CN101437543A - 用于治疗新生血管病的包含vegf抑制剂和丝氨酸蛋白酶的组合 - Google Patents

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CN101437543A CNA2007800158047A CN200780015804A CN101437543A CN 101437543 A CN101437543 A CN 101437543A CN A2007800158047 A CNA2007800158047 A CN A2007800158047A CN 200780015804 A CN200780015804 A CN 200780015804A CN 101437543 A CN101437543 A CN 101437543A
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Abstract

本发明涉及抑制包括眼组织新生血管形成在内的不必要的血管生成的组合物和方法。更具体而言，本发明涉及使用抑制VEGF的药物与另一种疗法的组合来治疗包括眼组织新生血管形成在内的新生血管形成的组合物和方法。

Description

用于治疗新生血管病的包含VEGF抑制剂和丝氨酸蛋白酶的组合
本发明涉及用于抑制包括眼组织的血管生成在内的不必要的血管生成的组合物、包含几部分的药盒和方法。特别是涉及使用VEGF抑制剂和另一种疗法的组合来治疗包括眼组织的新生血管形成在内的新生血管形成的组合物、包含几部分的药盒和方法。
血管生成，也称为新生血管形成，是新血管藉此形成的基本过程。在正常生理条件下，血管生成受到高度调控，并且在生殖、胚胎发育、组织修复和创伤愈合中是不可缺少的(综述参见Carmeliet，2005，Nature，438，932-936)。然而血管生成也可在多种病理条件下发生，所述病理条件包括肿瘤生长和转移；炎症性疾病如类风湿性关节炎、银屑病、骨关节炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎及其它炎症性疾病；以及眼部血管生成，例如在糖尿病视网膜病、年龄相关性黄斑变性(AMD)以及其他多种眼病中的血管生成(参见例如Folkman，1995，Nat.Med.，1，27-31)。实际上，血管生成响应于多种前血管生成刺激物而发生，例如生长因子、细胞因子和其他生理学上的分子，以及其他因素如缺氧和低pH值(Folkman和Shing，1992，JBC，267，10931)。新血管发育的血管生成的级联过程需要多种分子的协作，这种作用调控必要的细胞过程如细胞外基质(ECM)重塑、侵袭、迁移、增殖、分化和小管形成(Brooks，1996，Eur.J.Cancer，32A，2423)。在起始相后，前血管生成分子例如VEGF、bFGF、PDGF以及其他分子通过刺激它们的细胞表面受体来激活内皮细胞(例如VEGFRl/Flt-1和VEGFR2/FIk-I/KDR；综述见Ferrara，2004，Endocr.Rev.，25，581-611)。这些被激活的细胞经过细胞增殖过程，提高细胞粘附分子的表达，增加蛋白水解酶的分泌，增加细胞迁移和侵袭。许多不同的分子参与了促进增殖和侵袭，包括参与粘附的整联蛋白、选择蛋白和免疫球蛋白基因超家族的成员以及蛋白水解酶类，如降解细胞外基质的基质金属蛋白酶和丝氨酸蛋白酶(Brooks，1996，Eur.J.Cancer，32A，2423)。最终，来自细胞表面受体的生化信号的复杂级联与细胞外基质成分和可溶性因子相互作用，导致腔管形成并分化为成熟的血管。
尽管对脉络膜和/或视网膜新生血管形成的分子机制所知甚少，但是已发现所述的特定的血管生成过程是导致AMD病人和患有其他视网膜病变如糖尿病视网膜病或早产儿视网膜病变的病人视力严重丧失的原因。
年龄相关性黄斑变性是发达国家中致盲的主要原因，在美国有大约1500万该病的病人。AMD的特征是一种进行性的黄斑变性疾病。AMD有两种形式：有新生血管的和没有新生血管的。没有新生血管的AMD形式更为常见，它导致黄斑缓慢地退化，历经数年逐渐丧失视力。有新生血管的AMD形式是引起视力严重丧失的主要原因，它是由于视网膜后异常的血管增殖导致出血和纤维化，结果引起视觉异常。目前的治疗尝试和临床试验的主要目的是例如使用血管生成抑制剂、激光光凝术和/或光动力疗法(PDT)(参见例如WO2004034889)，使AMD中新生血管膜的生长停止。然而，只有少部分眼睛符合上述介入治疗的标准，而且用这些手段治疗复发率高，疗效低下。因此，尽管在治疗上有了进展，AMD仍然是发达国家视力损伤最常见的原因。
另一个使20-74岁的成年人致盲的主要原因是糖尿病视网膜病(DR)。美国有700万人患糖尿病。尽管糖尿病视网膜病的治疗由于里程碑式的临床试验而有了进步，其并发症如视敏度丧失、夜间视力丧失和周边视觉丧失的风险仍然显著，而且往往造成治疗失败。糖尿病视网膜病的特征在于视网膜脉管系统中异常的新生血管形成伴有血-视网膜屏障(BRB)的水肿和破裂，导致出血、黄斑水肿、组织损伤和视网膜瘢痕形成。不幸的是，目前的治疗选择(例如激光光凝术)不能完全令人满意，而且疾病常继续进展。
越来越多的证据显示，抑制血管生成的级联过程中所涉及的不同分子提供了通过阻断疾病进程中关键的介导步骤来治疗包括肿瘤和眼组织在内的上述新生血管相关疾病可能的病因的潜力(参见例如Shibuya，2003，Nippon Yakurigaku Zasshi，122，498-503；Ferrara，2004，EndocrineReviews，25，581-611；或US20060030529)。血管生成抑制剂的例子，包括其相关受体的抑制剂，在本领域内是公知的，包括例如ZD6474(Tuccillo等人，2005，Clin Cancer Res.，11，1268-1276)；可溶性的Tie2和VEGF-1受体(分别参见Hangai等人，2001，Hum Gene Ther.，12，1311-1321和Honda等人，2000，Gene Ther.，7，978-985)、血管生成素(尤其是Ang-2)和PGDF抑制剂；色素上皮衍生因子(PEDF)(Rasmussen等人，2001，HumGene Ther.，12，2029-2032)、内皮抑素(Mori等人，2001，Am J Pathol.，159，313-320)和血管抑素(Lai等人，2001，Invest Ophthalmol Vis Sci.，42，2401-2407)；金属蛋白酶-3的组织抑制剂(Takahashi等人，2000，Am JOphthalmol.，130，774-781)；VEGF抑制性适体，例如
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(培加尼布，辉瑞公司(Pfizer))；抗体或其片段，例如抗VEGF抗体如贝伐珠单抗
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Genentech公司)或其片段，例如雷珠单抗(
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Genetech公司)；可溶性的fins样酪氨酸激酶1(sFlt1)多肽或多核苷酸(Harris等人，Clin Cancer Res.2001 July；7(7)：1992-7；美国专利号5,861,484)；PTK/ZK，其通过阻断酪氨酸激酶抑制VEGF信号转导(Maier等人，2005，Graefes Arch.Clin.Exp.Ophthalmol.，243,593-600)；KRN633(Nakamura等人，2004，Mol Cancer Ther.，3，1639-1649)；整联蛋白抑制剂(例如αvβ3和α5β1)；
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(Regeneron)；玻璃体内的甾体类，例如醋酸曲安西龙或醋酸阿奈可他以及α2-抗纤溶酶(Matsuno等人，Blood 2003；120：3621-3628)。这些血管生成抑制剂大多数定向于阻断由血管内皮细胞生长因子(VEGF)诱导的通过最初的生长因子介导的活化步骤。因此，VEGF已被认为是抗癌治疗的一个有吸引力的靶点，特别是与化疗、放疗或其他抗血管生成剂联合治疗(见Ferrara，2005，肿瘤学(Oncology)，69，11-16)。类似地，多项研究表明使用多种类型的抗VEGF剂使一些动物模型的多种血管床的新生血管形成发生退行或得到预防(例如Gragoudas等人，2004，N.Engl.J.Med.，351，2805-2816；Rothen等人，2005，Ophthalmol Clin NorthAm.，18，561-567或者Ng等人，2006，Nat Rev Drug Discov.，5，123-132)，说明抗VEGF治疗是视网膜和/或脉络膜新生血管形成的相关疾病如CNV、AMD、糖尿病视网膜病的有希望的疗法(关于VEGF及其抑制剂的综述，参见例如Campochiaro，2004，Expert Opin Biol Ther.，4，1395-1402；Ferrara，2004，Endocr.Rev.，25，581-611；和Verheul和Pinedo，2003，Drugs Today，39增刊C：81-93)。
然而，尽管这些结果十分令人鼓舞，但目前并没有标准和有效的疗法来治疗大部分病人的包括其眼组织在内的新生血管形成和血管通透性过高。实际上，由于对VEGF疗法的耐药性的出现，对于通过抑制血管内皮细胞生长因子(VEGF)通路的抗血管生成疗法来治疗癌症的兴趣已经减弱，这种耐药性似乎与血管系统重构和血管稳定化有关(Ferrara和Kerbel，2005，自然(Nature)，438,967-974)。
因此，现有的治疗新生血管病、包括治疗眼组织新生血管病的方法亟需对其抑制或者消除各种形式的新生血管形成(包括视网膜和/或脉络膜的新生血管形成)的能力进行改善，并改善其治疗相关疾病的能力。未来努力的目标在于鉴定新的疗法以改进抗血管生成疗法的效能。本发明满足了这些需求，并且提供了其他相关的优点。
本发明提供了使用抑制VEGF的化合物和另一种疗法的组合来治疗包括眼组织新生血管形成在内的新生血管形成的改进的组合物和方法。一方面，本发明提供组合物、包含几部分的药盒和方法，其用于预防和治疗视网膜和/或脉络膜新生血管形成及相关的眼科疾病，更特别是AMD、CNV、早产儿视网膜病变、外伤性眼损伤、糖尿病视网膜病、炎性眼病(例如鸟枪弹样视网膜脉络膜病变或多灶性脉络膜炎)等。
根据本发明第一个实施方案，本发明提供了用于同时或先后给药或者错开时间交替给药的组合产品，其包含治疗有效量的(i)至少一种抑制VEGF的化合物和(ii)至少一种增强过度蓄积的基质降解的药物。
根据另一个实施方案，增强过度蓄积的基质降解的药物选自蛋白酶，例如丝氨酸蛋白酶，其包括纤溶酶、金属蛋白酶或蛋白酶的组合和本文所定义的溶栓化合物。
根据一个优选的实施方案，本发明提供了用于同时或先后给药或者错开时间交替给药的组合产品，其包含治疗有效量的(i)至少一种抑制VEGF的化合物和(ii)至少一种溶栓化合物。
本发明的组合产品对治疗包括眼组织新生血管形成在内的与新生血管形成有关的疾病特别有利。
根据一个具体的实施方案，所述组合产品还包含眼科学上相容的溶剂成分。
本发明是基于下述的惊奇发现，即，增强过度蓄积的基质降解的药物，更特别是溶栓剂，例如能够消化纤维蛋白基质的丝氨酸蛋白酶，可以成功地与一种或多种VEGF抑制剂如抗VEGF抗体或者其片段联合使用，来预防和治疗新生血管形成、特别是视网膜和/或脉络膜的新生血管形成以及相关疾病。
除非上下文另有说明，在本申请中，本文所用的术语“一种”的意义是指“至少一种”、“一种或多种”或者“多种”所述的化合物或步骤。特别是，“至少一种”和“一种或多种”是指一或大于一的数，其特别优选一、二或三。
本文所用的术语“和/或”包括下列含义：“和”、“或”以及“所有或任何其它由‘和/或’连接的要素的组合”。
本文所用的术语“约”或“大约”是指在给定数值或范围差异20％以内，优选10％以内，更优选5％以内.
本文所用的术语“包含”、“包括”，当它们用于定义产品、组合物和方法时，其指的是包括所述的化合物或步骤、但并不排除其他化合物或步骤的产品、组合物和方法。
本文所用的术语“治疗”包括预防和/或治疗。相应地，本发明的组合物和方法不限于治疗用途，并且可以用于预防。因此一种状态、疾病或者病症的“治疗”包括：(i)预防或者延迟个体中发展的状态、疾病或病症的临床症状的出现，所述个体可以患有这种状态、疾病或病症，或者易感于这种状态、疾病或病症但还未经历或者显现出这种状态、疾病或病症的临床或亚临床症状，(ii)抑制状态、疾病或病症，即，阻止或减少疾病的发展或者至少阻止或减少其一种临床或亚临床症状，或者(iii)减轻疾病，即，引起这种状态、疾病或病症的消退或者至少一种其临床或亚临床症状的消退。
本文所用的“化合物”指任何药物、化学物质或底物，不管它是有机的还是无机的，或者任何蛋白质，包括抗体及其功能性片段、肽、多肽、类肽、核酸、寡核苷酸等。
本文所用的“抑制VEGF的化合物”指抑制血管内皮细胞生长因子(VEGF)的活性或生成的化合物。其涉及例如能够结合VEGF的化合物，包括对VEGF有特异性的小分子有机物、抗体或者抗体片段，抑制VEGF在核酸水平表达的肽、环肽、核酸、反义核酸、RNAi和核酶。抑制VEGF的化合物的例子是VEGF的核酸配体，如US 6,168,778或US 6,147,204所述的那些化合物，EYE001(以前被称为NX1838)，它是与主要的可溶性人VEGF亚型以高亲和力结合的经过修饰的聚乙二醇化的适体；VEGF多肽(例如US 6,270,933和WO 99/47677)；抑制VEGF在核酸水平表达的寡核苷酸，例如反义RNA(例如US 5,710,136；US 5,661,135；US 5,641,756；US 5,639,872和US 5,639,736)。其它本领域公知的VEGF信号抑制剂的例子(参见对本发明的介绍)包括，例如ZD6474(Tuccillo等人，2005，ClinCancer Res.，11，1268-76)；COX-2抑制剂、Tie2受体抑制剂、血管生成素抑制剂和神经毡蛋白抑制剂；色素上皮细胞衍生因子(PEDF)、内皮抑素和血管抑素、可溶性的fins样酪氨酸激酶1(sFlt1)多肽或多核苷酸(Harris等人，2001，Clin Cancer Res.，7，1992-1997；US 5,861,484)；PTK787/ZK222584；KRN633(Maier等人，2004，Mol Cancer Ther.，3，1639-1649)；
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(Regeneron)；玻璃体内甾体类，例如曲安西龙；以及α2-抗纤溶酶(Matsuno等人，2003，Blood，120，3621-3628)。VEGF及其抑制剂的综述参见例如Campochiaro，2004，Expert Opin Biol Ther.，4，1395-1402；Ferrara，2004，Endocr.Rev.，25，581-611。根据优选的实施方案，抑制VEGF的化合物是抗VEGF抗体或功能性抗体片段，最优选人源化抗体或其功能性抗体片段，例如US 6,100,071、US 5,730,977或WO98/45331所描述的那些。根据更优选的实施方案，抑制VEGF的化合物是VEGF或者相关的家族成员如(VEGF B.I C，D；PDGF)的抗体或其抗体片段或适体。优选的例子是抗VEGF抗体，例如AvastinTM(也称为贝伐珠单抗，Genentech公司)或其片段，例如LucentisTM(也称为rhuFAb V2或AMD-Fab；雷珠单抗，Genentech公司)和其他抗VEGF的化合物，例如VEGF抑制性适体，例如MacugenTM(也称为哌加他尼钠，抗VEGF适体或者EYE001，辉瑞公司)。
本文所用的“抗体”包含多克隆和单克隆抗体制剂、CDR-移植抗体制剂以及与抗体的母体分子显示免疫结合性质的包括杂交抗体、改造抗体，F(AB)′2片段，F(AB)分子、Fv片段、单域抗体、嵌合抗体及其功能性片段的制剂。抗体也可以被人源化。术语“单克隆抗体”不局限于杂交瘤技术产生的抗体。术语“单克隆抗体”指衍生自单一克隆(包括任何真核、原核或噬菌体的克隆)的抗体或其功能性片段和不通过所述方法产生的抗体或其功能性片段。
本文所用的“增强过度蓄积的基质降解的药物”指选自蛋白酶的化合物，例如丝氨酸蛋白酶，其包括纤溶酶、金属蛋白酶或蛋白酶的组合和本文所定义的溶栓化合物。
如本文所用，“溶栓化合物”指能够直接或者间接地激活纤维蛋白原和/或纤维蛋白基质的消化的化合物，尤其是蛋白酶。这些溶栓化合物在本领域中众所周知用作溶解闭塞的动脉或静脉血栓和治疗冠心病的药物。根据优选的实施方案，本发明的溶栓化合物选自链激酶、尿激酶(雅激酶)和组织纤溶酶原激活物[tPA；包括瑞替普酶(RapilysineTM)、阿替普酶(ActilyseTM)、替奈普酶(MetalyseTM)]或其混合物。
根据另一个实施方案，所述组合产品还包含有效量的生物相容的聚合物或纤维蛋白胶成分，其能够使所述的抑制VEGF的化合物和/或所述溶栓化合物延迟释放，特别是当该组合产品施用于眼内之后能延迟释放进入眼内部。根据另一个具体实施方案，所述组合产品还包含有效量的用于溶解所述聚合物或纤维蛋白胶成分的眼科相容的溶剂成分，当组合产品被施用于眼内后，可以有效地使所述抑制VEGF的化合物和/或所述溶栓化合物相对于不含聚合物或纤维蛋白胶成分的基本相同的组合物的眼内施用而言形成延迟释放。
本发明的另一方面，本发明的组合产品还包含选自下述的化合物：糖皮质激素(例如泼尼松龙、泼尼松、地塞米松、曲安西龙)、雌激素(例如雌二醇)、雄激素(例如睾酮)、视黄酸衍生物(例如9-顺式-视黄酸、13-反式-视黄酸、全-反式-视黄酸)、维生素D衍生物(例如钙泊三醇、卡泊三烯)、非甾体抗炎药、非甾体的亲免蛋白依赖性免疫抑制剂(NsIDI，如环孢菌素、他克莫司)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI；例如氟西汀、舍曲林)、三环抗抑郁药(TCA；例如马普替林、阿莫沙平)、苯氧基苯酚(例如三氯生)、抗组胺药(例如氯雷他定、依匹斯汀)、磷酸二酯酶抑制剂(例如异丁司特)、维生素D衍生物、抗感染药、蛋白激酶C抑制剂、MAP激酶抑制剂、抗凋亡药、生长因子、营养性维生素、不饱和脂肪酸和/或眼科抗感染药，用于治疗本文所述的眼病(参见例如US 2003/0119786；WO 2004/073614；WO 2005/051293；US 2004/0220153；WO 2005/027839；WO 2005/037203；WO 03/0060026公开的化合物)。在本发明另一个实施方案中，可以应用上述药物的混合物。可以使用的眼科抗感染药包括但不限于青霉素类(氨苄西林、阿洛西林、羧苄西林、双氯西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、哌拉西林和替卡西林)，头孢菌素类(头孢孟多、头孢唑林、头孢噻肟、头孢磺啶、头孢他啶、头孢曲松、头孢噻吩和拉氧头孢)，氨基糖苷类(阿米卡星、庆大霉素、奈替霉素、妥布霉素和新霉素)，其他药物如氨曲南、杆菌肽、环丙沙星、克林霉素、氯霉素、复方新诺明、夫西地酸、亚胺培南、甲硝唑、替考拉宁和万古霉素)，抗真菌药(两性霉素B、克霉唑、益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、那他霉素、奥昔康唑和特康唑)，抗病毒药(阿昔洛韦、乙基脱氧尿苷、膦甲酸、更昔洛韦、碘苷、三氟尿苷、阿糖腺苷和(S)-1-(3-羟基-2-磷酰基甲氧基丙基)胞嘧啶(HPMPC))，抗肿瘤药(细胞周期非特异性药，例如烷化剂类(苯丁酸氮芥、环磷酰胺、氮芥、美法仑和白消安)、蒽环类抗生素(多柔比星、道诺霉素和放线菌素)、顺铂和亚硝基脲)，抗代谢药例如抗嘧啶药(阿糖胞苷、氟尿嘧啶和氮胞苷)，抗叶酸药(甲氨蝶呤)，抗嘌呤药(巯嘌呤和硫鸟嘌呤)，博莱霉素，长春花生物碱类(长春新碱和长春碱)，鬼臼毒素类(依托泊苷(VP-16))和亚硝基脲类(卡莫司汀，(BCNU))，免疫抑制剂如环孢菌素A和SK506，以及抗炎药或炎症抑制药(抑制剂)和蛋白水解酶抑制剂如纤溶酶原激活物的抑制剂。上述药物的局部给药和结膜下给药的剂量以及玻璃体内的剂量和玻璃体内半衰期可以查阅“玻璃体内手术原理和实践(IntravitrealSurgery Principles and Practice)”，Peyman G A和Shulman，J编辑，第二版，1994，Appleton-Longe，其相关章节特别引入本文用作参考。
根据另一个实施方案，所述的组合产品还包含药学上可接受的载体。这类药学上的载体可以是无菌的液体，例如水和油，包括来自石油、动物、植物或合成的油，例如花生油、豆油、矿物油等。盐溶液和葡萄糖水溶液、聚乙二醇(PEG)水溶液和甘油水溶液也可以用作液体载体，特别是用于可注射的溶液。合适的药用赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油脂、甘油、丙二醇、乙二醇、水等。如果需要的话，组合产品还可以含有少量润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。合适的药学载体的例子在E.W.Martin的“雷明顿药物科学(Remington′sPharmaceutical Sciences)”中有阐述。在优选的实施方案中，组合产品按照适用于注射入眼内的药物组合物的常规方法进行配制。通常，用于注射的组合产品是在无菌等渗缓冲液中的溶液。在必要时，组合产品还可以含有增溶剂。一般来说，所述成分可以单独地或者以在单位剂量形式中混合的方式提供，例如，采用在密闭容器例如标有活性成分含量的安瓿或者小药囊中的冻干粉或者无水浓缩物的方式提供。当组合产品用于输液给药时，可以将其用装有无菌的药用级的水或盐水的输液瓶分装。当组合产品用于注射给药时，可以提供装有用于注射的无菌水或盐水的安瓿，以便在给药前混合所有成分。
根据另一个实施方案，本发明涉及在需要这种治疗的病人中抑制、治疗或者预防包括眼组织新生血管形成在内的新生血管形成和相关疾病或病症的方法，所述治疗包括对所述病人施用本发明的组合产品的步骤。
根据一个实施方案，施用(i)至少一种抑制VEGF的化合物和(ii)至少一种增强过度蓄积的基质降解的药物，能够对抑制、治疗或预防包括眼组织的新生血管形成在内的新生血管形成及相关病症产生协同作用。
根据优选的实施方案，施用(i)至少一种抑制VEGF的化合物和(ii)至少一种溶栓化合物，能够对抑制、治疗或预防包括眼组织的新生血管形成在内的新生血管形成及相关病症产生协同作用。
本文所用的“病人”是指任何可能患有眼组织新生血管形成的动物。优选的动物是脊椎动物，特别是哺乳动物种属的成员，并且包括但不局限于家畜(例如牛、猪、绵羊、马、狗和猫)、灵长类动物，包括人类。术语“病人”绝不限于特定的疾病状态，它包括已经发展为所述疾病的病人和尚未得病的病人。
根据本发明，所述方法可以用于抑制、预防和治疗特征为产生新生血管形成的多种疾病和病症，其包括但不局限于癌症、肿瘤血管生成、银屑病、风湿性关节炎、眼部新生血管形成及相关病症。根据本发明，新生血管形成及其相关病症(或疾病或情况)优选眼部新生血管形成及其相关病症，例如黄斑水肿、缺血性视网膜病、眼内新生血管形成、年龄相关性黄斑变性、角膜新生血管形成、视网膜新生血管形成、脉络膜新生血管形成、早产儿视网膜病变、外伤性眼损伤、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病视网膜缺血、糖尿病视网膜水肿、增殖性糖尿病视网膜病、鸟枪弹样病变、多灶性脉络膜炎以及任何与眼的病理状态有关的新生血管形成。
根据本发明，施用(i)至少一种抑制VEGF的化合物和(ii)至少一种增强过度蓄积的基质降解的药物或优选的至少一种溶栓化合物的组合产品，可以同时或先后给药或者错开时间交替给药。同时给药指共同用药。在这种情况下，这两种必要的化合物[(i)和(ii)]可以在给药前混合成一种组合物，或者可以在同一时间以分开的化合物对病人给药。也可能以先后的方式给药，就是说一个接着另一个，而不管本发明的组合产品中何种成分在先给药。最后，也可能使用错开时间交替给药或者在一定时间间隔下停止和重新开始的间歇给药的模式，所述的时间间隔可以是规律或不规律的。已经指出了这两种成分的给药途径和位点可以不同。给药的时间间隔并不关键，而且技术人员可以限定给药间隔。推荐的间隔可以是10分钟到72小时，更好地是30分钟到48小时，优选1到24小时，非常优选1到6小时；但间隔也可以更长，甚至超过一个月。
组合产品的眼部给药优选眼内注射，但其它给药模式也可以是有效的。通常，眼用的组合物是通过眼内施用(通过化学递送系统或侵入性装置)递送到个体。然而，本发明并不局限于眼内递送，还包括局部给药(眼外应用)或全身给药(例如通过口服或者其他胃肠外途径如皮下给药)，或者肿瘤内给药。胃肠外给药在对于医师而言很明确的适宜情况下应用。优选眼用组合物以适合于单次施用精确剂量的单位剂量形式进行给药。
如上文所述，向眼内各区域的原位递送可以通过注射、插管或者其他侵入性装置来完成，所述装置被设计为向眼内特定腔室或组织(例如后房或视网膜)导入精确计量的所需眼用组合物的形式。可以眼内注射到玻璃体(玻璃体内)或结膜下(结膜下)，或在眼球后(球后)进入巩膜内，或在眼球筋膜囊下(sub-Tenon)，并且可以是贮库形式。还可以预期其他眼球内给药的途径以及注射位置和形式，它们都涵盖于本发明范围内。在优选的实施方案中，本发明的组合产品通过视网膜下注射递送。
在一个实施方案中，眼用的组合物通过眼球内(例如玻璃体内或者视网膜下)的注射来治疗或预防眼科病症。当眼用组合物通过眼球内注射进行给药时，活性成分应当浓缩以使注射体积最小化。优选注射体积小于5ml。例如，这种体积可能要求玻璃体液发生代偿性地流出，以预防眼内压升高和注射液通过注射用针头造成的开放区泄漏。更优选注射体积为约1.0ml到0.05ml。最优选注射体积为约0.1ml。
对注射来说，小于约20mg/ml的浓度可以注射，而且任何剂量都可能有效，这依赖于上述的因素。优选的给药剂量为约10mg/ml。样品浓度包括但不限于约5μg/ml至约50μg/ml；约25μg/ml至约100μg/ml；约100μg/ml至约200μg/ml；约200μg/ml至约500μg/ml；约500μg/ml至约750μg/ml；约500μg/ml至1mg/ml等。优选50mg/ml。一种所述组合产品的化合物(i)和(ii)的浓度还可以不同。在优选的实施方案中，化合物(ii)给药最多100毫克。在另一个优选的实施方案中，对病人施用的体积仅为0.1ml的组合物中含有10mg/ml的化合物(i)。
眼内注射可以通过本领域公知的多种方法完成。举例来说，可以用例如
Figure A200780015804D00141
的无菌药物清洗眼睛，并将溶于合适载体的本发明化合物用精确规格的针头(例如27号针头)在眼内某位置进行注射，以使化合物置于朝向腹面的后极处。可能有必要在注射前应用正压以使眼睛准备注射。在有些情况下，有必要预先进行玻璃体切割术。局部麻醉或者全身麻醉可能是有必要的。
用于实现本发明方法的合适注射器可以装配21-40号的针头，并且优选小容量的，比如1.5ml或者更优选0.1ml。尽管针头和注射器可以是针头可从注射器上分离的型式，但是优选的配置是注射器/针头为整体的结构。这显然将限制针头从注射器脱离的可能性。也优选防窃启封(tamperevident)的型式。因此，本发明的组合产品可以以单个单位剂量的形式提供，或者以分别含有组合产品的一部分的分离的单位剂量形式提供，二者都装在预先制备好的可直接给药的注射器中。
合适的注射器型式为例如由Becton Dickinson and Company生产的商品名为的注射器。在这种注射器型式中，药物受到施加在带有针头的柔韧储器壁上压力的压迫而不是通过活塞压迫，从而通过针头进入眼内。正如其名称所示，储器和针头的结构形成了单一的单位。
用于治疗或者预防眼科病症的局部施用的本发明的眼用组合产品可以是软膏剂、凝胶剂或者滴眼剂。局部眼用组合物还可以是能够在原位发生胶凝的水性制剂。这种制剂含有一定浓度的凝胶剂，在该浓度下当其与眼睛或者眼球外的泪液接触时能够有效地促进胶凝作用。合适的胶凝剂包括但不限于热固性聚合物，例如环氧乙烷和环氧丙烷的四取代乙二胺嵌段共聚物(例如泊洛沙姆)；聚卡波非；和多糖类，例如胶凝糖、角叉菜胶(例如κ-角叉菜胶和ι-角叉菜胶)、壳聚糖和藻酸盐树胶。
本文所用的短语“能够在原位发生胶凝”不仅包括与眼睛或者眼球外泪液接触后能够形成凝胶的低粘度液体，还包括粘度更大的液体，例如半流体和触变胶体，当其施用于眼内时表现出明显增大的粘度或凝胶刚度。
为了制备用于治疗眼科病症的局部施用的眼用组合物，将治疗有效量的本发明的组合产品按本领域公知的技术置于眼用的溶媒中，例如，US5,041,434公开了含有甾体的局部眼用制剂，而US 4,271,143和US 4,407,792描述了用于形成高粘度凝胶的眼科药物和高分子量聚合物的缓释眼用制剂。另外GB 2007091描述了凝胶形式的眼用组合物，其含有聚羧乙烯的水溶液、水溶性碱性成分和眼科药物。或者，US 4,615,697公开了一种基于生物粘附剂和治疗药物如抗炎药的控释组合物及其使用方法。
本方法中所用的组合产品的给药量和局部眼用组合产品中化合物的浓度取决于所选择的稀释剂、递送系统或装置、病人的临床状况、制剂中的化合物的副作用和稳定性。因此，医师使用含有适宜浓度的化合物(i)和/或(ii)的合适制剂，并根据对于所述病人或相似病人的临床经验选择给药量。
由于该组合产品含有两种或更多种的活性药物，这些活性药物可以采用混合物的形式给药，所述混合物可以在同一眼用组合物中，或者是单独的制剂、延长释放的制剂、脂质体、微囊或任何以前公开的实施方案。
组合产品也可以按照本领域技术人员所公知的治疗或预防眼科病症的方法，以缓释制剂(使用载体如微球、微囊、脂质体等)、局部施用的软膏剂或溶液剂、静脉注射的溶液或混悬液或者眼内注射剂的形式施用。
可以使用按时释放的药物递送系统来进行眼内给药，以取得组合产品在一段时间内缓释的效果。组合产品可以是载体的形式，所述载体例如微囊或巨大囊或生物相容的聚合物基质，所述的聚合物如聚己内酯、聚羟基乙酸、聚酐、聚乳酸-共-乙醇酸交酯、聚氨基酸、聚环氧乙烷、丙烯酸封端聚环氧乙烷、聚酰胺、聚乙烯、聚丙烯腈、聚磷腈、聚原酸酯、乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)，以及其他聚合物，例如美国专利号6,667,371；6,613,355；6,596,296；6,413,536；5,968,543；4,079,038；4,093,709；4,131,648；4,138,344；4,180,646；4,304,767；4,946,931所公开的那些，其全部内容特别引入本文用作参考，或者是可以配制成微球或脂质体的脂类。显微的或肉眼可见的眼用组合物可以通过针头施用，或者通过眼内缝合如玻璃体腔内或视网膜下腔缝合植入眼球。延迟释放或延长释放的性质可以通过不同载体的制剂来提供(包衣或者不包衣的微球、包衣或者不包衣的胶囊、脂类或聚合物组分、单层或多层结构以及上述载体的组合等)。微球、微囊、脂质体等的配制和装载及其眼内植入的技术都是本领域技术人员已知的标准技术。
本发明还提供了治疗或预防与新生血管形成有关的眼科病症的方法，该方法包括施用本发明的组合产品的步骤，所述组合产品在生物相容的、可生物降解的基质中，所述基质为例如凝胶或者聚合物的形式，其优选适合于插入视网膜或眼睛的前部或后部的空腔内。在组合产品作为植入物进行递送的情形下，它可以以液体形式加入到任何已知的生物相容、可生物降解的基质中，或者形成例如微团(使用已知的化学方法)或者微粒的形式。
缓释或延长释放的给药系统包括任何一种生物聚合物(基于生物学的体系)、应用脂质体、胶体、树脂的体系和其他聚合物体系或者有分界的储库，其可以利用本文所述的组合物来提供持续的或长期的治疗性化合物的来源。
在所制备的任何缓释装置中，所述化合物(i)和/或(ii)优选以按植入物重量计的约10％-90％的量存在。更优选地，所述化合物(i)和/或(ii)的含量约为植入物重量的50％-80％。在优选的实施方案中，所述化合物(i)和/或(ii)的含量约为植入物重量的50％。在特别优选的实施方案中，所述化合物(i)和/或(ii)的含量约为植入物重量的70％。
在一种形式中，使用埋藏于生物可溶蚀的聚合物基质中的化合物(i)和/或(ii)来配制本发明方法中使用的植入物。化合物的释放是通过以下过程实现的：聚合物溶蚀，继而原先埋藏的化合物暴露于玻璃体，然后化合物溶解并释放。通过这种形式实现的药物释放动力学与通过聚合物溶胀释放药物的制剂(例如水凝胶，如甲基纤维素)不同。在后者的情况下，活性化合物并不通过聚合物的溶蚀释放，而是通过聚合物的溶胀，将活性化合物从暴露的通路中以液体扩散进行释放。决定释放动力学的参数包括活性化合物微粒的大小、活性化合物的水溶性、活性化合物与聚合物的比例、制备方法、暴露的表面积以及聚合物的溶蚀速率。
示例性的特别引人注意的生物相容、非生物降解的聚合物包括聚氨基甲酸酯或聚脲类、特别是聚氨基甲酸酯，以及可以通过交联产生非生物降解的聚合物例如交联聚醋酸乙烯酯等的聚合物。乙烯-乙烯基酯共聚物也特别引人注意，其酯含量为4％-80％，例如乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)共聚物、乙烯-己酸乙烯酯共聚物、乙烯-丙酸乙烯酯共聚物、乙烯-丁酸乙烯酯共聚物、乙烯-戊酸乙烯酯共聚物、乙烯-三甲基醋酸乙烯酯共聚物、乙烯-二乙基醋酸乙烯酯共聚物、乙烯-3-甲基丁酸乙烯酯共聚物、乙烯-3，3-二甲基丁酸乙烯酯共聚物和乙烯-苯甲酸乙烯酯共聚物。
其他天然存在的或者合成的非生物降解的聚合材料例子包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑的聚氯乙烯、增塑的聚酰胺、增塑的聚酰胺纤维、增塑的软聚酰胺纤维、增塑的聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、硅酮、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏氯乙烯、聚丙烯腈、交联聚维酮、聚(三氟氯乙烯)、氯化聚乙烯、聚(4，4′-异亚丙基二亚苯基碳酸酯)、偏二氯乙烯-丙烯腈共聚物、氯乙烯富马酸二乙酯共聚物、硅酮、硅橡胶(尤其是药用级)、聚二甲基硅氧烷、乙烯-丙烯橡胶、硅酮-碳酸酯共聚物、偏二氯乙烯-氯乙烯共聚物、氯乙烯-丙烯腈共聚物、偏二氯乙烯-丙烯腈共聚物、聚烯烃、聚(乙烯基-烯烃)、聚苯乙烯、聚(卤代烯烃)、乙烯类聚合物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚氧化物、聚酯、聚酰胺和聚碳酸酯。
活性化合物(i)和/或(ii)从植入物中的扩散还可以通过植入物的结构控制。例如，化合物(i)和/或(ii)从植入物中的扩散可以通过粘附于含药的聚合物层上的膜来控制。该膜层位于含有化合物的聚合物层和期望的治疗位置之间。该膜可以由上述任何生物相容的材料、除聚合物中的化合物(i)和/或(ii)以外的其他药物、含有化合物(i)和/或(ii)的聚合物的组合物、期望的扩散速率等组成。
本领域技术人员应当理解，本发明的方法中使用的任何一种眼用组合产品在眼内环境中的停留时间依赖于特别是下述因素：制剂中所用的化合物的物理化学和/或药理学性质、所用化合物的浓度、化合物的生物利用度、所治疗的疾病、给药方式和优选的治疗时程。通常会根据眼内所需的作用时间和所治疗的疾病而打破这种平衡。
根据本发明的方法，治疗频率取决于被治疗的疾病、化合物(i)和/或(ii)的可递送浓度以及递送方式。如果以玻璃体内注射方式递送该组合产品，剂量的频率可以为每月一次。优选的剂量频率是每三个月一次。剂量频率还可以通过观察决定，当前一次递送的组合产品明显清除后再递送下一剂量。一般来说，化合物的治疗有效量是能提供主观症状的缓解或客观上可鉴定的改善的量，所述的客观改善是能被临床医生或者其他合格的观察者所注意到的。
为了在预防或治疗眼科病症的本发明方法中使用而制备的眼用组合产品优选具有的停留时间为数小时至数月甚至可能是数年，但停留时间为后者时，需要特殊的递送系统来达到所述的持续时间，和/或需要反复给药。最优选的用于本发明方法的组合产品的停留时间(即在眼内的持续时间)为数小时(即1-24小时)、数天(即1、2、3、4、5、6或7天)或数周(即1、2、3、4周)。或者，组合产品的停留时间为至少数月，例如1个月、2个月、3个月，停留时间也可达到4、5、6、7至12个月以上。
本发明治疗或预防眼科病变的方法可以单独使用或者与一种或多种其它疗法联合使用，所述其它疗法例如光动力学疗法、激光手术、激光光凝术或者一种或多种生物学或药学治疗方法。这些方法是本领域技术人员所公知的，并且在文献中广泛公开。
根据另一个实施方案，本发明涉及抑制、治疗或者预防病人由血管生成介导的眼科疾病或病症的方法，该方法包括对所述病人施用抑制、减轻或预防血管形成的有效量的组合产品，所述组合产品包含(i)至少一种抑制VEGF的化合物和(ii)至少一种增强过度蓄积的基质降解的药物。
根据另一个实施方案，本发明涉及抑制、治疗或者预防病人由血管生成介导的眼科疾病或病症的方法，该方法包括对所述病人联合施用抑制、减轻或预防血管形成的有效量的(i)至少一种抑制VEGF的化合物和(ii)至少一种增强过度蓄积的基质降解的药物。
根据另一个实施方案，本发明涉及造成病人新生血管形成消退的方法，该方法包括对所述病人施用有效量的组合产品，所述组合产品包含(i)至少一种抑制VEGF的化合物和(ii)至少一种增强过度蓄积的基质降解的药物。
根据另一个实施方案，本发明涉及造成病人新生血管形成消退的方法，该方法包括对所述病人联合施用(i)至少一种抑制VEGF的化合物和(ii)至少一种增强过度蓄积的基质降解的药物。
根据一个较好的实施方案，本发明涉及抑制、治疗或者预防病人由血管生成介导的眼科疾病或病症的方法，该方法包括对所述病人施用抑制、减轻、或者预防血管生成的有效量的组合产品，所述组合产品包含(i)至少一种抑制VEGF的化合物和(ii)至少一种溶栓化合物。
根据另一个较好的实施方案，本发明涉及抑制、治疗或者预防病人由血管生成介导的眼科疾病或病症的方法，该方法包括对所述病人联合施用抑制、减轻或预防血管形成的有效量的(i)至少一种抑制VEGF的化合物和(ii)至少一种溶栓化合物。
根据另一个较好的实施方案，本发明涉及造成病人新生血管形成消退的方法，该方法包括对所述病人施用有效量的组合产品，所述组合产品包含(i)至少一种抑制VEGF的化合物和(ii)至少一种溶栓化合物。
根据另一个较好的实施方案，本发明涉及造成病人新生血管形成消退的方法，该方法包括对所述病人联合施用(i)至少一种抑制VEGF的化合物和(ii)至少一种溶栓化合物。
本文所用的“造成新生血管形成消退”是指在患有新生血管病、尤其是上文定义的眼部新生血管病的个体中降低新血管系统的量，尤其是减少眼内新血管系统的量。
根据另一个实施方案，本发明涉及(i)至少一种抑制VEGF的化合物和(ii)至少一种增强过度蓄积的基质降解的药物在制备用于预防或治疗病人包括眼组织新生血管形成在内的新生血管形成及其相关疾病、特别是上文所述疾病的组合物中的用途。
根据另一个较好的实施方案，本发明涉及(i)至少一种抑制VEGF的化合物和(ii)至少一种溶栓化合物在制备用于预防或治疗病人包括眼组织新生血管形成在内的新生血管形成及其相关疾病、特别是上文所述疾病的组合物中的用途。
本领域技术人员应当理解，本文所述的发明容许对具体描述的方案进行变通和修改。本发明包括了所有这类变通和修改。本发明还包括说明书中所涉及或陈述的所有单独的或以集合形式存在的步骤、特征、制剂和化合物，以及任何两种或多种步骤或特征的任意和全部的组合。
本文所引用的每篇文件、参考文献、专利申请或专利都以其全部内容特别引入本文用作参考，这意味着读者应当将上述文献作为本文的一部分来阅读和考虑。仅仅为了本文简明的原因，本文所引用的文件、参考文献、专利申请或专利都不再在本文中重复。
本发明并不限于本文所述的仅用于示例目的的特定实施方案的范围内。功能上等价的产品、制剂和方法显然涵盖在本文所述发明的范围之内。
本文所述的发明可以包括一个或多个数值范围(例如大小、浓度等)。数值的范围应当理解为包括在其内的所有数值，其包括限定此范围的数值以及接近此范围的数值，所述的接近此范围的数值可导致与非常接近于定义此范围边界的数值相同或基本相同的结果。
实施例：使用本发明的组合产品治疗患有由年龄相关性黄斑变性 (AMD)引起的视网膜下新生血管形成的病人。
附图说明：
图1：在本发明的组合产品治疗前，通过荧光素血管造影术测定的病人1的隐匿性新生血管形成。
图2：在本发明的组合产品治疗前，通过无碘吲哚菁绿(infracyanine)血管造影术测定的病人1的隐匿性新生血管形成。
图3：在本发明的组合产品治疗后，通过荧光素血管造影术测定的病人1的隐匿性新生血管形成。
图4：在本发明的组合产品治疗后，通过无碘吲哚菁绿血管造影术测定的病人1的隐匿性新生血管形成。
图5：在本发明的组合产品治疗前，通过荧光素血管造影术测定的病人2的隐匿性新生血管形成。
图6：在本发明的组合产品治疗前，通过无碘吲哚菁绿血管造影术测定的病人2的隐匿性新生血管形成。
图7：在本发明的组合产品治疗后，通过荧光素血管造影术测定的病人2的隐匿性新生血管形成。
图8：在本发明的组合产品治疗后，通过无碘吲哚菁绿血管造影术测定的病人2的隐匿性新生血管形成。
两位患有由年龄相关性黄斑变性(AMD)引起的视网膜下新生血管形成的病人(病人1和病人2)，通过联合施用本发明的两种化合物：(i)VEGF抑制剂(贝伐珠单抗，AvastinTM，Genentech公司)和(ii)溶栓化合物(重组组织型纤溶酶原激活物：rTPA)进行治疗。
两种化合物在睫状环玻璃体切割手术后于同一时间局部给药于视网膜下腔。将总量1.25mg的贝伐珠单抗和50微克的rTPA加入总体积0.6ml的缓冲盐水中，注射入视网膜下腔。在手术终点时进行SF6气体填充或者空气填充，并采取俯卧位姿势五天(手术后的那天开始)。
第一位病人(病人1)为86岁女性，右眼患有隐匿性新生血管形成(见图1和2)。所述的新生血管形成伴有色素上皮脱离(PED)和中等的视网膜下出血。该眼为假晶状体。在按照本发明治疗前，最佳的矫正EDTRS视力是20/250。治疗两个月后，视力是20/50，光学相干层析成像(OCT)显示PED完全消退。隐匿性新生血管形成活性在荧光素和无碘吲哚菁绿血管造影中显示减少(见图3和4)。
第二位病人(病人2)为75岁男性，右眼患有典型的新生血管形成合并视网膜下少量出血(见图5和6)。该眼为天然晶状体。最佳的矫正EDTRS视力从本发明治疗前的20/120提高到所述治疗两个月后的20/50。OCT显示视网膜下腔表现为解剖学正常，而且治疗两个月后在荧光素(图7)和无碘吲哚菁绿(图8)血管造影中没有发现持续的新生血管形成。

Claims (9)

1.一种用于在需要治疗的病人中治疗新生血管病的组合产品，其包含治疗有效量的(i)至少一种抑制VEGF的化合物和(ii)至少一种增强过度蓄积的基质降解的药物。
2.如权利要求1所述的组合产品，其中所述的新生血管病是眼组织的新生血管形成。
3.如权利要求1和2所述的组合产品，其中化合物(i)选自抗VEGF抗体、其功能性抗体片段和VEGF抑制性适体。
4.如权利要求3所述的组合产品，其中化合物(i)选自贝伐珠单抗或其片段、雷珠单抗和VEGF抑制性适体哌加他尼钠。
5.如上述权利要求中任意一项所述的组合产品，其中化合物(ii)是丝氨酸蛋白酶。
6.如权利要求5所述的组合产品，其中所述的丝氨酸蛋白酶选自纤溶酶、金属蛋白酶或蛋白酶的组合以及溶栓化合物。
7.如权利要求5和6所述的组合产品，其中所述的溶栓化合物选自链激酶、尿激酶和组织纤溶酶原激活物或其混合物。
8.如上述权利要求中任意一项所述的组合产品，其中所述的新生血管病选自癌症、肿瘤血管生成、银屑病、风湿性关节炎、眼部新生血管形成和相关病症。
9.如上述权利要求中任意一项所述的组合产品，其中所述的新生血管病选自黄斑水肿、缺血性视网膜病、眼内新生血管形成、年龄相关性黄斑变性、角膜新生血管形成、视网膜新生血管形成、脉络膜新生血管形成、早产儿视网膜病变、外伤性眼损伤、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病视网膜缺血、糖尿病视网膜水肿、增殖性糖尿病视网膜病、鸟枪弹样病变、多灶性脉络膜炎以及任何与眼的病理状态有关的新生血管形成。
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