CN103804693A - 树枝状聚缩酮及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及树枝状聚缩酮及其应用，以及该树枝状聚缩酮及衍生物的制备方法。本发明首先通过设计含有对酸高度敏感的缩酮基团的单体R1-ketal-R2，然后利用化学合成方法，得到结构规整、含有大量末端活性基团或分子、对酸高度敏感的具有以下通式结构的树枝状聚缩酮（包括其衍生物）。该树枝状聚缩酮对酸高度敏感的性质以及树枝状聚合物独特的结构及性能优势使其在生物医药载体、基因转染、生物成像以及医疗诊断等方面具有广泛的潜在应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及树枝状聚缩酮及其应用，以及该树枝状聚缩酮及衍生物的制备方法。
背景技术
树枝状聚合物(Dendrimers)是近年来蓬勃发展的一类新型合成高分子材料，它是通过支化单元逐步重复反应得到的一类具有高度支化以及完全规整结构的聚合物。由于其具有许多独特的性质，如良好的单分散性、大量的末端官能团、众多的内部空穴、良好的溶解性、低粘度和易流变等，树枝状聚合物现已被公认为是继线形聚合物、支化聚合物和交联聚合物之后的第四类高分子材料。
树枝状聚合物自问世以来，由于其大量的内部空腔以及完美的单分散性等特点，一直被认为在生物医药领域具有良好的应用前景。但目前已合成的树枝状聚合物大部分均为不可降解的高分子材料，导致了这类药物载体可能会在体内聚集而产生长期安全性的问题，从而限制了它们在临床上的应用。而目前已开发的可生物降解的树枝状聚合物主要是基于聚酯类的聚合物，是通过含酯键的亚烷基的水解断裂而降解，其降解速度较慢，无法满足开发智能响应性药物传输体系等应用的需求。
人体中的器官、组织和细胞中的pH差异是广泛存在的。例如，胃肠道的pH环境从胃部酸环境(pH1～3)，到中性的回肠(pH6.6～7.5)，到碱性的十二直肠(pH6～6.5)。人体正常的血液的pH值为7.35～7.45，但由于血液供应不足和乳酸的滞留，人类肿瘤细胞和血栓微环境呈现出弱酸性。细胞内外的pH环境也有显著的差异，如内涵体的pH值在6.0，肿瘤细胞内低于5.4，溶酶体的pH更低(pH4.0～5.0)。因而具有pH响应性的高分子载体在人体中的器官、组织和细胞中都具有良好的应用前景，故有关的研究一直是相关领域的研究热点，其中在酸降解的高分子体系中，因降解速率可调以及降解产物中性无毒等优点，聚缩酮高分子材料受到越来越多的关注。聚缩酮是一类可降解的高分子生物材料，其缩酮基团在弱酸的作用下会断裂而降解。基于聚缩酮的药物载体在人体内的正常血液中会稳定存在，但在肿瘤细胞和血栓弱酸微环境中可使缩酮基团断裂而使载体解体，同时载体经细胞内吞，细胞内的酸性环境更有利于缩酮基团的降解而使载体的解体加速。所以聚缩酮是一种具有药物靶向释放的智能载体，既能保护药物免于降解失效，又能在人类肿瘤细胞和血栓微环境中富集，并在细胞内加速分解释放出药物达到治疗的目的，同时载体分解成中性小分子降解产物易于被排除体外而不会在细胞内聚集而产生高毒性。当前，基于二甲基双缩酮的线形聚合物的制备及在药物载体中的应用方面上已有一些系统性的研究。最近，加拿大Kizhakkedathu等人首次报道了超支化聚缩酮的制备，开启了树形聚缩酮的相关性能及应用研究。然而，有关树形聚缩酮的研究刚刚开始起步，特别是结构完全规整的树枝状聚缩酮的制备尚未有相关报道，其应用研究完全是个空白。
发明内容
本发明的目的之一是提供结构规整的且对酸这一外部条件具有高度敏感性的树枝状聚缩酮（包括其衍生物）。
本发明的目的之二是提供合成步骤简单高效、反应条件温和的树枝状聚缩酮（包括其衍生物）的制备方法。
本发明的目的之三是提供树枝状聚缩酮（包括其衍生物）的应用。
本发明为了解决现存问题，实现树枝状聚合物响应性降解的需求，选择合适可行的制备方法，制备出了具有独特新颖结构的高度酸敏感的树枝状聚缩酮，这对于所获得的高度酸敏感的树枝状聚缩酮（包括其衍生物）至关重要。
本发明首先通过设计含有对酸高度敏感的缩酮基团的单体R1-ketal-R2，然后利用化学合成方法，得到结构规整、含有大量末端活性基团或分子、对酸高度敏感的树枝状聚缩酮（包括其衍生物）。该树枝状聚缩酮对酸高度敏感的性质以及树枝状聚合物独特的结构及性能优势使其在生物医药载体、基因转染、生物成像以及医疗诊断等方面具有广泛的潜在应用前景。
本发明的树枝状聚缩酮具有以下通式结构：
其中：
(C)代表的是树枝状聚缩酮的核；
Nc是树枝状聚缩酮的核的多重性，优选所述的多重性是2～8的整数；
BR是树枝状聚缩酮的支化单元；
TF是树枝状聚缩酮的末端活性基团或分子；
P为支化单元BR的总数，是通过下式计算得到优选为1～2000的整数；
z为树枝状聚缩酮的末端活性基团或分子TF的数目，由下式计算得到；
z=NcNb Gi；
在上述二式中，
Nc是树枝状聚缩酮的核的多重性，优选所述的多重性是2～8的整数；Nb是树枝状聚缩酮的支化单元BR的多重性，优选所述的多重性是2～8的整数；
G是围绕所述的树枝状聚缩酮的核的支化单元BR的层数，即为树枝状聚缩酮的代数（即代数1，2，3……i）；
所述的核选自末端带有卤原子（所述的卤原子是F、Cl、Br或I），羟基，胺基，烯基，炔基，环氧基，巯基，醛基，叠氮基，笼型低聚倍半硅氧烷(POSS)（包括T6笼型低聚倍半硅氧烷、T8笼型低聚倍半硅氧烷、T10笼型低聚倍半硅氧烷、T12笼型低聚倍半硅氧烷中的一种），环糊精（包括α环糊精、β环糊精、γ环糊精中的一种），原子数为3～8的酯环、芳环或杂环（包括氮杂环、氧杂环、磷杂环中的一种）等活性基团的有机小分子、药物分子、荧光标记分子及其衍生物、链状高分子或扇形树枝状聚合物中的一种。
所述的支化单元BR具有以下结构：
其中，A和B独立地是包含有酯键、酰胺键、醚键或氨酯键的碳原子数为1～20的直链状、支链状或环状的亚烷基；D选自碳原子、氮原子、硅原子、笼型低聚倍半硅氧烷(POSS)（包括T6笼型低聚倍半硅氧烷、T8笼型低聚倍半硅氧烷、T10笼型低聚倍半硅氧烷、T12笼型低聚倍半硅氧烷中的一种）、环糊精（包括α环糊精、β环糊精、γ环糊精中的一种）、原子数为3～8的酯环、芳环或杂环（包括氮杂环、氧杂环、磷杂环中的一种）中的一种；X和Y是氢原子或碳原子数为1～20的直链状、支链状或环状的烷基或亚烷基；n是由所述的D决定的每一代树枝状聚缩酮的支化单元BR的多重性，n≥2（优选n为2～8）。
所述的末端活性基团或分子TF中的分子是有机小分子、药物分子、荧光标记分子及其衍生物、链状高分子或扇形树枝状聚合物。
所述的末端活性基团或分子TF中的活性基团选自卤原子（所述的卤原子是F、Cl、Br或I）、羟基、巯基、胺基、醛基、环氧基、C1-20烷基、烯基、炔基、脂环基、叠氮基、偶氮苯基中的一种或几种。
所述的有机小分子选自原子数为1～20的直链状、支链状或环状的烃类、醇类、胺类、醛类、酮类、杂环类（包括氮杂环、氧杂环、磷杂环中的一种）、卤代烃类（卤原子是F、Cl、Br或I）、醚类、酯类、酰胺类、叠氮类、偶氮苯类、硅氧烷类、多糖类小分子中的一种。
所述的药物分子选自阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、利福平、异烟肼、阿托伐他汀、乙胺丁醇和吡嗪酰胺中的一种或几种。
所述的荧光分子及其衍生物选自香豆素、异硫氰酸荧光素、四乙基罗丹明、羧基四甲基罗丹明、羟基荧光素、四氯荧光素、藻红素N、哌洛宁、萘、蒽、芘、吲哚、吖啶和溴化乙锭中的一种或几种。
所述的链状高分子选自聚乙二醇、聚酯、聚苯乙烯、聚乳酸、聚内酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸甲酯、聚醋酸乙烯、聚酰亚胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯醇和聚(N-异丙基丙烯酰胺)中的一种。
所述的扇形树枝状聚合物选自聚酰胺-胺、聚醚、聚丙烯酰胺、聚酯、聚缩酮、聚硅氧烷和聚乙烯亚胺树枝状分子中的一种。
例如：当选择核为乙二胺、结构式Ⅱ的支化单元中的D为氮原子、X和Y分别为氢原子和甲基时，代数G=2时所得树枝状聚缩酮具有以下结构：
式中，A和B独立地是包含有酯键、酰胺键、醚键或氨酯键的碳原子数为1～20的直链状、支链状或环状的亚烷基；末端活性基团或分子TF中的分子是有机小分子、药物分子、荧光标记分子及其衍生物、链状高分子或扇形树枝状聚合物；末端活性基团或分子TF中的活性基团选自卤原子（所述的卤原子是F、Cl、Br或I）、羟基、巯基、胺基、醛基、环氧基、C1-20烷基、烯基、炔基、脂环基、叠氮基、偶氮苯基中的一种或几种。
所述的有机小分子选自原子数为1～20的直链状、支链状或环状的烃类、醇类、胺类、醛类、酮类、杂环类（包括氮杂环、氧杂环、磷杂环中的一种）、卤代烃类（卤原子是F、Cl、Br或I）、醚类、酯类、酰胺类、叠氮类、偶氮苯类、硅氧烷类、多糖类小分子中的一种。
所述的药物分子选自阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、利福平、异烟肼、阿托伐他汀、乙胺丁醇和吡嗪酰胺中的一种或几种。
所述的荧光分子及其衍生物选自香豆素、异硫氰酸荧光素、四乙基罗丹明、羧基四甲基罗丹明、羟基荧光素、四氯荧光素、藻红素N、哌洛宁、萘、蒽、芘、吲哚、吖啶和溴化乙锭中的一种或几种。
所述的链状高分子选自聚乙二醇、聚酯、聚苯乙烯、聚乳酸、聚内酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸甲酯、聚醋酸乙烯、聚酰亚胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯醇和聚(N-异丙基丙烯酰胺)中的一种。
所述的扇形树枝状聚合物选自聚酰胺-胺、聚醚、聚丙烯酰胺、聚酯、聚缩酮、聚硅氧烷和聚乙烯亚胺树枝状分子中的一种。
本发明的树枝状聚缩酮的制备方法包括以下步骤：
（1）将作为核的末端带有活性基团的分子与含缩酮基团的单体R1-ketal-R2按照1：2～1：200的摩尔比溶于有机溶剂中，在室温或在加热的条件下进行化学反应（在室温或在加热的条件下进行化学反应时，可进一步加入催化量的催化剂），通过所述的含缩酮基团的单体R1-ketal-R2中的R1或R2与作为核的末端带有活性基团的分子中的活性基团反应，得到具有上述式I结构的代数G=1的末端带有R1-ketal-R2中的R1或R2未参与反应的活性基团的树枝状聚缩酮；其中，所述的作为核的末端带有活性基团的分子中的活性基团与含缩酮基团的单体R1-ketal-R2中的R1或R2所选定的活性基团不能相同，且R1和R2所选定的活性基团不能相同；
所述的具有上述式I结构的代数G=1的末端带有R1-ketal-R2中的R1或R2未参与反应的活性基团的树枝状聚缩酮中的核的多重性Nc是由作为核的末端带有活性基团的分子的末端的活性基团决定。
所述的具有上述式I结构的代数G=1的末端带有R1-ketal-R2中的R1或R2未参与反应的活性基团的树枝状聚缩酮中的支化单元BR中的A和B分别是所述的含缩酮基团的单体R1-ketal-R2中的R1和R2所选定的活性基团；D是由作为核的末端带有活性基团的分子的末端活性基团所选定的活性基团。
（2）将步骤（1）得到的具有上述式I结构的末端带有R1-ketal-R2中的R1或R2未参与反应的活性基团的代数G=1的树枝状聚缩酮，与两端带有不同功能基团的有机小分子按照1：2～1：200的摩尔比溶于有机溶剂中，在室温或在加热的条件下进行化学反应（在室温或在加热的条件下进行化学反应时，可进一步加入催化量的催化剂），通过所述的含缩酮基团的单体R1-ketal-R2与作为核的末端带有活性基团的分子反应后未参与反应的R1或R2，与两端带有不同功能基团的有机小分子中的任意一端的功能基团进行反应，得到具有上述式I结构的代数G=1的末端带有未参与反应的功能基团的树枝状聚缩酮（或称为代数G=1’的树枝状聚缩酮）；其中：所述的两端带有不同功能基团的有机小分子的两端的功能基团不能与所述的含缩酮基团的单体R1-ketal-R2与作为核的末端带有活性基团的分子反应后未参与反应的R1或R2所选定的活性基团相同；
所述的具有上述式I结构的末端带有未参与反应的功能基团的代数G=1的树枝状聚缩酮中的核的多重性Nc是由作为核的末端带有活性基团的分子的末端的活性基团决定。
所述的具有上述式I结构的末端带有未参与反应的功能基团的代数G=1的树枝状聚缩酮（或称为代数G=1’的树枝状聚缩酮）中的支化单元BR中的A是所述的含缩酮基团的单体R1-ketal-R2在与作为核的末端带有活性基团的分子进行反应时参与反应的R1或R2所选定的活性基团；B是上述两端带有不同功能基团的有机小分子中的未参与反应的功能基团，D是由作为核的末端带有活性基团的分子的末端活性基团所选定的活性基团。
(3)将步骤（2）得到的具有上述式I结构的末端带有未参与反应的功能基团的代数G=1的树枝状聚缩酮（或称为代数G=1’的树枝状聚缩酮）与含缩酮基团的单体R1-ketal-R2按照1：2～1：200的摩尔比溶于有机溶剂中，在室温或在加热的条件下进行化学反应（在室温或在加热的条件下进行化学反应时，可进一步加入催化量的催化剂），通过所述的含缩酮基团的单体R1-ketal-R2中的R1或R2与具有上述式I结构的末端带有未参与反应的功能基团的代数G=1的树枝状聚缩酮（或称为代数G=1’的树枝状聚缩酮）的末端带有的未参与反应的功能基团反应，得到具有上述式I结构的代数G=2的末端带有R1-ketal-R2中的R1或R2未参与反应的活性基团的树枝状聚缩酮；其中，所述的具有上述式I结构的末端带有未参与反应的功能基团的代数G=1的树枝状聚缩酮中的功能基团与含缩酮基团的单体R1-ketal-R2中的R1或R2所选定的活性基团不能相同，且R1和R2所选定的活性基团不能相同；
所述的具有上述式I结构的代数G=2的末端带有R1-ketal-R2中的R1或R2未参与反应的活性基团的树枝状聚缩酮中的核的多重性Nc是由作为核的末端带有活性基团的分子的末端的活性基团决定。
所述的具有上述式I结构的代数G=2的末端带有R1-ketal-R2中的R1或R2未参与反应的活性基团的树枝状聚缩酮中的支化单元BR中的A和B分别是所述的含缩酮基团的单体R1-ketal-R2中的R1和R2所选定的活性基团；D是由所述的末端带有未参与反应的功能基团的具有上述式I结构的代数G=1的树枝状聚缩酮（或称为代数G=1’的树枝状聚缩酮）的末端基团所选定的功能基团。
所述的具有上述式I结构的代数G=2的树枝状聚缩酮中的支化单元BR的多重性Nb是由末端带有未参与反应的功能基团的代数G=1的树枝状聚缩酮（或称为代数G=1’的树枝状聚缩酮）的末端的功能基团决定。
(4)将步骤（3）得到的具有上述式I结构的代数G=2的末端带有R1-ketal-R2中的R1或R2未参与反应的活性基团的树枝状聚缩酮与两端带有不同功能基团的有机小分子按照1：2～1：200的摩尔比溶于有机溶剂中，在室温或在加热的条件下进行化学反应（在室温或在加热的条件下进行化学反应时，可进一步加入催化量的催化剂），通过所述的含缩酮基团的单体R1-ketal-R2中的R1或R2与具有上述式I结构的末端带有未参与反应的功能基团的代数G=1的树枝状聚缩酮（或称为代数G=1’的树枝状聚缩酮）反应时未参与反应的R1或R2，与两端带有不同功能基团的有机小分子中的任意一端的功能基团进行反应，得到具有上述式I结构的末端带有未参与反应的功能基团的代数G=2的树枝状聚缩酮（或称为代数G=2’的树枝状聚缩酮）；其中：所述的两端带有不同功能基团的有机小分子的两端的功能基团不能与所述的含缩酮基团的单体R1-ketal-R2中的R1或R2与具有上述式I结构的末端带有未参与反应的功能基团的代数G=1的树枝状聚缩酮（或称为代数G=1’的树枝状聚缩酮）反应后未参与反应的R1或R2所选定的活性基团相同。
所述的具有上述式I结构的末端带有未参与反应的功能基团的代数G=2的树枝状聚缩酮（或称为代数G=2’的树枝状聚缩酮）中的核的多重性Nc是由作为核的末端带有活性基团的分子的末端的活性基团决定。
所述的具有上述式I结构的末端带有未参与反应的功能基团的代数G=2的树枝状聚缩酮（或称为代数G=2’的树枝状聚缩酮）中的支化单元BR中的A是所述的含缩酮基团的单体R1-ketal-R2中的R1或R2在与具有上述式I结构的末端带有未参与反应的功能基团的代数G=1的树枝状聚缩酮（或称为代数G=1’的树枝状聚缩酮）进行反应时参与反应的R1或R2所选定的有机基团；B是上述两端带有不同功能基团的有机小分子中未参与反应的功能基团，D是具有上述式I结构的末端带有未参与反应的功能基团的代数G=1的树枝状聚缩酮（或称为代数G=1’的树枝状聚缩酮）的末端基团所选定的功能基团。
所述的具有上述式I结构的末端带有未参与反应的功能基团的代数G=2的树枝状聚缩酮（或称为代数G=2’的树枝状聚缩酮）中的支化单元BR的多重性Nb是由末端带有未参与反应的功能基团的代数G=1的树枝状聚缩酮（或称为代数G=1’的树枝状聚缩酮）的末端的功能基团决定。
(5)按照步骤（3）的技术方案，重复进行将具有上述式I结构的末端带有未参与反应的功能基团的代数G较低的树枝状聚缩酮与含缩酮基团的单体R1-ketal-R2反应，可以得到具有上述式I结构的代数G高于所述的代数G较低一代的末端带有R1-ketal-R2中的R1或R2未参与反应的活性基团的树枝状聚缩酮；即树枝状聚缩酮的代数G=3，4，5，6……i。
（6）按照步骤（4）的技术方案，重复进行将具有上述式I结构的代数G较低的末端带有R1-ketal-R2中的R1或R2未参与反应的活性基团的树枝状聚缩酮与两端带有不同功能基团的有机小分子反应，可以得到具有上述式I结构的代数G高于所述的代数G较低一代的末端带有未参与反应的功能基团的树枝状聚缩酮，即树枝状聚缩酮代数G=3，4，5，6……i（或代数G=3’，4’，5’，6’……i）。
或将上述步骤（1）～（6）中的任意一步骤中得到的树枝状聚缩酮与有机小分子、药物分子、荧光标记分子及其衍生物、链状高分子或扇形树枝状聚合物按照1：2～400的摩尔比溶于有机溶剂中，在室温或在加热的条件下进行化学反应（在室温或在加热的条件下进行化学反应时，可进一步加入催化量的催化剂），得到末端带有有机小分子、药物分子、荧光标记分子及其衍生物、链状高分子或扇形树枝状聚合物的树枝状聚缩酮。
如将得到的具有上述式I结构的末端带有未参与反应的功能基团的代数G较低的（如代数G=2）树枝状聚缩酮与含缩酮基团的单体R1-ketal-R2按照1：2～1：200的摩尔比溶于有机溶剂中，在室温或在加热的条件下进行化学反应（在室温或在加热的条件下进行化学反应时，可进一步加入催化量的催化剂），通过所述的含缩酮基团的单体R1-ketal-R2中的R1或R2与具有上述式I结构的末端带有未参与反应的功能基团的代数G较低的树枝状聚缩酮的末端带有的未参与反应的功能基团反应，得到具有上述式I结构的代数G高于末端带有未参与反应的功能基团的代数G较低的树枝状聚缩酮一代（代数G=3）的末端带有R1-ketal-R2中的R1或R2未参与反应的活性基团的树枝状聚缩酮。以此类推，重复上述的技术方案，可以得到具有上述式I结构的代数G=3，4，5，6……i的树枝状聚缩酮。
如将得到的具有上述式I结构的代数G一定的末端带有R1-ketal-R2中的R1或R2未参与反应的活性基团的树枝状聚缩酮与两端带有不同功能基团的有机小分子按照1：2～1：200的摩尔比溶于有机溶剂中，在室温或在加热的条件下进行化学反应（在室温或在加热的条件下进行化学反应时，可进一步加入催化量的催化剂），通过所述的含缩酮基团的单体R1-ketal-R2中的R1或R2与具有上述式I结构的末端带有未参与反应的功能基团的代数低于前述具有上述式I结构的代数一代（如前面的代数G一定的具有上述式I结构的树枝状聚缩酮的代数G=3，此末端带有未参与反应的功能基团的树枝状聚缩酮的代数G=2）的树枝状聚缩酮反应时未参与反应的R1或R2，与两端带有不同功能基团的有机小分子中的任意一端的功能基团进行反应，得到具有上述式I结构的末端带有未参与反应的功能基团的代数G高于前述代数G（如代数G=3）一定的树枝状聚缩酮的代数一代的（代数G=3’）的树枝状聚缩酮。以此类推，重复上述的技术方案，可以得到具有上述式I结构的代数G=3’，4’，5’，6’……i的树枝状聚缩酮。
所述的室温优选为20～25℃。
所述的加热的温度优选为40～80℃。
步骤（1）中的所述的催化剂的使用量优选为作为核的末端带有有机基团的分子与催化剂的摩尔比为1：0.1～1：1。
步骤（2）中的所述的催化剂的使用量优选为步骤（1）得到的具有上述式I结构的代数G=1的树枝状聚缩酮与催化剂的摩尔比为1：0.1～1：1。
步骤（3）所述的催化剂的使用量优选为末端带有未参与反应的功能基团的具有上述式I结构的代数G=1的树枝状聚缩酮（或称为代数G=1’的树枝状聚缩酮）与催化剂的摩尔比为1：0.1～1：1。
步骤（4）所述的催化剂的使用量优选为具有上述式I结构的代数G=2的末端带有R1-ketal-R2中的R1或R2未参与反应的活性基团的树枝状聚缩酮与催化剂的摩尔比为1：0.1～1：1。
所述的将上述步骤（1）～（6）中的任意一步骤中得到的树枝状聚缩酮与有机小分子、药物分子、荧光标记分子及其衍生物、链状高分子或扇形树枝状聚合物进行化学反应，其催化剂的使用量优选为所述的树枝状聚缩酮与与催化剂的摩尔比为1：0.1～1：1。
所述的作为核的末端带有活性基团的分子选自末端带有卤原子（所述的卤原子是F、Cl、Br或I），羟基，氨基，烯基，炔基，环氧基，巯基，醛基，叠氮基，笼型低聚倍半硅氧烷(POSS)（包括T6笼型低聚倍半硅氧烷、T8笼型低聚倍半硅氧烷、T10笼型低聚倍半硅氧烷、T12笼型低聚倍半硅氧烷中的一种），环糊精（包括α环糊精、β环糊精、γ环糊精中的一种），原子数为3～8的酯环、芳环或杂环（包括氮杂环、氧杂环、磷杂环中的一种）等活性基团的有机小分子、药物分子、荧光标记分子及其衍生物、链状高分子或扇形树枝状聚合物中的一种。
所述的两端带有不同功能基团的有机小分子中的功能基团选自卤原子（所述的卤原子是F、Cl、Br或I），羟基，巯基，胺基，醛基、烯基，炔基，环氧基，叠氮基，笼型低聚倍半硅氧烷(POSS)（包括T6笼型低聚倍半硅氧烷、T8笼型低聚倍半硅氧烷、T10笼型低聚倍半硅氧烷、T12笼型低聚倍半硅氧烷中的一种），环糊精（包括α环糊精、β环糊精、γ环糊精中的一种），原子数为3～8的酯环、芳环或杂环（包括氮杂环、氧杂环、磷杂环中的一种）中的一种。所述的有机小分子选自原子数为1～20的直链状、支链状或环状的烯烃类或炔烃类、醇类、胺类、醛类、酮类、杂环类、卤代烃类（卤原子是F、Cl、Br或I）、醚类、酯类、酰胺类、叠氮类、偶氮苯类、硅氧烷类、多糖类小分子中的一种。
所述的含缩酮基团的单体R1-ketal-R2中的R1和R2独立地选自卤原子、羟基、巯基、胺基、醛基、环氧基、烯基、炔基、叠氮基等活性基团中的一种，且R1和R2不能具有相同的活性基团；所述的卤原子是F、Cl、Br或I。
所述的含缩酮基团的单体R1-ketal-R2具有以下结构：
其中X和Y是氢原子或碳原子数为1～20的直链状、支链状或环状的烷基或亚烷基；R1和R2独立地选自卤原子、羟基、巯基、胺基、醛基、环氧基、烯基、炔基、叠氮基等活性基团中的一种，且R1和R2不能具有相同的活性基团；所述的卤原子是F、Cl、Br或I。
所述的含缩酮基团的单体R1-ketal-R2是由以下方法制备得到的：
将具有通式为R1OH的分子、具有通式为R2OH的分子与另一有机分子按照1：1：0.5～1：1：2的摩尔比溶于有机溶剂中，在催化量的催化剂（或进一步加入适量的5A型分子筛）存在的条件下进行化学反应，得到具有式Ⅲ结构的含缩酮基团的单体R1-ketal-R2。
所述的催化剂的使用量优选为具有通式为R1OH的分子与催化剂的摩尔比为1：0.1～1：0.5。
所述的R1OH及R2OH中的R1和R2独立地选自卤原子、羟基、巯基、胺基、醛基、环氧基、烯基、炔基、叠氮基等活性基团中的一种；所述的卤原子是F、Cl、Br或I。
所述的含缩酮基团的单体R1-ketal-R2中的R1和R2独立地选自卤原子、羟基、巯基、胺基、醛基、环氧基、烯基、炔基、叠氮基等活性基团中的一种，且R1和R2不能具有相同的活性基团；所述的卤原子是F、Cl、Br或I。
所述的另一有机分子具有以下结构：
X和Y是氢原子或碳原子数为1～20的直链状、支链状或环状的烷基或亚烷基；
所述的催化剂包括但不限于选自对甲苯磺酸吡啶盐、对甲苯磺酸、4-二甲氨基吡啶、抗坏血酸钠、五水硫酸铜、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、偶氮二异丁腈、2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮和溴化亚铜中的一种或几种。
所述的有机溶剂包括但不限于选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、、乙醚、N,N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、正己烷、环己烷和石油醚中的一种或几种。
本发明的树枝状聚缩酮在生物医药领域有广泛的应用前景，例如在疾病治疗中可用于制备药物载体，在体内诊断成像中可用于制备造影剂载体，在基因转染中可用于制备核酸载体。
本发明相对于现有技术，具有如下的优势：
（1）本发明制备的含缩酮基团的单体R1-ketal-R2的原料来源广泛，制备成本低廉，得到的不对称单体种类繁多，结构设计灵活多样。
（2）本发明采用的都是高效的化学反应，合成步骤简单易行、反应条件温和、易于实施，而且具有高选择性。
（3）本发明制备的树枝状聚缩酮的种类多样，键合的特定官能团可赋予树枝状聚缩酮衍生物优异的功能性。
（4）本发明制备的树枝状聚缩酮及其衍生物具有精确可控的规整结构、众多可进一步化学修饰的表面官能团，以及对酸这一外部条件具有高度响应性，使其在生物医药载体、基因转染、生物成像以及医疗诊断等领域具有广泛的广泛应用前景。
附图说明
图1是本发明实施例1中的含缩酮键的单体（丙烯酸酯）-ketal-（甲基丙烯酸酯）的1H NMR和13C NMR谱图(Acetone-d6,400MHz)。
图2是本发明实施例1中的代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[ene]4的1H NMR和13C NMR谱图(Acetone-d6,400MHz)。
图3是本发明实施例1中的代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[ene]4的MALDI-TOF MS谱图。
图4是本发明实施例4中的代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[ene]6的1H NMR和13C NMR谱图(Acetone-d6,400MHz)。
图5是本发明实施例4中的代数G=1’的树枝状聚缩酮G1-[ene]6的MALDI-TOF MS MS谱图。
图6是本发明实施例5中的代数G=1’的树枝状聚缩酮G1’-[NH2]6的1HNMR和13C NMR谱图(DMSO-d6,400MHz)。
图7是本发明实施例5中的代数G=1’的树枝状聚缩酮G1’-[NH2]6的MALDI-TOF MS MS谱图。
图8是本发明实施例6中的代数G=2的树枝状聚缩酮G2-[ene]12的1H NMR和13C NMR谱图(Acetone-d6,400MHz)。
图9是本发明实施例6中的代数G=2的树枝状聚缩酮G2-[ene]12的MALDI-TOF MS MS谱图。
图10是本发明实施例8中的代数G=3的树枝状聚缩酮G3-[ene]24的1HNMR和13C NMR谱图(Acetone-d6,400MHz)。
图11是本发明实施例14中的含缩酮键的单体（环氧）-ketal-（甲基丙烯酰胺）的1H NMR和13C NMR谱图(Acetone-d6,400MHz)。
图12是本发明实施例14中的代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[ene]4的1HNMR谱图(Acetone-d6,400MHz)。
图13是本发明实施例14中的代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[ene]4的MALDI-TOF MS谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的阐述，以下实施例只是作为对本发明的说明，不应作为是对本发明所请求保护范围的限定。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均为市售产品。
实施例1～3的合成路线如下：
实施例1
制备代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[ene]4（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为丁二胺；末端基团TF为烯基；支化单元的结构通式式Ⅱ中的D为氮原子，A和B为含酯键的亚烷基，X和Y分别为氢原子和甲基）。
1)制备含缩酮基团的单体（丙烯酸酯）-ketal-（甲基丙烯酸酯）
将丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯和乙醛以1：1：1的摩尔比溶于四氢呋喃中，加入0.1当量的对甲苯磺酸吡啶盐（PPTS）和适量的5A分子筛，室温下反应3小时后，加入碳酸钾终止反应，过滤后保留滤液得到粗产物，然后通过硅胶柱层析法（以乙酸乙酯和正己烷体积比为1：25的混合溶剂为淋洗剂，硅胶（200-300目））提纯，真空干燥后可得到微黄色液体，即为含缩酮基团的单体（丙烯酸酯）-ketal-（甲基丙烯酸酯）。
所得的含缩酮基团的单体（丙烯酸酯）-ketal-（甲基丙烯酸酯）的核磁氢谱（1HNMR）和核磁碳谱（13CNMR）谱图见图1。
2)制备代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[ene]4
将丁二胺与步骤（1）制备得到的单体（丙烯酸酯）-ketal-（甲基丙烯酸酯）按照1：5的摩尔比混合，室温下反应12小时后加热到70℃反应48小时；反应结束后，将所得产物溶于少量丙酮后在正己烷中沉淀，真空干燥后得到的浅黄色粘稠液体即为代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[ene]4。
所得的代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[ene]4的核磁氢谱（1HNMR）和核磁碳谱（13CNMR）谱图见图2，基质辅助激光解吸飞行时间质谱（MALDI-TOFMS）谱图见图3。
实施例2
制备代数G=1’的树枝状聚缩酮G1’-[NH2]4（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为丁二胺；末端基团TF为胺基；支化单元的结构通式式Ⅱ中的D为氮原子，A和B为含酯键的亚烷基，X和Y分别为氢原子和甲基）。
将实施例1中步骤（2）得到的代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[ene]4与半胱胺以1:6的摩尔比溶于二甲基亚砜中，室温下反应30分钟；反应结束后，加入二甲基亚砜10倍体积的二氯甲烷稀释，然后以水洗涤三次，有机相除水、真空干燥后得到浅黄色粘稠液体，即为代数G=1’的树枝状聚缩酮G1’-[NH2]4。
实施例3
制备代数G=2的树枝状聚缩酮G2-[ene]8（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为丁二胺；末端基团TF为烯基；支化单元的结构通式式Ⅱ中的D为氮原子，A和B为含酯键的亚烷基，X和Y分别为氢原子和甲基）。
重复实施例1中步骤（2）的反应，仅将其中的投料比改为实施例2中得到的代数G=1’的树枝状聚缩酮G1’-[NH2]4与实施例1中步骤（1）得到的含缩酮基团的单体（丙烯酸酯）-ketal-（甲基丙烯酸酯）的摩尔比为1:16，可得到代数G=2的树枝状聚缩酮G2-[ene]8。
实施例4～8的合成路线如下：
实施例4
制备代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[ene]6（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为三（2-胺基乙基）胺；末端基团TF为烯基；支化单元的结构通式式Ⅱ中D为氮原子，A和B为含酯键的亚烷基，X和Y分别为氢原子和甲基）。
将三（2-胺基乙基）胺与实施例1中步骤（1）制备得到的单体（丙烯酸酯）-ketal-（甲基丙烯酸酯）按照1：7.5的摩尔比混合，室温下反应12小时后加热到70℃反应48小时；反应结束后，将所得产物溶于少量丙酮后在正己烷中沉淀，真空干燥后得到的浅黄色粘稠液体即为代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[ene]6。
所得的代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[ene]6的核磁氢谱（1HNMR）和核磁碳谱（13CNMR）谱图见图4，基质辅助激光解吸飞行时间质谱（MALDI-TOFMS）谱图见图5。
实施例5
制备代数G=1’的树枝状聚缩酮G1’-[NH2]6（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为三（2-胺基乙基）胺；末端基团TF为胺基；支化单元的结构通式式Ⅱ中的D为氮原子，A和B为含酯键的亚烷基，X和Y分别为氢原子和甲基）。
将实施例4中得到的代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[ene]6与半胱胺以1:9的摩尔比溶于二甲基亚砜中，室温下反应30分钟；反应结束后，加入二甲基亚砜10倍体积的二氯甲烷稀释，然后以水洗涤三次，有机相除水、真空干燥后得到浅黄色粘稠液体，即为代数G=1’的树枝状聚缩酮G1’-[NH2]6。
所得的代数G=1’的树枝状聚缩酮G1’-[NH2]6的核磁氢谱（1HNMR）和核磁碳谱（13CNMR）谱图见图6，基质辅助激光解吸飞行时间质谱（MALDI-TOFMS）谱图见图7。
实施例6
制备代数G=2的树枝状聚缩酮G2-[ene]12（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为三（2-胺基乙基）胺；末端基团TF为烯基；支化单元的结构通式式Ⅱ中的D为氮原子，A和B为含酯键的亚烷基，X和Y分别为氢原子和甲基）。
重复实施例4中的反应，仅将其中的投料比改为实施例5中得到的代数G=1’的树枝状聚缩酮G1’-[NH2]6与实施例1中步骤（1）得到的含缩酮基团的单体（丙烯酸酯）-ketal-（甲基丙烯酸酯）的摩尔比为1:24，可得到代数G=2的树枝状聚缩酮G2-[ene]12。
所得的代数G=2的树枝状聚缩酮G2-[ene]12的核磁氢谱（1HNMR）和核磁碳谱（13CNMR）谱图见图8，基质辅助激光解吸飞行时间质谱（MALDI-TOFMS）谱图见图9。
实施例7
制备代数G=2’的树枝状聚缩酮G2’-[NH2]12（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为三（2-胺基乙基）胺；末端基团TF为胺基；支化单元的结构通式式Ⅱ中的D为氮原子，A和B为含酯键的亚烷基，X和Y分别为氢原子和甲基）。
重复实施例5中的反应，仅将其中的投料比改为实施例6中得到的代数G=2的树枝状聚缩酮G2-[ene]12与半胱胺的摩尔比为1:24，可得到代数G=2’的树枝状聚缩酮G2’-[NH2]12。
实施例8
制备代数G=3的树枝状聚缩酮G3-[ene]24（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为三（2-胺基乙基）胺；末端基团TF为烯基；支化单元的结构通式式Ⅱ中的D为氮原子，A和B为含酯键的亚烷基，X和Y分别为氢原子和甲基）。
重复实施例4中的反应，仅将其中的投料比改为实施例7中得到的代数G=2’的树枝状聚缩酮G2’-[NH2]12与含缩酮基团的单体（丙烯酸酯）-ketal-（甲基丙烯酸酯）的摩尔比为1:72，可得到代数G=3的树枝状聚缩酮G3-[ene]24。
所得的代数G=3的树枝状聚缩酮G2-[ene]12的核磁氢谱（1HNMR）和核磁碳谱（13CNMR）谱图见图10。
所得的代数G=3的树枝状聚缩酮G2-[ene]12可用于制备药物载体和造影剂载体。
实施例9
合成路线如下：
制备树枝状聚缩酮衍生物代数G=3的树枝状聚缩酮-聚乙二醇（PEG）两亲性共聚物（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为乙二胺；末端分子TF为聚乙二醇（分子量为1000）；支化单元的结构通式式Ⅱ中的D为氮原子，A和B为含酯键的亚烷基，X和Y为环戊基）。
1)制备含缩酮基团的单体（丙烯酸酯）-ketal-（甲基丙烯酸酯）
将丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯和环戊酮以1：1：0.8的摩尔比溶于四氢呋喃中，加入0.1当量的对甲苯磺酸吡啶盐（PPTS）和适量5A分子筛，室温下反应48小时后，加入碳酸钾终止反应，过滤后保留滤液得到粗产物，然后通过硅胶柱层析法（以乙酸乙酯和正己烷体积比为1：25的混合溶剂为淋洗剂，硅胶（200-300目））提纯，真空干燥后可得到微黄色液体，即为含缩酮基团的单体（丙烯酸酯）-ketal-（甲基丙烯酸酯）。
2)制备代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[ene]4
将乙二胺与步骤（1）制备得到的缩酮基团的单体（丙烯酸酯）-ketal-（甲基丙烯酸酯）按照1：5的摩尔比混合，室温下反应12小时后加热到70℃反应48小时；反应结束后，将所得产物溶于少量丙酮中后在正己烷中沉淀，真空干燥后得到的浅黄色粘稠液体即为代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[ene]4。
3)制备代数G=1’的树枝状聚缩酮G1’-[NH2]4
将步骤（2）中得到的代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[ene]4与半胱胺以1:6的摩尔比溶于二甲基亚砜中，室温下反应30分钟；反应结束后，加入二甲基亚砜10倍体积的二氯甲烷稀释，然后以水洗涤三次，有机相除水、真空干燥后得到浅黄色粘稠液体，即为代数G=1’的树枝状聚缩酮G1’-[NH2]4。
4)制备代数G=2的树枝状聚缩酮G2-[ene]8
重复步骤步骤（2）中的反应，仅将其中的投料比改为步骤（3）中得到的代数G=1’的树枝状聚缩酮G1’-[NH2]4与步骤（1）制备得到的缩酮基团的单体（丙烯酸酯）-ketal-（甲基丙烯酸酯）的摩尔比为1:16，得到代数G=2的树枝状聚缩酮G2-[ene]8。
5）制备代数G=2’的树枝状聚缩酮G2’-[NH2]8
重复步骤步骤（3）中的反应，仅将其中的投料比改为步骤（4）中得到的代数G=2的树枝状聚缩酮G2-[ene]8与半胱胺的摩尔比为1:16，得到代数G=2’的树枝状聚缩酮G2’-[NH2]8。
6）制备代数G=3的树枝状聚缩酮G3-[ene]16
重复步骤步骤（2）中的反应，仅将其中的投料比改为步骤（5）中得到的代数G=2’的树枝状聚缩酮G2’-[NH2]8与步骤（1）制备得到的缩酮基团的单体（丙烯酸酯）-ketal-（甲基丙烯酸酯）的摩尔比为1:48，得到代数G=3的树枝状聚缩酮G3-[ene]16。
7)制备代数G=3的树枝状聚缩酮-聚乙二醇（PEG）两亲共聚物G3-[PEG1000]16
将步骤（6）得到的代数G=3的树枝状聚缩酮G3-[ene]16与巯基PEG（分子量为1000）以1:48的摩尔比溶于甲醇中，室温下反应12小时；反应结束后在乙醚中沉淀，真空干燥后得到产物G3-[PEG1000]16。
实施例10～12的合成路线如下：
实施例10
制备代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[ene]6（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为三（2-胺基乙基）胺；末端基团TF为烯基；支化单元的结构通式式Ⅱ中D为氮原子，A和B为含酰胺键的亚烷基，X和Y均为甲基）。
1)制备含缩酮基团的单体（丙烯酰胺）-ketal-（甲基丙烯酰胺）
将羟乙基丙烯酰胺、羟乙基甲基丙烯酰胺和丙酮以1：1：0.8的摩尔比溶于四氢呋喃中，加入0.1当量的对甲苯磺酸吡啶盐（PPTS）和适量5A分子筛，室温下反应48小时后，加入碳酸钾终止反应，过滤后保留滤液得到粗产物，然后通过硅胶柱层析法（以乙酸乙酯和正己烷体积比为1：4的混合溶剂为淋洗剂，硅胶（200-300目））提纯，真空干燥后可得到微黄色液体，即为含缩酮基团的单体（丙烯酰胺）-ketal-（甲基丙烯酰胺）。
2)制备代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[ene]6
将三（2-胺基乙基）胺与步骤（1）制备得到的单体（丙烯酰胺）-ketal-（甲基丙烯酰胺）按照1：7.5的摩尔比溶于甲醇和水（v/v=7/3）的混合溶剂，70℃反应48小时；反应结束后，将所得产物在乙醚中沉淀，真空干燥后得到的浅黄色粘稠液体即为代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[ene]6。
实施例11
制备代数G=1’的树枝状聚缩酮G1’-[NH2]6（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为三（2-胺基乙基）胺；末端基团TF为胺基；支化单元的结构通式式Ⅱ中D为氮原子，A和B为含酰胺键的亚烷基，X和Y均为甲基）。
将实施例10中得到的代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[ene]6与半胱胺以1：9的摩尔比溶于二甲基亚砜中，室温下反应30分钟；反应结束后，加入二甲基亚砜10倍体积的二氯甲烷稀释，然后以水洗涤三次，有机相除水、真空干燥后得到浅黄色粘稠液体，即为代数G=1’的树枝状聚缩酮G1-[NH2]6。
实施例12
制备代数G=2的树枝状聚缩酮G2-[ene]12（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为三（2-胺基乙基）胺；末端基团TF为烯基；支化单元的结构通式式Ⅱ中D为氮原子，A和B为含酰胺键的亚烷基，X和Y均为甲基）。
重复实施例10中步骤（2）的反应，仅将其中的投料比改为实施例11中得到的代数G=1’的树枝状聚缩酮G1’-[NH2]6与实施例10中步骤（1）得到的含缩酮基团的单体（丙烯酸酯）-ketal-（甲基丙烯酸酯）的摩尔比为1:24，可得到代数G=2的树枝状聚缩酮G2-[ene]12。
所得的代数G=2的树枝状聚缩酮G2-[ene]12可用于制备核酸载体。
实施例13
合成路线如下：
制备树枝状聚缩酮衍生物代数G=4的树枝状聚缩酮-利福平（RIF）载药聚合物G4-[RIF]32（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为丁二胺；末端分子TF为利福平；支化单元的结构通式式Ⅱ中的D为氮原子，A和B为含酰胺键的亚烷基，X和Y为环己基）。
1）制备含缩酮基团的单体（丙烯酰胺）-ketal-（甲基丙烯酰胺）
将羟乙基丙烯酰胺、羟乙基甲基丙烯酰胺和环己酮以1：1：0.8的摩尔比溶于四氢呋喃中，加入0.1当量的对甲苯磺酸吡啶盐（PPTS）和适量5A分子筛，室温下反应48小时后，加入碳酸钾终止反应，过滤后保留滤液得到粗产物，然后通过硅胶柱层析法（以乙酸乙酯和正己烷体积比为1：4的混合溶剂为淋洗剂，硅胶（200-300目））提纯，真空干燥后可得到微黄色液体，即为含缩酮基团的单体（丙烯酰胺）-ketal-（甲基丙烯酰胺）。
2)制备代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[ene]4
将丁二胺与步骤（1）制备得到的单体丙烯酰胺）-ketal-（甲基丙烯酰胺）按照1：5的摩尔比溶于甲醇和水（v/v=7/3）的混合溶剂，70℃反应48小时；反应结束后，将所得产物在乙醚中沉淀，真空干燥后得到的浅黄色粘稠液体即为代数G=1树枝状聚缩酮G1-[ene]4。
3)制备代数G=1’的树枝状聚缩酮G1’-[NH2]4
将步骤（2）得到的代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[ene]4与半胱胺以1：6的摩尔比溶于二甲基亚砜中，室温下反应30分钟；反应结束后，加入二甲基亚砜10倍体积的二氯甲烷稀释，然后以水洗涤三次，有机相除水、真空干燥后得到浅黄色粘稠液体，即为代数G=1’的树枝状聚缩酮G1’-[NH2]4。
4)制备代数G=2的树枝状聚缩酮G2-[ene]8
重复步骤步骤（2）中的反应，仅将其中的投料比改为步骤（3）中得到的代数G=1’的树枝状聚缩酮G1’-[NH2]4与步骤（1）制备得到的缩酮基团的单体（丙烯酰胺）-ketal-（甲基丙烯酰胺）的摩尔比为1:16，得到代数G=2的树枝状聚缩酮G2-[ene]8。
5）制备代数G=2’的树枝状聚缩酮G2’-[NH2]8
重复步骤步骤（3）中的反应，仅将其中的投料比改为步骤（4）中得到的代数G=2的树枝状聚缩酮G2-[ene]8与半胱胺的摩尔比为1:16，得到代数G=2’的树枝状聚缩酮G2’-[NH2]8。
6）制备代数G=3的树枝状聚缩酮G3-[ene]16
重复步骤步骤（2）中的反应，仅将其中的投料比改为步骤（5）中得到的代数G=2’的树枝状聚缩酮G2’-[NH2]8与步骤（1）制备得到的缩酮基团的单体（丙烯酸酯）-ketal-（甲基丙烯酸酯）的摩尔比为1:48，得到代数G=3的树枝状聚缩酮G3-[ene]16。
7）制备代数G=3’的树枝状聚缩酮G3’-[NH2]16
重复步骤步骤（3）中的反应，仅将其中的投料比改为步骤（6）中得到的代数G=3的树枝状聚缩酮G3-[ene]16与半胱胺的摩尔比为1:32，得到代数G=3’的树枝状聚缩酮G3’-[NH2]16。
8)制备末端基团为乙烯基醚的代数G=4的树枝状聚缩酮G4-[乙烯基醚]32
将步骤（7）得到的代数G=3’的树枝状聚缩酮G3’-[NH2]16和甲基丙烯酸乙烯基醚乙二醇酯以1：96的摩尔比混合，室温下反应12小时后加热到70℃反应48小时；反应结束后，将所得产物溶于少量二氯甲烷后在正己烷中沉淀，真空干燥后得到的浅黄色粘稠液体即为代数G=4的树枝状聚缩酮G4-[乙烯基醚]32。
9)制备树枝状聚缩酮衍生物G4-[RIF]32
将步骤（8）中得到的代数G=4的树枝状聚缩酮G4-[乙烯基醚]32和利福平以1：96的摩尔比溶于二氯甲烷中，加入0.1当量的对甲苯磺酸吡啶盐（PPTS），室温下反应12小时后，加入碳酸钾终止反应，过滤后保留滤液得到粗产物。粗产物溶于甲醇后置于截留分子量1000的透析膜中透析48小时，真空干燥得到产物树枝状聚缩酮衍生物代数G=4的树枝状聚缩酮-利福平（RIF）载药聚合物G4-[RIF]32。
实施例14～16的合成路线如下：
实施例14
制备代数G=1的树枝状聚缩酮（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为丁二胺；末端基团TF为烯基；支化单元的结构通式式Ⅱ中D为氮原子，A和B分别为含醚键的亚烷基和含酰胺键的亚烷基，X和Y分别为氢原子和甲基）。
1)制备含缩酮基团的单体（环氧）-ketal-（甲基丙烯酰胺）
将羟乙基甲基丙烯酰胺、羟乙基缩水甘油醚和乙醛以1：1：1的摩尔比溶于四氢呋喃中，加入0.1当量的对甲苯磺酸吡啶盐（PPTS）和适量5A分子筛，室温下反应24小时后，加入碳酸钾溶液终止反应，然后以碳酸钾溶液洗涤三次，保留有机相，除水后真空干燥可得到浅黄色液体，即为含缩酮基团的单体（环氧）-ketal-（甲基丙烯酰胺）。
所得的含缩酮基团的单体（环氧）-ketal-（甲基丙烯酰胺）的核磁氢谱（1HNMR）和核磁碳谱（13CNMR）谱图见图11。
2)制备代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[ene]4
将丁二胺与步骤（1）制备得到的单体（环氧）-ketal-（甲基丙烯酰胺）按照1：5的摩尔比溶于甲醇，室温下反应24小时；反应结束后，将所得产物于乙醚中沉淀，真空干燥后得到的棕黄色粘稠液体即为代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[ene]4。
所得的代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[ene]4的核磁氢谱（1HNMR）谱图见图12；基质辅助激光解吸飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）谱图见图13。
实施例15
制备代数G=1’的树枝状聚缩酮G1’-[NH2]4（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为丁二胺；末端基团TF为胺基；支化单元的结构通式式Ⅱ中D为氮原子，A和B分别为含醚键的亚烷基和含酰胺键的亚烷基，X和Y分别为氢原子和甲基）。
将实施例14中步骤（2）得到的代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[ene]4与半胱胺以1:6的摩尔比溶于二甲基亚砜中，室温下反应30分钟；反应结束后，加入二甲基亚砜10倍体积的二氯甲烷稀释，然后以水洗涤三次，有机相除水、真空干燥后得到浅黄色粘稠液体，即为代数G=1’的树枝状聚缩酮G1’-[NH2]4。
实施例16
制备代数G=2的树枝状聚缩酮G2-[ene]8（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为丁二胺；末端基团TF为烯基；支化单元的结构通式式Ⅱ中D为氮原子，A和B分别为含醚键的亚烷基和含酰胺键的亚烷基，X和Y分别为氢原子和甲基）。
重复实施例14中步骤（2）的反应，仅将其中的投料比改为实施例15中得到的代数G=1’的树枝状聚缩酮G1’-[NH2]4与实施例14中步骤（1）得到的含缩酮基团的单体（环氧）-ketal-（甲基丙烯酰胺）的摩尔比为1:16，可得到代数G=2的树枝状聚缩酮G2-[ene]8。
实施例17～19的合成路线如下：
实施例17
制备代数G=1的扇形树枝状聚缩酮（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为乙醇胺；末端基团TF为烯基；支化单元的结构通式式Ⅱ中D为氮原子，A和B为含酰胺键的亚烷基，X和Y均为甲基）。
将乙醇胺与实施例10中步骤（1）制备得到的单体（丙烯酰胺）-ketal-（甲基丙烯酰胺）按照1：2.5的摩尔比溶于甲醇和水（v/v=7/3）的混合溶剂，70℃反应48小时；反应结束后，将所得产物在乙醚中沉淀，真空干燥后得到的浅黄色粘稠液体即为代数G=1的扇形树枝状聚缩酮G1-[ene]2。
实施例18
制备代数G=1’的扇形树枝状聚缩酮（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为乙醇胺；末端基团TF为胺基；支化单元的结构通式式Ⅱ中D为氮原子，A和B为含酰胺键的亚烷基，X和Y均为甲基）。
将实施例17中得到的代数G=1的扇形树枝状聚缩酮G1-[ene]2与半胱胺以1:3的摩尔比溶于二甲基亚砜中，室温下反应30分钟；反应结束后，加入二甲基亚砜10倍体积的二氯甲烷稀释，然后以水洗涤三次，有机相除水、真空干燥后得到浅黄色粘稠液体，即为代数G=1’的扇形树枝状聚缩酮G1-[NH2]2。
实施例19
制备代数G=2的扇形树枝状聚缩酮（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为乙醇胺；末端基团TF为烯基；支化单元的结构通式式Ⅱ中D为氮原子，A和B为含酰胺键的亚烷基，X和Y均为甲基）。
重复实施例17中的反应，仅将其中的投料比改为实施例18中得到的代数G=1’的扇形树枝状聚缩酮G1-[NH2]2与实施例10中步骤（1）制备得到的单体（丙烯酰胺）-ketal-（甲基丙烯酰胺）按的摩尔比为1:8，即可得到代数G=2的扇形树枝状聚缩酮G2-[ene]4。
实施例20～22的合成路线如下：
实施例20
制备代数G=1的树枝状聚缩酮（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为八胺基笼型低聚倍半硅氧烷；末端基团TF为烯基；支化单元的结构通式式Ⅱ中D为氮原子，A和B为含酰胺键的亚烷基，X和Y均为甲基）。
1）制备含缩酮基团的单体（丙烯酰胺）-ketal-（烯丙基）
将羟乙基丙烯酰胺、烯丙醇和乙醛以1：1：0.8的摩尔比溶于四氢呋喃中，加入0.1当量的对甲苯磺酸吡啶盐（PPTS）和适量5A分子筛，室温下反应48小时后，加入碳酸钾终止反应，过滤后保留滤液得到粗产物，然后通过硅胶柱层析法（以乙酸乙酯和正己烷体积比为1：4的混合溶剂为淋洗剂，硅胶（200-300目））提纯，真空干燥后可得到微黄色液体，即为含缩酮基团的单体（丙烯酰胺）-ketal-（烯丙基）。
2)制备代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[ene]16
将八胺基笼型低聚倍半硅氧烷与步骤（1）制备得到的含缩酮基团的单体（丙烯酰胺）-ketal-（烯丙基）按照1：20的摩尔比溶于甲醇和水（v/v=7/3）的混合溶剂，70℃反应48小时；反应结束后，将所得产物在乙醚中沉淀，真空干燥后得到的浅黄色粘稠液体即为代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[ene]16。
实施例21
制备代数G=1’的树枝状聚缩酮（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为八胺基笼型低聚倍半硅氧烷；末端基团TF为胺基；支化单元的结构通式式Ⅱ中D为氮原子，A和B为含酰胺键的亚烷基，X和Y均为甲基）。
将实施例20中步骤（2）得到的代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[ene]16与半胱胺以1：24的摩尔比溶于甲醇中，加入0.1当量的2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA)，紫外光辐射下反应3小时；反应结束后，将所得产物在乙醚中沉淀，离心后真空干燥后得到浅黄色粘稠液体，即为代数G=1’的树枝状聚缩酮G1’-[NH2]16。
实施例22
制备代数G=2的树枝状聚缩酮（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为八胺基笼型低聚倍半硅氧烷；末端基团TF为烯基；支化单元的结构通式式Ⅱ中D为氮原子，A和B为含酰胺键的亚烷基，X和Y均为甲基）。
重复实施例20中步骤（2）的反应，仅将其中的投料比改为实施例21中得到的代数G=1’的树枝状聚缩酮G1’-[NH2]16与实施例20中步骤（1）制备得到的含缩酮基团的单体（丙烯酰胺）-ketal-（烯丙基）的摩尔比为1：96，即可得到代数G=2的树枝状聚缩酮G2-[ene]32。
实施例23～25的合成路线如下：
实施例23
制备线型聚乙二醇（分子量为2000）-代数G=1的树枝状聚缩酮两亲性共聚物（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为胺基聚乙二醇（PEG2000-NH2）；末端基团TF为烯基；支化单元的结构通式式Ⅱ中D为氮原子，A和B为含酯键的亚烷基，X和Y均为甲基）。
将胺基聚乙二醇单甲醚（Mn=2000）与实施例1中步骤（1）制备得到的含缩酮基团的单体（丙烯酸酯）-ketal-（甲基丙烯酸酯）按照1：5的摩尔比混合，先在室温下反应12小时，然后加热到70℃反应48小时；反应结束后，将所得产物在乙醚中沉淀，真空干燥后得到的浅黄色固体即为线型聚乙二醇（分子量为2000）-代数G=1的树枝状聚缩酮两亲性共聚物PEG2000-G1-[ene]2。
实施例24
制备线型聚乙二醇（分子量为2000）-代数G=1’的树枝状聚缩酮两亲性共聚物（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为胺基聚乙二醇（PEG2000-NH2）；末端基团TF为胺基；支化单元的结构通式式Ⅱ中D为氮原子，A和B为含酯键的亚烷基，X和Y均为甲基）。
将实施例23中制备得到的线型聚乙二醇（分子量为2000）-代数G=1的树枝状聚缩酮两亲性共聚物PEG2000-G1-[ene]2与半胱胺以1:6的摩尔比溶于甲醇中，室温下反应30分钟；反应结束后，所得产物在乙醚中沉淀，离心、真空干燥后得到浅黄色固体，即为线型聚乙二醇（分子量为2000）-代数G=1’的树枝状聚缩酮两亲性共聚物PEG2000-G1’-[NH2]2。
实施例25
制备线型聚乙二醇（分子量为2000）-代数G=2的树枝状聚缩酮两亲性共聚物（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为胺基聚乙二醇（PEG2000-NH2）；末端基团TF为烯基；支化单元的结构通式式Ⅱ中D为氮原子，A和B为含酯键的亚烷基，X和Y均为甲基）。
重复实施例22中的反应，仅将其中的投料比改为实施例24中得到的线型聚乙二醇（分子量为2000）-代数G=1’的树枝状聚缩酮两亲性共聚物PEG2000-G1’-[NH2]2与实施例1中步骤（1）制备得到的含缩酮基团的单体（丙烯酸酯）-ketal-（甲基丙烯酸酯）的摩尔比为1：10，即可得到线型聚乙二醇（分子量为2000）-代数G=2的树枝状聚缩酮两亲性共聚物PEG2000-G2-[ene]4。
所得的线型聚乙二醇（分子量为2000）-代数G=2的树枝状聚缩酮两亲性共聚物PEG2000-G2-[ene]4可用于制备药物载体，用于制备造影剂载体，用于制备核酸载体。
实施例26
合成路线如下：
制备树枝状聚合物（代数G=3的扇形PAMAM）-代数G=3的树枝状聚缩酮共聚物（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为核上末端基团为胺基的代数G=3的扇形树枝状聚酰胺-胺（G3-PAMAM-NH2）；末端基团TF为烯基；支化单元的结构通式式Ⅱ中D为氮原子，A和B为含酯键的亚烷基，X和Y分别为氢原子和甲基）。
1）制备树枝状聚合物-代数G=1的树枝状聚缩酮共聚物G3-PAMAM-G1-[ene]2
将核上末端基团为胺基的代数G=3的扇形树枝状聚酰胺-胺（G3-PAMAM-NH2）与实施例1中步骤（1）制备得到的含缩酮基团的单体（丙烯酸酯）-ketal-（甲基丙烯酸酯）按照1:2.5的摩尔比混合，先在室温下反应12小时，然后加热到70℃反应48小时；反应结束后，将所得产物在乙醚中沉淀，真空干燥后得到的黄色粘稠液体即为树枝状聚合物-代数G=1的树枝状聚缩酮两亲性共聚物G3-PAMAM-G1-[ene]2。
2）制备树枝状聚合物-代数G=1’的树枝状聚缩酮共聚物G3-PAMAM-G1’-[NH2]2
将步骤（1）制备得到的树枝状聚合物-代数G=1的树枝状聚缩酮共聚物G4-PAMAM-G1-[ene]2与半胱胺以1:3的摩尔比溶于甲醇中，室温下反应30分钟；反应结束后，所得产物在乙醚中沉淀，离心、真空干燥后得到黄色粘稠液体，树枝状聚合物-代数G=1’的树枝状聚缩酮共聚物G3-PAMAM-G1’-[NH2]2。
3）制备树枝状聚合物-代数G=1的树枝状聚缩酮共聚物G3-PAMAM-G2-[ene]4
重复步骤（1）中的反应，仅将其中的投料比改为步骤（2）中得到的树枝状聚合物-代数G=1’的树枝状聚缩酮共聚物G3-PAMAM-G1’-[NH2]2与实施例1中步骤（1）制备得到的含缩酮基团的单体（丙烯酸酯）-ketal-（甲基丙烯酸酯）的摩尔比为1：8，可得到树枝状聚合物-代数G=2的树枝状聚缩酮两亲性共聚物G4-PAMAM-G2-[ene]4。
4）制备树枝状聚合物-代数G=2’的树枝状聚缩酮共聚物G3-PAMAM-G2’-[NH2]4
重复步骤（2）中的反应，仅将其中的投料比改为步骤（3）中得到的树枝状聚合物-代数G=1的树枝状聚缩酮共聚物G3-PAMAM-G2-[ene]4与半胱胺的摩尔比为1：8，可得到树枝状聚合物-代数G=2’的树枝状聚缩酮共聚物G3-PAMAM-G2’-[NH2]4。
5）制备树枝状聚合物-代数G=3的树枝状聚缩酮共聚物G3-PAMAM-G3-[ene]8
重复步骤（1）中的反应，仅将其中的投料比改为步骤（4）中得到的树枝状聚合物-代数G=2’的树枝状聚缩酮共聚物G3-PAMAM-G2’-[NH2]4与实施例1中步骤（1）制备得到的含缩酮基团的单体（丙烯酸酯）-ketal-（甲基丙烯酸酯）的摩尔比为1：16，可得到树枝状聚合物-代数G=3的树枝状聚缩酮两亲性共聚物G4-PAMAM-G3-[ene]8。
实施例27～29的合成路线如下：
实施例27
制备代数G=1的树枝状聚缩酮（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为2,4,6-三(烯丙氧基)-1,3,5-三嗪；末端基团TF为烯基；支化单元的结构通式式Ⅱ中D为碳原子，A和B为含醚键的亚烷基，X和Y均为甲基）。
1)制备含缩酮基团的单体（溴乙基）-ketal-（烯丙基）
将溴乙醇、烯丙醇和丙酮以1：1：0.8的摩尔比溶于四氢呋喃中，加入0.1当量的对甲苯磺酸吡啶盐（PPTS）和适量5A分子筛，室温下反应48小时后，加入碳酸钾终止反应，过滤后保留滤液得到粗产物，然后通过硅胶柱层析法（以乙酸乙酯和正己烷体积比为1：20的混合溶剂为淋洗剂，硅胶（200-300目））提纯，真空干燥后可得到微黄色液体，即为含缩酮基团的单体（溴乙基）-ketal-（烯丙基）。
2)制备代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[ene]6
将2,4,6-三(烯丙氧基)-1,3,5-三嗪与1-巯基甘油按照1：4.5的摩尔比混合，加入0.1当量的2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA)，紫外光辐射下反应30分钟；反应结束后，将所得产物溶于少量甲醇后在乙醚中沉淀，离心后真空干燥后得到无色粘稠液体。
将上述产物与步骤（1）得到的含缩酮基团的单体（溴乙基）-ketal-（烯丙基）以1：9的摩尔比溶于甲醇，加入9当量的甲醇钠，室温下反应24小时；反应结束后，除去甲醇然后将产物溶于二氯甲烷，然后以水洗涤三次，有机相除水、浓缩后在乙醚中沉淀，离心后真空干燥得到浅黄色粘稠液体，即为代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[ene]6。
实施例28
制备代数G=1’的树枝状聚缩酮（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为2,4,6-三(烯丙氧基)-1,3,5-三嗪；末端基团TF为羟基；支化单元的结构通式式Ⅱ中D为碳原子，A和B为含醚键的亚烷基，X和Y均为甲基）。
将实施例27中步骤（2）得到的代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[ene]6与1-巯基甘油按照1：12的摩尔比混合，加入0.2当量的2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA)，紫外光辐射下反应30分钟；反应结束后，将所得产物溶于少量甲醇后在乙醚中沉淀，离心后真空干燥后得到浅黄色粘稠液体，即为代数G=1’的树枝状聚缩酮G1’-[OH]12。
实施例29
制备代数G=2的树枝状聚缩酮（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为2,4,6-三(烯丙氧基)-1,3,5-三嗪；末端基团TF为烯基；支化单元的结构通式式Ⅱ中D为碳原子，A和B为含醚键的亚烷基，X和Y均为甲基）。
将实施例28中得到的代数G=1’的树枝状聚缩酮G1’-[OH]6与实施例27中步骤（1）得到的含缩酮基团的单体（溴乙基）-ketal-（烯丙基）以1：24的摩尔比溶于甲醇，加入24当量的甲醇钠，室温下反应24小时；反应结束后，除去甲醇然后将产物溶于二氯甲烷，然后以水洗涤三次，有机相除水、浓缩后在乙醚中沉淀，离心后真空干燥得到浅黄色粘稠液体，即为代数G=2的树枝状聚缩酮G2-[ene]12。
实施例30～32的合成路线如下：
实施例30
制备代数G=1的树枝状聚缩酮（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为2,4,6-三(炔丙氧基)-1,3,5-三嗪；末端基团TF为炔基；支化单元的结构通式式Ⅱ中D为苯环，A和B为含醚键的亚烷基，X和Y均为甲基）。
1)制备含缩酮基团的单体（溴乙基）-ketal-（炔丙基）
将溴乙醇、炔丙醇和丙酮以1：1：0.8的摩尔比溶于四氢呋喃中，加入0.1当量的对甲苯磺酸吡啶盐（PPTS）和适量5A分子筛，室温下反应48小时后，加入碳酸钾终止反应，过滤后保留滤液得到粗产物，然后通过硅胶柱层析法（以乙酸乙酯和正己烷体积比为1：20的混合溶剂为淋洗剂，硅胶（200-300目））提纯，真空干燥后可得到微黄色液体，即为含缩酮基团的单体（溴乙基）-ketal-（炔丙基）。
2)制备代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[yne]6
将2,4,6-三(炔丙氧基)-1,3,5-三嗪与5-叠氮甲基-1,3-苯二酚按照1：4.5的摩尔比溶于N,N’-二甲基甲酰胺，加入0.2当量的五水合硫酸铜和0.2当量的抗坏血酸钠，室温下反应24小时；反应结束后，加入N,N’-二甲基甲酰胺10被体积的二氯甲烷稀释，然后以水洗涤三次，有机相除水、浓缩后在乙醚中沉淀，离心后真空干燥得到淡黄色固体。
将上述得到的产物与步骤（1）得到的含缩酮基团的单体（溴乙基）-ketal-（炔丙基）以1：9的摩尔比溶于甲醇，加入9当量的碳酸钾，70℃下反应24小时；反应结束后，除去甲醇然后将产物溶于二氯甲烷，然后以水洗涤三次，有机相除水、浓缩后在乙醚中沉淀，离心后真空干燥得到淡黄色固体，即为代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[yne]6。
实施例31
制备代数G=1’的树枝状聚缩酮（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为2,4,6-三(炔丙氧基)-1,3,5-三嗪；末端基团TF为羟基；支化单元的结构通式式Ⅱ中D为苯环，A和B为含醚键的亚烷基，X和Y均为甲基）。
将实施例30中步骤（2）得到的代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[yne]6与5-叠氮甲基-1,3-苯二酚按照1：12的摩尔比溶于N,N’-二甲基甲酰胺，加入0.6当量的五水合硫酸铜和0.6当量的抗坏血酸钠，室温下反应24小时；反应结束后，加入N,N’-二甲基甲酰胺10被体积的二氯甲烷稀释，然后以水洗涤三次，有机相除水、浓缩后在乙醚中沉淀，离心后真空干燥得到淡黄色固体，即为代数G=1’的树枝状聚缩酮G1’-[OH]12。
实施例32
制备代数G=2树枝状聚缩酮（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中核心（C）为2,4,6-三(炔丙氧基)-1,3,5-三嗪；末端基团TF为炔基；支化单元的结构通式式Ⅱ中D为苯环，A和B为含醚键的亚烷基，X和Y均为甲基）。
将实施例31中得到的代数G=1’的树枝状聚缩酮G1’-[OH]12与实施例30中步骤（1）得到的含缩酮基团的单体（溴乙基）-ketal-（炔丙基）以1：24的摩尔比溶于甲醇，加入24当量的碳酸钾，70℃下反应24小时；反应结束后，除去甲醇然后将产物溶于二氯甲烷，然后以水洗涤三次，有机相除水、浓缩后在乙醚中沉淀，离心后真空干燥得到淡黄色固体，即为代数G=1的树枝状聚缩酮G2-[yne]12。
实施例33～35的合成路线如下：
实施例33
制备代数G=1的树枝状聚缩酮（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为季戊四醇；末端基团TF为炔基；支化单元的结构通式式Ⅱ中D为碳原子，A和B为含醚键的亚烷基，X和Y均为甲基）。
将季戊四醇和实施例30中步骤（1）得到的含缩酮基团的单体（溴乙基）-ketal-（炔丙基）以1：6的摩尔比溶于甲醇，加入6当量的甲醇钠，室温下反应24小时；反应结束后，除去甲醇然后将产物溶于二氯甲烷，然后以水洗涤三次，有机相除水、浓缩后在乙醚中沉淀，离心后真空干燥得到浅黄色粘稠液体，即为代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[yne]4。
实施例34
制备代数G=1’的树枝状聚缩酮（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为季戊四醇；末端基团TF为羟基；支化单元的结构通式式Ⅱ中D为T8笼型低聚倍半硅氧烷，A和B为含醚键的亚烷基，X和Y均为甲基）。
1）制备有机小分子[叠氮]-POSS-[OH]7
将把乙烯基POSS和1-叠氮乙硫醇按照1：1.3的摩尔比溶于二氯甲烷中，加入0.3当量2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA)，紫外光辐射3.5小时进行反应；反应结束后，将所得产物在丙酮/乙醚混合溶剂中沉淀，然后通过硅胶柱层析法（以二氯甲烷和正己烷体积比为1：1的混合溶剂为淋洗剂，硅胶（200-300目））提纯，真空干燥后得到微黄色产物为[叠氮]-POSS-[乙烯基]7。
将上述得到的[叠氮]-POSS-[乙烯基]7与三氟甲磺酸以1：1.1的摩尔比溶于二氯甲烷，室温下反应24小时；反应结束后除去二氯甲烷，加入1Mol/L的盐酸搅拌24小时，然后用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，除水后真空干燥得到产物即为有机小分子[叠氮]-POSS-[OH]7。
2）制备代数G=1’的树枝状聚缩酮G1’-[OH]28
将实施例33中得到的代数G=1的树枝状聚缩酮G1-[yne]4和步骤（1）制备得到的有机小分子[叠氮]-POSS-[OH]7以1：8的摩尔比溶于N,N’-二甲基甲酰胺，加入0.8当量的五水合硫酸铜和0.8当量的抗坏血酸钠，室温下反应24小时；反应结束后，加入N,N’-二甲基甲酰胺10倍体积的二氯甲烷稀释，然后以水洗涤三次，有机相除水、浓缩后在乙醚中沉淀，离心后真空干燥得到淡黄色固体，即为代数G=1’的树枝状聚缩酮G1’-[OH]28。
实施例35
制备代数G=2的树枝状聚缩酮（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为季戊四醇；末端基团TF为炔基；支化单元的结构通式式Ⅱ中D为T8笼型低聚倍半硅氧烷，A和B为含醚键的亚烷基，X和Y均为甲基）。
将实施例34中步骤（2）得到的代数G=1’的树枝状聚缩酮G1’-[OH]28和实施例30中步骤（1）得到的含缩酮基团的单体（溴乙基）-ketal-（炔丙基）以1：42的摩尔比溶于甲醇中，加入42当量的甲醇钠，室温下反应24小时；反应结束后，除去甲醇然后将产物溶于二氯甲烷，然后以水洗涤三次，有机相除水、浓缩后在乙醚中沉淀，离心后真空干燥得到浅黄色粘稠液体，即为代数G=2的树枝状聚缩酮G2-[yne]28。
实施例36
制备树枝状聚缩酮衍生物代数G=4的树枝状聚缩酮-羟基荧光素共聚物（前述树枝状聚缩酮的结构通式式Ⅰ中的核（C）为丁二胺；末端分子TF为羟基荧光素；支化单元的结构通式式Ⅱ中的D为氮原子，A和B为含酰胺键的亚烷基，X和Y为环己基）。
将实施例13中步骤（8）得到的末端基团为乙烯基醚的代数G=4的树枝状聚缩酮G4-[乙烯基醚]32和羟基荧光素以1：96的摩尔比溶于二氯甲烷中，加入0.1当量的对甲苯磺酸吡啶盐（PPTS），室温下反应12小时后，加入碳酸钾终止反应，过滤后保留滤液得到粗产物。粗产物溶于甲醇后置于截留分子量1000的透析膜中透析48小时，真空干燥得到产物树枝状聚缩酮衍生物代数G=4的树枝状聚缩酮-羟基荧光素共聚物G4-[羟基荧光素]32。
Claims (16)
1.一种树枝状聚缩酮，其特征是，所述的树枝状聚缩酮具有以下通式结构：
其中：
(C)代表的是树枝状聚缩酮的核；
Nc是树枝状聚缩酮的核的多重性；
BR是树枝状聚缩酮的支化单元；
TF是树枝状聚缩酮的末端活性基团或分子；
P为支化单元BR的总数；
z为树枝状聚缩酮的末端活性基团或分子TF的数目，由下式计算得到；
z=NcNb Gi；
在上述二式中，
Nc是树枝状聚缩酮的核的多重性；Nb是树枝状聚缩酮的支化单元BR的多重性；
G是围绕所述的树枝状聚缩酮的核的支化单元BR的层数，即代数为1，2，3……i；
所述的末端活性基团或分子TF中的分子是有机小分子、药物分子、荧光标记分子及其衍生物、链状高分子或扇形树枝状聚合物；活性基团选自卤原子、羟基、巯基、胺基、醛基、环氧基、C1-20烷基、烯基、炔基、脂环基、叠氮基、偶氮苯基中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的树枝状聚缩酮，其特征是：所述的P为支化单元BR的总数，其为1～2000的整数。
3.根据权利要求1所述的树枝状聚缩酮，其特征是：所述的核的多重性，其多重性Nc是2～8的整数；所述的支化单元BR的多重性，其多重性Nb是2～8的整数。
4.根据权利要求1或3所述的树枝状聚缩酮，其特征是：所述的核选自末端带有卤原子，羟基，氨基，烯基，炔基，环氧基，巯基，醛基，叠氮基，笼型低聚倍半硅氧烷，环糊精，原子数为3～8的酯环、芳环或杂环的活性基团的有机小分子、药物分子、荧光标记分子及其衍生物、链状高分子或扇形树枝状聚合物中的一种；
所述的支化单元BR具有以下结构：
其中，A和B独立地是包含有酯键、酰胺键、醚键或氨酯键的碳原子数为1～20的直链状、支链状或环状的亚烷基；D选自碳原子、氮原子、硅原子、笼型低聚倍半硅氧烷、环糊精、原子数为3～8的酯环、芳环或杂环中的一种；X和Y是氢原子或碳原子数为1～20的直链状、支链状或环状的烷基或亚烷基；n是由所述的D决定的每一代树枝状聚缩酮的支化单元BR的多重性。
5.根据权利要求4所述的树枝状聚缩酮，其特征是：所述的笼型低聚倍半硅氧烷选自T6笼型低聚倍半硅氧烷、T8笼型低聚倍半硅氧烷、T10笼型低聚倍半硅氧烷、T12笼型低聚倍半硅氧烷中的一种；
所述的环糊精选自α环糊精、β环糊精、γ环糊精中的一种；
所述的有机小分子选自原子数为1～20的直链状、支链状或环状的烃、醇、胺、醛、酮、杂环、卤代烃、醚、酯、酰胺、叠氮、偶氮苯、硅氧烷、多糖小分子中的一种；
所述的杂环选自氮杂环、氧杂环、磷杂环中的一种；
所述的药物分子选自阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、利福平、异烟肼、阿托伐他汀、乙胺丁醇和吡嗪酰胺中的一种或几种；
所述的荧光分子及其衍生物选自香豆素、异硫氰酸荧光素、四乙基罗丹明、羧基四甲基罗丹明、羟基荧光素、四氯荧光素、藻红素N、哌洛宁、萘、蒽、芘、吲哚、吖啶和溴化乙锭中的一种或几种；
所述的链状高分子选自聚乙二醇、聚酯、聚苯乙烯、聚乳酸、聚内酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸甲酯、聚醋酸乙烯、聚酰亚胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯醇和聚(N-异丙基丙烯酰胺)中的一种；
所述的扇形树枝状聚合物选自聚酰胺-胺、聚醚、聚丙烯酰胺、聚酯、聚缩酮、聚硅氧烷和聚乙烯亚胺树枝状分子中的一种。
6.根据权利要求1所述的树枝状聚缩酮，其特征是：所述的有机小分子选自原子数为1～20的直链状、支链状或环状的烃、醇、胺、醛、酮、杂环、卤代烃、醚、酯、酰胺、叠氮、偶氮苯、硅氧烷、多糖小分子中的一种；
所述的杂环选自氮杂环、氧杂环、磷杂环中的一种；
所述的药物分子选自阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、利福平、异烟肼、阿托伐他汀、乙胺丁醇和吡嗪酰胺中的一种或几种；
所述的荧光分子及其衍生物选自香豆素、异硫氰酸荧光素、四乙基罗丹明、羧基四甲基罗丹明、羟基荧光素、四氯荧光素、藻红素N、哌洛宁、萘、蒽、芘、吲哚、吖啶和溴化乙锭中的一种或几种；
所述的链状高分子选自聚乙二醇、聚酯、聚苯乙烯、聚乳酸、聚内酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸甲酯、聚醋酸乙烯、聚酰亚胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯醇和聚(N-异丙基丙烯酰胺)中的一种；
所述的扇形树枝状聚合物选自聚酰胺-胺、聚醚、聚丙烯酰胺、聚酯、聚缩酮、聚硅氧烷和聚乙烯亚胺树枝状分子中的一种。
7.一种权利要求1～6任意一项所述的树枝状聚缩酮的制备方法，其特征是，所述的制备方法包括以下步骤：
（1）将作为核的末端带有活性基团的分子与含缩酮基团的单体R1-ketal-R2按照1：2～1：200的摩尔比溶于有机溶剂中，在室温或在加热的条件下进行化学反应，或者在催化量的催化剂存在的条件下，在室温或在加热的条件下进行化学反应；通过所述的含缩酮基团的单体R1-ketal-R2中的R1或R2与作为核的末端带有活性基团的分子中的活性基团反应，得到权利要求1中式I结构的代数G=1的末端带有R1-ketal-R2中的R1或R2未参与反应的活性基团的树枝状聚缩酮；其中，所述的作为核的末端带有活性基团的分子中的活性基团与含缩酮基团的单体R1-ketal-R2中的R1或R2所选定的活性基团不能相同，且R1和R2所选定的活性基团不能相同；
（2）将步骤（1）得到的权利要求1中式I结构的末端带有R1-ketal-R2中的R1或R2未参与反应的活性基团的代数G=1的树枝状聚缩酮，与两端带有不同功能基团的有机小分子按照1：2～1：200的摩尔比溶于有机溶剂中，在室温或在加热的条件下进行化学反应，或者在催化量的催化剂存在的条件下，在室温或在加热的条件下进行化学反应；通过所述的含缩酮基团的单体R1-ketal-R2与作为核的末端带有活性基团的分子反应后未参与反应的R1或R2，与两端带有不同功能基团的有机小分子中的任意一端的功能基团进行反应，得到权利要求1中式I结构的代数G=1的末端带有未参与反应的功能基团的树枝状聚缩酮；其中：所述的两端带有不同功能基团的有机小分子的两端的功能基团不能与所述的含缩酮基团的单体R1-ketal-R2与作为核的末端带有活性基团的分子反应后未参与反应的R1或R2所选定的活性基团相同；
(3)将步骤（2）得到的权利要求1中式I结构的末端带有未参与反应的功能基团的代数G=1的树枝状聚缩酮与含缩酮基团的单体R1-ketal-R2按照1：2～1：200的摩尔比溶于有机溶剂中，在室温或在加热的条件下进行化学反应，或者在催化量的催化剂存在的条件下，在室温或在加热的条件下进行化学反应；通过所述的含缩酮基团的单体R1-ketal-R2中的R1或R2与权利要求1中式I结构的末端带有未参与反应的功能基团的代数G=1的树枝状聚缩酮的末端带有的未参与反应的功能基团反应，得到权利要求1中式I结构的代数G=2的末端带有R1-ketal-R2中的R1或R2未参与反应的活性基团的树枝状聚缩酮；其中，所述的权利要求1中式I结构的末端带有未参与反应的功能基团的代数G=1的树枝状聚缩酮中的功能基团与含缩酮基团的单体R1-ketal-R2中的R1或R2所选定的活性基团不能相同，且R1和R2所选定的活性基团不能相同；
(4)将步骤（3）得到的权利要求1中式I结构的代数G=2的末端带有R1-ketal-R2中的R1或R2未参与反应的活性基团的树枝状聚缩酮与两端带有不同功能基团的有机小分子按照1：2～1：200的摩尔比溶于有机溶剂中，在室温或在加热的条件下进行化学反应，或者在催化量的催化剂存在的条件下，在室温或在加热的条件下进行化学反应；通过所述的含缩酮基团的单体R1-ketal-R2中的R1或R2与权利要求1中式I结构的末端带有未参与反应的功能基团的代数G=1的树枝状聚缩酮反应时未参与反应的R1或R2，与两端带有不同功能基团的有机小分子中的任意一端的功能基团进行反应，得到权利要求1中式I结构的末端带有未参与反应的功能基团的代数G=2的树枝状聚缩酮；其中：所述的两端带有不同功能基团的有机小分子的两端的功能基团不能与所述的含缩酮基团的单体R1-ketal-R2中的R1或R2与权利要求1中式I结构的末端带有未参与反应的功能基团的代数G=1的树枝状聚缩酮反应后未参与反应的R1或R2所选定的活性基团相同；
(5)按照步骤（3）的技术方案，重复进行将权利要求1中式I结构的末端带有未参与反应的功能基团的代数G较低的树枝状聚缩酮与含缩酮基团的单体R1-ketal-R2反应，得到权利要求1中式I结构的代数G高于所述的代数G较低一代的末端带有R1-ketal-R2中的R1或R2未参与反应的活性基团的树枝状聚缩酮；即树枝状聚缩酮的代数G=3，4，5，6……i；
（6）按照步骤（4）的技术方案，重复进行将权利要求1中式I结构的代数G较低的末端带有R1-ketal-R2中的R1或R2未参与反应的活性基团的树枝状聚缩酮与两端带有不同功能基团的有机小分子反应，得到权利要求1中式I结构的代数G高于所述的代数G较低一代的末端带有未参与反应的功能基团的树枝状聚缩酮，即树枝状聚缩酮代数G=3，4，5，6……i；
或将上述步骤（1）～（6）中的任意一步骤中得到的树枝状聚缩酮与有机小分子、药物分子、荧光标记分子及其衍生物、链状高分子或扇形树枝状聚合物按照1：2～400的摩尔比溶于有机溶剂中，在室温或在加热的条件下进行化学反应，或者在催化量的催化剂存在的条件下，在室温或在加热的条件下进行化学反应；得到末端带有有机小分子、药物分子、荧光标记分子及其衍生物、链状高分子或扇形树枝状聚合物的树枝状聚缩酮；
所述的活性基团选自卤原子、羟基、巯基、胺基、醛基、环氧基、C1-20烷基、烯基、炔基、脂环基、叠氮基、偶氮苯基中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征是：所述的加热的温度为40～80℃。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征是：步骤（1）中的所述的催化剂的使用量为作为核的末端带有有机基团的分子与催化剂的摩尔比为1：0.1～1：1；
步骤（2）中的所述的催化剂的使用量为步骤（1）得到的权利要求1中式I结构的代数G=1的树枝状聚缩酮与催化剂的摩尔比为1：0.1～1：1；
步骤（3）所述的催化剂的使用量为末端带有未参与反应的功能基团的权利要求1中式I结构的代数G=1的树枝状聚缩酮与催化剂的摩尔比为1：0.1～1：1；
步骤（4）所述的催化剂的使用量为权利要求1中式I结构的代数G=2的末端带有R1-ketal-R2中的R1或R2未参与反应的活性基团的树枝状聚缩酮与催化剂的摩尔比为1：0.1～1：1；
所述的将上述步骤（1）～（6）中的任意一步骤中得到的树枝状聚缩酮与有机小分子、药物分子、荧光标记分子及其衍生物、链状高分子或扇形树枝状聚合物进行化学反应，其催化剂的使用量为所述的树枝状聚缩酮与与催化剂的摩尔比为1：0.1～1：1；
所述的催化剂选自对甲苯磺酸吡啶盐、对甲苯磺酸、4-二甲氨基吡啶、抗坏血酸钠、五水硫酸铜、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、偶氮二异丁腈、2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮和溴化亚铜中的一种或几种。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征是：所述的含缩酮基团的单体R1-ketal-R2具有以下结构：
其中X和Y是氢原子或碳原子数为1～20的直链状、支链状或环状的烷基或亚烷基；R1和R2独立地选自卤原子、羟基、巯基、胺基、醛基、环氧基、烯基、炔基、叠氮基活性基团中的一种，且R1和R2不能具有相同的活性基团。
11.根据权利要求7或10所述的制备方法，其特征是：所述的含缩酮基团的单体R1-ketal-R2是由以下方法制备得到的：
将具有通式为R1OH的分子、具有通式为R2OH的分子与另一有机分子按照1：1：0.5～1：1：2的摩尔比溶于有机溶剂中，在催化量的催化剂存在的条件下进行化学反应，得到具有式Ⅲ结构的含缩酮基团的单体R1-ketal-R2；
所述的R1OH及R2OH中的R1和R2独立地选自卤原子、羟基、巯基、胺基、醛基、环氧基、烯基、炔基、叠氮基活性基团中的一种；
所述的含缩酮基团的单体R1-ketal-R2中的R1和R2独立地选自卤原子、羟基、巯基、胺基、醛基、环氧基、烯基、炔基、叠氮基活性基团中的一种，且R1和R2不能具有相同的活性基团；
所述的另一有机分子具有以下结构：
X和Y是氢原子或碳原子数为1～20的直链状、支链状或环状的烷基或亚烷基。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征是：所述的进行化学反应时加入有5A型分子筛。
13.根据权利要求11所述的制备方法，其特征是：所述的进行化学反应时，催化剂的使用量为具有通式为R1OH的分子与催化剂的摩尔比为1：0.1～1：0.5；
所述的催化剂选自对甲苯磺酸吡啶盐、对甲苯磺酸、4-二甲氨基吡啶、抗坏血酸钠、五水硫酸铜、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、偶氮二异丁腈、2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮和溴化亚铜中的一种或几种。
14.根据权利要求7所述的制备方法，其特征是：所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、、乙醚、N,N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、正己烷、环己烷和石油醚中的一种或几种。
15.根据权利要求11所述的制备方法，其特征是：所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、、乙醚、N,N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、正己烷、环己烷和石油醚中的一种或几种。
16.一种权利要求1～6任意一项所述的树枝状聚缩酮的应用，其特征是：所述的树枝状聚缩酮用于制备药物载体，用于制备造影剂载体，用于制备核酸载体。
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