JP7178108B2 - 血管造影において使用するためのデンドリマー組成物 - Google Patents

血管造影において使用するためのデンドリマー組成物 Download PDF

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Description

関連出願への相互参照
この出願は、２０１７年４月２７日に出願された米国仮出願第６２／４９０，９３６号（その全体が参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
背景
フルオレセイン血管造影（ＦＡ）およびインドシアニングリーン血管造影（ＩＣＧＡ）は、糖尿病網膜症（ＤＲ）の状況において漏出を検証しかつ位置決めするために、ならびに血管新生加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の状況において血管の健康状態、血管新生を評価するために、および処置可能な病変を同定するために、広く使用されている。フルオレセインおよびインドシアニングリーンはともに臨床上承認されているが、それらはともに、血管造影適用にとって理想的とはいえない感度およびシグナル分析をもたらす。
要旨
いくつかの局面において、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 0007178108000001
 を提供し、ここでＸは、Ｇ２～Ｇ１０ポリ（アミドアミン）（ＰＡＭＡＭ）デンドリマーであり；Ｌ１およびＬ２は、各々独立して、Ｃ１－Ｃ１２アルキレニル（ａｌｋｙｌｅｎｙｌ）、Ｃ１－Ｃ１２アルケニレニル（ａｌｋｅｎｙｌｅｎｙｌ）、またはＣ１－Ｃ１２アルキニレニル（ａｌｋｙｎｙｌｅｎｙｌ）であり；Ｚは、フルオロフォアであり；Ｙは、酸化的ストレスプローブであり；Ｒ１は、水素またはアルキルであり；ｎは、１～１００の整数であり；ｐは、０～１００の整数であり；そしてｍは、１６～４０００の整数である。
他の局面において、本開示は、式（Ｉ－ａ）の化合物：
Figure 0007178108000002
 を提供し、ここでＸは、Ｇ２～Ｇ１０ ＰＡＭＡＭデンドリマーであり；Ｌ１およびＬ２は、各々独立して、Ｃ１－Ｃ１２アルキレニル、Ｃ１－Ｃ１２アルケニレニル、またはＣ１－Ｃ１２アルキニレニルであり；Ｚは、フルオロフォアであり；ｎは、１～１００の整数であり；そしてｍは、１６～４０００の整数である。
ある種の局面において、本開示は、式（Ｉ－ｂ）の化合物：
Figure 0007178108000003
 を提供し、ここでＸは、Ｇ２～Ｇ１０ ＰＡＭＡＭデンドリマーであり；Ｚは、フルオロフォアであり；ｎは、１～１００の整数であり；そしてｍは、１６～４０００の整数である。
他の局面において、本開示は、必要性のある被験体で血管造影を行うための方法を提供し、上記方法は、上記被験体に、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）および／または（Ｉ－ｂ）のデンドリマーを含む組成物を投与する工程；ならびに上記被験体の眼の脈管構造において発せられた蛍光を観察および／または定量する工程を包含する。
他の局面において、本開示は、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）および／または（Ｉ－ｂ）のデンドリマーを含む薬学的組成物およびキットを提供する。
本開示の主題のある種の局面は、本明細書上記で述べられており、本開示の主題によって全体としてまたは部分的に対処されているが、他の局面は、本明細書中以下で最もよく記載されるように、添付の実施例および図面と関連して理解される場合に、説明が進むにつれて明らかになる。
このようにして、本開示の主題を一般的な用語において記載してきたが、ここで添付の図面を参照する。これら図面は、必ずしも縮尺どおりに描かれているわけではない。
図１Ａ、図１Ｂ、および図１Ｃは、デンドリマー－Ｃｙ（登録商標）５（Ｄ－Ｃｙ５）の投与後の脈絡膜血管新生のラットモデルにおけるラット網膜フラットマウントの共焦点画像を示す。図１Ａは、網膜の共焦点画像の合成を示す。図１Ｂは、ミクログリアの共焦点画像の合成を示す。図１Ｃは、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の共焦点画像の合成を示す。Ｄ－Ｃｙ５：赤色；ミクログリア／マクロファージ：緑色；レクチン：青色；白丸：炎症領域；および白色矢印：共局在。スケールバーは５００μｍである。
図２は、注射後の種々の時点（１０分間、６０分間および４時間）での遊離ＦＩＴＣおよびデンドリマー－ＦＩＴＣ（Ｄ－ＦＩＴＣ）の蛍光眼底血管造影分析を示す。白色矢印は、Ｄ－ＦＩＴＣナノ粒子によって同定された網膜漏出の正確な位置を示す。
特許または出願ファイルは、カラー仕上げの少なくとも１枚の図面を含む。カラー図面付きのこの特許または特許出願刊行物の写しは、請求および必要な料金を支払えば、特許庁によって提供される。
詳細な説明
本開示の主題は、ここで、添付の図面を参照しながら本明細書中以降でより十分に記載される。ここで本開示の主題のうちのいくつか（しかし全てではない）実施形態が示される。本開示の主題は、多くの異なる形態で具体化され得、本明細書で示される実施形態に限定するとして解釈されるべきではない；むしろ、これらの実施形態は、本開示が適用可能な法的要件を満たすように提供される。実際に、本明細書で示される本開示の主題の多くの改変および他の実施形態は、その教示の利益が前述の説明および関連する図面に示されるので、本開示の主題が関連する当業者に想起される。従って、本開示の主題は、開示される具体的実施形態に限定されるべきではなく、改変および他の実施形態が、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されることは、理解されるべきである。
Ｉ．血管造影を行うための化合物、組成物、および方法
黄斑浮腫をもたらす血液－網膜関門（ＢＲＢ）機能不全／網膜血管透過性は、ＡＭＤおよびＤＲにおける視力障害の主要な寄与因子である。ＢＲＢ機能不全の中心的機構は、網膜血管内皮細胞の透過性の変更である。炎症促進性の変化は、動物モデルおよび患者において示されるように、この機構およびＤＲの病因論において主要な役割を果たす。眼の炎症の全身性の標的化は、この難題に対処する機会を提供し得る。
デンドリマー（例えば、球状のナノ構造化されたポリマー）は、標的化薬物および遺伝子送達の有望な候補として出現している。その小さなサイズ、および目的に合わせて調整が可能な表面官能基の高密度は、眼の適用において顕著な利点を提供し得る。本明細書で開示されるＰＡＭＡＭデンドリマーは、非毒性であり、サイズに依存して、腎臓または肝臓を通じて無傷のまま一掃され得る。その開示されるデンドリマーは、標的化リガンドがなく、網膜および脳において神経炎症と関連する細胞に選択的に局在し得る。例えば、ラットＣＮＶモデルにおいて、その開示されるデンドリマーは、脈絡膜のおよび網膜の炎症を標的化できた。その開示されるデンドリマーは、臨床に移行できる潜在性がある。よって、ＩＣＧ（これは、ヒトに関して承認されている）の使用は、そのデンドリマーと関連して、画像化／診断のためのその開示されるデンドリマー－ＩＣＧ結合体に関するより容易な承認を可能にし得る。
本開示は、（ａ）眼の中の異常血管を画像化する（血管造影）、（ｂ）細胞特異的炎症および酸化的ストレスの長時間の測定を画像化／定量する、ならびに（ｃ）画像ガイド下治療の方法を提供する、新規な方法を記載する。そのフルオロフォア標識されたデンドリマーは、静脈内投与される場合、眼の疾患罹患部分へと特異的に漏出し得、血管造影に対して顕著に増大したコントラストおよび感度を提供する。この特性は最終的に、現在の技術水準（例えば、遊離ＩＣＧおよびフルオレセイン）と比較して、新生血管領域のより良好な領域的同定を可能にし得る。よって、そのデンドリマーが血管新生に関与する罹患領域へと局在する能力は、血管造影および画像ガイド下治療アプローチを改善するために使用され得る。
Ａ．式（Ｉ）のデンドリマー
用語「デンドリマー（ｄｅｎｄｒｉｍｅｒ）」とは、対称的な（およびいくつかの実施形態においては非対称的な）、十分に規定された三次元形状によって特徴づけられる、反復して分枝したナノサイズの高分子をいう。デンドリマーは、分枝状の分子の殻を中心コアに付加することによって三次元的に成長する。そのコアは、空間的に拡がっており（ｓｐａｃｉｏｕｓ）、種々の化学ユニットは、その中心コアの外側の点に結合され得る。デンドリマーは、広範囲に記載されている（Ｔｏｍａｌｉａ． （１９９４）． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ６：５２９－５３９； Ｄｏｎａｌｄ Ａ． Ｔｏｍａｌｉａ， Ａｄｅｌ Ｍ． Ｎａｙｌｏｒ， Ｗｉｌｌｉａｍ Ａ． Ｇｏｄｄａｒｄ ＩＩＩ （１９９０）． Ａｎｇｅｗ， Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．， ２９：１３８－１７５；それらの全体において本明細書に参考として援用される）。デンドリマーは、代表的には直径１～２０ナノメートルの範囲に及ぶ球状構造として合成され得る。ある種の実施形態において、本明細書で提供されるデンドリマーは、約１ｎｍ～約２０ｎｍ（例えば、約１ｎｍ～約８ｎｍまたは約１２ｎｍ～約２０ｎｍ）の直径を有する。ある種の実施形態において、そのデンドリマーは、２０ｎｍもしくはこれより小さい、１９ｎｍもしくはこれより小さい、１８ｎｍもしくはこれより小さい、１７ｎｍもしくはこれより小さい、１６ｎｍもしくはこれより小さい、または１５ｎｍもしくはこれより小さい直径を有する。直径は、当該分野で公知の方法（例えば、動的光散乱法および電子顕微鏡法（しかしこれらに限定されない））によって測定され得る。
デンドリマーは、世代数（Ｇｎ）によって同定され、各々の完全な合成反応は、新たなデンドリマー世代を生じる。分子量および末端（例えば、表面）基の数は、そのデンドリマーの世代数（例えば、層の数）の関数として指数関数的に増大する。デンドリマーのさらなる説明は、米国特許第９，３４５，７８１号、ＷＯ ＷＯ２００９／０４６４４６、および米国特許出願公開番号２０１７／００４３０２７（これらの全ては、それらの全体において本明細書に参考として援用される）に見出され得る。
本明細書で使用される場合、用語「ＰＡＭＡＭデンドリマー（ＰＡＭＡＭ ｄｅｎｄｒｉｍｅｒ）」とは、ポリ（アミドアミン）デンドリマーであって、アミドアミン構成要素とともに種々のコアを含み得るものをいう。それらを作製するための方法は、当業者に公知であり、概して、中心イニシエーターコアの周りに樹状のβ－アラニンユニットの同心円状の殻（世代）を生成する２工程の反復反応シーケンスを包含する。このＰＡＭＡＭコア－殻構造様式は、付加された殻（世代）の関数として直径が線形的に成長する。その一方で、その表面基は、樹状－分枝の数学に従って各世代で指数関数的に増幅する。その開示されるデンドリマーの例示的な表面基は、－ＯＨ基であり、これは、例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）および（Ｉ－ｂ）において以下に示される。そのデンドリマーは、５種の異なるコアタイプおよび１０種の官能性表面基を有する世代Ｇ１～１０であり得る。そのデンドリマーは、範囲がＧ２～Ｇ１０（例えば、Ｇ２～Ｇ６またはＧ４～Ｇ５）のものであり得、種々のＧのレベルの混合物もまた可能である。ある種の実施形態において、そのＰＡＭＡＭデンドリマーは、ヒドロキシル表面基を有するＧ４デンドリマーである。ある種の実施形態において、そのデンドリマーは、標的化リガンド（例えば、アプタマー、抗体またはタンパク質（もしくはそのフラグメント））を含まない。
ある種の実施形態において、本開示の主題は、式（Ｉ）のデンドリマー：
Figure 0007178108000004
 を提供し、ここでＸは、Ｇ２～Ｇ１０ポリ（アミドアミン）（ＰＡＭＡＭ）デンドリマーであり；Ｌ１およびＬ２は、各々独立して、Ｃ１－Ｃ１２アルキレニル、Ｃ１－Ｃ１２アルケニレニル、またはＣ１－Ｃ１２アルキニレニルであり；Ｚは、フルオロフォアであり；Ｙは、酸化的ストレスプローブであり；Ｒ１は、水素またはアルキルであり；ｎは、１～１００であり；ｐは、０～１００であり；そしてｍは、１６～４０００である。
本明細書で開示されるデンドリマーは、フルオロフォアを含む。そのフルオロフォアは、そのＰＡＭＡＭデンドリマーの末端を通じて、例えば、そのデンドリマー表面上に存在する多数のヒドロキシル基を通じて共有結合的に連結され得る。このタイプの結合は、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）および（Ｉ－ｂ）において、そのデンドリマーに共有結合的に結合されるエステル結合として示される。ある種の実施形態において、そのデンドリマーの末端基のうちの約０．１％～約２０％は、フルオロフォアに共有結合的に連結される（例えば、約１％～約２０％、約１％～約１０％、または約０．１％～約５％）。
そのヒドロキシル末端化ＰＡＭＡＭデンドリマーおよびフルオロフォアを含めることの組み合わせは、その開示されるデンドリマーが血管造影適用、特に、網膜血管造影のために有用であることを可能にする。任意の適切なフルオロフォアは、これが血管造影適用に有用なデンドリマーをなお提供する限りにおいて、本明細書で開示されるデンドリマーにおいて使用され得る。フルオロフォアの例としては、インドシアニングリーン、フルオレセイン（例えば、フルオレセインイソシアネート）、ボロン－ジピロメテン、ローダミン、およびローズベンガルが挙げられるが、これらに限定されない。これらの色素は、種々の眼の画像化目的（例えば、蛍光血管造影）および角膜炎症の等級付け（特にドライアイにおいて）のために使用され得る。そのデンドリマーは、１より多くのフルオロフォアを含み得、１より多くのタイプのフルオロフォアを含み得る。ある種の実施形態において、そのデンドリマーは、以下からなる群より選択されるフルオロフォア（例えば、Ｚ）を含む：
Figure 0007178108000005
 およびこれらの組み合わせ。
そのデンドリマーは、酸化的ストレスプローブを含み得る。本明細書で使用される場合、用語「酸化的ストレスプローブ（ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｐｒｏｂｅ）」とは、酸化的ストレスの存在に起因して蛍光を発し得る蛍光作用物質をいう。例えば、酸化的ストレスプローブは、活性酸素種（例えば、ペルオキシド（例えば、過酸化水素）、スーパーオキシド、ヒドロキシルラジカルおよび／または一重項酸素）の存在によって引き起こされる酸化的ストレスに起因して蛍光を発し得る蛍光作用物質をいい得る。酸化的ストレスは炎症性細胞において顕著であることから、後の時点でこれらの領域を画像化することは、臨床医に、疾患のステージ、および／または潜在的な血管新生が発生し得る正確な位置に関する有用な情報を提供し得る。この情報は、臨床医が、光凝固または光ダイナミック療法のためのレーザー処置を方向付けるのに役立ち得る。よって、適切な画像化剤を（細胞レベルの炎症および酸化的ストレスを評価するために）そのデンドリマーに結合させることによって、眼の脈管構造（例えば、網膜、脈絡膜など）は、長時間画像化され得、疾患進行において定量され得る。さらに、感光性薬剤または放射線感受性薬剤をそのデンドリマーに結合させることによって、特定の細胞が、外部刺激（例えば、放射線、光ダイナミック療法）を通じて操作され得る。酸化的ストレスの下にある細胞においてＨ２Ｏ２の存在下で蛍光を発し得る多くの酸化的ストレスプローブが同定されている（４－ニトロチロシン、マロンアルデヒド、８－イソプロスタン、７－エチル－１０－ヒドロキシカンプトテシン、４－ヒドロキシ－２－ノネナールなどが挙げられるが、これらに限定されない）。これらの色素は、蛍光血管造影を介して炎症および酸化的ストレスを画像化するためのさらなるプローブとして、そのデンドリマー表面に共有結合的に（例えば、ヒドロキシル基を通じて）結合体化され得る。そのデンドリマーは、１より多くの酸化的ストレスプローブを含み得、１より多くのタイプの酸化的ストレスプローブを含み得る。ある種の実施形態において、その酸化的ストレスプローブ（例えば、Ｙ）は、７－エチル－１０－ヒドロキシカンプトテシン、４－ヒドロキシ－２－ノネナール、ニトロチロシン、８－ヒドロキシ－２’－デオキシグアノシン、マロンアルデヒド、８－イソプロスタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
式（Ｉ）のデンドリマーのある種の実施形態において、Ｘは、Ｇ２～Ｇ６ ＰＡＭＡＭデンドリマーであり；Ｌ１およびＬ２は、各々独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレニル、Ｃ１－Ｃ６アルケニレニル、またはＣ１－Ｃ６アルキニレニルであり；ｎは、１～１０の整数であり；ｐは、１～１０の整数であり；そしてｍは、１～２５０の整数である。
式（Ｉ）のデンドリマーのある種の実施形態において、Ｌ１およびＬ２は、各々独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレニルであり；ｎは、１～５の整数であり；そしてｐは、１～５の整数である。
ある種の実施形態において、このデンドリマーは、式（Ｉ－ａ）：
Figure 0007178108000006
 を有し、ここでＸは、Ｇ２～Ｇ１０ ＰＡＭＡＭデンドリマーであり；Ｌ１およびＬ２は、各々独立して、Ｃ１－Ｃ１２アルキレニル、Ｃ１－Ｃ１２アルケニレニル、またはＣ１－Ｃ１２アルキニレニルであり；Ｚは、フルオロフォアであり；ｎは、１～１００の整数であり；そしてｍは、１６～４０００の整数である。
式（Ｉ－ａ）のデンドリマーのある種の実施形態において、Ｘは、Ｇ２～Ｇ６ ＰＡＭＡＭデンドリマーであり；Ｌ１およびＬ２は、各々独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレニル、Ｃ１－Ｃ６アルケニレニル、またはＣ１－Ｃ６アルキニレニルであり；ｎは、１～１０の整数であり；そしてｍは、１～２５０の整数である。
式（Ｉ－ａ）のデンドリマーのある種の実施形態において、Ｌ１およびＬ２は、各々独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレニルであり；そしてｎは、１～５の整数である。
ある種の実施形態において、そのデンドリマーは、式（Ｉ－ｂ）：
Figure 0007178108000007
 を有し、ここでＸは、Ｇ２～Ｇ１０ ＰＡＭＡＭデンドリマーであり；Ｚは、フルオロフォアであり；ｎは、１～１００の整数であり；そしてｍは、１６～４０００の整数である。
式（Ｉ－ｂ）のデンドリマーのある種の実施形態において、Ｘは、Ｇ２～Ｇ６ ＰＡＭＡＭデンドリマーであり；ｎは、１～１０の整数であり；そしてｍは、１～２５０の整数である。
式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、および／または（Ｉ－ｂ）のデンドリマーのある種の実施形態において、Ｘは、Ｇ４ ＰＡＭＡＭデンドリマーであり；ｎは、２であり；そしてｍは、６２である。
ある種の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、および／または（Ｉ－ｂ）のデンドリマーは、以下からなる群：
Figure 0007178108000008
 より選択され、ここでＸは、Ｇ４ ＰＡＭＡＭデンドリマーである。
Ｂ．血管造影を行うための方法
別の局面において、血管造影、特に、網膜血管造影を行うための方法が開示される。網膜血管造影は、蛍光色素および代表的には特殊な血管造影カメラを使用して、眼の脈管構造（例えば、網膜および脈絡膜（例えば、眼底の一部）の循環）を検査するために使用され得る技術である。網膜血管造影は、被験体の全身循環へとその蛍光色素を投与すること、次いで、その観察される領域（例えば、網膜）から発せられた蛍光を分析することを包含する。ある種の実施形態において、分析は、その特殊な血管造影カメラを介して血管造影図を得ることによって行われ得る。
血管造影は、ＤＭＥにおいて漏出を検証しかつ位置決めするために、ならびに他の状況では、血管の健康状態および処置可能な病変を評価するために、使用される。フルオレセインおよびＩＣＧは、ＤＭＥおよびＡＭＤにおいて漏出を検証し、かつその漏出の位置への洞察をもたらすために、ならびに他の状況では、血管の健康状態および処置可能な病変を評価するために、使用される。およそ１０ｍｇ／ｋｇの色素という代表的な静脈内用量において、それらは、悪心および低血圧を含む副作用と関連し、他の薬物と相互作用し得る。フルオレセインおよびＩＣＧはともに、肝臓または腎臓のいずれかで代謝され、これは、画像化剤にとっては理想的でない。
上記で詳述されるように、現在の方法は、フルオレセインおよびＩＣＧ色素に依拠し、これらは、関連した欠点（素早いクリアランス、低感度など）を有する。共有結合的に連結されたフルオロフォアを有するその開示されるデンドリマーは、以下によって、前述の遊離色素と関連する問題を克服し得る：１）その罹患した領域を明りょうに描写することができるように、その病的／傷害された領域に選択的であること；２）増強されたコントラスト（遊離色素と比較して）を提供すること；および３）感度を改善し、これが、種々の患者間の種々の眼の疾患（例えば、ＤＲまたはＡＭＤ）の程度において差異の定量を可能にし得ること。そのデンドリマーの利点に起因して、それらは、大きな領域にわたって、漏出性の血管から遠いとしても、空間的な炎症促進性の分布への価値ある洞察を、ならびに長期的に炎症の程度への洞察をもたらし得、それによって、治療への応答をモニターするために使用され得る。それらはまた、網膜の種々の領域にわたって分析および定量され得、差次的な局所的炎症、浮腫、血管障害、および／または微細動脈瘤への価値ある洞察をもたらす。
被験体（必要性のある）で血管造影を行うためのその開示される方法は、その被験体に組成物を投与する工程を包含し、ここでその組成物は、本明細書で開示されるとおりのデンドリマーを含む。その方法は、その被験体の眼の脈管構造において発せられる蛍光を観察および／または定量する工程をさらに包含する。ある種の実施形態において、その方法は、その被験体の眼の網膜、脈絡膜、または両方において発せられた蛍光を観察および／または定量する工程を包含する。
ある種の実施形態において、その組成物は、フルオロフォアに共有結合的に連結されたヒドロキシル末端化ポリ（アミドアミン）（ＰＡＭＡＭ）デンドリマーを含む。ある種の実施形態において、そのフルオロフォアは、インドシアニングリーン、フルオレセインまたはこれらの組み合わせを含む。ある種の実施形態において、その組成物は、上記で記載されるとおりの式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）および／または（Ｉ－ｂ）を有するデンドリマーを含む。
その組成物は、種々の直径のデンドリマーを含み得、これらは、それらのサイズに一部起因して、別個の脈管構造位置に局在し得る。その組成物は、２つ、３つ、または４つの異なるセットのデンドリマーを含み得、各々独立して、特定の直径サイズ範囲を有する。例えば、その組成物は、約１ｎｍ～約８ｎｍのサイズ（１ｎｍ、２ｎｍ、３ｎｍ、４ｎｍ、５ｎｍ、６ｎｍ、７ｎｍ、および８ｎｍを含む）を有する第１のセットのデンドリマー、および約１２ｎｍ～約２０ｎｍのサイズ（１２ｎｍ、１３ｎｍ、１４ｎｍ、１５ｎｍ、１６ｎｍ、１７ｎｍ、１８ｎｍ、１９ｎｍ、および２０ｎｍを含む）を有する第２のセットのデンドリマーを含み得る。さらに、その組成物は、これらに結合した種々のフルオロフォアを有するデンドリマーを含み得る。例えば、その組成物は、１つのサイズを有しかつ第１のフルオロフォアを有する第１のセットのデンドリマー、およびその第１のセットとは異なるサイズを有しかつその第１のフルオロフォアとは同様に異なる第２のフルオロフォアを有する第２のセットのデンドリマーを含み得る。よって、そのデンドリマーの少なくともサイズおよび結合したフルオロフォアは、血管造影の間に眼の脈管構造のより詳細な情報を提供するために使用され得る。
その組成物は、そのデンドリマーに加えて、他の構成要素を含み得る。例えば、その組成物は、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、以下で記載されるもの）をさらに含み得る。ある種の実施形態において、その組成物は、以下で記載されるとおりの薬学的組成物である。
その組成物は、被験体、疾患などに依存して、種々の時点で投与され得る。例えば、その組成物は、２８日間の期間にわたって、任意の適切な間隔で、１日に１～４回投与され得る。その組成物はまた、２８日間の期間にわたって、被験体の正確な分析を可能にし得る任意の適切な間隔で、１～１０回（合計）投与され得る。その組成物の投与から出発して、その方法は、約１０秒間～約２８日間の期間（例えば、約１０秒間～約２１日間、約１０秒間～約１時間、約１分間～約３０分間、または約１日間～約２１日間）にわたって行われ得る。ある種の実施形態において、その方法は、その組成物の単回投与を包含し、少なくとも２１日間にわたって行われる。その方法が行われている最中の時間枠の中で、その被験体の網膜において発せられた蛍光を観察および／または定量する工程が、任意の適切な回数行われ得る。例えば、その方法が少なくとも２１日間にわたって行われる実施形態において、その被験体の網膜において発せられた蛍光を観察および／または定量する工程は、１日に１回、１日に２回、２日ごとに１回、３日ごとに１回など、行われ得る。
その組成物は、その被験体、疾患などに依存して、種々の投与量で投与され得る。その組成物は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの投与量（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ）で投与され得る。ある種の実施形態において、その組成物は、２０ｍｇ／ｋｇもしくはこれより低い、１８ｍｇ／ｋｇもしくはこれより低い、１６ｍｇ／ｋｇもしくはこれより低い、１４ｍｇ／ｋｇもしくはこれより低い、１２ｍｇ／ｋｇもしくはこれより低い、１０ｍｇ／ｋｇもしくはこれより低い、８ｍｇ／ｋｇもしくはこれより低い、６ｍｇ／ｋｇもしくはこれより低い、または４ｍｇ／ｋｇもしくはこれより低い投与量で投与される。ある種の実施形態において、その組成物は、０．１ｍｇ／ｋｇもしくはこれより高い、１ｍｇ／ｋｇもしくはこれより高い、２ｍｇ／ｋｇもしくはこれより高い、４ｍｇ／ｋｇもしくはこれより高い、６ｍｇ／ｋｇもしくはこれより高い、８ｍｇ／ｋｇもしくはこれより高い、または１０ｍｇ／ｋｇもしくはこれより高い投与量で投与され得る。
網膜血管造影は、多くの眼の疾患において眼の脈管構造（例えば、血液関門の完全性）を分析するために使用され得る。被験体における血液関門機能不全は、デンドリマーが被験体の血管から漏れていることを観察することによって、検出および定量され得る。そのデンドリマーは、血液関門機能不全の程度の検出および診断を可能にする。従って、血液関門の外側で検出される標識のタイプ、およびいくつかの実施形態では、濃度は、このような診断を容易にする。
このような機能不全を定量するために、多くの値が、眼の脈管構造において分析される蛍光に基づいて割り当てられ得る。例えば、本質的に、デンドリマーの漏れ（ｅｓｃａｐｅ）が検出されない場合、その血液関門は、グレード０または機能不全の血液関門を有しないと同定され得る。非常に小さなデンドリマーまたは非常に少量のデンドリマーの血管から漏れている場合、その血液関門は、グレード１または軽度に機能不全の血液関門を有すると同定され得る。わずかに大きなデンドリマーまたはわずかに多量のデンドリマーが血管から漏れている場合、その血液関門は、グレード２または中程度に機能不全の血液関門を有すると同定され得る。幾分大きなデンドリマーまたは幾分多量のデンドリマーが血管から漏れている場合、その血液関門は、グレード３または幾分重篤な機能不全の血液関門を有すると同定され得る。さらに大きなデンドリマーまたはさらに多量のデンドリマーが血管から漏れている場合、その血液関門は、グレード４または非常に重篤な機能不全の血液関門を有すると同定され得るなど。
血液関門機能不全（眼の）の例としては、糖尿病網膜症、黄斑変性、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）の眼への感染、網膜炎、脈絡膜虚血、急性分節状脈絡膜虚血（ａｃｕｔｅ ｓｅｃｔｏｒｉａｌ ｃｈｏｒｏｉｄａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ）、および虚血性視神経症が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ある種の実施形態において、その被験体は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜色素変性、視神経炎、感染（例えば、ＣＭＶ感染）、ぶどう膜炎、類肉腫、鎌状赤血球症、網膜剥離、側頭動脈炎、網膜虚血、脈絡膜虚血、脈絡膜虚血、虚血性視神経症、動脈硬化性網膜症、高血圧性網膜症、網膜動脈閉塞症（ｒｅｔｉｎａｌ ａｒｔｅｒｙ ｂｌｏｃｋａｇｅ）、網膜静脈閉塞症（ｒｅｔｉｎａｌ ｖｅｉｎ ｂｌｏｃｋａｇｅ）、低血圧症、糖尿病網膜症、黄斑浮腫、脈絡膜血管新生、またはこれらの組み合わせを有する。ある種の実施形態において、その被験体は、ＡＭＤおよび／または糖尿病網膜症を有する。
よって、本明細書で開示されるデンドリマーおよび方法は、炎症したおよび／または漏出性の（例えば、浮腫）脈管構造を含む、網膜において病的な脈管構造を同定するために使用され得る。さらに、そのデンドリマーおよび方法は、上述で列挙した疾患がどのステージにあるかを同定し得る。上述のように、酸化的ストレスマーカーを含むデンドリマーは、長期的な時点で観察および／または定量され得、その疾患のステージおよび／または潜在的な血管新生発生の正確な位置に関するより深い情報を臨床医に提供し得る。例えば、その方法は、その被験体が、早期ステージの眼の疾患を有するかまたは後期ステージの眼の疾患を有するかを同定する工程を包含し得る。
その方法はまた、眼の脈管構造を特徴づけるために使用される当該分野で公知の他の方法（例えば、光干渉断層撮影法（ＯＣＴ））と組み合わされ得る。例えば、その方法は、被験体でＯＣＴを行う工程をさらに包含し得る。
その方法によって提供される疾患状態の同定および特徴付けは、次に、臨床医がその処置の必要性のある被験体を同定することを可能にし得る。例えば、その方法は、その被験体を、疾患を有すると同定する工程、それによって、その被験体を、上記疾患の処置を必要とするとして同定する工程をさらに包含し得る。よって、その方法は、その被験体を、眼の疾患に関して処置を必要とするとして同定する工程をさらに包含し得る。さらに、その方法は、（眼の疾患の処置を必要とするとして同定された）その被験体に、有効量の治療剤を投与する工程をさらに包含し得る。
その治療剤は、上記で同定された疾患を改善する任意の適切な薬剤であり得る。治療剤は、宿主生物における疾患、障害、または状態の発生または進行を減少させ得るか、抑制し得るか、減弱させ得るか、減らし得るか、停止させ得るか、または安定化させ得る。例えば、その治療剤は、炎症性および／もしくは血管新生の疾患、または酸化的ストレス関連の疾患を処置し得る薬剤であり得る。本開示の方法において使用され得る治療剤の非限定的な例としては、非ステロイド性薬物クラス（ＮＳＡＩＤ）の中の薬物が挙げられる。本発明の方法において使用されるＮＳＡＩＤＳの例としては、メフェナム酸、アスピリン、ジフルニサル、サルサレート、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン（Ｄｅａｃｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ（ｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、スルホンアニリド、ニメスリド、ニフルム酸、およびリコフェロンが挙げられる。他の抗炎症性薬剤としては、ステロイド（例えば、メチルプレドニゾン、デキサメタゾン）、非ステロイド性抗炎症薬剤（ＣＯＸ－２インヒビターが挙げられる）、コルチコステロイド抗炎症性薬剤、金化合物抗炎症剤、免疫抑制抗炎症剤および抗血管新生薬剤、サリチレート抗炎症剤、ラニビズマブ、ミノサイクリン、抗ＶＥＧＦ薬剤（アフリベルセプトが挙げられる）、およびラパマイシンが挙げられる。その治療剤はまた、抗体（例えば、ダクリズマブ、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、ラニビズマブ）（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、バシリキシマブ、ラニビズマブ、およびペガプタニブナトリウムまたはＳＮ５０のようなペプチド、ならびにＮＦκβのアンタゴニストを含み得る。さらに、その治療剤は、抗酸化剤（例えば、Ｎ－アセチルシステイン）、ω－３脂肪酸誘導体（例えば、消散性（ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ））およびニューロプロテクチン－Ｄ１（ＮＰＤ１）を含み得る。
治療剤の、「治療上有効な量」にあるような用語「有効量」とは、所望の生物学的応答を誘発するために必要な薬剤の量をいう。当業者によって認識されるように、薬剤の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達されるべき薬剤、薬学的組成物の組成、標的組織または細胞などのような要因に依存して変動し得る。より詳細には、用語「有効量」とは、所望の効果を生じるために、例えば、疾患、障害、もしくは状態（例えば、眼の脈管構造に関連した疾患、状態、もしくは障害）の重篤度、持続時間、進行、もしくは始まり、またはその１もしくはこれより多くの症状を低減または改善するために；疾患、障害、もしくは状態の発達を防止する、疾患、障害、もしくは状態の退縮を引き起こすために；疾患、障害、もしくは状態と関連する症状の再発、発生、始まりもしくは進行を防止するか、または別の治療の予防的もしくは治療的効果を増強もしくは改善するために十分な量をいう。
用語「投与すること」とは、本明細書で使用される場合、被験体とその開示されるデンドリマーを含む組成物とを接触させることをいう。その組成物は、その被験体および調べている最中の特定の疾患、障害、もしくは状態に依存して、当該分野で公知の種々の方法を使用して投与され得る。その投与は、例えば、静脈内注入；静脈内、腹腔内、筋肉内、眼内、または動脈内による注射によって行われ得る。ある種の実施形態において、その組成物の投与は、その組成物をその被験体の脈管構造へと静脈内注射することを含む。
その組成物の投与は、全身投与であり得る。語句「全身投与（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」および「全身に投与される」とは、本明細書で使用される場合、眼の脈管構造へと直接以外の、化合物、薬物または他の物質の投与であって、その結果、それがその患者の系に入り、従って、代謝および他の類似のプロセスを受ける投与（例えば、皮下投与）をいう。
それらの多くの実施形態において開示される方法の被験体は、望ましくはヒト被験体であるが、本明細書で記載される方法が全ての脊椎動物種に関して有効であり、全ての脊椎動物種が用語「被験体」の中に含まれることが意図されることは、理解されるべきである。よって、「被験体」は、医療目的のためにヒト被験体を含み得る。適切な動物被験体としては、哺乳動物が挙げられ、霊長類（例えば、ヒト、サル、類人猿、テナガザル、チンパンジー、オランウータン、マカクなど）；ウシ（例えば、畜牛、雄牛など）；ヒツジ（ｏｖｉｎｅ）（例えば、ヒツジ（ｓｈｅｅｐ）など）；ヤギ（ｃａｐｒｉｎｅ）（例えば、ヤギ（ｇｏａｔ）など）；ブタ（ｐｏｒｃｉｎｅ）（例えば、ブタ（ｐｉｇ）、食用豚など）；ウマ（ｅｑｕｉｎｅ）（例えば、ウマ（ｈｏｒｓｅ）、ロバ、シマウマなど）；ネコ（野生のネコおよび家畜化されたネコが挙げられる）；イヌ（ｃａｎｉｎｅ）（イヌ（ｄｏｇ）が挙げられる）；ウサギ目の動物（ウサギ、アナウサギなどが挙げられる）；および齧歯類（マウス、ラット、モルモットなどが挙げられる）が挙げられるが、これらに限定されない。動物は、トランスジェニック動物であり得る。いくつかの実施形態において、その被験体は、ヒト（胎児、新生児、乳児、若年者、および成人の被験体が挙げられるが、これらに限定されない）である。さらに、「被験体」は、疾患、障害、または状態に罹患しているかまたは罹患していると疑われる患者を含み得る。従って、用語「被験体」および「患者」は、本明細書で交換可能に使用される。
Ｃ．薬学的組成物
別の局面において、薬学的に受容可能なキャリアと混合した状態にある式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）および／または（Ｉ－ｂ）のデンドリマーの薬学的組成物が開示される。その薬学的組成物は、本明細書で開示される血管造影を行う方法において被験体、例えば、ヒト被験体に投与され得る。本明細書で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」とは、生理学的に受容可能な希釈剤（水、リン酸緩衝化生理食塩水、または生理食塩水が挙げられるが、これらに限定されない）に言及し、ある種の実施形態においては、アジュバントを含み得る。受容可能なキャリア、賦形剤、または安定化剤は、使用される投与量および濃度においてレシピエントに対して非毒性であり、緩衝液（例えば、ホスフェート、シトレート、および他の有機酸）；抗酸化剤（アスコルビン酸、ＢＨＡ、およびＢＨＴが挙げられる）；低分子量（約１０残基未満の）ポリペプチド；タンパク質（例えば、血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン）；親水性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）、アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、またはリジン）；モノサッカリド、ジサッカリド、および他の炭水化物（グルコース、マンノースまたはデキストリンが挙げられる）；キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）；糖アルコール（例えば、マンニトールまたはソルビトール）；塩形成する対イオン（例えば、ナトリウム）；ならびに／または非イオン性界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、またはＰＥＧ）を含み得る。
インビボ投与のために使用されるべき組成物は、無菌でなければならず、これは、凍結乾燥および再構成の前または後に、滅菌濾過膜を通した濾過によって達成され得る。治療用の組成物は、滅菌アクセスポートを有する容器（例えば、皮下注射針によって穿刺可能なストッパーを有する静脈内液剤バッグまたはバイアル）の中に入れられ得る。
その開示される薬学的組成物は、当該分野で公知の様式で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、浮揚（ｌｅｖｉｔａｔｉｎｇ）、乳化、被包、捕捉または凍結乾燥プロセスによって、製造され得る。
全身投与のための薬学的組成物は、デンドリマーの水性液剤を含む。注射のために、本開示の薬学的組成物は、水性液剤において、例えば、いくつかの実施形態において、生理学的に適合性の緩衝液（例えば、ハンクス溶液、リンゲル液、または生理学的に緩衝化された生理食塩水）中に製剤化され得る。水性の注射懸濁物は、その懸濁物の粘性を増大させる物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストラン）を含み得る。さらに、そのデンドリマーの懸濁物は、脂肪油（例えば、ゴマ油）または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリド）、またはリポソームを含み得る。必要に応じて、その懸濁物はまた、その化合物の溶解度を増大させて、高度に濃縮された液剤の調製を可能にする適切な安定化剤または薬剤を含み得る。
いくつかの実施形態において、その薬学的組成物は、凍結乾燥された散剤（必要に応じて、使用前に緩衝液と合わせられる、１ｍＭ～５０ｍＭ ヒスチジン、０．１％～２％ スクロース、２％～７％ マンニトール（４．５～５．５のｐＨ範囲）のような添加剤を含む）であり得る。
本開示の薬学的組成物中のデンドリマーの実際の投与量レベルは、特定の被験体の網膜の所望の特徴付けを達成するために有効なデンドリマーの量を得るために、その被験体に対して毒性であることなしに、変動され得る。その選択される投与量レベルは、使用される特定のデンドリマーの活性、投与経路、投与時間、使用されている特定のデンドリマーの排出速度、処置の持続時間、使用される特定のデンドリマーと組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／もしくは物質、処置されている被験体の年齢、性別、体重、状態、全身的な健康状態および以前の病歴、ならびに医療分野で周知の類似の要因を含む種々の要因に依存する。
当該分野で通常の技術を有する医師または獣医師は、血管造影を行うために必要とされる薬学的組成物の量を容易に決定および処方し得る。例えば、その医師または獣医師は、所望の効果を達成するために必要とされるものより低いレベルにおいて薬学的組成物中で使用される式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）および／または（Ｉ－ｂ）のデンドリマーの用量を開始し得、所望の効果が達成されるまでその投与量を徐々に増大させ得る。よって、投与のための投与量範囲は、必要な場合にその医師によって調節される。１つの疾患において所望の血管造影分析を達成するために必要とされる化合物の量が、別の疾患のために必要とされるデンドリマーの量とは異なり得ることは、認識される。
一般に、血管造影を行うための方法に言及して上記で列挙される投与量および投与レジメンは、その薬学的組成物にも適用され得る。
Ｄ．キット
本開示のデンドリマーおよび薬学的組成物は、血管造影方法、特に網膜血管造影における使用のためのキットへとアセンブリされ得る。ある種の実施形態において、本開示のキットは、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、および／または（Ｉ－ｂ）のデンドリマーを含む薬学的組成物を含む。特定の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、および／または（Ｉ－ｂ）のデンドリマーは、単位投与形態にある。さらなる実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、および／または（Ｉ－ｂ）のデンドリマーは、本明細書で記載されるように、薬学的に受容可能な溶媒、キャリア、賦形剤などと一緒に存在し得る。
ある種の実施形態において、その開示されるキットは、そのデンドリマーを含む薬学的組成物またはそのデンドリマーを含むための１またはこれより多くの容器（バイアル、チューブ、アンプル、ボトルなどが挙げられるが、これらに限定されない）を含む。そのデンドリマーは、溶媒和形態、懸濁形態、または粉末の形態で存在し得る。そのデンドリマーは、次いで、薬学的組成物を提供するために、その薬学的に受容可能なキャリア中で再構成され得る。その１またはこれより多くの容器はまた、適切なキャリア（例えば、ボックス、カートン、チューブなど）の中に入れて運ばれ得る。このような容器は、プラスチック、ガラス、積層された紙、金属箔、または医薬を保持するために適した他の材料から作製され得る。
ある種の実施形態において、その容器は、薬学的組成物を保持し得、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、その容器は、皮下注射針によって穿刺可能なストッパーを有する静脈内液剤バッグまたはバイアルであり得る）。代わりに、またはさらに、製造物品は、薬学的に受容可能な緩衝液（例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液）を含む第２の（または第３の）容器をさらに含み得る。それは、商業的観点およびユーザーの観点から望ましい他の材料（他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジが挙げられる）をさらに含み得る。
その開示されるキットはまた、血管造影、特に、網膜血管造影を行うために、そのデンドリマーおよび薬学的組成物を使用するための関連する指示を含み得る。ある種の実施形態において、その指示は、以下のうちの１またはこれより多くを含む：そのデンドリマーの説明；網膜血管造影を行うための投与量スケジュールおよび投与；注意書き；警告；適応症；禁忌；過量投与情報；有害反応；動物薬理学；臨床研究；および参考文献。その指示は、容器（存在する場合）上に直接、その容器に適用されるラベルとして、その容器の中にまたは容器と共に供給される別個のシート、パンフレット、カード、またはフォルダーとして印刷され得る。
Ｅ．定義
具体的な用語が本明細書で使用されるが、それらは、包括的および説明的な意味でのみ使用され、限定の目的で使用されるのではない。別段定義されなければ、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、この現在記載される主題が属する分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
用語「含む、包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」、「含む、包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ（ｓ））」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「得る、できる（ｃａｎ）」、「含む、含有する（ｃｏｎｔａｉｎ（ｓ））」およびこれらの変形は、本明細書で使用される場合、さらなる行為または構造の可能性を排除しない開放系の移行句、用語、または文言であることが意図される。単数形「１つの、ある（ａ）」、「１つの、ある（ａｎ）」、および「上記、この、その（ｔｈｅ）」は、文脈が他のものを明らかに指定しなければ、複数形への言及を含む。本開示はまた、明示的に示されていようがいまいが、本明細書で示される実施形態または要素を「含む」、それら「からなる」およびそれら「から本質的になる」他の実施形態を企図する。
用語「アルキル」とは、本明細書で使用される場合、１～１０個の炭素原子（１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、および１０個の炭素原子を含む）を含む直線状または分枝状の飽和炭化水素鎖を意味する。用語「低級アルキル」または「Ｃ１－Ｃ６－アルキル」とは、１～６個の炭素原子（１個、２個、３個、４個、５個、および６個の炭素原子を含む）を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。用語「Ｃ１－Ｃ３－アルキル」とは、１～３個の炭素原子（１個、２個、および３個の炭素原子を含む）を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、３－メチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルペンチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、およびｎ－デシルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキレニル（ａｌｋｙｌｅｎｙｌ）」とは、本明細書で使用される場合、１～５０個の炭素原子（１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０時、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個、および５０個の炭素原子を含む）の、例えば、１～５個の炭素原子（１個、２個、３個、４個、および５個の炭素原子を含む）の直鎖または分枝鎖の炭化水素に由来する二価の基をいう。アルキレニルの代表例としては、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、および－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルケニレニル（ａｌｋｅｎｙｌｅｎｙｌ）」とは、本明細書で使用される場合、２～５０個の炭素原子（２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０時、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個、および５０個の炭素原子を含む）の直鎖または分枝鎖の炭化水素に由来する二価の基であって、ここで少なくとも１個の炭素－炭素結合が二重結合であるものをいう。アルケニレニルの代表例としては、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、および－ＣＨ２ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキニレニル（ａｌｋｙｎｙｌｅｎｙｌ）」とは、本明細書で使用される場合、２～５０個の炭素原子（２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０時、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個、および５０個の炭素原子）の直鎖または分枝鎖の炭化水素に由来する二価の基であって、ここで少なくとも１個の炭素－炭素結合が三重結合であるものをいう。アルキニレニルの代表例としては、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２－および－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「独立して選択される」が使用される場合、言及されている置換基（例えば、Ｒ基（例えば、基Ｒ１、Ｒ２など）、または変数（例えば、「ｍ」および「ｎ」））は、同一であっても異なってもよい。例えば、Ｒ１およびＲ２はともに置換されたアルキルであり得るか、またはＲ１は水素であり得、Ｒ２は置換されたアルキルであり得るなど。
記号
Figure 0007178108000009
 は、ある部分の、分子の残りへの結合点を示す。
本開示の化合物の説明は、当業者に公知の化学結合の原理によって制限される。よって、１つの基が、多くの置換基のうちの１またはこれより多くによって置換され得る場合、このような置換基は、化学結合の原理と適合し、本質的に不安定でない化合物および／または周囲条件（例えば、水性の、中性の、およびいくつかの公知の生理学的条件）下でおそらく不安定であるとして当業者に公知である化合物を得るように選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に公知の化学結合の原理に従って環ヘテロ原子を介してその分子の残りに結合され、それによって、本質的に不安定な化合物を回避する。
本明細書および添付の特許請求の範囲の目的のために、別段示されなければ、量（ａｍｏｕｎｔ）、サイズ、寸法、特性、形状、製剤化、パラメーター、パーセンテージ、分量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）、特徴を表す全ての数字、ならびに本明細書および特許請求の範囲において使用される他の数値は、用語「約」が値、量または範囲にともなって明らかに明白に出現しないこともあるとしても、全ての場合に、用語「約」によって修飾されると理解されるべきである。よって、そうでないと示されなければ、以下の明細書および添付の特許請求の範囲において示される数値パラメーターは、正確であるおよび正確である必要があるのではなく、公差、換算率、丸め、測定誤差など、および本開示の主題によって得られるように求められる所望の特性に依存して、当業者に公知の他の要因を反映して、望ましい場合に近似値および／またはより大きいもしくはより小さいこともある。例えば、用語「約」は、値に言及する場合、特定された値から、いくつかの実施形態において±１００％、いくつかの実施形態において±５０％、いくつかの実施形態において±２０％、いくつかの実施形態において±１０％、いくつかの実施形態において±５％、いくつかの実施形態において±１％、いくつかの実施形態において±０．５％、およびいくつかの実施形態において±０．１％の変動を包含することが、このようなバリエーションが、その開示される方法を行うかまたはその開示される組成物を使用するために適切である場合に意味され得る。
さらに、用語「約」は、１もしくはこれより多くの数字または数値範囲とともに使用される場合、全てのこのような数字（範囲の中の全ての数字を含む）をいうことが理解されるべきであり、示される数値の上下の境界を拡張することによってその範囲を修飾する。エンドポイントによる数値範囲の記載は、その範囲内に包含される全ての数字、例えば、整数（分数を含む）（例えば、１～５の記載は、１、２、３、４、および５、ならびにその分数、例えば、１．５、２．２５、３．７５、４．１などを含む）およびその範囲内の任意の範囲を含む。
以下の実施例は、本開示の主題の代表的実施形態を実施するためのガイダンスを当業者に提供するために含まれている。本開示および当該分野の一般的技術レベルに鑑みて、当業者は、以下の実施例が例示であるに過ぎないことが意図され、その多くの変更、改変、および変化が、本開示の主題の範囲から逸脱することなく使用され得ることを認識し得る。以下に続く合成の説明および具体例は、例証目的で意図されるのみであり、他の方法によって本開示の化合物を作製するためにいかなる様式でも限定するとは解釈されるべきではない。
実施例１
デンドリマー－蛍光プローブの合成
Ｄ－ＩＣＧ結合体を、チオール－エンクリックケミストリーを使用して合成した。その結合体を、２工程反応プロセス（スキーム１を参照のこと）を使用して合成した。その第１の工程において、二官能性デンドリマーを、２または３個の一級アミン（例えば、－ＮＨ２）基でのそのデンドリマー表面の部分的改変を生じるエステル化反応を使用して合成した。その第２の工程において、インドシアニングリーン（ＩＣＧ）を、Ｄ－ＩＣＧ結合体を形成するクリック反応を使用して、そのデンドリマー表面に反応させた。その結合体を、透析を使用して精製し、１Ｈ－ＮＭＲを使用して特徴付けし、結合体の形成を確認した。ＨＰＬＣ特徴付けから、その結合体が純粋であることが確認された。蛍光分光法による特徴付けから、Ｄ－ＩＣＧの蛍光が遊離ＩＣＧのものと類似であることが確認された。
Figure 0007178108000010
他のデンドリマー－蛍光プローブを、上記で列挙されるように、スキーム１を使用して合成し得る。例えば、Ｃｙ５標識デンドリマーおよびＦＩＴＣ標識デンドリマーを、上記で列挙されるように、類似の方法によって合成し得る。
実施例２
脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）ラットモデルにおけるデンドリマー－蛍光プローブの使用
このモデルにおいて、脂質の網膜下注射を行って、ＣＮＶを実験的に誘導したところ、顕著な炎症および酸化的ストレスと関連した。３日目（脂質注射後）に、Ｃｙ５標識デンドリマー（Ｄ－Ｃｙ５）を、ラットに静脈内注射した。マクロファージ活性化およびＤ－Ｃｙ５の局在を、デンドリマー投与の７日後（例えば、１０日目）に画像化した。ＣＮＶ領域において、健康なコントロールの眼と比較して、マクロファージが顕著に増大した。これらの研究は、（１）その開示されるデンドリマーが、活性化されたミクログリア／マクロファージ（ｍｉ／ｍａ）の中でＣＮＶ領域に選択的に局在し、少なくとも２１日間保持される。（２）最小限の取り込みが、ｍｉ／ｍａにおいて、コントロールの健康な眼の中で認められることを示唆する。デンドリマー－Ｎ－アセチルシステイン（Ｄ－ＮＡＣ）結合体（２０ｍｇ／ｋｇ）での全身のデンドリマー治療は、遊離ＮＡＣおよびＰＢＳ処理コントロールと比較して、炎症性サイトカイン（ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＭＣＰ－１）を顕著に抑制することによって、ＣＮＶにおいておよそ７８％低減、およびマクロファージ蓄積においておよそ６３％低減を生じた。
網膜におけるＤ－Ｃｙ５の局在を、図１に示し得る。より詳細には、図１は、０日目に網膜下脂質を有するラット網膜フラットマウントおよび３日目に全身投与し、１０日目に画像化したＤ－Ｃｙ５の共焦点画像を示す。Ｄ－Ｃｙ５（赤色）は、炎症の領域（白丸）において活性化されたミクログリア（緑色、白色矢印）および肥大ＲＰＥに共局在することが見出された。血管をレクチンで染色した（青色）；ミクログリア／マクロファージをＩｏｎｉｓｅｄ Ｃａｌｃｉｕｍ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｄａｐｔｅｒ １分子（Ｉｂａ－１）で染色した（緑色）。
実施例３
網膜炎症および酸化的ストレスの長時間の画像化のためのデンドリマー－蛍光プローブの使用
デンドリマー蛍光プローブを、網膜炎症および酸化的ストレスの長時間の画像化におけるそれらの適用に関して調査した。この実施例は、デンドリマー－ＦＩＴＣ（Ｄ－ＦＩＴＣ）がより良好な分解能とともに、脂質を注射したラットＣＮＶモデルにおいて、遊離ＦＩＴＣ（フルオレセイン）と比較して、漏出性の血管に関してさらなる情報を生じることを示す。脂質を、ブラウンノルウェイラットにおいて網膜下注射を介して０日目に注射し、その蛍光血管造影図の画像化を、２１日目に行った。そのラットに麻酔をかけ、フルオレセインナトリウムまたはＤ－ＦＩＴＣ（５ｍｇ／ｋｇ）を投与し、そのラットを、種々の時点（１０分間、１時間および４時間）において、Ｍｉｃｒｏｎ－３眼底顕微鏡の下で４８８フィルターを使用して画像化した。Ｄ－ＦＩＴＣ眼底血管造影は、デンドリマーが遊離ＦＩＴＣと比較して異なって生体分布することを示した。遊離ＦＩＴＣは灌流し、１時間以内に迅速に網膜から消失する。注射後早期の時点（１０分間）で、遊離ＦＩＴＣは、炎症の領域において網膜血管から漏出し（図２、白色矢印）、蛍光バックグラウンドを引き起こし、それによって、漏出性の血管の正確な位置を不明りょうにした。他方で、Ｄ－ＦＩＴＣ血管造影図は、空間的な分解能を示し、その漏出性の血管からのみ灌流を示した。興味深いことに、この効果は、４時間および４時間を超えて持続したのに対して、遊離ＦＩＴＣ注射は、非特異的な灌流およびクリアランスを生じた。
次世代血管造影（例えば、その開示されるデンドリマー）は、ＩＣＧまたはフルオレセインを使用して、例えば、以下の多くの方法において血管造影を改善し得る：（１）代謝なしに循環から無傷のままＩＣＧ／ＦＡを一掃する；（２）罹患した領域を明りょうに描写することができるように、それらを傷害された領域に対して選択的にする；（３）顕著なコントラストを提供する；および（４）感度を改善し、異なる患者間でＤＲまたはＡＭＤの程度の差異の定量を可能にする。本明細書で開示されるデンドリマーは、全身循環から、脈絡膜および網膜の傷害された領域に特異的に局在し得ると同時に、腎臓を通じてオフターゲット器官から容易に一掃される、樹状で生体適合性のナノ構造化したポリマーである。病理の存在下での、遊離ＦＩＴＣ／ＩＣＧおよびＤ－ＦＩＴＣ／Ｄ－ＩＣＧの差次的な眼の分布は、ＤＲおよびＡＭＤの全ての相の血管造影を顕著に増強し得る。ＦＩＴＣ／ＩＣＧをそのデンドリマーに結合体化することは、ＦＡおよびＩＣＧＡベースの画像化法の分解能および定量を改善し得る。
デンドリマーベースの蛍光プローブをまた、以下の理由から、網膜炎症および酸化的ストレスの長時間の画像化に関して調査した：（ｉ）デンドリマーベースの血管造影が、明確な洞察、ならびに網膜血管新生および病理の領域の正確な位置を提供する、ならびに（ｉｉ）全身に投与されたデンドリマーは、炎症領域における活性化ミクログリアを標的とし、局在する。よって、いかなるある特定の理論にも拘束されることは望まないが、その開示されるデンドリマープローブは、網膜炎症および酸化的ストレスの長時間の画像化のために利用され得ると考えられた。
その開示されるデンドリマーに関して、多価であること（例えば、そのデンドリマー表面上に多数の－ＯＨ基がある）は、酸化的ストレス環境において蛍光を発し得る蛍光作用物質を結合体化するために利用され得る。酸化的ストレスは炎症性細胞において顕著であることから、後の時点でこれらの領域を画像化することによって、臨床医には、調査した疾患のステージ、潜在的な血管新生が発生し得る正確な座標に関してより深い情報が提供され得る。この情報は、光凝固または光ダイナミック療法の適用においてレーザーを方向付けるために臨床医に役立ち得る。例えば、臨床医は、血管新生の種々のグレードの定量を可能にし得る網膜内の改善されたコントラストに伴って、新生血管および炎症の領域を同定し得る。
酸化的ストレスを受けている細胞においてＨ２Ｏ２の存在下で蛍光を発する多くのプローブが同定されている（例えば、４－ニトロチロシン、マロンアルデヒド、８－イソプロスタン、７－エチル－１０－ヒドロキシカンプトテシン、４－ヒドロキシ－２－ノネナールなど）。これらの色素は、炎症および酸化的ストレスを、蛍光血管造影を介して画像化するためのさらなるプローブとして、そのデンドリマー表面に共有結合的に結合体化され得る。スキーム２（以下に示される）は、酸化的ストレスおよび炎症を画像化するための種々の蛍光プローブを示す。
病理の存在下での、遊離ＦＩＴＣ／ＩＣＧおよびＤ－ＦＩＴＣ／Ｄ－ＩＣＧの差次的な眼の分布は、ＤＲおよびＡＭＤの全ての相の血管造影を顕著に増強し得る。ＦＩＴＣ／ＩＣＧをそのデンドリマーに結合体化することは、ＦＡおよびＩＣＧＡベースの画像化法の分解能および定量を改善し得る。
Figure 0007178108000011
参考文献
本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、本開示の主題が関連する分野の当業者のレベルを示す。全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、各個々の刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献が参考として援用されることが具体的にかつ個々に示されているのと同程度に、本明細書に参考として援用される。多くの特許出願、特許、および他の参考文献が本明細書で言及されるが、このような参考文献は、これらの文書のうちのいずれも当該分野の一般的な技術常識の一部を構成するという承認を構成しないことは、理解される。本明細書と援用される参考文献のうちのいずれかとの間で矛盾がある場合には、本明細書（援用される参考文献に基づき得る、その任意の補正を含む）が優先するものとする。用語の標準的な分野で許容された意味は、別段示されなければ、本明細書で使用される。種々の用語の標準的な略語が、本明細書で使用される。
Figure 0007178108000012
Figure 0007178108000013
前述の主題は、理解を明瞭にする目的で例証および例示によっていくらか詳細に記載されてきたが、ある種の変更および改変が添付の特許請求の範囲内で実施され得ることは、当業者によって理解される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）：
Figure 0007178108000014
のデンドリマーであって、ここで
Ｘは、Ｇ２～Ｇ１０ポリ（アミドアミン）（ＰＡＭＡＭ）デンドリマーであり；
Ｌ １ およびＬ ２ は、各々独立して、Ｃ １ －Ｃ １２ アルキレニル、Ｃ １ －Ｃ １２ アルケニレニル、またはＣ １ －Ｃ １２ アルキニレニルであり；
Ｚは、フルオロフォアであり；
Ｙは、酸化的ストレスプローブであり；
Ｒ １ は、水素またはアルキルであり；
ｎは、１～１００の整数であり；
ｐは、０～１００の整数であり；そして
ｍは、１６～４０００の整数である、
デンドリマー。
（項目２）
Ｘは、Ｇ２～Ｇ６ ＰＡＭＡＭデンドリマーであり；
Ｌ １ およびＬ ２ は、各々独立して、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキレニル、Ｃ １ －Ｃ ６ アルケニレニル、またはＣ １ －Ｃ ６ アルキニレニルであり；
ｎは、１～１０の整数であり；
ｐは、１～１０の整数であり；そして
ｍは、１～２５０の整数である、
項目１に記載のデンドリマー。
（項目３）
Ｌ １ およびＬ ２ は、各々独立して、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキレニルであり；
ｎは、１～５の整数であり；そして
ｐは、１～５の整数である、
項目１または２のいずれかに記載のデンドリマー。
（項目４）
Ｙは、各出現において、７－エチル－１０－ヒドロキシカンプトテシン、４－ヒドロキシ－２－ノネナール、ニトロチロシン、８－ヒドロキシ－２’－デオキシグアノシン、マロンアルデヒド、８－イソプロスタン、およびこれらの組み合わせからなる群より独立して選択される、項目１～３のいずれかに記載のデンドリマー。
（項目５）
式（Ｉ－ａ）：
Figure 0007178108000015
を有し、ここで
Ｘは、Ｇ２～Ｇ１０ポリ（アミドアミン）（ＰＡＭＡＭ）デンドリマーであり；
Ｌ １ およびＬ ２ は、各々独立して、Ｃ １ －Ｃ １２ アルキレニル、Ｃ １ －Ｃ １２ アルケニレニル、またはＣ １ －Ｃ １２ アルキニレニルであり；
Ｚは、フルオロフォアであり；
ｎは、１～１００の整数であり；そして
ｍは、１６～４０００の整数である、
項目１に記載のデンドリマー。
（項目６）
Ｘは、Ｇ２～Ｇ６ ＰＡＭＡＭデンドリマーであり；
Ｌ １ およびＬ ２ は、各々独立して、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキレニル、Ｃ １ －Ｃ ６ アルケニレニル、またはＣ １ －Ｃ ６ アルキニレニルであり；
ｎは、１～１０の整数であり；そして
ｍは、１～２５０の整数である、
項目５に記載のデンドリマー。
（項目７）
Ｌ １ およびＬ ２ は、各々独立して、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキレニルであり；そして
ｎは、１～５の整数である、
項目５または項目６のいずれかに記載のデンドリマー。
（項目８）
式（Ｉ－ｂ）：
Figure 0007178108000016
を有し、ここで
Ｘは、Ｇ２～Ｇ１０ ＰＡＭＡＭデンドリマーであり；
Ｚは、フルオロフォアであり；
ｎは、１～１００の整数であり；そして
ｍは、１６～４０００の整数である、
項目１に記載のデンドリマー。
（項目９）
Ｘは、Ｇ２～Ｇ６ ＰＡＭＡＭデンドリマーであり；
ｎは、１～１０の整数であり；そして
ｍは、１～２５０の整数である、
項目８に記載のデンドリマー。
（項目１０）
Ｘは、Ｇ４ ＰＡＭＡＭデンドリマーであり；
ｎは、２であり；そして
ｍは、６２である、
項目１～９のいずれかに記載のデンドリマー。
（項目１１）
Ｚは、各出現において、インドシアニングリーン、フルオレセインイソチオシアネート、ボロン－ジピロメテン、ローダミン、ローズベンガル、およびこれらの組み合わせからなる群より独立して選択される、項目１～１０のいずれかに記載のデンドリマー。
（項目１２）
前記デンドリマーは、
Figure 0007178108000017
であり、
ここでＸは、Ｇ４ ＰＡＭＡＭデンドリマーである、項目１～１１のいずれかに記載のデンドリマー。
（項目１３）
前記デンドリマーは、約１ｎｍ～約２０ｎｍの直径を有する、項目１～１２のいずれかに記載のデンドリマー。
（項目１４）
前記デンドリマーの末端基のうちの約０．１％～約２０％は、フルオロフォアに共有結合的に連結される、項目１～１３のいずれかに記載のデンドリマー。
（項目１５）
血管造影を必要とする被験体に対して血管造影を行うための方法であって、前記方法は、
－前記被験体に、項目１～１４のいずれかに記載のデンドリマーを含む組成物を投与する工程；ならびに
－前記被験体の眼の脈管構造において発せられた蛍光を観察および／または定量する工程
を包含する、方法。
（項目１６）
前記被験体は、黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜色素変性、視神経炎、感染、ぶどう膜炎、類肉腫、鎌状赤血球症、網膜剥離、側頭動脈炎、網膜虚血、脈絡膜虚血、脈絡膜虚血、虚血性視神経症、動脈硬化性網膜症、高血圧性網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、低血圧症、糖尿病網膜症、黄斑浮腫、脈絡膜血管新生、またはこれらの組み合わせを有する、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記組成物は、約２ｎｍ～約８ｎｍのサイズを有する第１のセットのデンドリマーおよび約１２ｎｍ～約２０ｎｍのサイズを有する第２のセットのデンドリマーを含む、項目１５または項目１６のいずれかに記載の方法。
（項目１８）
前記組成物を投与する工程は、前記組成物を、前記被験体の脈管構造へと静脈内注射する工程を包含する、項目１５～１７のいずれかに記載の方法。
（項目１９）
前記組成物は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、項目１５～１８のいずれかに記載の方法。
（項目２０）
前記方法は、約１０秒～約２８日間の期間にわたって行われる、項目１５～１９のいずれかに記載の方法。
（項目２１）
前記方法は、前記組成物の単回投与を含み、少なくとも２１日間にわたって行われる、項目１５～２０のいずれかに記載の方法。
（項目２２）
前記方法は、光干渉断層撮影法（ＯＣＴ）を前記被験体に行う工程をさらに包含する、項目１５～２１のいずれかに記載の方法。
（項目２３）
前記方法は、病的な脈管構造を同定する工程をさらに包含する、項目１５～２２のいずれかに記載の方法。
（項目２４）
前記方法は、前記病的な脈管構造の疾患ステージを同定する工程をさらに包含する、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記組成物は、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、項目１５～２４のいずれかに記載の方法。
（項目２６）
前記方法は、前記被験体を、眼の疾患の処置を必要とするとして同定する工程をさらに包含する、項目１５～２５のいずれかに記載の方法。
（項目２７）
前記方法は、有効量の治療剤を、眼の疾患の処置を必要とするとして同定された前記被験体に投与する工程をさらに包含する、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記治療剤は、トリアムシノロンアセトニド、メチルプレドニゾン、デキサメタゾン、ＣＯＸ－２インヒビター、金化合物抗炎症剤、サリチレート抗炎症剤、Ｎ－アセチルシステイン、ミノサイクリン、アフリベルセプト、ラパマイシン、抗ＶＥＧＦ薬剤、またはこれらの組み合わせを含む、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
項目１～１４のいずれかに記載のデンドリマー；および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目３０）
血管造影キットであって、前記キットは、
項目２９に記載の薬学的組成物；および
血管造影において前記薬学的組成物を使用するための指示、
を含むキット。

Claims (30)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0007178108000018
     のデンドリマーであって、ここで
    Ｘは、Ｇ２～Ｇ１０ポリ（アミドアミン）（ＰＡＭＡＭ）デンドリマーであり；
    Ｌ１およびＬ２は、各々独立して、Ｃ１－Ｃ１２アルキレニル、Ｃ ２ －Ｃ１２アルケニレニル、またはＣ ２ －Ｃ１２アルキニレニルであり；
    Ｚは、フルオロフォアであり；
    Ｙは、酸化的ストレスプローブであり；
    Ｒ１は、水素またはアルキルであり；
    ｎは、１～１００の整数であり；
    ｐは、０～１００の整数であり；そして
    ｍは、１～４０００の整数である、
    デンドリマー。
  2. Ｘは、Ｇ２～Ｇ６ ＰＡＭＡＭデンドリマーであり；
    Ｌ１およびＬ２は、各々独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレニル、Ｃ ２ －Ｃ６アルケニレニル、またはＣ ２ －Ｃ６アルキニレニルであり；
    ｎは、１～１０の整数であり；
    ｐは、１～１０の整数であり；そして
    ｍは、１～２５０の整数である、
    請求項１に記載のデンドリマー。
  3. Ｌ１およびＬ２は、各々独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレニルであり；
    ｎは、１～５の整数であり；そして
    ｐは、１～５の整数である、
    請求項１または２のいずれかに記載のデンドリマー。
  4. Ｙは、各出現において、７－エチル－１０－ヒドロキシカンプトテシン、４－ヒドロキシ－２－ノネナール、ニトロチロシン、８－ヒドロキシ－２’－デオキシグアノシン、マロンアルデヒドおよび８－イソプロスタンからなる群より独立して選択される、請求項１～３のいずれかに記載のデンドリマー。
  5. 式（Ｉ－ａ）：
    Figure 0007178108000019
     を有し、ここで
    Ｘは、Ｇ２～Ｇ１０ポリ（アミドアミン）（ＰＡＭＡＭ）デンドリマーであり；
    Ｌ１およびＬ２は、各々独立して、Ｃ１－Ｃ１２アルキレニル、Ｃ ２ －Ｃ１２アルケニレニル、またはＣ ２ －Ｃ１２アルキニレニルであり；
    Ｚは、フルオロフォアであり；
    ｎは、１～１００の整数であり；そして
    ｍは、１～４０００の整数である、
    請求項１に記載のデンドリマー。
  6. Ｘは、Ｇ２～Ｇ６ ＰＡＭＡＭデンドリマーであり；
    Ｌ１およびＬ２は、各々独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレニル、Ｃ ２ －Ｃ６アルケニレニル、またはＣ ２ －Ｃ６アルキニレニルであり；
    ｎは、１～１０の整数であり；そして
    ｍは、１～２５０の整数である、
    請求項５に記載のデンドリマー。
  7. Ｌ１およびＬ２は、各々独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレニルであり；そして
    ｎは、１～５の整数である、
    請求項５または請求項６のいずれかに記載のデンドリマー。
  8. 式（Ｉ－ｂ）：
    Figure 0007178108000020
     を有し、ここで
    Ｘは、Ｇ２～Ｇ１０ ＰＡＭＡＭデンドリマーであり；
    Ｚは、フルオロフォアであり；
    ｎは、１～１００の整数であり；そして
    ｍは、１～４０００の整数である、
    請求項１に記載のデンドリマー。
  9. Ｘは、Ｇ２～Ｇ６ ＰＡＭＡＭデンドリマーであり；
    ｎは、１～１０の整数であり；そして
    ｍは、１～２５０の整数である、
    請求項８に記載のデンドリマー。
  10. Ｘは、Ｇ４ ＰＡＭＡＭデンドリマーであり；
    ｎは、２であり；そして
    ｍは、６２である、
    請求項１～９のいずれかに記載のデンドリマー。
  11. Ｚは、各出現において、インドシアニングリーン、フルオレセインイソチオシアネート、ボロン－ジピロメテン、ローダミン、およびローズベンガルからなる群より独立して選択される、請求項１～１０のいずれかに記載のデンドリマー。
  12. 前記デンドリマーは、
    Figure 0007178108000021
     であり、
    ここでＸは、Ｇ４ ＰＡＭＡＭデンドリマーである、請求項１に記載のデンドリマー。
  13. 前記デンドリマーは、約１ｎｍ～約２０ｎｍの直径を有する、請求項１～１２のいずれかに記載のデンドリマー。
  14. 前記デンドリマーの末端基のうちの約０．１％～約２０％は、フルオロフォアに共有結合的に連結される、請求項１～９、１１および１３のいずれかに記載のデンドリマー。
  15. 血管造影を必要とする被験体に対して血管造影を行うための方法における使用のための請求項１～１４のいずれかに記載のデンドリマーを含む組成物であって、前記方法は、
    －前記被験体に、前記組成物を投与する工程；ならびに
    －前記被験体の眼の脈管構造において発せられた蛍光を観察および／または定量する工程
    を包含する、組成物。
  16. 前記被験体は、黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜色素変性、視神経炎、感染、ぶどう膜炎、類肉腫、鎌状赤血球症、網膜剥離、側頭動脈炎、網膜虚血、脈絡膜虚血、脈絡膜虚血、虚血性視神経症、動脈硬化性網膜症、高血圧性網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、低血圧症、糖尿病網膜症、黄斑浮腫、脈絡膜血管新生、またはこれらの組み合わせを有する、請求項１５に記載の組成物。
  17. 前記組成物は、約２ｎｍ～約８ｎｍのサイズを有する第１のセットのデンドリマーおよび約１２ｎｍ～約２０ｎｍのサイズを有する第２のセットのデンドリマーを含む、請求項１５または請求項１６のいずれかに記載の組成物。
  18. 前記組成物を投与する工程は、前記組成物を、前記被験体の脈管構造へと静脈内注射する工程を包含する、請求項１５～１７のいずれかに記載の組成物。
  19. 前記組成物は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項１５～１８のいずれかに記載の組成物。
  20. 前記方法は、約１０秒～約２８日間の期間にわたって行われる、請求項１５～１９のいずれかに記載の組成物。
  21. 前記方法は、前記組成物の単回投与を含み、少なくとも２１日間にわたって行われる、請求項１５～２０のいずれかに記載の組成物。
  22. 前記方法は、光干渉断層撮影法（ＯＣＴ）を前記被験体に行う工程をさらに包含する、請求項１５～２１のいずれかに記載の組成物。
  23. 前記方法は、病的な脈管構造を同定する工程をさらに包含する、請求項１５～２２のいずれかに記載の組成物。
  24. 前記方法は、前記病的な脈管構造の疾患ステージを同定する工程をさらに包含する、請求項２３に記載の組成物。
  25. 前記組成物は、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、請求項１５～２４のいずれかに記載の組成物。
  26. 前記方法は、前記被験体を、眼の疾患の処置を必要とするとして同定する工程をさらに包含する、請求項１５～２５のいずれかに記載の組成物。
  27. 前記方法は、有効量の治療剤を、眼の疾患の処置を必要とするとして同定された前記被験体に投与する工程をさらに包含する、請求項２６に記載の組成物。
  28. 前記治療剤は、トリアムシノロンアセトニド、メチルプレドニゾン、デキサメタゾン、ＣＯＸ－２インヒビター、金化合物抗炎症剤、サリチレート抗炎症剤、Ｎ－アセチルシステイン、ミノサイクリン、アフリベルセプト、ラパマイシン、抗ＶＥＧＦ薬剤、またはこれらの組み合わせを含む、請求項２７に記載の組成物。
  29. 請求項１～１４のいずれかに記載のデンドリマー；および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
  30. 血管造影キットであって、前記キットは、
    請求項２９に記載の薬学的組成物；および
    血管造影において前記薬学的組成物を使用するための指示、
    を含むキット。
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