ES2574706T3 - Prevención de la degeneración macular atrófica relacionada con la edad - Google Patents

Prevención de la degeneración macular atrófica relacionada con la edad Download PDF

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Abstract

Un sistema de liberación de fármaco biocompatible para su uso en un método para prevenir o retrasar la progresión de la degeneración macular relacionada con la edad seca (de la DME) a la DME húmeda, comprendiendo el sistema de liberación de fármaco un agente anti-neovascular seleccionado de bevacizumab, ranibizumab y sus ésteres, sales y mezclas y un vehículo polimérico asociado con el agente anti-neovascular; en donde: el vehículo polimérico es un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, comprendiendo el método la etapa de administrar el sistema de liberación de fármaco a un ojo del paciente con DME seca, y el paciente tiene DME húmeda en el otro ojo, en donde la administración de la etapa se lleva a cabo inyectando el sistema dentro de la cavidad vítrea del ojo de la DME seca.

Description

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"Adecuado para la inserción (o implantación) en (o dentro de) una región del sitio ocular" o con respecto a un sistema de liberación de fármaco, significa un sistema de liberación de fármaco que tiene un tamaño (dimensiones) tal que puede administrarse, inyectarse, insertarse o implantarse sin causar un daño de tejido excesivo y sin interferir indebidamente físicamente con la visión existente del paciente en el que el implante se implante o inserte.
"Prolongado" como en "un periodo prolongado" de liberación o una "liberación prolongada" significa durante un periodo de tiempo mayor que tres días, preferiblemente durante al menos 20 días (es decir, durante un periodo de tiempo entre 20 días y 365 días) y lo más preferiblemente durante al menos 30 días. Una liberación prolongada puede persistir entre aproximadamente dos meses y aproximadamente cuatro meses.
“Los niveles terapéuticos" o la "cantidad terapéutica" significa una cantidad o una concentración de un agente activo que ha sido liberada localmente a una región ocular que es apropiada para tratar de forma segura una afección ocular para reducir o prevenir un síntoma de una afección ocular.
"Tratar" significa administrar un tratamiento a un paciente humano. Tratar incluye un tratamiento que actúe para reducir un síntoma clínico existente (tal como la cantidad o el grado de drusas presentes) de una afección ocular diagnosticada presente (tal como la DME seca), así como la prevención de la deterioración de (o la ralentización de la velocidad de deterioración de) la afección ocular diagnosticada presente a otra afección ocular (tal como la DME húmeda) que tiene síntomas clínicos adicionales o nuevos (tales como la pérdida de visión y/o la neovascularización).
Una realización de la invención de los inventores es un sistema para su uso en un método para prevenir o retrasar la progresión de la DME seca a la DME húmeda. El agente anti-neovascular es un agente del anti-factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV) que es bevacizumab o ranibizumab, así como sus ésteres, sales y mezclas.
El agente anti-neovascular se administra como parte de un sistema de liberación de fármaco biocompatible. Por lo tanto, el sistema de liberación de fármaco biocompatible comprende el agente anti-neovascular y un vehículo polimérico asociado con el agente anti-neovascular. El vehículo polimérico es un co-polímero ácido de ácido lácticoácido glicólico ("PALG").
El agente anti-neovascular puede estar asociado con el vehículo polimérico estando dispersado homogéneamente a través del vehículo polimérico. La etapa de administrar del método se lleva a cabo inyectando el agente antineovascular dentro de la cavidad vítrea.
Otra realización de la invención de los inventores es un sistema de liberación de fármaco biocompatible para su uso en un método para prevenir o retrasar la progresión de DME seca a DME húmeda, en donde el sistema comprende un agente anti-neovascular (es decir, bevacizumab o un éster o su sal) y un vehículo de PALG polimérico asociado con el agente anti-neovascular e inyectar el sistema de liberación de fármaco dentro de la cavidad vítrea del ojo de un paciente con DME seca.
Preferiblemente, un sistema de liberación de fármaco dentro del ámbito de la invención de los inventores puede contener o comprender de aproximadamente 5 µg a aproximadamente 3 mg de un agente anti-neovascular, el bevacizumab. Dicho de algún modo de otra manera, el sistema de liberación de fármaco dentro del ámbito de la invención de los inventores puede liberar in vivo un promedio de entre aproximadamente 10 ng a aproximadamente 40 µg de un agente anti-neovascular (tal como el bevacizumab) en un periodo de 24 horas después de la inyección intraocular de la implantación del sistema de liberación de fármaco. Preferiblemente, el sistema de liberación de fármaco libera un promedio de entre aproximadamente 14 µg a aproximadamente 28 µg del agente anti-neovascular (es decir, el bevacizumab) en un periodo de 24 horas después de la inyección intraocular de la implantación del sistema de liberación de fármaco. Más preferiblemente, el sistema de liberación de fármaco puede liberar un promedio de entre aproximadamente 7 µg a aproximadamente 14 µg del agente anti-neovascular (es decir, el bevacizumab) en un periodo de 24 horas después de la inyección intraocular de la implantación del sistema de liberación de fármaco. En una realización, el sistema de liberación de fármaco puede liberar entre 10 ng y aproximadamente 200 µg de un agente anti-neovascular (tal como el bevacizumab) en un periodo de 24 horas después de la inyección intraocular de la implantación del sistema de liberación de fármaco.
El sistema de liberación de fármaco puede tener una viscosidad de entre aproximadamente 130.000 cps y aproximadamente 300.000 cps a una velocidad de cizalla de aproximadamente 0,1/segundos a aproximadamente 25° C y el sistema de liberación de fármaco puede inyectarse a través de una jeringuilla de calibre 25 a 30.
El sistema para su uso en un método para prevenir o retrasar la progresión de DME seca a DME húmeda puede prevenir el desarrollo de la neovascularización coroidea.
Dibujos
La Figura 1 es una gráfica que muestra la viabilidad porcentual (eje Y) in vitro de las células epiteliales del pigmento retiniano AEPR-19 (viabilidad del eje y 100% es la viabilidad de la células AEPR-19 a tiempo cero) después de un periodo de incubación in vitro de 24, 48 y 72 horas a las concentraciones de polisorbato 80 mostradas en el eje X.
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Descripción
La invención de los inventores se basa en el descubrimiento de que un agente anti-neovascular puede usarse para prevenir o retrasar la progresión de la DME seca a la DME húmeda, incluso cuando no haya neovascularización presente en el ojo de la DME seca del paciente que se trata. Antes de la invención de los inventores no se sabía que el agente anti-neovascular podía usarse donde no había neovascularización presente en el ojo del paciente que se trata. Véase, por ejemplo, Lin J., et al., Vascular Endothelial Growth Factor Gene Polymorphisms in Age-related Macular Degeneration, Am J Ophthalmol. 2008 Mar 29 (gen del FCEV no asociado con el ADN del paciente con AMP seca, y; Cook H., et al., Age-related macular degeneration: diagnosis and management, Br Med Bull. 2008;85:127-49 ("...no hay tratamiento para la DME seca avanzada..."). la invención de los inventores previene o retrasa la progresión de la DME seca a DME húmeda.
Sin desear vincularse a ninguna teoría, los inventores pueden postular un mecanismo para la eficacia de la invención de los inventores y las realizaciones de ésta. Por tanto, puede estimarse que un paciente con DME húmeda en un ojo tiene un cambio de 10% (cada año) de desarrollar la neovascularización (DME húmeda) en el otro ojo. Estos porcentajes son acumulativos de modo que a los 5 años el paciente con una DME húmeda en un ojo tiene un cambio del 50% de desarrollar la DME húmeda en el otro ojo, posiblemente debido a la presencia de mutación en el gen del factor H complementario. Los inventores creen que los procesos genéticamente mediados que conducen al desarrollo de la DME húmeda en un ojo prevendrán con el tiempo al otro ojo, de modo que dichos pacientes están en alto riesgo de desarrollar la DME húmeda (neovascular) en ambos ojos y prevenir las medidas indicadas por tanto para reducir el cambio del paciente que desarrolla la pérdida de visión severa en ambos ojos.
Por lo tanto, los inventores postulan que la terapia anti-neovascular puede ser eficaz para tratar la DME seca, para prevenir con esto su progresión a la DME húmeda, incluso aunque del ojo de la DME seca que se trate tenga poca o ninguna neovascularización. Para reducir el cambio de la progresión de la DME seca a húmeda, las dianas relevantes incluyen la ruta del factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV). El FCEV es una proteína de señalización importante implicada en ambas la vasculogénesis y la angiogénesis En pacientes con DME seca, una sobre-expresión del FCEV ha sido implicado en la progresión a la NVC. El FCEV se ha validado como una importante diana a consecuencia de bloqueantes de FCEV, tales como Macugen™ (pegaptanib), un aptámero pegilado que bloquea de forma específica FCEV165, y más importante, Avastin™ (bevacizumab), un anticuerpo monoclonal que es más promiscuo y bloquea todas las isoformas de FCEV conocidas FCEV121, FCEV165, FCEV189 y FCEV20. Los bloqueantes de FCEV han sido usados ampliamente para la NVC asociada con la DME, la retinopatía diabética proliferativa (RDP), el glaucoma neovascular, el edema macular diabético (EMD) y el edema macular secundario a la oclusión de las venas retinianas (OVR). Los resultados con el bloqueo de anti-FCEV son más impresionantes para la NVC asociada con la DME.
Aunque no está actualmente aprobado por la FDA para dicho uso, la inyección de 1,25 a 2,5 mg de bevacizumab acuoso (es decir, de liberación inmediata) (esto es, no como una liberación prolongada o sistema de liberación de fármaco ampliada) dentro de la cavidad vítrea ha sido realizada sin toxicidad intraocular significativa presenciado en ambos estudios en animales y en humanos. La semi-vida vítrea de un anticuerpo monoclonal anti-FCEV, tal como el bevacizumab, después de la inyección dentro del vitreo de una formulación de liberación inmediata (es decir, acuosa) es solo de 5 a 6 días. Las formulaciones de liberación inmediata anti-neovascular no pueden por lo tanto proporcionar ningún efecto terapéutico continuo o prolongado (debido a la liberación inmediata de una vez) y requieren la re-inyección frecuente y dolorosa para tratar la afección ocular.
Así, aunque la formulación acuosa intravítrea de bevacizumab, dosis tan altas como de 1,25 a 2,5 mg, hayan sido administradas para tratar la neovascularización macular (DME húmeda) los inventores creen que es posible que una dosis de bevacizumab menor del 1% de administraciones intravítreas conocidas (es decir, menos de 12 µg) puede suprimir la neovascularización. Los inventores postulan que una dosis de bevacizumab tan baja como de 6,2 g (es decir, tan pequeña como 0,5% de la dosis conocida de 1,25 mg) puede usarse para tratar o prevenir la neovascularización intraocular en seres humanos (es decir, para tratar la DME seca). Así, de 1,25 mg a 2,5 mg de un agente anti-neovascular, tal como el bevacizumab, pueden liberarse dentro del humor vítreo en un periodo de 3-6 meses a partir de un sistema de liberación de fármaco de liberación prolongada para proporcionar un tratamiento a largo plazo de una afección ocular crónica, tal como la DME seca.
El sistema de liberación de fármaco es un implante de PALG.
La invención de los inventores también abarca formulaciones del sistema de liberación de fármaco particular y métodos para administrar estos sistemas de liberación de fármacos para su uso en un método para prevenir o retrasar la progresión de la DME seca a la DME húmeda. La presente invención abarca el sistema de liberación de fármacos que se estructuran y configuran solamente para la administración intraocular, en oposición a la administración tópica o sistémica. La administración intraocular es mediante inyección dentro de la cavidad vítrea (cámara posterior) del ojo. Los sistemas de liberación de fármaco biocompatibles dentro del ámbito de la invención de los inventores pueden ser implantes y/o microesferas biodegradables. El sistema de liberación de fármacos puede ser monolítico, que es el agente activo que se distribuye o dispersa homogéneamente a través del polímero biodegradable. El agente terapéutico puede liberarse desde el sistema de liberación de fármacos, hecho de acuerdo con la presente invención, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 2 horas a 12 meses o más. Una
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Un sistema de liberación de fármaco dentro del ámbito de la presente invención puede formularse con partículas de un agente activo dispersado dentro de un polímero biodegradable. Sin vincularse a ninguna teoría, se piensa que la liberación del agente activo puede lograrse mediante la erosión de la matriz del polímero biodegradable y mediante la difusión del agente particulado dentro de un fluido ocular, por ejemplo, el humor vítreo, con la disolución posterior de la matriz del polímero y la liberación del agente activo. Los factores que influyen en la cinética de liberación del agente activo desde el implante puede incluir características tales como el tamaño y la forma del implante, el tamaño de las partículas del agente activo, la solubilidad del agente activo, la relación del agente activo al(a los) polímero(s), el método de fabricación, el área de la superficie expuesta, la densidad del implante y la velocidad de erosión del(de los) polímero(s).
La velocidad de liberación del agente activo puede depender al menos en parte de la velocidad de degradación del componente o de los componentes de la estructura polimérica que conforman la matriz del polímero biodegradable. Por ejemplo, pueden degradarse por hidrólisis (entre otros mecanismos) polímeros de condensación y, por lo tanto, cualquier cambio en la composición del implante que potencie la captación del agua por el implante incrementará probablemente la velocidad de hidrólisis, incrementando con ello la velocidad de degradación y la erosión del polímero y, por lo tanto, incrementando la velocidad de liberación del agente activo. La velocidad de liberación del agente activo también puede verse influida por el estado de cristalinidad del agente activo, el pH en el implante y el pH en las interfases.
La cinética de liberación del sistema de liberación de fármacos de la presente invención puede depender en parte del área superficial del sistema de liberación de fármacos. Una área superficial mayor expone más polímero y agente activo al fluido ocular, causando una erosión más rápida del polímero y la disolución de las partículas del agente activo en el fluido.
El sistema de liberación de fármacos de la invención de los inventores puede inyectarse a una localización intraocular mediante una jeringuilla. En una variación preferida, se usa un aplicador manual para insertar uno o más implantes biodegradables dentro del ojo. El aplicador manual comprende típicamente una aguja de acero inoxidable de 18-30 GA, un nivelador, un accionador y un émbolo. Los dispositivos adecuados para insertar un implante o varios implantes dentro de una región o de un sitio ocular posterior incluyen los descritos en la solicitud de patente de Estados Unidos número de serie 10/666.872.
El método de administración generalmente implica primero acceder al área diana dentro de la región ocular con la aguja o el dispositivo de implantación. Una vez se está dentro del área diana, es decir, la cavidad vítrea, puede accionarse una palanca en un dispositivo manual para hacer que el accionador lleve al émbolo hacia adelante. Como el émbolo se mueva hacia adelante, puede empujar el implante o los implantes dentro del área diana (es decir, dentro de la cavidad vítrea).
Pueden emplearse varias técnicas para preparar implantes dentro del ámbito de la presente invención. Las técnicas útiles incluyen métodos de separación de fases, métodos interfaciales, métodos de extrusión, métodos de compresión, métodos de moldeo, métodos de moldeo por inyección, métodos de presión por calor y similares.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran aspectos y realizaciones de la invención de los inventores.
Ejemplo 1
Microesferas de Bevacizumab-PALG intravítreas para el tratamiento de la DME seca
Un hombre de 78 años padece degeneración macular relacionada con la edad y cataratas en ambos ojos. El paciente también tiene una historia de enfermedad cardiovascular y ha padecido un infarto de miocardio de la pared inferior en los 6 meses previos. El paciente se queja de visión borrosa y metamorfopsia en el ojo derecho y su examen revela una agudeza visual de 20/400 para el ojo derecho y 20/32 para el ojo izquierdo. El examen retiniano muestra neovascularización coroidea subfóvea (NCV) (DME húmeda para el ojo derecho) aproximadamente 1 área de disco de tamaño con hemorragia alrededor y edema en el ojo derecho. El ojo izquierdo pareja muestra características de padecer alto riesgo de desarrollar una DME húmeda, tales como drusas que aparecen blandas y amorfas que incluyen la fóvea pero sin signos de neovascularización coroidea y puede confirmarse mediante angiografía por fluoresceína (DME seca del ojo izquierdo). El paciente empieza con inyecciones intravítreas mensuales de ranibizumab (un agente anti-neovascular) en el ojo derecho con DME húmeda con resolución del edema y hemorragia y una vuelta de la agudeza visual del 20/125 a los 4 meses.
En el ojo izquierdo, el paciente recibe una inyección intravítrea de una formulación de anticuerpo monoclonal anti-FCEV de liberación prolongada (opcionalmente con un potenciador de la penetración) para generar la profilaxis frente al desarrollo de NVC en este ojo dado que tiene un alto riesgo de desarrollar DME húmeda en el ojo izquierdo con mejor vista. El volumen inyectado es de 50 ul comprendiendo bevacizumab incorporado de las microesferas de PALG con un peso total de bevacizumab (el fármaco) de 2,5 mg.
11
imagen8
imagen9
a 1 mg del potenciador de penetración retiniana por ml de agua). Potenciadores de penetración retiniana alternativos incluyen, pero sin limitación, laurilsulfato de sodio, cloruro de benzalkonio y ciclodextranos.
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  1. imagen1
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