变释放。
其他抗VEGF化合物可用于代替抗VEGF单克隆抗体(例如贝伐单抗),它们包括:抗VEGF适体(例如哌加他尼)、可溶性重组捕诱受体(decoy receptor)(例如VEGF Trap)、抗体片段(例如兰尼单抗)、皮质类固醇、减少VEGFR或VEGF配体表达的小干扰RNA、后-VEGFR阻断的酪氨酸激酶抑制剂、MMP抑制剂、IGFBP3、SDF-1阻断剂、PEDF、γ-分泌酶、δ样配体4、整联蛋白拮抗剂、HIF-1 α阻断剂、蛋白激酶CK2阻断剂,以及抑制干细胞(即内皮祖细胞)归巢至新生血管形成部位所使用的血管内皮钙粘蛋白(CD-144)抗体和基质衍生因子(SDF)-1抗体。还可以使用有抗CNV活性但不必是抗VEGF化合物的药剂,所述药剂包括抗炎药物、雷帕霉素、环孢菌素、抗TNF剂和抗补体剂。
本发明还包括用于施用这些药物递送系统以治疗眼病症例如干性AMD的具体药物递送系统制剂和方法。本发明包括只针对眼内给药——不是局部或全身给药——而构造和设计的药物递送系统。所述眼内给药可通过植入或注射入眼玻璃体腔(后房)。本发明范围内的药物递送系统可以是可生物降解的植入物和/或微球。所述药物递送系统可以是一体的,即活性剂均匀地分布或分散于整个可生物降解聚合物中。所述治疗剂可在约2小时至12个月或更长时间内从根据本发明制造的药物递送系统中释放。本发明药物递送系统的一个重要特征是它们不包括任何将所述药物递送系统固定至待给药的眼内位置的工具(例如帽、突出物或缝合片)。
本发明范围内的药物递送系统的一个重要特点是它可以植入或注射入眼内位置(例如后Tenon囊下、结膜下、玻璃体内或脉络膜上位置),以使治疗剂持续释放,而在眼内植入或注射部位处或其附近不出现或持续存在显著的免疫原性。
聚丙交酯(PLA)聚合物有两种化学形式即聚(L-丙交酯)和聚(D,L-丙交酯)。纯的聚(L-丙交酯)是区域规则的(regioregular)并因此也是高度结晶的,因此在体内以很慢的速率降解。聚(D,L-丙交酯)是区域无规的(regiorandom),这导致在体内较迅速地降解。因此,主要是聚(L-丙交酯)聚合物而其余为聚(D-丙交酯)的混合物形式的PLA聚合物在体内的速率降解比主要是聚(D-丙交酯)的PLA聚合物慢。PLGA是以多种可能的比例将聚(D,L-丙交酯)与聚(乙交酯)结合的共聚物。在PLGA中乙交酯含量越高,聚合物降解越快。
在本发明的一个实施方案中,用于眼内给药(即通过玻璃体内植入或注射)的药物递送系统包含所设计的如下组分、由如下组分组成或基本上由如下组分组成:至少75重量%的PLA和不多于约25重量%的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物。
可通过注射器针头给药至眼内位置的悬浮于水凝胶(例如聚合透明质酸)的微球(包含有抗新生血管剂)的悬浮物在本发明的范围内。这类悬浮物的给药要求所述微球悬浮物在25℃下的粘度小于约300 000cP。在25℃下,水的粘度为约1.cP(cP或cps是厘泊,粘度的计量单位)。在25℃下,橄榄油的粘度为84cP、蓖麻油的粘度为986P而甘油的粘度为1490cP。
本发明的药物递送系统可包括与可生物降解聚合物混合或分散于其中的治疗剂。药物递送系统组合物可根据优选的药物释放情况、使用的具体活性剂、治疗的眼病症和患者的病史而变化。可用于本发明药物递送系统的治疗剂包括但不局限于(单独用于本发明的药物递送系统中,或者与其他治疗剂结合):ACE抑制剂(ace-inhibitor)、内源性细胞因子、影响基底膜的药剂、影响内皮细胞生长的药剂、肾上腺素能激动剂或阻断剂、乙酰胆碱能激动剂或阻断剂、醛糖还原酶抑制剂、止痛剂、麻醉剂、抗变态反应药、抗炎剂、抗高血压剂、增压剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗原生动物剂、抗感染剂、抗肿瘤剂、抗代谢物、抗血管生成剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗生素——例如氨基糖苷类(例如庆大霉素、卡那霉素、新霉素和万古霉素);酰胺醇类(amphenicols)例如氯霉素;头孢菌素类例如头孢唑啉盐酸盐;青霉素类例如氨苄西林、青霉素、羧苄西林、oxycillin、甲氧西林;林可酰胺类例如林可霉素;多肽抗生素例如多粘菌素(polymixin)和杆菌肽;四环素类例如四环素;喹诺酮类例如环丙沙星(ciproflaxin)等;磺胺类药物例如氯胺T;以及砜例如作为亲水部分的对氨基苯磺酸;抗病毒药物例如阿昔洛韦(acyclovir)、更昔洛韦(gancyclovir)、阿糖腺苷、齐多夫定(azidothymidine)、硫唑嘌呤、双脱氧肌苷、双脱氧胞嘧啶、地塞米松、环丙沙星(ciproflaxin);水溶性抗生素(例如阿昔洛韦、更昔洛韦、阿糖腺苷、齐多夫定、双脱氧肌苷、双脱氧胞嘧啶);肾上腺素;异氟磷(isoflurphate);阿霉素;博来霉素;丝裂霉素;阿糖胞苷(ara-C);放线菌素D、东莨菪碱等;止痛剂例如可待因、吗啡、酮咯酸(keterolac)、萘普生(naproxen)等;麻醉剂例如利多卡因;β-肾上腺素能阻断剂或β-肾上腺素能激动剂,例如麻黄碱(ephidrine)、肾上腺素等;醛糖还原酶抑制剂,例如依帕司他(epalrestat)、泊那司他(ponalrestat)、索比尼尔(sorbinil)、托瑞司他(tolrestat);抗变态反应药,例如色甘酸钠(cromolyn)、倍氯米松、地塞米松和氟尼缩松;秋水仙素;驱虫剂(anihelminthicagent),例如伊维菌素和舒拉明钠;抗阿米巴剂,例如氯喹和氯四环素;以及抗真菌剂,例如两性霉素等;抗血管生成化合物例如乙酸阿奈可他(anecortave acetate);类视黄醇例如他佐罗汀(Tazarotene);抗青光眼剂,例如溴莫尼定(阿法根和阿法根P)、乙酰醋氨(acetozolamide),比马前列腺素(卢美根(Lumigan))、噻吗洛尔、mebefunolol;美金刚、拉坦前列素(适利达(Xalatan));α-2肾上腺素能受体激动剂;2-甲氧基雌二醇;抗肿瘤药,例如长春碱、长春新碱、干扰素;α、β和γ抗代谢物,例如叶酸类似物、嘌呤类似物和嘧啶类似物;免疫抑制剂,例如硫唑嘌呤(azathiprine)、环孢菌素和咪唑立宾;缩瞳剂例如卡巴胆碱;扩瞳剂例如阿托品;蛋白酶抑制剂例如抑肽酶、卡莫司他、加贝酯;血管扩张剂例如缓激肽(bradykinin);以及多种生长因子,例如表皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、神经生长因子、碳酸酐酶抑制剂等。
在本发明的具体实施方案中,活性剂可以是阻断或减少VEGF受体(VEGFR)或VEGF配体表达的化合物,包括但不局限于:抗VEGF适体(例如哌加他尼)、可溶性重组捕诱受体(例如VEGF Trap)、抗VEGF单克隆抗体(例如贝伐单抗)和/或抗体片段(例如兰尼单抗)、减少VEGFR或VEGF配体表达的小干扰RNA、后-VEGFR阻断的酪氨酸激酶抑制剂、MMP抑制剂、IGFBP3、SDF-1阻断剂、PEDF、γ-分泌酶、δ样配体4、整联蛋白拮抗剂、HIF-1α阻断剂、蛋白激酶CK2阻断剂,以及抑制干细胞(即内皮祖细胞)归巢至新生血管形成部位所使用的血管内皮钙粘蛋白(CD-144)抗体和基质衍生因子(SDF)-1抗体。
在本发明的另外一个实施方案或变化方案中,所述活性剂是甲氨蝶呤。在另一个变化方案中,所述活性剂是视黄酸。在另一个变化方案中,所述活性剂是抗炎剂,例如非甾类抗炎剂。可用的非甾类抗炎剂包括但不局限于阿司匹林、双氯酚酸、氟比洛芬、布洛芬、酮洛来克、萘普生和舒洛芬。在另一个变化方案中,所述抗炎剂是甾类抗炎剂,例如地塞米松。
可用于本发明的药物递送系统的甾类抗炎剂可包括但不局限于:21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羟米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟二氯松、二氟美松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟考丁酯、氟可龙、氟米龙、醋酸甲氟龙、醋酸氟泼尼定、氟泼尼龙、氟羟可舒松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、丙酸卤倍他索、卤米松、醋酸卤泼尼松、氢可他酯、氢化可的松、氯替泼诺碳酸乙酯(loteprednol etabonate)、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松龙25-二乙氨基乙酸酯、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松、强的松龙戊酸酯、泼尼立定、利美索龙、替可的松、曲安西龙、曲安奈德、苯曲安奈德、己曲安奈德及任何它们的衍生物。
在一个实施方案中,可的松、地塞米松、氟轻松、氢化可的松、甲泼尼松、泼尼松龙、泼尼松和曲安西龙及其衍生物是优选的甾类抗炎剂。在另一个优选的变化方案中,所述甾类抗炎剂是地塞米松。在另一个变化方案中,所述可生物降解植入物包括两个或多个甾类抗炎剂的结合。
所述活性剂,例如抗新生血管剂,可占约1重量%至约90重量%的植入物或药物递送系统。在一个变化方案中,所述药剂占约5重量%至约80重量%的植入物。在一个优选的变化方案中,所述药剂占约10重量%至约60重量%的植入物。在本发明的一个更优选的实施方案中,所述药可占剂约50重量%的植入物。
存在于本发明的药物递送系统中的治疗活性剂可均匀地分散于所述药物递送系统的可生物降解的聚合物中。所使用的可生物降解的聚合物的选择可随着所需释放动力学、患者耐受性、待治疗疾病的性质等而改变。考虑到的聚合物特征包括但不限于:在植入位点的生物相容性和生物降解性、与目的活性剂的相容性以及加工温度。所述可生物降解的聚合物基质通常包含至少约10重量%、至少约20重量%、至少约30重量%、至少约40重量%、至少约50重量%、至少约60重量%、至少约70重量%、至少约80重量%或至少约90重量%的植入物。在一个变化方案中,所述可生物降解的聚合物基质包含约40重量%至50重量%的药物递送系统。
可以使用的可生物降解的聚合物包括但不局限于由单体例如有机酯或醚制成的聚合物,当其降解时产生生理可接受的降解产物。还可以使用酸酐、酰胺、原酸酯等,它们单独存在或者与其他单体结合。所述聚合物一般是缩聚物。所述聚合物可以是交联的或非交联的。
除了碳和氢外,所述聚合物大部分包括氧和氮,特别是氧。氧可以以含氧基团的形式存在,例如羟基或醚、羰基如非氧代羰基,如羧酸酯,等。氮可以以酰胺、氰基和氨基的形式存在。可使用的可生物降解的聚合物的示例性列表在Heller,Biodegradable Polymersin Controlled Drug Delivery,In:“CRC Critical Reviews in Therapeutic DrugCarrier Systems”,Vol.1.CRC Press,Boca Raton,FL(1987)中有描述。
特别值得关注的聚合物有均聚物或共聚物形式的羟基脂肪族羧酸以及多糖。关注的聚酯包括D-乳酸、L-乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸、己内酯以及它们的组合的均聚物或共聚物。尤其关注的是乙醇酸和乳酸的共聚物,其中生物降解的速率受乙醇酸和乳酸的比例控制。聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)共聚物中的每种单体的百分比可以是0-100%、约15-85%、约25-75%或约35-65%。在某些变化方案中,使用25/75PLGA和/或50/50PLGA共聚物。在另外的变化方案中,将PLGA共聚物和聚丙交酯聚合物结合使用。
为实现多种目的,可以将其他试剂用于药物递送系统。例如,可使用缓冲剂和防腐剂。可使用的防腐剂包括但不局限于:亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、硫代硫酸钠、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞、硝酸苯汞、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇和苯乙醇。可使用的缓冲剂的实例包括但不局限于:碳酸钠、硼酸钠、磷酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠等,这些均为可根据所需的给药途径使用的经FDA批准的缓冲剂。所述制剂中还可以包括可用于稳定胶体中的颗粒和/或电解质例如氯化钠和氯化钾的表面活性剂。所述药物递送系统还可包括酸赋形剂和碱性赋形剂以控制微环境中以及界面(扩散停滞层)处的pH。
所述可生物降解的药物递送系统还可包括另外的促进或延迟活性剂释放的亲水或疏水化合物。此外,植入物中还可以包括如美国专利No.5,869,079中所描述的释放调节剂。所使用的释放调节剂的量取决于所需的释放情况、所述调节剂的活性和不存在调节剂时的糖皮质激素的释放情况。如果缓冲剂、释放增强剂或调节剂是亲水的,那么它也可以起到释放加速剂的作用。亲水添加剂的作用是通过使包围药物颗粒的物质加快溶解提高释放速率,这会增加药物暴露的表面积,从而提高药物扩散的速率。类似的,疏水缓冲剂、促进剂或调节剂能够较缓慢地溶解,使药物颗粒的暴露减慢,并且从而减缓药物扩散的速率。
本发明范围内的药物递送系统可以分散在可生物降解聚合物中的活性剂的颗粒制备。不拘囿于理论,本发明人认为活性剂的释放可通过以下方式实现:所述可生物降解的聚合物基质的蚀解,以及颗粒物向眼流体(例如玻璃体)中的扩散,以及随后聚合物基质的溶解和活性剂的释放。影响活性剂从植入物中释放的释放动力学的因素可包括如下这样的特征:植入物的尺寸和形状、活性剂颗粒的尺寸、活性剂的溶解性、活性剂和聚合物的比例、制造方法、暴露的表面积、植入物的密度和聚合物的蚀解速率。
活性剂的释放速率可至少部分取决于制成所述可生物降解的聚合物基质的一种或多种聚合物骨架组分的降解速率。例如,缩聚物可通过水解等机制降解,因此增强植入物水吸收的植入物组成的任何变化将有可能加快水解的速率,从而加快聚合物降解和蚀解的速率,并且因此增加活性剂释放的速率。活性剂的释放速率还可受到活性剂的结晶度、植入物中的pH和界面处的pH的影响。
本发明的药物递送系统的释放动力学可部分地取决于所述药物递送系统的表面积。表面积越大,暴露于眼流体下的聚合物和活性剂越多,导致在所述流体中聚合物的蚀解和活性剂颗粒的溶解都更快。
本发明的药物递送系统和方法可治疗的眼病症的实例包括但不局限于:青光眼、葡萄膜炎、黄斑水肿、黄斑变性、视网膜脱离、后眼肿瘤、真菌或病毒感染、多灶性脉络膜炎、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、交感性眼炎、伏-小柳-原田(VKH)综合征、组织胞浆菌病、葡萄膜扩散(uveal diffusion)和血管闭塞。在一个变化方案中,所述植入物特别适用于治疗诸如如下医学病症:葡萄膜炎、黄斑水肿,血管闭塞病症,增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)和多种其他视网膜病变。
本发明的药物递送系统可通过注射器注入眼内位置,或者可以通过多种方法插入(植入)眼中,所述方法包括在巩膜上切口后用镊子、套管针或其他类型的点眼器(applicator)放置。在一些实例中,可在不产生切口的情况下使用套管针或点眼器。在优选的变化方案中,用手持点眼器将一个或多个可生物降解的植入物插入眼中。所述手持点眼器一般包括18-30GA不锈钢针头、柄、制动器和活塞。用于将一个或多个植入物插入后眼区或部位的合适装置包括序列号为10/666,872的美国专利申请中公开的装置。
给药方法一般首先涉及到用针头、套管针或植入装置接近眼区中的靶区域。一旦处于靶区域中,例如玻璃体腔中,可以按压手持装置上的柄,以使制动器驱动活塞向前。随着活塞向前移动,它可以将一个或多个植入物推入靶区域(即玻璃体)内。
可以使用多种技术来制备本发明范围内的植入物。可用的技术包括相分离法、界面法、挤出法、压缩法、模塑法、注模法、热压法等。
本文公开的药物递送系统可用于预防或治疗多种眼疾病或病症,包括以下眼疾病或病症:黄斑病变/视网膜变性:黄斑变性,包括年龄相关黄斑变性(ARMD),例如非渗出性年龄相关黄斑变性和渗出性年龄相关黄斑变性;脉络膜新生血管形成;视网膜病变,包括糖尿病性视网膜病变、急性和慢性黄斑视神经视网膜病变、中心性浆液性脉络膜视网膜病变;以及黄斑水肿,包括囊样黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿。葡萄膜炎/视网膜炎/脉络膜炎:急性多病灶鱼鳞板状色素上皮病、贝切特氏病、散弹状脉络膜视网膜炎、感染(梅毒、莱姆病(Lyme)、结核病、弓形体病)、葡萄膜炎——包括中间葡萄膜炎(扁平部睫状体炎)和前葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、多发性一过性白点综合征(multiple evanescent white dotsyndrome)(MEWDS)、眼类肉瘤病、后巩膜炎、匐行性脉络膜炎(serpiginous choroiditis)、视网膜下纤维化、葡萄膜炎综合征和伏-小柳-原田综合征。血管疾病/渗出性疾病:视网膜动脉阻塞性疾病、视网膜中央静脉阻塞、弥散性血管内凝血病、视网膜静脉分枝阻塞、高血压性眼底改变、眼部缺血综合征、视网膜动脉微动脉瘤(retinal arterialmicroaneurysm)、外层渗出性视网膜病(Coat’s disease)、旁中心凹毛细血管扩张(parafoveal telangiectasis)、半侧视网膜静脉阻塞(hemi-retinal vein occlusion)、视乳头静脉炎(papillophlebitis)、视网膜中央动脉阻塞、视网膜动脉分枝阻塞、颈动脉病(CAD)、霜样树枝状视网膜血管炎(frosted branch angitis)、镰状红细胞性视网膜病变和其他血红蛋白病、血管样条纹症、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、伊尔斯氏病。创伤/外科手术:交感性眼炎、葡萄膜炎视网膜疾病(uveitic retinal disease)、视网膜脱离、创伤、激光、PDT、光凝固术、手术期间灌注不足、辐射性视网膜病变、骨髓移植性视网膜病变(bonemarrow transplant retinopathy)。增殖性病症:增殖性玻璃体视网膜病变(proliferative vitreal retinopathy)和视网膜前膜(epiretinal membrane)、增殖型糖尿病视网膜病变。感染性病症:眼组织胞浆菌病、眼弓蛔虫病、拟眼组织胞浆菌病综合征(POHS)、眼内炎、弓形体病、HIV感染相关视网膜疾病、HIV感染相关脉络膜疾病、HIV感染相关葡萄膜炎疾病、病毒性视网膜炎、急性视网膜坏死、进行性外周视网膜坏死(progressiveouter retinal necrosis)、真菌性视网膜疾病、眼梅毒、眼结核病、弥散性单侧亚急性视神经视网膜炎和蝇蛆病。遗传病症:视网膜色素变性、视网膜营养不良相关全身性功能紊乱(systemic disorders with accosiated retinal dystrophies)、先天性静止性夜盲、视锥营养不良、斯塔加特氏病(Stargardt’s disease)和眼底黄色斑点症、贝斯特氏病、视网膜色素上皮图形样营养不良(pattern dystrophy of the retinal pigmentedepithelium)、X-连锁视网膜劈裂症、Sorsby’s眼底营养不良、良性同心性黄斑病变(benignconcentric maculopathy)、Bietti氏结晶样营养不良(Bietti′s crystallinedystrophy)、弹性假黄瘤病。视网膜撕裂/裂孔:视网膜脱离、黄斑裂孔和巨大视网膜撕裂。肿瘤:肿瘤相关视网膜疾病、RPE的先天性肥大、后葡萄膜黑素瘤(posterior uvealmelanoma)、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤、脉络膜转移、视网膜和视网膜色素上皮的混合错构瘤、视网膜母细胞瘤、眼底血管增生瘤(vasoproliferative tumors of the ocularfundus)、视网膜星形细胞瘤、眼内淋巴瘤。混合疾病:点状内层脉络膜病变(punctateinner choroidopathy)、急性后极部多发性鳞状色素上皮病变、近视性视网膜变性、急性视网膜色素上皮炎(acute retinal pigment Epitheliitis)等。
实施例
以下实施例将对本发明的多个方面和实施方案进行举例说明。
实施例1
治疗干性AMD的玻璃体内贝伐单抗-PLGA微球
一名78岁的老年男性双眼患有年龄相关黄斑变性和白内障。该患者还有心血管疾病病史并且在6个月前有下壁心肌梗死。该患者陈诉右眼视觉模糊和视物变形症,检查发现右眼视敏度为20/400,左眼为20/32。视网膜检查显示出在右眼有中央凹下脉络膜新生血管形成(CNV)(右眼湿性AMD),大小约1个视盘面积且周围出血并水肿。相对的左眼显示出形成湿性AMD的高危特征,例如中央小凹有软无定形外观的玻璃疣但无脉络膜新生血管形成的迹象,并且可通过荧光素血管造影术确认(左眼干性AMD)。开始时对该患者每月向湿性AMD右眼玻璃体内注射贝伐单抗(一种抗新生血管剂),在4个月内水肿和出血消退并且视敏度恢复至20/125。
考虑到该患者视力较好的左眼有发生湿性AMD的高风险,对该患者左眼玻璃体内注射持续释放的抗VEGF单克隆抗体制剂(任选和促渗透剂一起),以预防左眼发生CNV。所注射的体积是50μl,包含整合至PLGA微球中的贝伐单抗,贝伐单抗(药物)的总重量为2.5mg。
还可将体外释放速度为10μg/天的聚山梨酯20PLGA微球置于制剂中以增强视网膜渗透性。使用27G针头将贝伐单抗和聚山梨酯20微球置于具有合适可注射性的浓度为1.2%的交联透明质酸中。
该患者每6个月接受50μl本发明的贝伐单抗-PLGA微球(药物总重量为2.5mg)的左眼玻璃体内注射,在7年随访时间结束时该患者左眼的视力保持为20/32。他的左眼发生湿性AMD的风险超过50%,但重复检查显示在左眼中无CNV的迹象。不幸的是,在7年随访结束时,右眼的视力已经恶化至20/400,且在中央黄斑区检查到有规则有序的盘状瘢痕。考虑到他没有丧失左眼视力,在这段时间内他能够持有驾驶执照并且保持自主的生活方式。尽管该眼接受持续低剂量的抗VEGF治疗,该患者的心血管疾病没有发生变化,未经历血栓栓塞事件。
在实施例1至3中治疗性使用的微球可通过溶剂蒸发法从二氯甲烷中制备到PVA(聚乙烯醇)溶液中。可将10至100mg/mL的微球悬浮在等渗磷酸缓冲液中,将50至200μL的微球悬浮液给药至眼内位置。
使用乳化/溶剂蒸发技术来制备抗新生血管剂均匀分布或分散于整个所选的聚乳酸(PLA)或PLGA树脂中的抗新生血管剂微球。用抗新生血管剂将非溶剂(连续水相)饱和,以防止抗新生血管剂从聚合物相中损失并且增加负载效率。此外,用甲醇饱和的抗新生血管剂可用于停止乳化。以甲醇进行沉降来迅速除去二氯甲烷,在抗新生血管剂可从微球中分散出来之前使微球硬化。
实施例2
治疗干性AMD的低剂量玻璃体内贝伐单抗-PLGA微球
一名74岁的老年男性被诊断为一只(右)眼患有年龄相关AMD,另一只(左)眼患有湿性AMD。他的右眼视力为20/40。通过向干性AMD眼玻璃体内注射持续释放药物递送系统对他进行治疗。持续释放药物递送系统包含总共约6微克(低剂量)存在于聚合物载体中的活性剂贝伐单抗。所述聚合物载体是高粘度透明质酸或PLGA或PLA,其与贝伐单抗抗新生血管剂相结合以形成贝伐单抗均匀分布于其中的多个微球或单个一体的植入物。或者,所述持续释放药物递送系统可包含存在于透明质酸(交联的或非交联的)中的贝伐单抗微球或植入物,使得在同一药物递送系统中同时存在粘性聚合物载体(透明质酸)和固体聚合物载体(PLA或PLGA微球或植入物)。所述药物递送系统可在1至6个月的时间段内向玻璃体中释放6μg贝伐单抗,在这之后患者的右眼显示出无新生血管迹象并且他的右眼保持了相同的视力(20/40)。
实施例3
用于治疗干性AMD的玻璃体内兰尼单抗-PLGA微球
一名83岁的老年女性在醒来时左眼视力模糊。她有青光眼、带IOL(眼内晶体)的s/p白内障切除以及双眼干性AMD病史,并且正在使用阿法根P滴眼液。该患者的眼科医师对她进行检查,她被诊断为左眼湿性AMD并立即被送到视网膜专家处。右眼视力为20/25,左眼视力为20/200。视网膜检查显示右眼黄斑有干性变化,但在中央凹下区有高危特征例如大玻璃膜疣和许多色素性变化。左眼黄斑显示中央凹下CNV,大小约2个视盘面积且周围黄斑水肿和视网膜内出血。荧光素血管造影术确认存在外观非常典型的左眼CNV。立即开始对该患者每月向湿性AMD左眼玻璃体内注射兰尼单抗,经3个月的时间视网膜水肿消退,但她的左眼视敏度仅有中度改善,改善至20/100。由于该患者右眼有发生CNV的高风险,并且左眼的视力在3个月的时间内可能没有明显的改善,因此她接受了50μl的右眼玻璃体内注射,其中含有整合至PLGA微球中的4.8mg兰尼单抗,以预防右眼发生CNV。还可将体外释放速率为5ug/天的聚山梨酯20PLGA微球置于制剂中,以增强视网膜渗透性。可将微球置于透明质酸(HA)浓度为2.1%部分交联的HA中。这样的交联HA从Allergan Medical(Irvine,California)得到,商标名为Juvederm Ultra Plus、Juvederm 30、Captique和Voluma。
她在4年中每6个月重复50μl的右眼玻璃体内注射,其中含有4.8mg兰尼单抗-PLGA微球,右眼视敏度保持20/25,左眼保持20/200。视网膜检查显示右眼干性AMD和左眼中有规则有序的的盘状瘢痕,并具有轻微的中央凹下纤维化。凭借她右眼保持的良好视力,她能够在自己的家中独立生活。
实施例4
含视网膜促渗透剂的抗新生血管药物递送系统
进行实验以检测聚山梨酯视网膜促渗透剂对视网膜色素上皮(“RPE”)细胞的毒性。因此,在浓度范围为0%至0.10%w/w的聚山梨酯80中体外培养ARPE-19细胞(参见DunnK.et al.,ARPE-19,ahuman retinal pigment epithelial cell line withdifferentiated properties,Exp Eye Res.1996 Feb;62(2):155-69),并进行细胞存活测定。
该体外实验的方法如下:在实验之前的1天将ARPE-19细胞(第11至23代)以125000个细胞/孔接种在24孔板中添加有10%FBS的DMEM:F12培养基中。对ARPE-19细胞同时进行时程和剂量反应。对每个浓度都测定孵育溶液的参数,例如pH和渗透性。孵育时间为24h、48h和72h。包括一个阴性对照(未处理)和一个阳性对照(5mM H2O2)。未处理的条件是添加有血清的细胞培养基。用3%H202储液(875mM)制备5mM H2O2。考虑多个参数,确定应用于细胞的浓度,所述参数例如:
(a)在制剂中通常使用的浓度。
(b)化合物溶解度的极限浓度。
(c)适用的粘度、渗透性和pH值的极限浓度。
在第一个步骤中,浓度覆盖较广范围(实验1)。有了初步结果后,第二组实验(实验2至4)基于细胞存活测定和形态学外观更精确测定了导致50%细胞存活抑制的化合物浓度。从最浓的条件连续稀释至细胞培养基(添加了10%FBS的DMEM:F12)中来获得所有的浓度范围。来自MTT测定的结果表示为如下计算的细胞存活百分数:
%细胞存活=OD测试/OD对照×100。
在相同条件下独立地进行3个实验后,根据3组数值绘制曲线图,服从实验问标准偏差值。因此,测定了引起50%细胞存活的间距浓度(gap concentration)。通过从5至1(分别从正常表型到致死表型)的半定量评分分析了形态学外观。
如图1所示,观察到浓度超过约0.06%(0.6mg/ml)的聚山梨酯80与RPE细胞存活下降有关,聚山梨酯80浓度超过约近似0.09%(0.9mg/ml)与细胞存活低于50%有关。假定人眼中的玻璃体体积是4ml,在玻璃体中的聚山梨酯80的一次的最大总重量因此不应超过3.6mg。
在上文实施例1-3的每个中,在药物送递系统中可以包含一种或多种视网膜促渗透剂,以增加视网膜对所使用的抗新生血管的渗透性。因此,可将视网膜促渗透剂加入持续释放药物递送系统中,以伴随所述抗新生血管剂(即抗VEGF化合物)释放。低剂量的抗VEGF化合物和渗透增强剂经6个月时间的共同释放可优化抗VEGF化合物尤其是较大抗VEGF化合物例如单克隆抗体的效率,从而到达视网膜下空间来治疗CNV。优选的视网膜促渗透剂是聚山梨酯20(例如吐温20或C12-山梨聚糖-E20)和聚山梨酯80,以水性溶液加入到所述药物递送系统中,视网膜促渗透剂在所述水性溶液中的浓度为约0.005%至0.10%(每毫升水0.05mg至1mg视网膜促渗透剂)。其他视网膜促渗透剂包括但不局限于十二烷基硫酸钠、苯扎氯铵和环糊精(cyclodextran)。
上文给出的所有参考文献、论文、专利、申请和出版物都通过引用的方式全文纳入本文。
因此,下面权利要求书的主旨和范围不应受上文给出的对优选实施方案的描述的限制。
Claims (10)
1.一种治疗干性年龄相关黄斑变性(“干性AMD”)的方法,所述方法包括如下步骤:向患者的干性AMD眼给予一种抗新生血管剂,从而治疗干性AMD。
2.权利要求1的方法,其中所述抗新生血管剂是抗血管内皮生长因子(“抗VEGF”)剂。
3.权利要求2的方法,其中所述抗VEGF剂选自贝伐单抗、兰尼单抗和哌加他尼以及它们的衍生物、酯、盐和混合物。
4.权利要求1的方法,其中所述抗新生血管剂以生物相容性药物递送系统给予。
5.权利要求4的方法,其中所述生物相容性药物递送系统包含抗新生血管剂和与抗新生血管剂联合的聚合物载体。
6.权利要求5的方法,其中所述聚合物载体选自聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸-乙醇酸共聚物(“PLGA”)、聚合羟丙甲基纤维素和聚合透明质酸以及它们的混合物。
7.权利要求5的方法,其中所述抗新生血管剂通过均匀地分散在整个聚合物载体中与所述聚合物载体联合。
8.权利要求1的方法,其中所述给予步骤是通过将所述抗新生血管剂注射到前眼内位置进行的。
9.权利要求1的方法,其中所述给予步骤是通过将所述抗新生血管剂注射到后眼内位置进行的。
10.权利要求9的方法,其中所述给予步骤是通过将所述抗新生血管剂注射到玻璃体腔进行的。
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李声岳: "《眼科学》", 30 September 1999, 贵州科技出版社 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN109966243A (zh) * | 2019-05-17 | 2019-07-05 | 上海第二工业大学 | 一种用于眼底黄斑治疗的释药型凝胶及其制备方法 |
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