JP2020520393A - 血管造影において使用するためのデンドリマー組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2017年4月27日に出願された米国仮出願第62/490,936号(その全体が参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
フルオレセイン血管造影(FA)およびインドシアニングリーン血管造影(ICGA)は、糖尿病網膜症(DR)の状況において漏出を検証しかつ位置決めするために、ならびに血管新生加齢黄斑変性(AMD)の状況において血管の健康状態、血管新生を評価するために、および処置可能な病変を同定するために、広く使用されている。フルオレセインおよびインドシアニングリーンはともに臨床上承認されているが、それらはともに、血管造影適用にとって理想的とはいえない感度およびシグナル分析をもたらす。
いくつかの局面において、本開示は、式(I)の化合物:
本開示の主題は、ここで、添付の図面を参照しながら本明細書中以降でより十分に記載される。ここで本開示の主題のうちのいくつか(しかし全てではない)実施形態が示される。本開示の主題は、多くの異なる形態で具体化され得、本明細書で示される実施形態に限定するとして解釈されるべきではない;むしろ、これらの実施形態は、本開示が適用可能な法的要件を満たすように提供される。実際に、本明細書で示される本開示の主題の多くの改変および他の実施形態は、その教示の利益が前述の説明および関連する図面に示されるので、本開示の主題が関連する当業者に想起される。従って、本開示の主題は、開示される具体的実施形態に限定されるべきではなく、改変および他の実施形態が、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されることは、理解されるべきである。
黄斑浮腫をもたらす血液−網膜関門(BRB)機能不全/網膜血管透過性は、AMDおよびDRにおける視力障害の主要な寄与因子である。BRB機能不全の中心的機構は、網膜血管内皮細胞の透過性の変更である。炎症促進性の変化は、動物モデルおよび患者において示されるように、この機構およびDRの病因論において主要な役割を果たす。眼の炎症の全身性の標的化は、この難題に対処する機会を提供し得る。
用語「デンドリマー(dendrimer)」とは、対称的な(およびいくつかの実施形態においては非対称的な)、十分に規定された三次元形状によって特徴づけられる、反復して分枝したナノサイズの高分子をいう。デンドリマーは、分枝状の分子の殻を中心コアに付加することによって三次元的に成長する。そのコアは、空間的に拡がっており(spacious)、種々の化学ユニットは、その中心コアの外側の点に結合され得る。デンドリマーは、広範囲に記載されている(Tomalia. (1994). Advanced Materials 6:529−539; Donald A. Tomalia, Adel M. Naylor, William A. Goddard III (1990). Angew, Chem. Int. Ed. Engl., 29:138−175;それらの全体において本明細書に参考として援用される)。デンドリマーは、代表的には直径1〜20ナノメートルの範囲に及ぶ球状構造として合成され得る。ある種の実施形態において、本明細書で提供されるデンドリマーは、約1nm〜約20nm(例えば、約1nm〜約8nmまたは約12nm〜約20nm)の直径を有する。ある種の実施形態において、そのデンドリマーは、20nmもしくはこれより小さい、19nmもしくはこれより小さい、18nmもしくはこれより小さい、17nmもしくはこれより小さい、16nmもしくはこれより小さい、または15nmもしくはこれより小さい直径を有する。直径は、当該分野で公知の方法(例えば、動的光散乱法および電子顕微鏡法(しかしこれらに限定されない))によって測定され得る。
別の局面において、血管造影、特に、網膜血管造影を行うための方法が開示される。網膜血管造影は、蛍光色素および代表的には特殊な血管造影カメラを使用して、眼の脈管構造(例えば、網膜および脈絡膜(例えば、眼底の一部)の循環)を検査するために使用され得る技術である。網膜血管造影は、被験体の全身循環へとその蛍光色素を投与すること、次いで、その観察される領域(例えば、網膜)から発せられた蛍光を分析することを包含する。ある種の実施形態において、分析は、その特殊な血管造影カメラを介して血管造影図を得ることによって行われ得る。
別の局面において、薬学的に受容可能なキャリアと混合した状態にある式(I)、(I−a)および/または(I−b)のデンドリマーの薬学的組成物が開示される。その薬学的組成物は、本明細書で開示される血管造影を行う方法において被験体、例えば、ヒト被験体に投与され得る。本明細書で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」とは、生理学的に受容可能な希釈剤(水、リン酸緩衝化生理食塩水、または生理食塩水が挙げられるが、これらに限定されない)に言及し、ある種の実施形態においては、アジュバントを含み得る。受容可能なキャリア、賦形剤、または安定化剤は、使用される投与量および濃度においてレシピエントに対して非毒性であり、緩衝液(例えば、ホスフェート、シトレート、および他の有機酸);抗酸化剤(アスコルビン酸、BHA、およびBHTが挙げられる);低分子量(約10残基未満の)ポリペプチド;タンパク質(例えば、血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン);親水性ポリマー(例えば、ポリビニルピロリドン)、アミノ酸(例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、またはリジン);モノサッカリド、ジサッカリド、および他の炭水化物(グルコース、マンノースまたはデキストリンが挙げられる);キレート剤(例えば、EDTA);糖アルコール(例えば、マンニトールまたはソルビトール);塩形成する対イオン(例えば、ナトリウム);ならびに/または非イオン性界面活性剤(例えば、Tween、Pluronics、またはPEG)を含み得る。
本開示のデンドリマーおよび薬学的組成物は、血管造影方法、特に網膜血管造影における使用のためのキットへとアセンブリされ得る。ある種の実施形態において、本開示のキットは、式(I)、(I−a)、および/または(I−b)のデンドリマーを含む薬学的組成物を含む。特定の実施形態において、式(I)、(I−a)、および/または(I−b)のデンドリマーは、単位投与形態にある。さらなる実施形態において、式(I)、(I−a)、および/または(I−b)のデンドリマーは、本明細書で記載されるように、薬学的に受容可能な溶媒、キャリア、賦形剤などと一緒に存在し得る。
具体的な用語が本明細書で使用されるが、それらは、包括的および説明的な意味でのみ使用され、限定の目的で使用されるのではない。別段定義されなければ、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、この現在記載される主題が属する分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
デンドリマー−蛍光プローブの合成
D−ICG結合体を、チオール−エンクリックケミストリーを使用して合成した。その結合体を、2工程反応プロセス(スキーム1を参照のこと)を使用して合成した。その第1の工程において、二官能性デンドリマーを、2または3個の一級アミン(例えば、−NH2)基でのそのデンドリマー表面の部分的改変を生じるエステル化反応を使用して合成した。その第2の工程において、インドシアニングリーン(ICG)を、D−ICG結合体を形成するクリック反応を使用して、そのデンドリマー表面に反応させた。その結合体を、透析を使用して精製し、1H−NMRを使用して特徴付けし、結合体の形成を確認した。HPLC特徴付けから、その結合体が純粋であることが確認された。蛍光分光法による特徴付けから、D−ICGの蛍光が遊離ICGのものと類似であることが確認された。
脈絡膜血管新生(CNV)ラットモデルにおけるデンドリマー−蛍光プローブの使用
このモデルにおいて、脂質の網膜下注射を行って、CNVを実験的に誘導したところ、顕著な炎症および酸化的ストレスと関連した。3日目(脂質注射後)に、Cy5標識デンドリマー(D−Cy5)を、ラットに静脈内注射した。マクロファージ活性化およびD−Cy5の局在を、デンドリマー投与の7日後(例えば、10日目)に画像化した。CNV領域において、健康なコントロールの眼と比較して、マクロファージが顕著に増大した。これらの研究は、(1)その開示されるデンドリマーが、活性化されたミクログリア/マクロファージ(mi/ma)の中でCNV領域に選択的に局在し、少なくとも21日間保持される。(2)最小限の取り込みが、mi/maにおいて、コントロールの健康な眼の中で認められることを示唆する。デンドリマー−N−アセチルシステイン(D−NAC)結合体(20mg/kg)での全身のデンドリマー治療は、遊離NACおよびPBS処理コントロールと比較して、炎症性サイトカイン(TNF−α、IL−1β、IL−6、MCP−1)を顕著に抑制することによって、CNVにおいておよそ78%低減、およびマクロファージ蓄積においておよそ63%低減を生じた。
網膜炎症および酸化的ストレスの長時間の画像化のためのデンドリマー−蛍光プローブの使用
デンドリマー蛍光プローブを、網膜炎症および酸化的ストレスの長時間の画像化におけるそれらの適用に関して調査した。この実施例は、デンドリマー−FITC(D−FITC)がより良好な分解能とともに、脂質を注射したラットCNVモデルにおいて、遊離FITC(フルオレセイン)と比較して、漏出性の血管に関してさらなる情報を生じることを示す。脂質を、ブラウンノルウェイラットにおいて網膜下注射を介して0日目に注射し、その蛍光血管造影図の画像化を、21日目に行った。そのラットに麻酔をかけ、フルオレセインナトリウムまたはD−FITC(5mg/kg)を投与し、そのラットを、種々の時点(10分間、1時間および4時間)において、Micron−3眼底顕微鏡の下で488フィルターを使用して画像化した。D−FITC眼底血管造影は、デンドリマーが遊離FITCと比較して異なって生体分布することを示した。遊離FITCは灌流し、1時間以内に迅速に網膜から消失する。注射後早期の時点(10分間)で、遊離FITCは、炎症の領域において網膜血管から漏出し(図2、白色矢印)、蛍光バックグラウンドを引き起こし、それによって、漏出性の血管の正確な位置を不明りょうにした。他方で、D−FITC血管造影図は、空間的な分解能を示し、その漏出性の血管からのみ灌流を示した。興味深いことに、この効果は、4時間および4時間を超えて持続したのに対して、遊離FITC注射は、非特異的な灌流およびクリアランスを生じた。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、本開示の主題が関連する分野の当業者のレベルを示す。全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、各個々の刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献が参考として援用されることが具体的にかつ個々に示されているのと同程度に、本明細書に参考として援用される。多くの特許出願、特許、および他の参考文献が本明細書で言及されるが、このような参考文献は、これらの文書のうちのいずれも当該分野の一般的な技術常識の一部を構成するという承認を構成しないことは、理解される。本明細書と援用される参考文献のうちのいずれかとの間で矛盾がある場合には、本明細書(援用される参考文献に基づき得る、その任意の補正を含む)が優先するものとする。用語の標準的な分野で許容された意味は、別段示されなければ、本明細書で使用される。種々の用語の標準的な略語が、本明細書で使用される。
Claims (30)
- 式(I):
Xは、G2〜G10ポリ(アミドアミン)(PAMAM)デンドリマーであり;
L1およびL2は、各々独立して、C1−C12アルキレニル、C1−C12アルケニレニル、またはC1−C12アルキニレニルであり;
Zは、フルオロフォアであり;
Yは、酸化的ストレスプローブであり;
R1は、水素またはアルキルであり;
nは、1〜100の整数であり;
pは、0〜100の整数であり;そして
mは、16〜4000の整数である、
デンドリマー。 - Xは、G2〜G6 PAMAMデンドリマーであり;
L1およびL2は、各々独立して、C1−C6アルキレニル、C1−C6アルケニレニル、またはC1−C6アルキニレニルであり;
nは、1〜10の整数であり;
pは、1〜10の整数であり;そして
mは、1〜250の整数である、
請求項1に記載のデンドリマー。 - L1およびL2は、各々独立して、C1−C6アルキレニルであり;
nは、1〜5の整数であり;そして
pは、1〜5の整数である、
請求項1または2のいずれかに記載のデンドリマー。 - Yは、各出現において、7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン、4−ヒドロキシ−2−ノネナール、ニトロチロシン、8−ヒドロキシ−2’−デオキシグアノシン、マロンアルデヒド、8−イソプロスタン、およびこれらの組み合わせからなる群より独立して選択される、請求項1〜3のいずれかに記載のデンドリマー。
- 式(I−a):
Xは、G2〜G10ポリ(アミドアミン)(PAMAM)デンドリマーであり;
L1およびL2は、各々独立して、C1−C12アルキレニル、C1−C12アルケニレニル、またはC1−C12アルキニレニルであり;
Zは、フルオロフォアであり;
nは、1〜100の整数であり;そして
mは、16〜4000の整数である、
請求項1に記載のデンドリマー。 - Xは、G2〜G6 PAMAMデンドリマーであり;
L1およびL2は、各々独立して、C1−C6アルキレニル、C1−C6アルケニレニル、またはC1−C6アルキニレニルであり;
nは、1〜10の整数であり;そして
mは、1〜250の整数である、
請求項5に記載のデンドリマー。 - L1およびL2は、各々独立して、C1−C6アルキレニルであり;そして
nは、1〜5の整数である、
請求項5または請求項6のいずれかに記載のデンドリマー。 - 式(I−b):
Xは、G2〜G10 PAMAMデンドリマーであり;
Zは、フルオロフォアであり;
nは、1〜100の整数であり;そして
mは、16〜4000の整数である、
請求項1に記載のデンドリマー。 - Xは、G2〜G6 PAMAMデンドリマーであり;
nは、1〜10の整数であり;そして
mは、1〜250の整数である、
請求項8に記載のデンドリマー。 - Xは、G4 PAMAMデンドリマーであり;
nは、2であり;そして
mは、62である、
請求項1〜9のいずれかに記載のデンドリマー。 - Zは、各出現において、インドシアニングリーン、フルオレセインイソチオシアネート、ボロン−ジピロメテン、ローダミン、ローズベンガル、およびこれらの組み合わせからなる群より独立して選択される、請求項1〜10のいずれかに記載のデンドリマー。
- 前記デンドリマーは、
ここでXは、G4 PAMAMデンドリマーである、請求項1〜11のいずれかに記載のデンドリマー。 - 前記デンドリマーは、約1nm〜約20nmの直径を有する、請求項1〜12のいずれかに記載のデンドリマー。
- 前記デンドリマーの末端基のうちの約0.1%〜約20%は、フルオロフォアに共有結合的に連結される、請求項1〜13のいずれかに記載のデンドリマー。
- 血管造影を必要とする被験体に対して血管造影を行うための方法であって、前記方法は、
−前記被験体に、請求項1〜14のいずれかに記載のデンドリマーを含む組成物を投与する工程;ならびに
−前記被験体の眼の脈管構造において発せられた蛍光を観察および/または定量する工程
を包含する、方法。 - 前記被験体は、黄斑変性(AMD)、網膜色素変性、視神経炎、感染、ぶどう膜炎、類肉腫、鎌状赤血球症、網膜剥離、側頭動脈炎、網膜虚血、脈絡膜虚血、脈絡膜虚血、虚血性視神経症、動脈硬化性網膜症、高血圧性網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、低血圧症、糖尿病網膜症、黄斑浮腫、脈絡膜血管新生、またはこれらの組み合わせを有する、請求項15に記載の方法。
- 前記組成物は、約2nm〜約8nmのサイズを有する第1のセットのデンドリマーおよび約12nm〜約20nmのサイズを有する第2のセットのデンドリマーを含む、請求項15または請求項16のいずれかに記載の方法。
- 前記組成物を投与する工程は、前記組成物を、前記被験体の脈管構造へと静脈内注射する工程を包含する、請求項15〜17のいずれかに記載の方法。
- 前記組成物は、約0.1mg/kg〜約20mg/kgの投与量で投与される、請求項15〜18のいずれかに記載の方法。
- 前記方法は、約10秒〜約28日間の期間にわたって行われる、請求項15〜19のいずれかに記載の方法。
- 前記方法は、前記組成物の単回投与を含み、少なくとも21日間にわたって行われる、請求項15〜20のいずれかに記載の方法。
- 前記方法は、光干渉断層撮影法(OCT)を前記被験体に行う工程をさらに包含する、請求項15〜21のいずれかに記載の方法。
- 前記方法は、病的な脈管構造を同定する工程をさらに包含する、請求項15〜22のいずれかに記載の方法。
- 前記方法は、前記病的な脈管構造の疾患ステージを同定する工程をさらに包含する、請求項23に記載の方法。
- 前記組成物は、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、請求項15〜24のいずれかに記載の方法。
- 前記方法は、前記被験体を、眼の疾患の処置を必要とするとして同定する工程をさらに包含する、請求項15〜25のいずれかに記載の方法。
- 前記方法は、有効量の治療剤を、眼の疾患の処置を必要とするとして同定された前記被験体に投与する工程をさらに包含する、請求項26に記載の方法。
- 前記治療剤は、トリアムシノロンアセトニド、メチルプレドニゾン、デキサメタゾン、COX−2インヒビター、金化合物抗炎症剤、サリチレート抗炎症剤、N−アセチルシステイン、ミノサイクリン、アフリベルセプト、ラパマイシン、抗VEGF薬剤、またはこれらの組み合わせを含む、請求項27に記載の方法。
- 請求項1〜14のいずれかに記載のデンドリマー;および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
- 血管造影キットであって、前記キットは、
請求項29に記載の薬学的組成物;および
血管造影において前記薬学的組成物を使用するための指示、
を含むキット。
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