KR20110047196A - 위축성 노인성 황반 변성의 치료 방법 - Google Patents

위축성 노인성 황반 변성의 치료 방법 Download PDF

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웬디 엠. 블란다
패트릭 엠. 휴즈
제임스 에이. 버크
스코트 엠. 휫컵
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알러간, 인코포레이티드
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Abstract

생분해성 히알루론산 또는 PLGA (또는 PLA)와 같은, 액체 또는 고체 중합체성 비히클 중 어느 하나 (또는 둘 모두) 중의 항-신생혈관제(예를 들어, 베바시주맙)를 안내 위치에 투여하여 건성 노인성 황반 변성(건성 AMD)을 치료하기 위한 조성물 및 방법.

Description

위축성 노인성 황반 변성의 치료 방법 {METHOD FOR TREATING ATROPHIC AGE RELATED MACULAR DEGENERATION}
본 출원은 2008년 7월 18일자로 출원된 미국 정규 출원 제12/176,238호의 이득을 주장하며, 그의 전체 개시 내용이 본 명세서에 특별히 참고로 포함되어 있다.
본 발명은 안질환(ocular condition)을 치료하기 위한, 그리고 소정 안질환의 발병을 예방하기 위한 조성물 (즉, 약물 송달 시스템) 및 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 예를 들어, 망막, 맥락막 및/또는 황반 신생혈관 형성(neovascularization)을 예방함으로써 후안부 질환(posterior ocular condition)을 치료 또는 예방하기 위한, 및/또는 항-신생혈관제(anti-neovascular agent)를 포함하는 약물 송달 시스템을 사용함으로써 다양한 유형의 황반 변성(예를 들어, 노인성 황반 변성)을 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 방법에 관한 것이다.
산업화 사회에서 평균 기대 수명은 80세가 넘으며 꾸준히 증가하고 있다. 불행히도, 노인들의 삶의 질은 노인성 황반 변성("ARMD" 또는 "AMD") 이라고 알려진 안질환에 의해서 흔히 극적으로 떨어진다. AMD는 세계적으로 실명을 일으키는 원인이며 국제 보건 기구는 약 14 백만명이 AMD로 인해 실명하거나 극심하게 장애를 갖는 것으로 추산하고 있다. AMD의 고통은 노인 인구 및 그 가족의 신체적 및 정신적 건강에 크게 영향을 주어 왔으며 상당한 공공 의료 부담을 준다. AMD의 근본 특징은 망막 중심의 특수 영역인, 황반의 퇴행성 및 신생혈관성 변화에 기인하는 중심 시각의 진행성 손실이다.
AMD는 위축성(atrophic) 또는 건성 AMD와 신생혈관성 또는 습성 AMD의 두 가지 형태가 있다. 전형적으로 AMD는 건성 AMD로 시작된다. 건성 AMD는 망막 색소 상피 (RPE)와 아래에 놓인 맥락막 사이, 황반에 드루젠(drusen)이라고 부르는 황색 플레이크형 침전물의 형성을 특징으로 한다. 약 15%의 건성 AMD 환자가 습성 AMD로 진행하며, 이는 맥락막 신생혈관형성, 즉, 맥락막에서의 새로운 혈관의 형성, 및 시각 손실을 특징으로 한다.
AMD에 대한 치유법은 없지만, 습성 AMD (AMD의 덜 일반적인 형태)에 대한 치료, 예를 들어, 항신생혈관제의 사용 및 광역학 요법(photodynamic therapy)(황반에 레이저 조사)이 알려져 있다. 습성 AMD의 치료를 위한 항-신생혈관제에는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)의 활성을 차단하여, 습성 AMD 환자에서 맥락막 신생혈관형성 및 시각의 손실을 야기하는 혈관형성(angiogenesis)(망막에서의 새로운 혈관의 형성)을 늦추는 약제가 포함된다. 승인되거나, 또는 습성 AMD를 치료하기 위한 임상 연구에서의 그러한 "항-VEGF" 제제에는 베바시주맙(bevacizumab)( 아바스틴(Avastin)), 라니비주맙(ranibizumab) (루센티스(Lucentis)), 및 페갑타닙(pegaptanib) (마쿠젠(Macugen))이 포함된다. 베바시주맙은 전이성 결장암에 사용하는 것이 승인된 전체 길이의 항-VEGF 항체이다. 라니비주맙은 VEGF의 전체 아이소타입을 억제하는 인간화된 항-VEGF 단클론성 항체 단편이고, 페갑타닙은 VEGF의 하나의 아이소타입 (VEGF-165)을 특이적으로 억제하는 VEGF-중화 압타머(aptamer)이다.
다른 알려진 항-VEGF 제제에는 짧은 간섭 RNA (siRNA); 코르티코스테로이드, 예를 들어, 아네코르타브 아세테이트, 트리암시놀론 아세토나이드 및 플루오시놀론 아세토나이드; 수용체 티로신 키나아제 억제제 (예를 들어, 바타라닙(vatalanib) 및 루복시스타우린(Ruboxistaurin) [단백질 키나아제 C 활성을 감소시킴]; 스쿠알라민 락테이트(squalamine lactate), 및; 색소 상피-유도된 인자를 포함한 성장 인자가 포함된다. siRNA는 VEGF 생성 및 VEGF 수용체 생성을 억제할 수 있으며, 코르티코스테로이드는 습성 AMD의 DME 양상을 치료할 수 있고, 수용체 티로신 키나아제 억제제는 VEGF의 하류 효과(downstream effect)를 억제할 수 있고, 스쿠알라민 락테이트는 VEGF에 대한 하류 효과(downstream effect)를 갖는 원형질막 이온 채널을 억제한다.
안질환은 눈 또는 눈의 일부분 또는 한 영역에 영향을 주거나 관련된 질병, 병 또는 질환이다. 넓은 의미로, 눈은 안구 및 안구를 구성하는 조직과 체액, 눈주위 근육(사근 및 직근과 같은), 및 안구 내의 또는 안구에 인접한 시신경 부분을 포함한다. 눈 앞쪽 안질환은 수정체 피막(lens capsule)의 후벽 또는 모양체근의 앞쪽에 위치하는 눈주위 근육, 눈꺼풀 또는 안구 조직 또는 체액과 같은 안영역 및 안부위에 영향을 주거나 관련된 질병, 병 또는 질환이다. 즉, 눈 앞쪽 안질환은 결막, 각막, 결막, 전안방, 홍채, 후안방(홍채 뒤쪽이지만 수정체 피막의 후벽 앞쪽), 수정체 또는 수정체 피막뿐만 아니라 전안 영역 또는 부위를 지나는 혈관, 림프관 및 신경에 일차적으로 영향을 주거나 관련된다.
눈 앞쪽 안질환(전안부 질환)은 예를 들어, 무수정체; 가성수정체; 난시; 안검경련; 백내장; 결막 질병; 결막염; 각막 질환; 각막궤양; 안구건조증; 눈꺼풀 질병; 눈물기관 질병; 누관폐쇄(Lacrimal Duct Obstruction); 근시; 노안; 동공 질병; 굴절 장애 및 사시와 같은 질병, 병 또는 질환을 포함할 수 있다. 녹내장 치료의 임상 목표는 눈의 전안방에서 안방수(aquous fluid)의 고압을 감소(즉, 안압의 감소)시키는 것이기 때문에, 녹내장을 또한 전안부 질환으로 여길 수 있다.
후안부 질환 (또는 눈의 뒤쪽 안질환)은 맥락막 또는 공막(수정체 피막의 후벽을 지나는 평면 뒤쪽에 위치), 유리체, 유리체방(vitreous chamber), 망막, 시신경(즉, 시신경 유두), 및 후안 영역 또는 부위를 지나는 혈관 및 신경과 같은 후안 영역 및 부위에 일차적으로 영향을 주거나 관련된 질병, 병 또는 질환이다.
따라서, 후안부 질환은 예를 들어, 황반변성(비삼출성 노인성 황반변성 및 삼출성 노인성 황반변성); 맥락막 혈관신생; 급성 황반성 신경망막병증; 황반부종(낭포성 황반부종 및 당뇨병성 황반부종); 베체트 병, 망막 장애, 당뇨병성 망막증(증식성 당뇨병성 망막증을 포함); 망막 동맥 폐색 질환; 중심 망막 정맥 폐색; 포도막 망막질병; 망막 박리; 후안부 또는 위치에 영향을 주는 눈의 외상; 안 레이저 치료에 의해 야기되거나 영향을 받은 후안부 질환; 광역동요법, 광응고술, 방사선 망막증, 망막전막 장애, 망막 분지 정맥 폐색, 전방 국소빈혈성 시신경장애, 비-망막병증 당뇨병성 망막 기능부전, 망막색소변성증 및 녹내장에 의해서 야기되거나 영향을 받은 후안부 질환에 의해 야기되거나 영향을 받은 후안부 질환과 같은 질병, 병 또는 질환을 포함할 수 있다. 치료 목적이 시각의 손실을 방지하거나 손상으로 인해 시력의 손실, 또는 망막 세포 또는 시신경 세포의 손실이 발생하는 것을 감소(즉, 신경보호)시키는 것이기 때문에 녹내장을 후안부 질환으로 여길 수 있다.
언급된 바와 같이, AMD와 같은 황반 변성은 세계적으로 실명을 일으키는 원인이며 천삼백만 명의 미국인이 황반 변성의 증거를 가지는 것으로 추산된다. 황반 변성의 결과로 황반이 파괴되며, 읽기나 운전에 필요한 선명하고 직접적인 시각을 담당하는 망막의 감광성 부분이 파괴된다. 중심성 시각(central vision)이 특히 영향을 받는다. 황반 변성은 건성(위축성) 또는 습성(삼출성) 중 하나로 진단된다. AMD 중 약 90%의 환자가 건성 AMD로 진단될 만큼, 습성 황반변성보다는 건성 황반변성이 더 흔하다. 습성 황반변성은 보통 더욱 심각한 시각 손실을 가져온다. 황반 변성은 느리거나 갑작스럽게 통증이 없는 시각 손실을 가져올 수 있다. 황반 변성의 원인은 분명하지 않다. 건성 AMD는 나이가 들어 황반 조직이 얇아지거나, 황반에 색소가 침착되거거나, 이러한 두가지 과정이 함께 나타나서 생길 수 있다. 습성 AMD의 경우, 망막 밑에 새로운 혈관이 생성되어, 혈액 또는 체액이 누출될 수 있다. 이러한 누출은 망막 세포를 괴사시켜서 중심 시각에 맹점들(blind spots)을 생성한다.
황반 부종("ME")은 황반이 부풀어 올라서 생길 수 있다. 부종은 망막 혈관으로부터 체액이 누출되어 야기된다. 혈액은 약한 혈관벽을 뚫고 나와서, 색깔을 감지하고 낮 동안의 시각에 영향을 주는 신경 말단인 추상체(cones)가 풍부한 황반의 매우 작은 영역으로 누출된다. 그러면, 중심성 시야의 중간이 또는 단지 바깥쪽으로 흐릿해진다. 시력 손실은 몇 달의 기간에 걸쳐 진행된다. 망막 혈관 폐색, 안염, 및 노인성 황반 변성은 모두 황반 부종과 관련이 있다. 황반은 또한 백내장 적출 후의 팽창에 의해 영향을 받을 수 있다. ME의 증상은 흐릿한 중심 시각, 왜곡된 시각, 분홍빛이 도는 시각(vision tinted pink) 및 광 민감성을 포함한다. ME의 원인은 망막 정맥 폐색, 황반 변성, 당뇨병성 망막 누출, 안염, 특발성 중심성 장액성 맥락망막병증, 전안부 또는 후방 포도막염, 평면부염, 색소성 망막염, 방사선 망막증(radiation retinopathy), 후방 유리체 박리, 망막전막 형성, 특발성 중심오목근처 망막 모세혈관확장증, Nd:YAG 낭절개술 또는 홍채절개술을 포함한다. ME가 있는 일부 환자들은 녹내장 때문에 국소 에피네프린 또는 프로스타글란딘 유사체를 사용한 이력이 있을 수 있다. ME를 치료하기 위한 첫번째 단계는 전형적으로 항염 점안제를 국소적으로 도포하는 것이다. 45 kD 당단백질인 혈관 내피 성장 인자(VEGF)에 의해 일부 매개되는 혈관 망막 장벽의 파괴로 인해, 망막 모세혈관 투과성의 증가 및 후속하는 망막 부종 또는 황반 부종이 계속될 수 있다. VEGF는, 아마도 오클루딘(occludin) 및 조눌라 오클루덴(zonula occluden)과 같은 밀착 연접 단백질(tight junction protein)의 포스포릴화를 증가시킴으로써, 혈관 투과성을 증가시킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 유사하게, 복수증(ascites)과 같은 사람의 비-안질환 상태에서, VEGF는 잠재적인 혈관 투과성 인자(VPF)로서 특징을 나타내었다.
생물학적으로, VEGF는 혈관형성을 진행하는 조직에서 모세혈관의 수를 증가시키는 데 주로 기여하는 것으로 알려져 있다. VEGF의 자극시 소의 모세혈관 내피 세포가 증식하여 시험관 내에서 관 구조의 징후를 나타낼 것이다. VEGF의 상향조절(Upregulation)은 발휘되는 생리학적 반응의 주된 구성요소이며 혈관형성에 있어서 그의 역할은 혈관 상해의 가능성 있는 치료인 것으로 추측된다.
VEGF는 내피 세포 내에서 세포내 신호전달 캐스케이드 (intracellular signaling cascade)를 야기한다. VEGF 수용체-2(VEGFR-2)에 결합하는 VEGF는 티로신 키나아제 신호전달 캐스케이드를 개시하고, 이는 혈관 투과성 (상피 산화질소 신타아제 (epithelial nitric oxide synthase; eNOS)), 증식/생존 (bFGF; 기본 섬유아세포 성장인자(basic fibroblast growth factor)), 이동 (세포간 접합 분자 (intercellular adhesion molecule; ICAM); 혈관 세포 접합 분자(VCAM); 기질 메탈로프로테아제 (matrix metalloprotease; MMP) 및 마지막으로 성숙 혈관으로의 분화를 다양하게 자극하는 인자들의 생성을 자극한다. NO의 억제가 혈관형성 성장 인자의 효과를 상당히 감소시키기 때문에, 혈관형성 신호전달 캐스케이드의 일부로서, NO (산화질소)가 혈관형성 반응에 주로 기여하는 것으로 널리 여겨진다.
정상적인 사람 망막은 VEGF를 거의 또는 전혀 포함하지 않지만; 저산소증(hypoxia)은 VEGF 생산의 상향조절을 야기한다. 저산소증-유도된 VEGF 상향조절을 특징으로 하는 질병 상태에는, 이에 제한되지는 않지만, CRVO 및 BRVO가 포함된다. 이러한 저산소증 유도된 VEGF의 상향조절은 약리학적으로 억제될 수 있다. 문헌 [Pe'er J. et al., Vascular Endothelial Growth Factor Upregulation In Human Central Retinal Vein Occlusion, Ophthalmology 1998; 105:412-416] 참조. 항-VEGF 항체가 VEGF 유도된 모세혈관 내피 세포 증식을 억제할 수 있는 것으로 입증되었다. 따라서, VEGF의 효과의 감소는 정맥 폐색 질환(venous occlusive disease)으로 인한 황반 부종의 치료를 위한 근거를 제공한다.
추가로, VEGF의 과발현은 혈관 형성을 자극할 뿐만 아니라 혈관에서 증가된 투과성을 야기한다. "습성" 또는 삼출성 황반 변성에서, VEGF는 망막으로의 모세혈관의 증식을 야기한다. 혈관형성의 증가는 또한 부종을 야기하기 때문에, 혈액 및 다른 망막 체액이 망막으로 누출되어 시각의 손실을 야기한다. 본 발명은 항-신생혈관제, 예를 들어, VEGF 억제 압타머, 또는 다른 VEGF-억제 화합물을 사용하는, 황반 변성을 위한 신규한 치료, 예를 들어, 혈관형성을 위한 주요 신호전달 캐스케이드를 중단시켜 그러한 증상을 예방하는 치료를 포함한다.
당뇨병성 망막증은 20세 내지 74세의 성인에서 실명의 주된 원인이다. 황반 허혈은 비가역적인 시력 손실 및 당뇨병성 망막증 환자에서의 감소된 대비감도의 주된 원인이다. 모세관 비관류(capillary nonperfusion) 및 이러한 허혈에 책임이 있는 감소된 모세혈류는 형광안저촬영에서 중심와 무혈관 부위(foveal avascular zone; FAZ)의 증가 또는 FAZ의 외각선의 불규칙성으로서 임상적으로 나타난다. 이렇게 나타나는 것은 다른, 아마도 더 잘 알려져 있는, 황반 부종 및 증식성 망막증을 포함하는 시력에 위협이 되는 당뇨병성 망막증의 합병증의 예측지표이다. 아마도 더 중요하게, 확장성 모세관 비관류가 또한 당뇨병성 망막증으로부터의 불량한 예후의 예측지표이다.
레이저 광응고술, 유리체내 코르티코스테로이드 및 항-VEGF 요법과 같은, 황반 부종 및 증식성 망막증에 대해 이용할 수 있는 또는 개발 중인 치료법이 있다. 레이저 광응고술은 황반 허혈과 직접적으로 관련된 시력 손실에 대하여 연구되고 있으나, 현재 이러한 증상에 대해 공지된 치료법은 전혀 없다.
정상 안구 표유류 눈의 외표면은 결막 상피로 알려진 조직의 층을 가지며, 그 아래에는 테논막(Tenon's fascia)이라고 부르는 조직(결막 스트로마(conjunctival stroma)라고도 함)의 층이 있다. 테논막이 안구를 가로질러 뒤로 연장한 것은 테논낭이라고 알려진 근막초(fascial sheath)를 형성한다. 집합적으로, 결막 상피 및 테논막을 결막이라고 말한다. 주지하는 바와 같이, 테논막 아래가 상공막이고, 그 밑에 공막이 놓여 있고, 그 다음이 맥락막이다. 그 근처에 위치된 치료학적 제제를 제거하는 데 매우 효과적인, 대부분의 림프성 혈관 및 그와 관련된 배액 시스템이 눈의 결막에 존재한다.
치료학적 제제를 눈에 투여하여 안질환을 치료할 수 있다. 예를 들어, 녹내장의 증가된 안압 특성을 치료하는 항고안압 치료학적 제제를 위한 표적 조직은 모양체 및/또는 섬유주 망(trabecula meshwork)일 수 있다. 불행히, 점안제 형태인 항고안압성 약물의 눈의 국소 투여는 약물이 모양체 및/또는 섬유주 망 표적 조직에 도달하기 전에 치료학적 제제의 전부는 아니더라도 대부분이 신속히 씻겨나가므로, 고안압 질환을 효과적으로 치료하기 위해서는 빈번한 재투여가 요구된다. 또한, 환자에서 항녹내장 의약품 및 그 안의 보존제의 국소 투여로 인한 부작용은 눈의 불편감에서부터 시력에 위협이 되는 안표면의 변화에 이르며, 결막 충혈(눈 붉어짐), 따가움, 통증, 눈물 생성 및 기능 감소, 눈물막 안정성 감소, 표층성 점상 각막염, 편평상피 세포 변성(squamous cell metaplasia), 및 세포 형태의 변화를 포함한다. 국소 항녹내장 점안제의 이러한 유해한 영향은 환자의 투여 순응성(dosing compliance)을 감소시켜 녹내장의 치료를 방해할 수 있을 뿐아니라, 점안제의 장기간 치료는 여과 수술(filtration surgery)의 높은 실패와 관련된다. ㅁ문헌 [Asbell P.A., et al., Effects of topical antiglaucoma medications on the ocular surface, Ocul Surf 2005 Jan;3(1):27-40; Mueller M., et al., Tear film break up time and Schirmer test after different antiglaucomatous medications , Invest Ophthalmol Vis Sci 2000 Mar 15;41(4):S283] 참조.
후안부(즉, 황반 근처) 서브-테논 공간(sub-Tenon space)에 약물 저장소를 제공하는 것이 알려져 있다. U.S. 특허 6,413,245의 4단 참조. 또한, 폴리락틱 임플란트를 서브-테논 공간 또는 맥락막 위의 위치에 제공하는 것이 알려져 있다. U.S. 특허 5,264,188 및 공개된 U.S. 특허출원 20050244463 참조.
맥락막 신생혈관형성 (choroidal neovascularization; "CNV")과 같은 혈관형성과 관련된, 후안부 안질환과 같은, 안질환을 치료하기 위하여 항-신생혈관제를 사용할 수 있다. 약물의 안내 조직에 대한 노출이 제한적이기 때문에, 짧은 혈장 반감기를 갖는 약물에 대해서는, 치료량의 항-신생혈관제(약물)의 눈으로의 송달은 불가능하지는 않더라도 어려울 수는 있다. 그러므로, CNV와 같은 후안부 질환을 치료하기 위한 약물 송달의 가장 효과적인 방법은 약물을 직접 눈 안에, 예를 들어, 직접 유리체 내에, 위치시키는 것이다. 문헌 [Maurice, D.M. (1983) Micropharmaceutics of the eye, Ocular Inflammation Ther. 1:97-102; Lee, V.H.L. et al. (1989), Drug delivery to the posterior segment Chapter 25 In Retina. T.E. Ogden and A.P. Schachat eds., St. Louis: CV Mosby, Vol. 1, pp. 483-98; and Olsen, T.W. et al. (1995), Human scleral permeability : effects of age, cryotherapy , transscleral diode laser , and surgical thinning, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36:1893-1903] 참조.
약물의 유리체내 주사와 같은 기술이 가망있는 결과를 나타내었지만, 항-신생혈관제와 같은 활성 제제의 짧은 안내 반감기로 인하여, 치료학적 약물 레벨을 유지하기 위해서는 유리체내 주사를 자주 반복하여야만 한다. 한편, 반복적인 과정은 감염, 망막 박리, 내안구염, 및 백내장과 같은 부작용의 가능성을 증가시킨다.
안내 약물 송달 시스템은 폴리(락타이드)(PLA) 중합체, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA) 중합체뿐아니라, PLA와 PLGA 중합체의 공중합체와 같은 생분해성 중합체로 구성될 수 있다. PLA 및 PLGA 중합체는 가수분해에 의해서 분해하고, 분해산물, 락트산 및 글리콜산은 이산화탄소와 물로 대사된다.
약물 송달 시스템은 다양한 활성 제제를 사용하여 제형되었다. 예를 들어, 안내에 사용하기 위한, 2-메톡시에스트라다이올 폴리락트산 중합체 임플란트(로드 및 웨이퍼로서)를 용융압출법에 의해서 제조하는 것이 알려져 있다. 공개된 미국특허출원 20050244471 참조. 또한, 안내에 사용하기 위한 브리모니딘 폴리락트산 중합체 임플란트 및 마이크로스피어를 제조하는 것이 알려져 있다. 공개된 미국특허출원 20050244463 및 20050244506, 및 미국특허출원 번호 11/395,019 참조. 더욱이, 안내에 사용하기 위한 비마토프로스트 함유 폴리락트산 중합체 임플란트 및 마이크로스피어를 제조하는 것이 알려져 있다. 공개된 미국특허출원 2005 0244464 및 2006 0182781, 및 미국 특허 출원번호 11/303,462, 및; 11/371,118 참조.
유럽 특허 488 401은 망막/유리체 질환 또는 녹내장을 위한 수술 후에 눈의 안쪽에 적용하기 위해서 소정 폴리락트산으로 제조된 안내 임플란트에 대해서 논의하였다. 유럽 특허 430539는 맥락막 위에 삽입되는 생분해성 임플란트에 대해서 논의하였다.
2006년 12월 1일자로 출원된 미국 특허 출원 제11/565,917호는 다양한 고체, 약물-함유 임플란트의 (서브-테논을 포함한) 안내 투여를 개시한다.
제자리에 봉합 또는 고정된 안내 약물 송달 시스템이 알려져 있다. 봉합 또는 다른 고정 수단은 민감한 안 조직을 약물 송달 시스템의 태양과 접촉시키는 데 필요하며, 약물 송달 시스템 내에 또는 상에 치료학적 제제를 포함하기 위하여 또는 치료학적 제제가 생체 내(in vivo) 방출되는 것을 허용하도록 하기 위해서 필요하지는 않다. 이러한 봉합 또는 눈 고정 수단으로서 단순히 주변 또는 보조 등급(merely peripheral or ancillary value)이며 그 사용은 치료 시간, 환자 불편감 및 감염 위험성 또는 기타 합병증을 증가시킬 수 있다.
미국 특허 출원 11/742,350; 11/859,310; 11/952,938; 11/364,687은 항-VEGF 치료제, 예를 들어, 베바시주맙을 포함하는 안내 조성물의 사용을 논의한다. 안내 사용을 위한 거대분자의 형성이 알려져 있다. 예를 들어, 미국 출원 번호 11/370,301; 11/364,687; 60/721,600; 11/116,698 및 60/567,423을 참조한다.
중요한 것은, 건성 AMD가 AMD의 가장 일반적인 형태이지만, 항산화제 (예를 들어, 망막에서 반응성 산소 화학종을 중화시키기 위한 고용량 비타민 C, E, 베타 카로틴 및/또는 아연)를 사용하는 것을 제외하고는, "더 일반적인 '건성' AMD를 위한 현재의 치료법은 없다". 문헌 [Gehrs K., et al., Age - related macular degeneration - emerging pathogenetic and therapeutic concepts, Ann Med 2006; 38: 450-471] 참조. 따라서, "가장 만연하는 위축성 (건성) 형태의 AMD를 위한 효과적인 치료법은 없다". 문헌 [Petrukhin, K., New therapeutic targets in atrophic age - related macular degeneration, Expert Opin. Ther. Targets 92007) 11(5): 625-639] 참조.
따라서, 건성 AMD의 치료를 위한 안내 사용에 적합한 지속 방출 약물 송달 시스템을 갖는 것이 유리할 것이다. 그러므로, 건성 AMD를 치료하기 위한 조성물 및 방법이 요구된다.
도 1은 X 축에 나타낸 폴리소르베이트 80의 농도에서 시험관 내 배양한 지 24, 48 및 72 시간 후, 망막 색소 상피 세포 ARPE-19의 시험관 내 퍼센트 생활성(Y축)을 나타내는 그래프이다(Y축 100% 생활성은 0 시간에서의 ARPE-19 세포의 생활성이다).
개요
본 발명은 건성 AMD를 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공함으로써 이러한 요구를 충족시킨다. 특히, 본 발명은 안내 (즉, 유리체 내) 사용에 적합한 지속 방출 약물 송달 시스템을 사용하여 건성 AMD를 치료하기 위한 효과적인 안내 치료법을 제공한다.
정의
하기 용어들은 다음의 의미를 갖도록 정의된다:
"항-신생혈관제"는 안내 주사 또는 임플란트에 의한 것과 같이 눈에 투여시 항-혈관형성 효과를 갖는 화합물을 말한다.
"항-VEGF 제제"는 VEGF의 활성 또는 효과를 억제하는 화합물을 말하며, 베바시주맙, 라니비주맙, 페갑타닙, VEGF-중화 압타머, 항-VEGF 단클론성 항체, siRNA, 아네코르타브 아세테이트와 같은 코르티코스테로이드, 트리암시놀론 아세토나이드 및 플루오시놀론 아세토나이드; 수용체 티로신 키나아제 억제제, 예를 들어, 바타라닙 및 루복시스타우린, 스쿠알라민 락테이트, 및; 색소 상피-유도된 인자를 포함한 성장 인자를 포함한다.
"약"은 대략 또는 거의를 의미하며, 본 명세서에 설명된 수치 또는 범위에 있어서는, 기술한 또는 청구한 수치 또는 범위의 ±10%를 의미한다.
"활성 제제" 및 "약물" 및 "치료학적 제제"는 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용되며, 안질환을 치료하는 데 사용되는 임의의 물질 (생물학적 물질 또는 거대분자를 포함함)을 일컫는다.
"생체적합성"은, 약물 송달 시스템과 관련하여, 약물 송달 시스템을 포유류 눈에 안내 투여할 때, 유의미한 면역원성 반응(immunogenic reaction)이 일어나지 않는 것을 의미한다.
"생침식성 중합체"는 생체 내(in vivo )에서 분해하는 중합체를 의미한다. 중합체는 하이드로젤 유형 중합체, PLA 또는 PLGA 중합체 또는 이들의 혼합물 또는 유도체일 수 있다. "생침식성" 및 "생분해성"이라는 용어는 동등한 의미로서 본 명세서에서는 상호교환가능하게 사용된다.
"약물 송달 시스템"은 약물 송달 시스템의 생체 내 투여시, 약물 송달 시스템을 안조직에 봉합하거나 또는 이와 달리 부착 수단에 의해 제자리에 고정할 필요가 없이, 치료량의 치료학적 제제가 방출될 수 있는 액체, 젤, 하이드로젤, 고점도 제형, 고체 임플란트 또는 마이크로스피어를 의미한다.
"건성 AMD" (위축성 노인성 황반 변성이라고도 함)는 황반에 드루젠이 존재하나 망막 신생혈관형성은 거의 또는 전혀 없는 사람의 망막 질환을 의미한다. 건성 AMD는 카테고리 1 AMD (드루젠이 거의 존재하지 않거나 단지 조금 존재함), 카테고리 2 AMD (소형 내지 중간 크기의 드루젠이 존재하는 초기 AMD) 및 카테고리 3 AMD (다수의 중형 또는 대형 드루젠이 존재하는 중기 AMD)를 포함한다. 반대로, "습성 AMD"는 망막의 신생혈관형성(카테고리 4 또는 진행된 AMD) 또는 시력 손실을 특징으로 하는 사람의 망막 질환을 의미한다. 소형 드루젠은 직경이 63 마이크로미터 미만이며, 중형 드루젠은 직경이 63 내지 124 마이크로미터이고, 대형 드루젠은 직경이 125 마이크로미터 이상이다.
"안내"는 안조직 내 또는 아래를 의미한다. 약물 송달 시스템의 안내 투여는 약물 송달 시스템을 서브-테논, 결막하, 맥락막위, 유리체내 등의 위치로 투여하는 것을 포함한다. 약물 송달 시스템의 안내 투여는 약물 송달 시스템을 국소, 전신, 근육내, 피하, 복강내 등의 위치로 투여하는 것은 배제한다.
"안질환"은 망막 질환과 같이, 눈 또는 눈의 일부분 또는 한 영역에 영향을 주거나 관련된 질병, 병 또는 질환이다. 눈은 안구 및 안구를 구성하는 조직과 체액, 눈주위 근육(사근 및 직근과 같은), 및 안구 내의 또는 안구에 인접한 시신경 부분을 포함한다.
"후안부 질환"은 맥락막 또는 공막(수정체 피막의 후벽을 지나는 평면 뒤쪽에 위치), 유리체, 유리체방(vitreous chamber), 망막, 시신경(즉, 시신경 유두), 및 후안 영역 또는 부위를 지나는 혈관 및 신경과 같은 후안 영역 및 부위에 영향을 주거나 관련된 질병, 병 또는 질환이다.
"실질적으로"는 그렇게 제한된 양 또는 항목의 51% 내지 100%를 의미한다.
"안 영역 또는 부위 내의 (또는 내로의) 삽입 (또는 임플란트)에 적합한"은, 약물 송달 시스템과 관련하여, 과도한 조직 손상을 야기하지 않고 임플란트가 임플란트 또는 삽입될 환자의 원래 시각을 물리적으로 심하게 방해하지 않으면서 투여, 주사, 삽입 또는 임플란트될 수 있는 크기(치수)를 갖는 약물 송달 시스템을 의미한다.
"지속 기간" 또는 "지속 방출"에서와 같이 "지속"은 3일을 초과하는 기간 동안, 바람직하게는 적어도 20일 동안(즉, 20일 내지 365일의 기간 동안), 가장 바람직하게는 적어도 30일 동안을 의미한다. 지속 방출은 약 2개월 내지 약 4개월 동안 계속될 수 있다.
"치료학적 레벨" 또는 "치료학적인 양"은 안질환의 증상을 감소 또는 방지하도록 안질환을 안전하게 치료하기에 적합한 안 영역에 국부적으로 송달되는 활성 제제의 양 또는 농도를 일컫는다.
"치료"는 사람 환자에 치료제를 투여하는 것을 의미한다. 치료는 존재하는 현재의, 진단된 안질환(예를 들어, 건성 AMD)의 임상적 증상(예를 들어, 존재하는 드루젠의 양 또는 정도)을 감소시키도록 작용하는 치료뿐만 아니라, 현재의, 진단된 안질환이 추가적인 또는 새로운 임상적 증상 (예를 들어, 시력 손실 및/또는 신생혈관 형성)을 갖는 다른 안질환 (예를 들어, 습성 AMD)으로 악화되는 것의 예방(또는 악화 속도의 감소)을 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 망막 질환, 예를 들어, 황반 변성, 예를 들어, 건성 노인성 황반 변성 (건성 AMD)를 치료하는 방법이다. 본 방법은 항-신생혈관제를 건성 AMD가 있는 환자의 눈에 투여하여, 건성 AMD를 치료하는 단계를 포함한다. 항-신생혈관제는 항-혈관 내피 성장 인자(VEGF) 제제일 수 있으며, 예시적인 항-VEGF 제제는 베바시주맙, 라니비주맙 및 페갑타닙, 뿐만 아니라 이러한 항-VEGF 제제의 유도체, 에스테르, 염 및 혼합물일 수 있다.
바람직하게는, 항-신생혈관제는 본 발명의 범주에 속하는 방법에서, 생체적합성 약물 송달 시스템으로서 또는 그 일부로서 투여된다. 따라서, 생체적합성 약물 송달 시스템은 항-신생혈관제 및 항-신생혈관제와 연합된 중합체성 비히클을 포함할 수 있다. 중합체성 비히클은 중합체성 락트산("PLA"), 중합체성 글리콜산, 락트산-글리콜산 공중합체 ("PLGA"), 중합체성 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 중합체성 히알루론산, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
항-신생혈관제는 중합체성 비히클 전반에 균질하게 분산되어 중합체성 비히클과 연합될 수 있고, 본 발명의 투여 단계는 항-신생혈관제를 전안부 안내 위치 또는 후안부 안내 위치, 예를 들어, 유리체 강(vitreous cavity) 내로 주사함으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 추가 실시 형태는 항-신생혈관제(즉, 베바시주맙 또는 그 유도체, 에스테르, 또는 염) 및 항-신생혈관제와 연합된 중합체성 비히클을 포함하는 생체적합성 약물 송달 시스템을 제조하는 단계 및 약물 송달 시스템을 건성 AMD가 있는 환자의 눈의 유리체 강에 주사하여 건성 AMD를 치료하는 단계에 의한 건성 AMD의 치료 방법이다.
바람직하게는, 본 발명의 범주에 속하는 약물 송달 시스템은 약 5 ㎍ 내지 약 3 mg의 항-신생혈관제, 베바시주맙을 함유하거나 포함한다. 다소 달리 말하자면, 본 발명의 범주에 속하는 약물 송달 시스템은, 약물 송달 시스템의 안내 주사 또는 임플란트 후에 24시간의 기간에 걸쳐 생체 내에서 평균 약 10 ng 내지 약 40 ㎍의 항-신생혈관제 (예를 들어, 베바시주맙)을 방출할 수 있다. 바람직하게는, 약물 송달 시스템의 안내 주사 또는 임플란트 후에 24시간의 기간에 걸쳐 약물 송달 시스템은 평균 약 14 ㎍ 내지 약 28 ㎍의 항-신생혈관제 (즉, 베바시주맙)을 방출한다. 더욱 바람직하게는, 약물 송달 시스템의 안내 주사 또는 임플란트 후에 24시간의 기간에 걸쳐 약물 송달 시스템은 평균 약 7 ㎍ 내지 약 14 ㎍의 항-신생혈관제 (즉, 베바시주맙)을 방출할 수 있다. 일 실시 형태에서, 약물 송달 시스템의 안내 주사 또는 임플란트 후에 24시간의 기간에 걸쳐 약물 송달 시스템은 평균 10 ng 내지 약 200 ㎍의 항-신생혈관제 (예를 들어, 베바시주맙)을 방출한다.
본 발명의 범주에 속하는 상세한 방법은 한쪽 눈에 건성 AMD를 갖고 다른 쪽 눈에 습성 AMD를 갖는 환자에서 건성 AMD를 치료하는 방법으로, 본 방법은 항-신생혈관제 및 항-신생혈관제와 연합된 중합체성 비히클을 포함하는 생체적합성 약물 송달 시스템을 환자의 건성 AMD 눈의 유리체 강에 주사하여, 치료된 눈에서 건성 AMD가 습성 AMD로 진행하는 것을 예방 또는 지연시킴으로써 건성 AMD를 치료하는 단계를 포함한다.
본 발명의 범주에 속하는 추가적인 상세한 방법은 건성 AMD를 치료하는 저용량(low dose) 방법으로, 본 방법은 (a) 약 5 ㎍ 내지 약 20 ㎍의 베바시주맙 및 베바시주맙과 연합된 중합체성 히알루론산 비히클을 포함하는 생체적합성, 지속 방출 약물 송달 시스템을 제조하는 단계, (b) 건성 AMD가 있는 환자의 눈의 유리체 강에 약물 송달 시스템을 주사하는 단계, 및; (c) 24시간 기간 동안 평균 약 14 나노그램 내지 약 120 나노그램의 베바시주맙을 약 1개월 이상의 기간에 걸쳐, 또는 약 2개월 동안, 또는 약 3개월 이상 동안 약물 송달 시스템으로부터 방출시켜 (바람직하게는 약물 송달 시스템은 약 3 개월 내지 약 6개월 동안 활성 제제를 방출할 수 있음), 약물 송달 시스템으로부터 방출되는 저용량의 베바시주맙을 사용하여 건성 AMD를 치료하는 단계를 포함한다. 환자의 다른 쪽의 주사되지 않은 눈은 습성 AMD를 가질 수 있고, 주사된 건성 AMD 눈에서 망막 신생혈관형성의 발생을 예방 또는 지연시킴으로써 건성 AMD가 치료된다.
약물 송달 시스템은 약 25℃에서 약 0.1/초의 전단 속도에서 약 130,000 cP 내지 약 300,000 cP의 점도를 가지며, 약물 송달 시스템은 25 내지 30 게이지 주사기를 통해 주사될 수 있다.
본 발명은 또한 건성 AMD를 치료하기 위한 저용량 방법을 포함하며, 본 방법은 (a) 약 5 ㎍ 내지 약 20 ㎍의 베바시주맙 및 베바시주맙과 연합된 중합체성 히알루론산 비히클을 포함하는 생체적합성, 지연 방출 약물 송달 시스템을 제조하는 단계, (b) 25 내지 30 게이지 주사기를 사용하여 약물 송달 시스템을 건성 AMD를 갖는 환자의 눈의 유리체 강에 주사하는 단계 (환자의 다른 쪽의 주사되지 않은 눈은 습성 AMD를 가짐), 및; (c) 약물 송달 시스템으로부터 24시간 기간 동안 평균 약 14 나노그램 내지 약 120 나노그램의 베바시주맙을 약 3 개월 내지 약 6개월의 기간에 걸쳐 방출시켜,약물 송달 시스템으로부터 방출된 저용량의 베바시주맙을 사용하여, 주사된 건성 AMD 눈에서 망막 신생혈관의 발생을 예방 또는 지연시킴으로써, 건성 AMD를 치료하는 단계 (약물 송달 시스템은 약 25℃에서 약 0.1/초의 전단 속도에서 약 130,000 cP 내지 약 300,000 cP의 점도를 가짐)를 포함한다.
추가로 본 발명의 범주에 속하는 방법은 맥락막 신생혈관형성의 발생을 예방하기 위한 방법으로, 본 방법은 (a) 항-신생혈관제 및 항-신생혈관제와 연합된 중합체성 히알루론산을 포함하는 생체적합성 약물 송달 시스템을 제조하는 단계, 및; (b) 안내 위치(예를 들어, 서브-테논, 결막하(subconjunctival), 맥락막위(suprachoroidal), 공막내(intrascleral), 유리체내 또는 안구뒤(retrobulbar) 안내 위치)로 약물 송달 시스템을 주사하여 맥락막 신생혈관형성의 발생을 예방하는 단계를 포함한다. 사용된 중합체성 히알루론산은 가교결합된 히알루론산 또는 비-가교결합된 히알루론산 또는 그 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 중합체성 히알루론산은 분자량이 약 1백만 달톤 내지 약 2백만 달톤이다.
요약하면, 본 발명은 약물 및 약물을 위한 중합체성 비히클을 포함하는 생체적합성 약물 송달 시스템을 제조하고, 약물 송달 시스템을 안내 위치에 주사 또는 임플란트하여 안질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 포함한다. 중합체성 비히클은 예를 들어 콜라겐, 다당류 (예를 들어, 하이드록시프로필메틸세룰로오스, 알기네이트, 키토산, 한천 및 펙틴), 히알루론산 또는 생분해성 중합체, 예를 들어, PLGA 또는 PLA 중합체일 수 있다. 안내 위치는 전안부 또는 후안부 안내 위치일 수 있으며 안질환은 전안부 또는 후안부 안질환일 수 있다. 안내 위치는 서브-테논, 결막하, 맥락막위, 공막내, 유리체내, 또는 안구뒤 안내 위치일 수 있다.
상세한 설명
본 발명은 심지어 치료할 환자의 건성 AMD 눈에 신생혈관형성이 전혀 존재하지 않는 경우에도, 건성 AMD와 같은 질환을 치료하는 데 항-신생혈관제가 사용될 수 있다는 것을 알아낸 것에 기초한다. 본 발명 이전에는, 처리할 환자의 눈에 신생혈관형성이 전혀 존재하지 않는 경우의 건성 AMD와 같은 질환을 치료하는 데 항-신생혈관제가 사용될 수 있다는 것은 알려져 있지 않았다. 문헌 [Lin J., et al., Vascular Endothelial Growth Factor Gene Polymorphisms in Age - related Macular Degeneration, Am J Ophthalmol . 2008 Mar 29] (VEGF 유전자는 건성 AMD 환자 DNA와 관련되지 않음) 및 문헌 [Cook H., et al., Age - related macular degeneration : diagnosis and management, Br Med Bull . 2008;85:127-49]("진행된 건성 AMD를 위한 치료법은 없음") 참조. 본 발명은 건성 AMD가 습성 AMD로 진행하는 것을 예방 또는 지연시켜 건성 AMD를 치료한다.
이론에 의해 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은 본 발명 및 그 실시 형태의 효능에 대한 메커니즘을 상정할 수 있다. 즉, 한쪽 눈에 습성 AMD가 있는 환자가 다른쪽 눈에서 신생혈관형성 (습성 AMD)이 발생할 가능성(매년)은 10%인 것으로 추산될 수 있다. 이러한 백분률은 누적되므로, 5년에 걸쳐서는, 한쪽 눈에 습성 AMD가 있는 환자가 다른쪽 눈에서 습성 AMD가 발생할 가능성이 50%이며, 아마도 보체 인자(complement factor) H 유전자에서 돌연변이가 존재하기 때문이다. 본 발명자들은 한쪽 눈에서 습성 AMD의 발생을 야기하는 유전학적으로 매개되는 프로세스가 시간이 지남에 따라 다른쪽 눈으로 퍼져서, 그러한 환자는 양쪽 눈 모두에서 습성 (신생혈관성) AMD 발생 위험성이 높을 것으로 생각하며, 따라서 환자가 양쪽 눈에서 심각한 시각 손실을 나타낼 가능성을 감소시키기 위해서 예방 조치가 필요하다.
따라서, 본 발명자들은 항-신생혈관 요법이 건성 AMD를 치료하는 데 효과적이며, 치료할 건성 AMD 눈에 신생혈관형성이 거의 또는 전혀 없다고 하더라도, 그에 의해서 건성 AMD가 습성 AMD로 진행하는 것을 예방하는 데 효과적일 수 있는 것으로 상정한다. 건성 AMD가 습성 AMD로 진행할 가능성을 감소시키기 위한 관련 표적은 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 경로를 포함한다. VEGF는 신혈관생성(vasculogenesis) 및 혈관형성(angiogenesis) 둘 모두와 관련된 중요한 신호전달 단백질이다. 건성 AMD가 있는 환자에서, VEGF의 과발현은 CNV로의 진행과 관련되어 왔다. VEGF-차단제, 예를 들어, VEGF 165를 특이적으로 차단하는 PEG화 압타머인, 마쿠젠 (Macugen™)(페갑타닙), 및 더욱 중요하게는, 더욱 무차별적이며 모든 알려진 VEGF 아이소형 VEGF121, VEGF165, VEGF189, 및 VEGF20을 차단하는 단클론성 항체인, 아바스틴(Avastin™)(베바시주맙)로 인해, VEGF는 중요한 표적으로서 인정되어 왔다. VEGF-차단제는 AMD와 연합된 CNV, 증식성 당뇨병성 망막증 (PDR), 신생혈관성 녹내장, 당뇨병성 황반 부종 (DME), 및 망막 정맥 폐색(RVO)에 수반되는 황반 부종에 대해 광범위하게 사용되어 왔다. 항-VEGF 차단을 사용한 결과는 AMD와 연합된 CNV에서 가장 두드러졌다.
그러한 용도에 대해 현재 FDA에 의해서 승인되지는 않았지만, 1.25 내지 2.5 mg의 수성 (즉, 즉시 방출) 베바시주맙 (즉, 현탁 또는 연장 방출 약물 송달 시스템으로서가 아닌)을 유리체 강에 주사하는 것이 동물 및 사람 연구 둘 모두에서 유의미한 안내 독성 없이 실시되어 왔다. 베바시주맙과 같은 항-VEGF 단클론성 항체의 유리체 반감기는, 즉시 방출 (즉, 수성) 제형으로부터 유리체 안으로 주사 후에 단지 5 내지 6일이다. 따라서, 즉시 방출 항-신생혈관 제형은 (즉각적인, 1회 방출이므로) 임의의 계속되거나 연장된 치료학적 효과를 제공할 수 없으며 안질환을 치료하기 위해서는 빈번한, 통증이 있는 재주사를 필요로 한다.
따라서, 황반 신생혈관형성 (습성 AMD)를 치료하기 위해서 1.25 내지 2.5 mg 만큼으로 높은, 유리체내 수성 제형 베바시주맙 용량을 투여하여 왔으나, 알려진 유리체내 투여량의 1% 미만의 베바시주맙 투여량 (즉, 12 ㎍ 미만)이 신생혈관형성을 억제할 수 있을 것으로 본 발명자들은 생각한다. 본 발명자들은 6.2 ㎍ 만큼 낮은 베바시주맙의 용량 (즉, 알려진 1.25 mg 용량의 0.5% 만큼으로 적음)을 사용하여 사람에서 안내 신생혈관형성을 치료 또는 예방(즉, 건성 AMD를 치료)할 수 있을 것으로 상정한다. 따라서, 1.25 mg 내지 2.5 mg의 항-신생혈관제, 예를 들어, 베바시주맙이 3 내지 6개월의 기간에 걸쳐 지속 방출 약물 송달 시스템으로부터 방출되어, 건성 AMD와 같은 만성 안질환의 장기간의 치료를 제공할 수 있다.
하이드로젤은 물 또는 다른 수성 매질 중의 분산물로서 형성되는 콜로이드성 젤이다. 따라서, 분산된 상(중합체)이 연속상(즉, 물)과 조합되어 점성 젤리형 생성물, 예를 들어, 응고된 규산을 생성하는 콜로이드의 형성시 하이드로젤이 형성된다. 하이드로젤은 화학적 결합 아니면 물리적 결합을 통해 가교결합된 친수성 중합체 사슬의 3차원 네트워크이다. 중합체 사슬의 친수성 속성으로 인해, 하이드로젤은 물을 흡수하여 팽창한다(이미 최대량의 물을 흡수한 상태가 아니라면). 팽창 프로세스는 비-가교결합 친수성 중합체의 용해와 동일하다. 정의에 의하면, 물은 하이드로젤의 총 중량의 적어도 10%를 구성한다.
하이드로젤의 예에는 합성 중합체, 예를 들어, 폴리하이드록시 에틸 메타크릴레이트, 및 화학적으로 또는 물리적으로 가교결합된 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴아미드, 폴리(N-비닐 피롤리돈), 폴리에틸렌 옥사이드, 및 가수분해된 폴리아크릴로니트릴이 포함된다. 유기 중합체인 하이드로젤의 예에는 공유 또는 이온적으로 가교결합된 다당류-기반 하이드로젤, 예를 들어, 펙틴, 카르복시메틸 셀룰로오스, 헤파린, 히알루로네이트, 알기네이트의 다가 금속 염, 및 키틴, 키토산, 풀룰란(pullulan), 젤란(gellan) 및 잔탄(xanthan)으로부터의 하이드로젤이 포함된다. 본 발명자들의 실험에 사용된 특정 하이드로젤은 셀룰로오스 화합물 (즉, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 [HPMC]) 및 고분자량 히알루론산 (HA)이었다.
본 발명의 실시 형태로서, 본 발명자들은 중합체성 히알루론산과 항-VEGF 단클론성 항체를 사용하여 안내 주사용 하이드로젤 제형을 제조하였다. 이러한 약물 송달 시스템은 3 내지 6개월의 기간에 걸쳐 낮은 1일 용량의 항-VEGF 단클론성 항체의 지속 방출을 제공하여 건성 AMD가 습성 AMD로 변환되는 것을 예방할 수 있다. 약물 송달 시스템은 또한 하이드로젤 중의 항-VEGF 항체의 마이크로스피어 캡슐(microsphere encapsulation)을 포함할 수 있다. 지속 방출 약물 송달 시스템은 눈에서 필수적인 항-VEGF 차단을 제공하여 건성 AMD가 신생혈관성 AMD로 진행하는 가능성을 감소시킬 수 있다. 또한, 장기간에 걸쳐 눈에서 방출되는 저용량은 항-신생혈관제의 전신적인 독성 수준을 제공하지 않는다.
본 발명의 지속 방출 약물 송달 시스템은 또한 신생혈관형성의 위험성이 있는 중심 망막 정맥 폐색(central retinal vein occlusion)을 갖는 환자에서, 그리고 신생혈관성 질환으로 진행할 위험성이 있는 심각한 비-증식성 당뇨병성 망막증이 있는 환자에서 지속 방출 항-VEGF 차단을 제공하는 데 사용될 수 있다.
대안적으로, 약물 송달 시스템은, 선택적으로, 가교결합된 히알루론산에 포획된, 리포솜 캡슐화된 항체(liposomal encapsulated antibody), PLGA 임플란트일 수 있다. 추가로, 하이드로젤 중합체와 상호작용하여 방출을 변경하도록 개질된 표면을 갖는, 마이크로스피어, 마이크로캡슐 (0.001 내지 100 마이크로미터 범위) 및 리포솜이 있다.
다른 항-VEGF 화합물이 항-VEGF 단클론성 항체 (예를 들어, 베바시주맙) 대신에 사용될 수 있으며, 여기에는 항-VEGF 압타머 (예를 들어, 페갑타닙), 용해성 재조합 디코이(decoy) 수용체 (예를 들어, VEGF 트랩), 항체 단편(예를 들어, 라니비주맙), 코르티코스테로이드, VEGFR 또는 VEGF 리간드의 짧은 간섭 RNA의 감소하는 발현, MMP 억제제, IGFBP3, SDF-1 차단제, PEDF, 감마-세크레타아제, 델타형 리간드 4, 인테그린 길항제, 티로신 키나아제 억제제를 사용한 포스트-VEGFR 차단, HIF-1 알파 차단, 단백질 키나아제 CK2 차단, 및 혈관 내피 카드헤린(CD-144) 및 기질세포 유래 인자(SDF)-1 항체를 사용한, 신생혈관형성 부위로 향하는 줄기 세포(즉, 내피 기원 세포(endothelial progenitor cell))의 억제가 포함된다. 반드시 항-VEGF 화합물은 아닌, CNV에 대해 활성을 갖는 제제가 또한 사용될 수 있으며, 항염약물, 라파마이신, 사이클로스포린, 항-TNF 제제, 및 항보체제(anti-complement agent)가 포함된다.
본 발명은 또한 안질환, 예를 들어, 건성 AMD를 치료하기 위한 특정 약물 송달 시스템 제형 및 이러한 약물 송달 시스템을 투여하기 위한 방법을 포함한다. 본 발명은, 국소 또는 전신 투여에 반하여, 오직 안내 투여를 위해서만 구조 및 형성된 약물 송달 시스템을 포함한다. 안내 투여는 눈의 유리체 강(후안방) 내로의 임플란트 또는 주사에 의해서 실시될 수 있다. 본 발명의 범주에 속하는 약물 송달 시스템은 생분해성 임플란트 및 마이크로스피어일 수 있다. 약물 송달 시스템은 활성 제제가 생분해성 중합체 전반에 균질하게 분포 또는 분산되는 모놀리식(monolithic)일 수 있다. 치료학적 제제는 본 발명에 따라 제조된 약물 송달 시스템으로부터 약 2시간 내지 약 12 개월 이상의 기간 동안 방출될 수 있다. 본 약물 송달 시스템의 임플란트 특성은 약물 송달 시스템을 투여할 안내 위치에 고정하기 위한 어떠한 수단(예를 들어, 캡, 돌기 또는 봉합 탭)도 포함하지 않는다는 것이다.
본 발명의 범주에 속하는 약물 송달 시스템의 중요한 특성은 안내 위치(예를 들어, 전방 서브-테논, 결막하, 유리체내 또는 맥락막위 위치)로 임플란트 또는 주사되어, 안내 임플란트 또는 주사 부위에서 및 그 근처에서 심각한 면역원성(immunogenicity)의 발생 또는 지속이 없이 치료학적 제제의 지속된 방출을 제공할 수 있다는 것이다.
폴리락타이드(PLA) 중합체는 2가지 화학형, 폴리(L-락타이드) 및 폴리(D,L-락타이드)로 존재한다. 순수한 폴리(L-락타이드)는 위치규칙성(regiorefular)이므로, 또한 고도로 결정질이고, 따라서 생체 내에서 매우 느린 속도로 분해한다. 폴리(D,L-락타이드)는 위치무작위성(regiorandom)이므로 생체 내에서 더 신속한 분해를 야기한다. 그러므로, 주로 폴리(L-락타이드) 중합체이고 나머지가 폴리(D-락타이드) 중합체의 혼합물인 PLA 중합체는 주로 폴리(D-락타이드)중합체인 PLA 중합체보다 생체 내에서 느린 속도로 분해할 것이다. PLGA는 다양한 가능한 비율로 폴리(D,L-락타이드)와 폴리(글리콜라이드)를 합한 공중합체이다. PLGA 중의 글리콜라이드 함량이 높을수록 중합체 분해가 더 빠르다.
본 발명의 일 실시형태에서, 안내 투여(즉, 유리체내 임플란트 또는 주사)를 위한 약물 송달 시스템은 적어도 75 중량%의 PLA 및 약 25 중량% 이하의 폴리(D.L-락타이드-코-글리콜라이드)중합체를 포함하여 이루어지거나, 이로 구성되거나 또는 본질적으로 구성된다.
주사기 바늘을 통해 안내 위치로 투여될 수 있는, 하이드로젤(예를 들어, 중합체성 히알루론산) 중에 현탁된 마이크로스피어(항-신생혈관제 포함)의 현탁액이 본 발명의 범주에 속한다. 이러한 현탁액의 투여에서는 마이크로스피어 현탁액의 25℃에서의 점도가 약 300,000 cP 미만일 필요가 있다. 물의 25℃에서의 점도는 약 1. cP(cP는 센티푸아즈, 점도의 단위임)이다. 올리브유의 점도는 84 cP이고, 피마자유의 점도는 986 cP이고, 글리세롤의 점도는 1490 cP이다.
본 발명의 약물 송달 시스템은 생분해성 중합체와 혼합되거나 그 안에 분산된 치료학적 제제를 포함한다. 약물 송달 시스템 조성물은 바람직한 약물 방출 프로파일, 사용되는 특정 활성 제제, 치료할 안질환 및 환자의 의학 병력에 따라 달라질 수 있다. 본 약물 송달 시스템에 사용될 수 있는 치료학적 제제에는 다음이 포함되나 이로 한정되지 않는다(본 발명의 범주에 속하는 약물 송달 시스템 중에 그 자체로 또는 다른 치료학적 제제와 조합하여): ACE 억제제, 내재성 시토킨, 기저막에 영향을 주는 약제, 내피 세포의 성장에 영향을 주는 약제, 아드레날린성 작용제 또는 차단제, 콜린성 작용제 또는 차단제, 알도스 환원효소 억제제, 진통제, 마취제, 항알레르기제, 항염제, 항고혈압제, 혈압증진제(pressors), 항균제, 항바이러스제, 항진균제, 항원충류약물(antiprotozoals), 항감염제, 항종양제, 항대사약물, 신생혈관형성 억제제(antiangiogenic agents), 티로신 키나아제 억제제, 항생제, 예를 들어, 아미노글리코사이드 예를 들어 젠타마이신, 카나마이신, 네오마이신 및 반코마이신; 암페니콜 예를 들어 클로르암페니콜; 세팔로스포린, 예를 들어, 세파졸린 HCL; 페니실린계 예를 들어 암피실린, 페니실린, 카르베니실린, 옥시실린, 메티실린; 린코사마이드계 예를 들어 린코마이신; 폴리펩티드 항생제 예를 들어 폴리믹신 및 바시트라신; 테트라사이클린계 예를 들어 테트라사이클린; 퀴놀린계 예를 들어 시프로플락신 등; 설폰아미드계 예를 들어 클로르아민 T; 및 설폰류 예를 들어 친수성으로서 설파닐산, 항-바이러스 약물, 예를 들어, 아시클로버, 간시클로버, 비다라빈, 아지도티미딘, 아자티오프린, 디데옥시이노신, 디데옥시시토신, 덱사메타손, 시프로플락신, 수용성 항생제, 예를 들어, 아시클로버, 간시클로버, 비다라빈, 아지도티미딘, 디데옥시이노신, 디데옥시시토신; 에피네프린; 이소플루오르페이트; 아드리아마이신; 블레오마이신; 미토마이신; 아라-C; 악티노마이신 D; 스코폴라민; 및 기타 등등, 진통제, 예를 들어, 코데인, 모르핀, 케테롤락(keterolac), 나프록센, 등, 마취제, 예를 들어, 리도카인; 베타-아드레날린성 차단제 또는 베타-아드레날린성 작용제, 예를 들어, 에피드린, 에피네프린 등; 알도스 환원효소 억제제, 예를 들어, 에팔레스타트, 포날레스타트, 솔비닐(sorbinil), 톨레스타트; 항알레르기제, 예를 들어, 크로몰린, 베클로메타손, 덱사메타손, 및 플루니솔리드; 콜치신, 기생충 구충제, 예를 들어, 이베르멕틴 및 수라민 소듐; 항아메바제, 예를 들어, 클로로퀸 및 클로르테트라사이클린; 및 항진균제, 예를 들어, 암포테리신, 등, 신생혈관형성 억제 화합물, 예를 들어, 아네코르타브 아세테이트, 레티노이드 예를 들어 타자로텐, 항녹내장 제제, 예를 들어, 브리모니딘(알파간 및 알파간 P), 아세토졸아미드, 비마토프로스트(루미간), 티몰롤, 메베푸놀롤(mebefunolol); 메만틴, 라타노프로스트(잘라탄); 알파-2 아드레날린성 수용체 작용제; 2-메톡시에스트라디올; 항-신생물제, 예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 인터페론; 알파, 베타 및 감마, 대사길항물질, 예를 들어, 엽산 유사체, 푸린 유사체, 및 피리미딘 유사체; 면역억제제 예를 들어 아자티오프린, 사이클로스포린 및 미조리빈, 동공축소제, 예를 들어, 카르바콜, 동공확대제, 예를 들어, 아트로핀, 프로테아제 억제제 예를 들어 아프로티닌, 카모스타트, 가벡세이트, 혈관확장제 예를 들어 브래디키닌, 및 다양한 성장 인자, 에를 들어, 상피 성장 인자, 염기성 섬유아세포 성장 인자, 신경 성장 인자, 탄산무수화효소 억제제 등.
본 발명의 특정 실시 형태에서, 활성 제제는 VEGF 수용체 (VEGFR) 또는 VEGF 리간드의 발현을 차단 또는 감소시키는 화합물일 수 있으며, 항-VEGF 압타머 (예를 들어, 페갑타닙), 가용성 재조합 디코이 수용체 (예를 들어, VEGF 트랩), 항-VEGF 단클론성 항체 (예를 들어, 베바시주맙) 및/또는 항체 단편(예를 들어, 라니비주맙), VEGFR 또는 VEGF 리간드의 짧은 간섭 RNA의 감소하는 발현, MMP 억제제, IGFBP3, SDF-1 차단제, PEDF, 감마-세크레타아제, 델타형 리간드 4, 인테그린 길항제, 티로신 키나아제 억제제를 사용한 포스트-VEGFR 차단, HIF-1 알파 차단, 단백질 키나아제 CK2 차단, 및 혈관 내피 카드헤린(CD-144) 및 기질세포 유래 인자(SDF)-1 항체를 사용한, 신생혈관형성 부위로 향하는 줄기 세포(즉, 내피 기원 세포)의 억제가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
다른 실시 형태 또는 본 발명의 변형에서, 활성 제제는 메토트렉세이트이다. 다른 변형에서, 활성 제제는 레틴산이다. 다른 변형에서, 활성 제제는 항염제, 예를 들어, 비스테로이드성 항염제이다. 사용될 수 있는 비스테로이드성 항염제에는 아스피린, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 케토롤락, 나프록센 및 수프로펜이 포함되나 이로 한정되지 않는다. 다른 변형에서, 항염제는 스테로이드성 항염제, 예를 들어, 덱사메타손이다.
본 약물 송달 시스템에 사용될 수 있는 스테로이드성 항염제에는 21-아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 알제스톤(algestone), 암시노나이드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소나이드, 클로로프레드니손, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티코스테론, 코르티손, 코르티바졸(cortivazol), 데플라자코르트(deflazacort), 데소나이드, 데속시메타손, 덱사메타손, 디플로라손(diflorasone), 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 에녹솔론(enoxolone), 플루아자코르트(fluazacort), 플루클로로나이드(flucloronide), 플루메타손, 플루니솔라이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론 아세테이트(fluperolone acetate), 플루프레드니덴 아세테이트(fluprednidene acetate), 플루프레드니솔론, 플루란드레놀라이드(flurandrenolide), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 포르모코르탈(formocortal), 할시노나이드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 할로프레돈 아세테이트, 하이드로코르타메이트(hydrocortamate), 하이드로코르티손, 로테프레드놀 에타보네이트(loteprednol etabonate), 마지프레돈(mazipredone), 메드라이손(medrysone), 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 25-디에틸아미노-아세테이트, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 프레드니손, 프레드니발(prednival), 프레드나일리덴(prednylidene), 리멕솔론(rimexolone), 틱소코르톨(tixocortol), 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 베네토나이드, 트리암시놀론 헥사세토나이드, 및 임의의 이들의 유도체가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일 실시형태에서, 코르티손, 덱사메타손, 플루오시놀론, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 및 트리암시놀론, 및 이들의 유도체들이 스테로이드성 항염제로서 바람직하다. 또다른 바람직한 변형예에서, 스테로이드성 항염제는 덱사메타손이다. 또다른 변형예에서, 생분해성 임플란트는 두가지 이상의 스테로이드성 항염제의 조합을 포함한다.
항-신생혈관제와 같은 활성 제제는 임플란트 또는 약물 송달 시스템의 약 1 중량% 내지 약 90 중량%를 구성할 수 있다. 일 변형예에서, 제제는 임플란트의 약 5 중량% 내지 약 80 중량%를 구성한다. 바람직한 변형예에서, 제제는 임플란트의 약 10 중량% 내지 약 60 중량%를 구성한다. 본 발명의 더 바람직한 실시형태에서, 제제는 임플란트의 약 50 중량%를 구성할 수 있다.
본 약물 송달 시스템 중에 존재하는 치료학적 활성 제제는 약물 송달 시스템의 생분해성 중합체 중에 균질하게 분산될 수 있다. 사용되는 생분해성 중합체의 선택은 원하는 방출 동력학(release kinetics), 환자 내성(tolerance), 치료할 질환의 속성 등에 따라 다양하게 선택할 수 있다. 고려되는 중합체 특성으로는 임플란트 부위에서의 생체적합성 및 생분해성, 주요 활성 제제와의 상용성(compatibility), 처리 온도가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 생분해성 중합체 매트릭스는 보통 임플란트의 적어도 약 10, 적어도 약 20, 적어도 약 30, 적어도 약 40, 적어도 약 50, 적어도 약 60, 적어도 약 70, 적어도 약 80, 또는 적어도 약 90 중량%를 구성한다. 일 변형예에서, 생분해성 중합체 매트릭스는 약물 송달 시스템의 약 40 중량% 내지 50 중량%를 구성한다.
사용할 수 있는 생분해성 중합체 매트릭스로는, 분해된 결과물이 생리학적으로 허용가능한 분해산물일 경우, 유기 에스테르 또는 에테르와 같은 단량체로 구성된 중합체가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 무수물(anhydride), 아미드, 오르소에스테르(orthoester) 등을 그 자체로 또는 다른 단량체와 조합하여 사용할 수 있다. 중합체는 일반적으로 축합 중합체이다. 중합체는 가교결합 또는 비-가교결합된 것일 수 있다.
대부분의 경우, 탄소와 수소 외에, 중합체는 산소와 질소, 특히 산소를 포함할 것이다. 산소는 옥시, 예를 들어, 하이드록시 또는 에테르, 카르보닐, 예를 들어, 카르복실산 에스테르와 같은 비-옥소-카보닐 등으로 존재할 수 있다. 질소는 아미드, 시아노 및 아미노로서 존재할 수 있다. 사용할 수 있는 생분해성 중합체의 예시가 문헌[Heller, Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, In:"CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems", Vol. 1. CRC Press, Boca Raton, FL (1987)]에 설명되어 있다.
하이드록시지방족 카르복실산, 단일중합체(homopolymer) 또는 공중합체, 및 다당류가 특히 주목할 만하다. 중요한 폴리에스테르 중에는 D-락트산, L-락트산, 라세미 락트산, 글리콜산, 카프로락톤 및 이들의 조합의 단일중합체 또는 공중합체가 있다. 글리콜산과 락트산의 공중합체가 특히 주목할만하며, 글리콜산 대 락트산의 비에 따라 생분해속도가 조절된다. 폴리(락트-코-글리콜)산(PLGA) 공중합체 중 각 단량체의 퍼센트는 0-100% , 약 15-85%, 약 25-75% 또는 약 35-65%일 수 있다. 소정 변형에서는, 25/75 PLGA 및/또는 50/50 PLGA 공중합체를 사용한다. 다른 변형에서, 폴리락타이드 중합체와 함께 PLGA 공중합체를 사용한다.
다양한 목적을 위해 다른 제제들을 약물 송달 시스템 제형에 사용할 수 있다. 예를 들어, 완충제 및 보존제를 사용할 수 있다. 사용할 수 있는 보존제(preservative)로는 소듐 바이설파이트, 소듐 바이설페이트, 소듐 티오설페이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 아세트산 페닐수은, 질산 페닐제2수은(phenylmercuric nitrate), 메틸파라벤, 폴리비닐 알콜 및 페닐에틸 알콜이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 사용할 수 있는 완충제(buffering agent)의 예로는, 소듐 카르보네이트, 소듐 보레이트, 소듐 포스페이트, 소듐 아세테이트, 소듐 바이카르보네이트 등, 원하는 투여경로에 대하여 FDA에 승인된 것들이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 콜로이드 중에 입자를 안정화하는 데 사용될 수 있는 계면활성제 및/또는 소듐 클로라이드 및 포타슘 클로라이드와 같은 전해질이 또한 제형에 포함될 수 있다. 약물 송달 시스템은 또한 미세환경뿐만 아니라 계면(확산정체층(diffusional stagnant layer))에서의 pH를 조절하기 위해 산 및 염기성 부형제를 포함할 수 있다.
생분해성 약물 송달 시스템은 또한 활성 제제의 방출을 촉진하거나 지연시키는, 부가적인 친수성 또는 소수성 화합물들을 포함할 수 있다. 또한, 미국 특허 5,869,079에 기재된 것과 같은 방출 조절제가 임플란트에 포함될 수 있다. 사용되는 방출조절제의 양은 원하는 방출 프로파일, 조절제의 활성, 및 조절제가 없는 글루코코르티코이드의 방출 프로파일에 따라 달라질 것이다. 완충제 또는 방출 향상제 또는 조절제가 친수성인 경우, 또한 방출 촉진제로서 사용될 수 있다. 친수성 첨가제는 약물 입자를 둘러싼 재료의 더 빠른 용해를 통해 방출 속도를 증가시키는 작용을 하며, 노출되는 약물의 표면적을 증가시켜 약물 확산 속도를 증가시킨다. 유사하게, 소수성 완충제 또는 향상제 또는 조절제는 더 천천히 용해할 수 있으므로, 약물 입자의 노출을 느리게 함으로써 약물 확산을 느리게 한다.
본 발명의 범주에 속하는 약물 송달 시스템은 생분해성 중합체 내에 분산된 활성 제제의 입자를 사용하여 제형할 수 있다. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니나, 생분해성 중합체 매트릭스가 침식되어, 그리고, 중합체 매트릭스가 계속 용해되어 활성 제제가 방출되면서 입자화된 제제가 안액(ocular fluid), 예를 들어, 유리체액으로 확산됨으로써, 활성 제제의 방출이 달성될 수 있는 것으로 생각된다. 임플란트로부터의 활성 제제의 방출 동력학에 영향을 주는 인자로는, 임플란트의 크기 및 형상, 활성 제제 입자의 크기, 활성 제제의 용해도, 중합체(들)에 대한 활성 제제의 비율, 제조방법, 노출된 표면적, 임플란트의 밀도 및 중합체(들)의 침식 속도와 같은 특성이 포함될 수 있다.
활성 제제의 방출 속도는, 적어도 일부분, 생분해성 중합체 매트릭스를 구성하는 중합체 백본(backbone) 구성요소 또는 구성요소들의 분해 속도에 의존적일 수 있다. 예를 들어, 축합 중합체는 가수분해(다른 메카니즘들 중에서)에 의해서 분해될 수 있으므로, 임플란트에 의한 물 흡수를 향상시키는 임플란트 조성의 변화는 아마도 가수분해의 속도를 증가시킬 것이며, 그에 따라 중합체 분해 및 침식 속도가 증가하여 활성 제제 방출 속도가 증가될 것이다. 활성 제제의 방출 속도는 또한 활성 제제의 결정도(crystallinity), 임플란트 내의 pH 및 계면에서의 pH에 의해 영향을 받을 수 있다.
본 발명의 약물 송달 시스템의 방출 동력학은 약물 송달 시스템의 표면적에 일부 의존적이다. 표면적이 클수록 더 많은 중합체 및 활성 제제가 안액(ocular fluid)에 노출되므로, 중합체의 침식 및 안액에서 활성 제제 입자의 용해가 더 빨라진다.
본 발명의 약물 송달 시스템 및 방법으로 치료할 수 있는 안질환의 예로는 녹내장, 포도막염, 황반부종, 황반변성, 망막박리, 후안부 종양, 진균 또는 바이러스 감염, 다소성 맥락막염, 당뇨병성 망막증, 증식성유리체망막증(PVR), 교감성 안염, 보그트-고야나기-하라다(VKH) 증후군, 히스토플라스마증, 포도막 디퓨젼(uveal diffusion), 및 혈관 폐색이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 일 변형예에서, 본 임플란트는 포도막염, 황반부종, 혈관폐색질환, 증식성유리체망막증(PVR), 및 다양한 다른 망막증들과 같은 의학적 질환을 치료하는 데 특히 유용하다.
본 발명의 약물 송달 시스템은 주사기로 안내 위치에 주사할 수 있으며, 또는 공막을 절개한 후, 포셉, 트로카(trocar), 또는 다른 형태의 어플리케이터를 사용하여 집어넣는 것을 포함하는, 다양한 방법으로 눈 안에 삽입(임플란트)할 수 있다. 몇가지 경우에, 절개없이 트로카 또는 어플리케이터를 사용할 수 있다. 바람직한 변형예에서, 핸드 헬드 어플리케이터를 사용하여 하나 이상의 생분해성 임플란트를 눈에 삽입할 수 있다. 핸드 헬드 어플리케이터는 전형적으로 18-30 GA 스테인리스 스틸 바늘, 레버, 액츄에이터 및 플런저를 포함하여 구성된다. 임플란트 또는 임플란트들을 후안부 영역 또는 부위에 삽입하기에 적합한 장치에는 미국특허 출원 10/666,872에 개시된 것들이 포함된다.
투여 방법은 일반적으로 우선 안영역 내의 표적 지역을 바늘, 트로카 또는 임플란트 장치로 엑세스하는 것을 포함한다. 일단 표적 지역, 예를 들어, 유리체강 내로 들어가면, 액츄에이터가 플런저를 앞쪽으로 구동하도록 핸드 헬드 기구의 레버를 눌러준다. 플런저가 앞쪽으로 이동하면서, 임플란트 또는 임플란트들을 표적 지역(즉, 유리체)으로 밀어낸다.
다양한 기술을 사용하여 본 발명의 범주에 속하는 임플란트를 제조할 수 있다. 유용한 기술에는 상분리법, 계면법, 압출법, 압착법, 몰딩법, 사출성형법, 열압착법 등이 포함된다.
본 명세서에 개시된 약물 송달 시스템은 다음을 포함하는 다양한 눈의 질병 또는 질환을 예방 또는 치료하는 데 사용될 수 있다: 황반병증/망막 변성: 비-삼출성 노인성 황반 변성, 삼출성 노인성 황반 변성과 같은 노인성 황반 변성(ARMD)을 포함하는 황반 변성, 맥락막 신혈관형성, 당뇨성 망막증을 포함하는 망막증, 급성 및 만성 황반 신경망막병증, 중심성 장액 맥락망막병증, 낭포 황반 부종 및 당뇨성 황반 부종을 포함하는 황반 부종. 포도막염/망막염/맥락막염: 급성 다병소성 판상 색소 상피증, 베체트병, 버드샷 망맥락막병증(Birdshot Retinochoroidopathy), 전염병(매독, 라임, 결핵, 톡소플라즈마증), 중간 포도막염(평면부염(Pars Planitis)) 및 전방 포도막염을 포함하는 포도막염, 다병소성 맥락막염, 다발성 소실성 백반 증후군(MEWDS), 눈 유육종증, 후부 공막염, 세르피그너스 맥락막염(Serpignous Choroiditis), 망막하 섬유증 및 포도막염 증후군, 보그트-고아나기-하라다 증후군. 혈관 질환/삼출성 질환: 망막 동맥 폐색 질환, 중심성 망막 정맥 폐색, 파종성 혈관내 응고병증, 망막 분지 정맥 폐색, 고혈압 안저 변화(hypertensive Fundus Changes), 눈 허혈 증후군, 망막 동맥 미세동맥류, 코우츠병, 파라포비얼 모세혈관확장증(Parafoveal Telangiectasis), 반-망막 정맥 폐색, 파필로플레비티스(Papillophlebitis), 중심성 망막 동맥 폐색, 망막 분지 동맥 폐색, 경동맥 동맥 질환(CAD), 언가지모양 혈관염(Frosted Branch Angitis), 겸상 적혈구 망막병증 및 기타 이상혈색소증(Hemoglobinopathies), 혈관양 선조(Angioid Streaks), 가족성 삼출 유리체망막병증, 일스병. 외상성/외과적: 교감성 안염, 포도막염 망막 질환, 망막 박리, 외상(trauma), 레이저, PDT, 광응고술, 수술동안의 저관류, 방사선 망막병증, 골수 이식 망막병증. 증식성 장애: 증식성 유리체 망막증(Proliferative Vitreal Retinopathy) 및 망막전막, 증식성 당뇨성 망막증. 감염성 장애: 눈 히스토플라즈마증, 눈 톡소카라증, 프리줌드 눈 히스토플라즈마증 증후군(Presumed Ocular Histoplasmosis Syndrome)(POHS), 내안구염(endophthalmitis), 톡소플라즈마증, HIV 감염과 관련있는 망막 질환, HIV 감염과 관련있는 맥락막 질환, HIV 감염과 관련있는 포도막 질환, 바이러스성 망막염, 급성 망막 괴사, 진행성 외측 망막 괴사, 진균 망막 질환, 눈 매독, 눈 결핵, 광범성 일측성 아급성 신경망막염(Diffuse Unilateral Subacute Neuroretinitis), 구더기증. 유전학적 장애: 망막색소상피변성증(Retinitis Pigmentosa), 망막 디스트로피와 관련있는 전신성 장애, 선천성 정지형 야맹증, 콘 디스트로피, 스타르가르트병 및 노란점 안저(Fundus Flavimaculatus), 베스트병(Best's Disease), 망막 색소 상피의 패턴 디스트로피, X-연관 망막층간분리, 소스비 안저 디스트로피, 양성 동심성 황반병증(Benign Concentric Maculopathy), 비에티 결정성 디스트로피(Bietti's Crystalline Dystrophy), 탄성섬유 가성 황색종. 망막 파열/홀: 망막 박리, 황반 홀(Macular Hole), 거대 망막 파열(Goamt Retoma Tear). 종양: 종양과 관련있는 망막 질환, RPE의 선천성 비대, 후방 포도막 흑색종, 맥락막 혈관종, 맥락막 골종, 맥락막 전이, 망막 및 망막 색소 상피의 복합 과오종(combined Hamartoma), 망막아세포종, 눈 안저(Ocular Fundus)의 혈관증식 종양, 망막 성상세포종, 안내 림프성 종양. 기타: 점상내층맥락막병증(Punctate Inner Choroidopathy), 급성 후부 다병소성 판상 색소 상피증(Acute Posterior Multifocal Placoid Pigment Epitheliopathy), 근시성 망막 변성, 급성 망막 색소 상피염 등.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 태양 및 실시형태를 예시한다.
실시예 1
건성 AMD 의 치료를 위한 유리체내 베바시주맙 - PLGA 마이크로스피어
78세 남성의 양쪽 눈에 노인성 환반 변성 및 백내장이 있었다. 환자는 또한 6개월 전 하벽 심근경색(inferior wall myocardial infarction) 및 심혈관 질환의 병력이 있었다. 환자는 오른쪽 눈의 변시증(metamorphopsia) 및 흐릿한 시각을 호소하였고 검사 결과 시력이 오른쪽 눈 20/400, 왼쪽 눈 20/32인 것으로 나타났다. 망막 검사 결과, 오른쪽 눈에서 주변의 출혈 및 부종을 갖는 크기가 약 1 디스크 면적(disc area)인, 중심와 아래(subfoveal)의 맥락막 신생혈관형성(CVN)(오른쪽 눈 습성 AMD)이 나타났다. 왼쪽 눈은 중심와에 포함된 연성(soft), 비정형(amorphic) 드루젠과 같이 습성 AMD 발생에 대해 높은 위험성을 나타냈으나 맥락막 신생혈관형성에 대한 징후는 나타내지 않았으며, 형광 혈관조영술(fluorescein angiography)로 확인할 수 있었다(왼쪽 눈 건성 AMD). 환자는 라니비주맙(항-신생혈관제)을 오른쪽 습성 AMD 눈에 매월 유리체내 주사하는 데에서 시작하여, 부종 및 출혈의 해결하고 시력을 4개월 내에 20/125로 회복할 수 있었다.
왼쪽 눈에 대해서는, 더 잘 보이는 왼쪽 눈에서 현재 습성 AMD가 발생할 위험성이 높은 것을 고려하여, 지속 방출 항-VEGF 단클론성 항체 제형을 (선택적으로 침투 향상제와 함께) 환자에 유리체내 주사하여 이 눈에서의 CNV의 발생을 예방할 수 있었다. 주사된 부피는 PLGA 마이크로스피어에 포함된 베바시주맙을 포함하는 50 ㎕였고, 총 베바시주맙 (약물) 중량은 2.5 mg였다.
시험관 내 방출 속도가 10 ㎍/일인 폴리소르베이트 20 PLGA 마이크로스피어를 또한 제형 내에 넣어서 망막 침투성을 향상시킬 수 있다. 베바시주맙 및 폴리소르베이트 20 마이크로스피어를 27G 바늘을 사용하는 합리적인 주사능(syringeability)을 갖는 1.2%의 농도의 가교결합된 히알루론산에 넣는다.
환자의 왼쪽 눈에 6개월 마다 50 ㎕의 본 발명의 베바시주맙-PLGA 마이크로스피어(총 약물 중량 2.5 mg)를 유리체내 주사할 수 있었고, 7년의 추적 기간의 마지막에, 환자는 20/32의 왼쪽 눈 시력을 유지하고 있었다. 환자의 왼쪽 눈에서 습성 AMD로 진행하는 것에 대한 위험성은 50% 초과였으나, 반복 검사에서는 왼쪽 눈에서 CNV의 징후가 전혀 나타나지 않았다. 불행히도, 7년 추적의 마지막에, 오른쪽 눈의 시력은 20/400으로 떨어졌으며 검사시 중심 망막 영역에 조직적인 원반형 흉터(organized disciform scar)가 존재하였다. 오른쪽 눈의 시력을 잃지 않았다는 것을 고려하면, 환자는 이 기간에 걸쳐 운전면허증 및 독립적인 라이프 스타일을 유지할 수 있었다. 눈이 지속적인-낮은 투여량의 항-VEGF 요법에 노출되었음에도 불구하고, 임의의 혈전색전증 사건을 경험하지 않고 환자의 심혈관 질환이 변화없이 유지될 수 있었다.
실시예 1 내지 실시예 3에 치료학적으로 사용된 마이크로스피어는 메틸렌 클로라이드로부터 PVA(폴리비닐 알코올)용액으로의 용매 증발법에 의해서 제조할 수 있다. 10 내지 100 mg/mL의 마이크로스피어를 등장성 포스페이트 완충제 용액 중에 현탁할 수 있으며, 50 내지 200 ㎕의 마이크로스피어 현탁액을 안내 위치로 투여할 수 있다.
에멀젼/용매 증발 기술을 사용하여, 항-신생혈관제가 선택된 폴리락트산(PLA) 또는 PLGA 수지 전반에 균질하게 분포 또는 분산된 항-신생혈관제 마이크로스피어를 제조할 수 있다. 비-용매(연속 수성상)을 항-신생혈관제로 포화시켜 중합체 상(phase)으로부터 항-신생혈관제의 손실을 방지하고 부하 효율을 증가시킨다. 추가적으로, 메탄올로 포환된 항-신생혈관제을 사용하여 에멀젼을 켄칭(quench)할 수 있다. 메탄올은 다이클로로메탄을 신속히 제거하는 싱크(sink)로서 작용하였고, 항-신생혈관제가 확산되어 빠져나가기 전에 마이크로스피어를 경화한다.
실시예 2
건성 AMD 의 치료를 위한 저용량 유리체내 베바시주맙 - PLGA 마이크로스피어
74세 남성이 한쪽(오른쪽) 눈은 건성 AMD로 그리고 다른쪽(왼쪽) 눈은 습성 AMD로 진단되었다. 환자는 오른쪽 눈 시력이 20/40이었다. 환자를 건성 AMD 눈에 지속 방출 약물 송달 시스템을 유리체내 주사하여 치료하였다. 지속 방출 약물 송달 시스템은 중합체성 비히클 중에 전체 약 6 마이크로그램(저용량)의 활성 제제 베바시주맙을 포함한다. 중합체 비히클은 베바시주맙 항-신생혈관제와 연합되어 복수의 마이크로스피어 또는 단일 모놀리식 임플란트를 형성하는 고점도 히알루론산 또는 PLGA 또는 PLA이고, 그 안에는 베바시주맙이 균질하게 분포되어 있다. 대안적으로, 점성 (히알루론산) 및 고체 (PLA 또는 PLGA 마이크로스피어 또는 임플란트) 중합체 비히클 둘 모두가 동일한 약물 송달 시스템 내에 존재하도록, 지속 방출 약물 송달 시스템이 (가교결합되거나 비가교결합된) 히알루론산 중에 베바시주맙 마이크로스피어 또는 임플란트를 포함할 수 있다. 약물 송달 시스템은 1 내지 6개월의 기간에 걸쳐 6 ㎍의 베바시주맙을 유리체로 방출할 수 있으며, 그 후에 환자의 오른쪽 눈은 신생혈관형성의 어떠한 징후도 나타내지 않았고 오른쪽 눈에서 동일한 시력(20/40)을 유지할 수 있었다.
실시예 3
건성 AMD 의 치료를 위한 유리체 라니비주맙 - PLGA 마이크로스피어
83세 여성이 왼쪽 눈에서 기상시 시각이 흐릿하였다. 환자는 양쪽 눈에서 녹내장, IOL(안내 렌즈)를 사용한 백내장 제거 및 건성 AMD의 병력이 있었으며, 알파간(Alphagan) P 점안액을 사용하였다. 담당 안과의사가 환자를 검사하였고 환자의 왼쪽 눈에 습성 AMD가 있는 것으로 진단하여 즉시 망막 전문의에게 보냈다. 시력은 오른쪽 눈이 20/25이고 왼쪽 눈이 20/200이었다. 망막 검사는 오른쪽 눈 황반에서 건성 변화를 나타내었으나 중심와 아래 영역에서의 수많은 색소성 변화 및 대형 드루젠과 같은 고위험 특성은 없었다. 왼쪽 눈 황반은 주변의 황반 부종 및 망막내 출혈을 갖는 대략 2 디스크 면적 크기의 중심와 아래 CNV를 나타내었다. 형광 혈관조영술로 외관이 대부분 전형적인 왼쪽 눈 CNV의 존재를 확인할 수 있었다. 환자는 라니비주맙을 습성 AMD 왼쪽 눈에 매월 유리체내 주사하는 데에서 시작하여, 3개월의 기간에 걸쳐 망막 부종을 해결하였으나 왼쪽 눈 시력은 20/100으로 단지 약간만 개선되었다. 환자는 오른쪽 눈에서 CNV 발생 위험성이 높았고, 3개월의 기간에 걸쳐 왼쪽 눈의 시력이 적절히 개선되지 않았기 때문에, 오른쪽 눈에서 CNV가 발생하는 것을 예방하기 위해, PLGA 마이크로스피어에 혼입된 4.8 mg의 라니비주맙을 포함하는 50 ㎕를 오른쪽 눈에 유리체내 주사하였다. 시험관 내 방출 속도가 5 ㎍/일인 폴리소르베이트 20 PLGA 마이크로스피어를 또한 제형 내에 넣어서 망막 침투성을 향상시킬 수 있다. 2.1%의 HA 농도로 부분적으로 가교결합된 히알루론산(HA)에 마이크로스피어를 넣을 수 있다. 그러한 가교결합된 HA는 알러간 메디칼(Allergan Medical)(미국 캘리포니아주 얼바인)으로부터 상표명 주베덤 울트라 플러스 (Juvederm Ultra Plus), 주베덤 30, 캡티큐(Captique) 및 볼루마(Voluma)로 입수할 수 있다.
환자에게 4.8 mg의 라니비주맙-PLGA 마이크로스피어를 포함하는 50 ㎕를 4년의 기간에 걸쳐 6개월마다 오른쪽 눈에 유리체내 주사하였고, 시력은 오른쪽 눈에서 20/25 그리고 왼쪽 눈에서 20/200을 유지하였다. 망막 검사에서는 오른쪽 눈에서 건성 AMD가 나타났고 왼쪽 눈에서는 약한 중심와 아래 섬유증(subfoveal fibrosis)을 갖는 조직적인 원반형 흉터가 나타났다. 환자가 오른쪽 눈에서 유지하는 우수한 시력을 고려하면, 환자는 자신의 집에서 독립적으로 생활할 수 있었다.
실시예 4
망막 침투 향상제(Retinal Penetration Enhancer)를 갖는 항-신생혈관 약물 송달 시스템
실험을 행하여 망막 색소 상피("RPE") 세포에 대한 폴리소르베이트 망막 침투 향상제의 독성을 시험하였다. 즉, ARPE-19 세포 (문헌 [Dunn K. et al., ARPE-19, a human retinal pigment epithelial cell line with differentiated properties, Exp Eye Res . 1996 Feb;62(2):155-69] 참조)를 0% 내지 0.10% w/w 범위의 폴리소르베이트 80의 농도로 시험관 내에서 배양하고 생활성 검정(viability assay)을 실시하였다.
이러한 시험관 내 실험을 위한 프로토콜은 다음과 같았다: 실험 전날 ARPE-19 세포 (계대(passage) 11 내지 23)를 10% FBS로 보충된 DMEM:F12 배지 중에 125.000 세포/웰로 24 웰-플레이트에 씨딩(seeding)하였다. 시간 경과(Time course) 및 투여량 반응(dose response)을 ARPE-19 세포 상에서 동시에 실시하였다. 각각의 농도에 대해 배양 용액의 파라미터, 예를 들어, pH, 삼투압 농도(osmolarity)를 측정하였다. 배양 시간은 24시간, 48시간, 72시간이었다. 하나의 음성(비처리) 대조구 및 하나의 양성 대조구(5mM H2O2)를 포함하였다. 비처리 상태는 혈청으로 보충된 세포 배양 배지였다. 5mM H2O2는 3% H202 스톡 용액 (875 mM)으로부터 제조하였다. 세포에 적용하는 농도는 다음과 같은 몇몇 파라미터를 고려하여 결정하였다.
(a) 제형에 보통 사용되는 농도
(b) 화합물 용해도를 제한하는 농도.
(c) 적용가능한 점도, 삼투압 농도, 및 pH 값을 제한하는 농도.
첫번째 시도에서, 농도는 넓은 범위를 커버하였다(실험 1). 예비 결과 후에, 세포 생활성 검정 및 형태학적 양상(morphological aspect)에 기초하여, 두번째 세트의 실험 (실험 2 내지 4)는 50%의 세포 생활성을 억제하는 화합물 농도를 더욱 정확하게 결정하였다. 가장 진한 상태를 세포 배양 배지 (10% FBS로 보충된 DMEM:F12)에 계열 희석하여 모든 범위의 농도를 얻었다. MTT 검정의 결과는 다음과 같이 계산된 세포 생활성의 백분율로 나타내었다:
% 세포 생활성 = OD시험 / OD대조구 X 100
동일한 조건에서 3번의 실험을 독립적으로 완료한 후에, 3 세트의 값으로부터 그래프를 플롯하여, 실험들 간의 표준 편차 값을 얻었다. 따라서, 50% 세포 생활성을 가져오는 농도의 차이를 결정하였다. 5 내지 1 범위의 반정량 점수법(semi-quantitative scoring)에 의해서 형태학적 외관을 분석하였다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 약 0.06% (0.6 mg/ml)를 초과하는 폴리소르베이트 80 농도가 RPE 세포 활성을 떨어뜨리는 것과 관련되고, 약 0.09% (0.9 mg/ml) 초과의 폴리소르베이트 80 농도는 50% 미만의 세포 활성과 관련되는 것으로 관찰되었다. 따라서, 사람 눈의 유리체 부피가 4 ml인 것으로 가정하면, 유리체 내의 폴리소르베이트의 최대 총 중량은 한번에 3.6 mg를 초과하지 않아야만 한다.
상기 실시예 1 내지 3 각각에, 하나 이상의 망막 침투 향상제를 약물 송달 시스템 내에 포함시켜 사용된 항-신생혈관제에 대한 망막의 투과성을 증가시킬 수 있다. 따라서, 망막 침투 향상제를 지속 방출 약물 송달 시스템에 첨가하여 항-신생혈관제 (즉, 항-VEGF 화합물)에 수반하여 방출시킬 수 있다. 저용량의 항-VEGF 화합물과 침투 향상제를 6개월의 기간에 걸쳐 함께 방출시키는 것이 항-VEGF 화합물, 특히, 단클론성 항체와 같이 대형의 것이 망막 아래(sub-retinal) 공간에 도달하여 CNV를 치료하는 효능을 최적화시킨다. 바람직한 망막 침투 향상제는 폴리소르베이트 20 (예를 들어, 트윈 20 또는 C12-소르비탄-E20) 및 폴리소르베이트 80이고, 수용액으로서 약물 송달 시스템에 첨가되며, 수용액 중의 망막 침투 향상제의 농도는 물 1 ml 당 약 0.005% 내지 0.10% (0.05 mg 내지 1 mg)의 망막 침투 향상제이다. 대안적인 망막 침투 향상제는 소듐 라우릴설페이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 및 사이클로덱스트란을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
상기에 설명한 모든 참조문헌, 논문, 특허, 출원 및 공개는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
따라서, 하기 청구의 범위의 사상 및 범주는 상기에 설명한 바람직한 실시형태의 설명에 제한되지 않아야만 한다.

Claims (31)

  1. 건성 노인성 황반 변성 (건성 AMD)을 치료하는 방법으로서, 건성 AMD가 있는 환자의 눈에 항-신생혈관제(anti-neovascular agent)를 투여하여, 건성 AMD를 치료하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 항-신생혈관제는 항-혈관 내피 성장 인자 (항-VEGF) 제제인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 항-VEGF 제제는 베바시주맙(bevacizumab), 라니비주맙(ranibizumab) 및 페갑타닙(pegaptanib), 및 이들의 유도체, 에스테르, 염 및 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 항-신생혈관제는 생체적합성 약물 송달 시스템으로서 투여되는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 생체적합성 약물 송달 시스템은 항-신생혈관제 및 항-신생혈관제와 연합된 중합체성 비히클을 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 중합체성 비히클은 중합체성 락트산, 중합체성 글리콜산, 락트산-글리콜산 공중합체 (PLGA), 중합체성 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 중합체성 히알루론산, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 항-신생혈관제는 중합체성 비히클 전반에 균일하게 분산되어 중합체성 비히클과 연합되는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 투여 단계는 항-신생혈관제를 전안부 안내 위치(anterior intraocular location)에 주사하여 수행되는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 투여 단계는 항-신생혈관제를 후안부 안내 위치(posterior intraocular location)에 주사하여 수행되는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 투여 단계는 항-신생혈관제를 유리체 강(vitreous cavity)에 주사하여 수행되는 방법.
  11. 건성 노인성 황반 변성 (건성 AMD)을 치료하는 방법으로서,
    (a) 항-신생혈관제 및 항-신생혈관제와 연합된 중합체성 비히클을 포함하는 생체적합성 약물 송달 시스템을 제조하는 단계, 및;
    (b) 약물 송달 시스템을 건성 AMD가 있는 환자의 눈의 유리체 강에 주사하여, 건성 AMD를 치료하는 단계를 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 항신생혈관제는 베바시주맙 또는 그의 유도체, 에스테르 또는 염인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 약물 송달 시스템은 약 5 ㎍ 내지 약 3 mg의 베바시주맙을 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 중합체성 비히클은 중합체성 락트산, 중합체성 글리콜산, 락트산-글리콜산 공중합체 (PLGA), 중합체성 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 중합체성 히알루론산, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 약물 송달 시스템은 24 시간의 기간에 걸쳐 평균 약 10 ng 내지 약 40 ㎍의 베바시주맙을 방출하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 약물 송달 시스템은 24 시간의 기간에 걸쳐 평균 약 14 ㎍ 내지 약 28 ㎍의 베바시주맙을 방출하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 약물 송달 시스템은 24 시간의 기간에 걸쳐 평균 약 7 ㎍ 내지 약 14 ㎍의 베바시주맙을 방출하는 방법.
  18. 한쪽 눈에는 건성 노인성 황반 변성 (건성 AMD)가 있고 다른쪽 눈에는 습성 노인성 황반 변성 (습성 AMD)가 있는 환자에서 건성 AMD를 치료하는 방법으로서, 항-신생혈관제 및 항-신생혈관제와 연합된 중합체성 비히클을 포함하는 생체적합성 약물 송달 시스템을 환자의 건성 AMD 눈의 유리체 강에 주사하여 건성 AMD를 치료하는 단계를 포함하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 건성 AMD는 치료된 눈에서 건성 AMD가 습성 AMD로 진행하는 것을 예방하거나 또는 지연시킴으로써 치료되는 방법.
  20. 건성 노인성 황반 변성 (건성 AMD)을 치료하기 위한 저용량 방법으로서,
    (a) 약 5 ㎍ 내지 약 20 ㎍의 베바시주맙 및 베바시주맙과 연합된 중합체성 히알루론산 비히클을 포함하는 생체적합성, 지속 방출 약물 송달 시스템을 제조하는 단계;
    (b) 약물 송달 시스템을 건성 AMD가 있는 환자의 눈의 유리체 강에 주사하는 단계, 및;
    (c) 약물 송달 시스템으로부터 24시간 동안 평균 약 14 나노그램 내지 약 120 나노그램의 베바시주맙을 약 3개월 내지 약 6개월의 기간에 걸쳐 방출시켜, 약물 송달 시스템으로부터 방출된 저용량의 베바시주맙을 사용하여 건성 AMD를 치료하는 단계를 포함하는 방법.
  21. 제21항에 있어서, 환자의 다른 쪽의 주사되지 않은 눈은 습성 AMD인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 건성 AMD는 주사된 건성 AMD 눈에서 망막 신생혈관형성(retinal neovascularization)의 발생을 예방하거나 지연시켜 치료되는 방법.
  23. 제21항에 있어서, 약물 송달 시스템은 약 25℃에서 약 0.1/초의 전단 속도에서 점도가 약 130,000 cP 내지 약 300,000 cP인 방법.
  24. 제21항에 있어서, 약물 송달 시스템은 25 내지 30 게이지의 주사기를 사용하여 주사되는 방법.
  25. 건성 노인성 황반 변성 (건성 AMD)을 치료하기 위한 저용량 방법으로서,
    (a) 약 5 ㎍ 내지 약 20 ㎍의 베바시주맙 및 베바시주맙과 연합된 중합체성 히알루론산 비히클을 포함하는 생체적합성, 지속 방출 약물 송달 시스템을 제조하는 단계;
    (b) 25 내지 30 게이지의 주사기를 사용하여 약물 송달 시스템을 건성 AMD가 있는 환자의 눈의 유리체 강에 주사하는 단계 - 환자의 다른쪽, 주사되지 않은 눈에는 습성 AMD가 있음 -, 및;
    (c) 약물 송달 시스템으로부터 24시간 동안 평균 약 14 나노그램 내지 약 120 나노그램의 베바시주맙을 약 3개월 내지 약 6개월의 기간에 걸쳐 방출시켜, 주사된 건성 AMD 눈에서 망막 신생혈관형성의 발생을 예방하거나 지연시킴으로써, 약물 송달 시스템으로부터 방출된 저용량의 베바시주맙을 사용하여 건성 AMD를 치료하는 단계 - 약물 송달 시스템은 약 25℃에서 약 0.1/초의 전단 속도에서 점도가 약 130,000 cP 내지 약 300,000 cP임 -를 포함하는 방법.
  26. 눈의 신생혈관형성의 발생을 예방하기 위한 방법으로서,
    (a) 항-신생혈관 약물 및 항-신생혈관 약물과 연합된 중합체성 히알루론산을 포함하는 생체적합성 약물 송달 시스템을 제조하는 단계, 및;
    (b) 약물 송달 시스템을 환자의 눈의 안내 위치에 주사하여, 맥락막 신생혈관형성(choroidal neovascularization)의 발생을 예방하는 단계를 포함하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 중합체성 히알루론산은 가교결합된 히알루론산인 방법.
  28. 제26항에 있어서, 중합체성 히알루론산은 비가교결합된 히알루론산인 방법.
  29. 제26항에 있어서, 중합체성 히알루론산은 분자량이 약 1백만 달톤 내지 약 2백만 달톤인 방법.
  30. 제26항에 있어서, 안내 위치는 서브-테논(sub-tenon), 결막하(subconjunctival), 맥락막위(suprachoroidal), 공막내(intrascleral), 유리체내(intravitreal) 또는 안구뒤(retrobulbar) 안내 위치로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  31. 제26항에 있어서, 환자는 건성 AMD, 신생혈관형성이 없는 중심 망막 정맥 폐색(central retinal vein occlusion), 비-증식성 당뇨병성 망막증(non-proliferative diabetic retinopathy)으로부터 선택된 안질환을 갖는 방법.
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