CN103391782A - 用于预防或治疗伴有眼内血管新生及/或眼内血管渗透性过高的疾病的药物 - Google Patents

用于预防或治疗伴有眼内血管新生及/或眼内血管渗透性过高的疾病的药物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于预防或治疗伴有眼内血管新生及/或眼内血管渗透性过高的疾病的药物，所述药物由抗VEGF药和通式(I)所示的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物或其药理学上允许的盐组合而成。(式中，R1及R2相同或不同，分别表示氢原子、卤原子、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基或硝基，R3表示氢原子、卤原子或低级烷基。)
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Description

用于预防或治疗伴有眼内血管新生及/或眼内血管渗透性过高的疾病的药物
技术领域
本发明涉及由抗VEGF药和特定的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物组合而成的、用于预防或治疗伴有眼内血管新生(intraocularneovascularization)及/或眼内血管渗透性过高(intraocular vascularhyperpermeability)的疾病的药物。
背景技术
血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor：以下称作VEGF)与血管新生及/或眼内血管渗透性过高的关系最大。近年来，关于VEGF，已知其与基于血管新生、血管渗透性过高、及血管内皮细胞生长等生理作用的各种眼病变有关。
以VEGF作为靶向的药物(以下称作抗VEGF药)在临床上已经被广泛地应用于老年黄斑变性症(AMD)、视网膜分支静脉阻塞症(BRVO)、视网膜中央静脉阻塞症(CRVO)、糖尿病黄斑症、糖尿病视网膜症、或新生血管性青光眼等的治疗。作为抗VEGF药，已知有与VEGF有关的受体拮抗药、抗VEGF抗体、VEGF配体抑制剂、及核酸药物等。具体而言，包括贝伐单抗钠、索拉非尼、舒尼替尼、哌加他尼钠、兰尼单抗及阿柏西普(VEGF-Trap EYE)等。它们在眼科领域内通常作为玻璃体内注射剂使用。
(3R)-2’-(4-溴-2-氟苄基)螺[吡咯烷-3，4’(1’H)吡咯并[1，2-a]吡嗪]-1’，2，3’，5(2’H)-四酮((3R)-2′-(4-Bromo-2-fluorobenzyl)spiro[pyrrolidine-3，4′-1′H-pyrrolo[1，2-a]pyrazine]-1′，2，3′，5(2′H)-tetraone)(雷尼司他)为醛糖还原酶(AR)抑制剂。关于该化合物，已知其作为白内障、神经障碍、肾病之类的糖尿病性并发症的治疗剂的用途(专利文献1、专利文献2)，但不清楚血管新生抑制效果等。对于醛糖还原酶(AR)抑制剂的特定种类的抑制剂，公开了与老年黄斑变性、视网膜分支静脉阻塞症、视网膜中央静脉阻塞症等有关的用途(专利文献3、4)。
关于抗VEGF药，已知与其他治疗剂的并用(专利文献5、6)。已经报道了与肿瘤坏死因子α(TNFα)的并用(专利文献7、8)、与受体型酪氨酸激酶抑制剂的并用(专利文献9)、与降压剂的并用(专利文献10)。进而，已经报道了作为抗VEGF药的抗VEGF适体和其他抗VEGF药的并用(专利文献11)。但是，关于抗VEGF药与吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物的并用尚未见报道。
专利文献1：专利第2516147号公报
专利文献2：专利第3158128号公报
专利文献3：日本特开平11-310538号公报
专利文献4：国际公开第2008/093691号
专利文献5：日本特表2007-505938号公报
专利文献6：日本特表2007-505939号公报
专利文献7：日本特表2004-529149号公报
专利文献8：日本特开2009-256373号公报
专利文献9：日本特开2009-102359号公报
专利文献10：日本特表2008-537538号公报
专利文献11：日本特表2005-511576号公报
发明内容
对于临床上广泛应用于伴有眼内血管新生及/或眼内血管渗透性过高的疾病的抗VEGF药，采用注射到该患者的玻璃体内的给予形态，而且需要进行多次玻璃体内注射。
但是，对于玻璃体内注射，由于患者及医疗机构方面的精神方面、肉体方面及医疗经济方面的负担大，所以存在导致治疗中断的倾向。另外，对治疗满意度低的患者增大给予量时，存在易引起脑卒中等副作用的倾向。例如对于代表性的抗VEGF药即兰尼单抗，报道了其半衰期短，注射到人的玻璃体内时消失半衰期为9日(兰尼单抗的附加资料)。这导致兰尼单抗的给予次数的增加，成为患者及诊疗方的沉重负担。
鉴于上述情况，人们谋求提高抗VEGF药的临床效果的对策、减少给予次数或给予量的对策。因此，本发明的目的在于减少抗VEGF药的用量及给予次数和提高其有效性。
鉴于上述课题，本发明人等反复进行了深入研究，结果发现，通过将抗VEGF药和下述通式(I)所示的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物组合，可以实现上述目的，从而完成了该发明。即，本发明的主要构成如下所述。
(1)用于预防或治疗伴有眼内血管新生及/或眼内血管渗透性过高的疾病的药物，所述药物由抗VEGF药和通式(I)所示的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物或其药理学上允许的盐组合而成。
(式中，R1及R2相同或不同，分别表示氢原子、卤原子、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基或硝基，R3表示氢原子、卤原子或低级烷基。)
(2)用于预防或治疗伴有眼内血管新生及/或眼内血管渗透性过高的疾病的药物，其中，含有通式(I)所示的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物或其药理学上允许的盐作为有效成分，与抗VEGF药联合给予。
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(式中，R1及R2相同或不同，分别表示氢原子、卤原子、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基或硝基，R3表示氢原子、卤原子或低级烷基。)
(3)如(1)或(2)所述的药物，其中，上述通式(I)所示的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物为(3R)-2’-(4-溴-2-氟苄基)螺[吡咯烷-3，4’(1’H)吡咯并[1，2-a]吡嗪]-1’，2，3’，5(2’H)-四酮。
(4)如(1)～(3)中任一项所述的药物，其中，上述抗VEGF药为玻璃体内注射剂。
(5)如(4)所述的药物，其中，上述玻璃体内注射剂选自抗VEGF抗体、VEGF配体抑制剂、VEGF受体拮抗药、及与VEGF有关的核酸药物。
(6)如(1)～(4)中任一项所述的药物，其中，上述伴有眼内血管新生及/或眼内血管渗透性过高的疾病选自老年黄斑变性(AMD)、视网膜分支静脉阻塞症(BRVO)、视网膜中央静脉阻塞症(CRVO)、糖尿病黄斑症、糖尿病视网膜症及新生血管性青光眼。
(7)一种试剂盒，由(2)所述的药物和说明书构成，所述说明书记载了用于将该药物和抗VEGF药联合给予来预防或治疗伴有眼内血管新生及/或眼内血管渗透性过高的疾病的方法。
对于本发明的药物来说，在适用抗VEGF药的眼疾病中，可以提高眼内血管新生抑制作用及/或眼内血管渗透性过高抑制作用，能够使上述效果持续。或者，可以使抗VEGF药低用量化，增强药效学的效果，通过提高药效持续性来延长玻璃体内注射间隔，减少玻璃体内注射次数，或延长给予间隔。另外，存在如下优点，即，由于通式(I)所示的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物可以通过口服给予，所以易于使用，是对患者及医疗机构等的负担少的给予方法。
附图说明
[图1]为表示激光照射7日后的脉络膜血管新生(以下称作CNV)容积的曲线图。图中的“*”表示显著性水平5％时存在显著性差异。
[图2]为表示激光照射7日后的CNV容积的曲线图。图中的“***”表示显著性水平0.1％时存在显著性差异。
具体实施方式
以下更详细地说明本发明的实施方式。但是，本发明不限定于以下实施方式。
本发明中使用的通式(I)所示的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物或其药理学上允许的盐为具有醛糖还原酶抑制活性的化合物，可以根据日本国专利第2516147号公报等中记载的合成方法制备。
式中，R1及R2相同或不同，分别表示氢原子、卤原子、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基或硝基，R3表示氢原子、卤原子或低级烷基。作为低级烷基，优选C1～Ｃ3烷基，其中优选甲基。作为低级烷氧基，优选C1～C3烷氧基，其中优选甲氧基。通式(I)的化合物中，优选(3R)-2’-(4-溴-2-氟苄基)螺[吡咯烷-3，4’(1’H)吡咯并[1，2-a]吡嗪]-1’，2，3’，5(2’H)-四酮。
为了预防或治疗伴有眼内血管新生及/或眼内血管渗透性过高的疾病，将通式(I)所示的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物或其药理学上允许的盐与抗VEGF药联合给予。换言之，含有通式(I)所示的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物或其药理学上允许的盐作为有效成分的药物，能够作为在利用抗VEGF药预防或治疗伴有眼内血管新生及/或眼内血管渗透性过高的疾病时的效果增强剂使用。
再换言之，本发明的药物是指由抗VEGF药、和通式(I)所示的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物或其药理学上允许的盐组合而成的药物。为了预防或治疗伴有眼内血管新生及/或眼内血管渗透性过高的疾病，也可以给予上述药物。
VEGF为与脉管形成及血管新生有关的一组糖蛋白，由老年、缺血再灌流、炎症等多种原因产生。VEGF与血管内皮细胞生长因子受体(VEGF受体)结合时，血管内皮细胞发生活化。活化后的血管内皮细胞游离及增殖，形成新生血管。另外，VEGF使血管渗透性过高，引起出血、血液中的成分漏出、渗出物积存。
抗VEGF药抑制由血管内皮生长因子(VEGF)产生的信号传导通路，或抑制VEGF的生物活性。抗VEGF药通过减弱VEGF的作用来呈现出抑制对血管新生的促进、抑制血管渗透性过高及抑制血管内皮细胞生长等药理作用。
作为抗VEGF药，可以举出抗VEGF抗体、VEGF配体抑制剂、VEGF受体拮抗药、与VEGF有关的核酸药物等。VEGF受体拮抗药与VEGF拮抗，抑制VEGF与VEGF受体结合。抗VEGF抗体、VEGF配体抑制剂、及与VEGF有关的核酸药物的一部分通过与VEGF形成复合体，抑制VEGF与VEGF受体结合。其他与VEGF有关的核酸药物抑制与VEGF有关的蛋白合成。此外，抗VEGF抗体中包括利用基因重组使抗小鼠VEGF抗体人源化得到的抗VEGF抗体、其片段、或将它们的氨基酸序列的一部分改变得到的抗体。VEGF配体抑制剂中包括人型VEGF受体融合蛋白。
对于抗VEGF抗体、VEGF配体抑制剂、VEGF受体的拮抗药、及与VEGF有关的核酸药物等，在具有抑制通过VEGF进行的信号传导的作用的方面均为共通。作为其他抗VEGF药，认为有直接抑制VEGF的产生及/或合成的药剂等。
作为VEGF配体抑制剂的具体例，有阿柏西普(VEGF-TrapEYE)。作为抗VEGF抗体的具体例，有贝伐单抗钠、兰尼单抗、索拉非尼、及舒尼替尼。作为与VEGF有关的核酸药物的具体例，有作为适体药物的哌加他尼钠、及作为siRNA的RTP801i-14等。它们可以作为玻璃体内注射剂使用。此外，贝伐单抗钠、兰尼单抗、及VEGF-Trap EYE等通过非选择性地与全部VEGF广泛地结合，来抑制VEGF与受体的结合。相对于此，哌加他尼钠选择性地与同眼内的病态新生血管最相关的VEGF165结合。
通过将通式(I)的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物或其盐与抗VEGF药联合给予而发挥的药效，与通过单独给予抗VEGF药而发挥的药效实质上为同一范围。抗VEGF药的主要药理作用为血管新生抑制作用及血管渗透性过高抑制作用(水肿抑制作用)。因此，抗VEGF药的适用范围，为伴有血管新生及/或血管渗透性过高的眼疾病，本发明的药物的实施方式之一对它们有效。
作为伴有眼内血管新生的眼疾病，可以举出渗出型老年黄斑变性(渗出型-AMD)、视网膜分支静脉阻塞症(BRVO)、视网膜中央静脉阻塞症(CRVO)、糖尿病视网膜症、新生血管性青光眼、近视性脉络膜新生血管、视网膜色素变性、早产儿视网膜症及继发性脉络膜新生血管等眼内血管新生性疾病。
本发明的药物的其他实施方式为对伴有眼内血管渗透性过高的疾病也有效的药物。作为伴有眼内血管渗透性过高的疾病，可以举出渗出型老年黄斑变性(渗出型-AMD)、视网膜分支静脉阻塞症(BRVO)、视网膜中央静脉阻塞症(CRVO)、糖尿病黄斑症、视网膜色素变性、糖尿病视网膜症、及由视网膜光凝固法(全视网膜光凝固、格栅样光凝固、Grid Pattern凝固)引起的水肿。眼内血管新生性疾病及眼内血管渗透性疾病不限定于此。对这些通常认为给予抗VEGF药有效的、眼内血管新生性疾病及伴有眼内血管渗透性过高的疾病，本发明的药物显示出协同的药效。
所谓老年黄斑变性，是指黄斑随着老龄化而变化从而引起的疾病，根据有无从脉络膜产生的新生血管(脉络膜新生血管)，分为“渗出型”和“萎缩型”。本发明的药物特别是对渗出型老年黄斑变性有效。
渗出型老年黄斑变性是由在以黄斑部作为中心的部位产生异常的新生血管(CNV)而引起的。这些新生血管有时发生出血或渗出(血管渗透性过高)，引起与视力有关的黄斑部的组织变性，陷于功能不全，使组织瘢痕化。通常认为VEGF与眼内新生血管有较强的关联。
所谓糖尿病黄斑症，是由血管渗透性过高导致的黄斑水肿而引起的黄斑部损伤、由毛细血管的阻塞或色素上皮细胞的损伤引起的黄斑部损伤的总称。主要病变为黄斑水肿。由于患有黄斑水肿的患者中，眼内的VEGF量为高值，而且VEGF具有极强的血管渗透性过高作用，所以VEGF与糖尿病黄斑症的水肿有较强的关联。
视网膜静脉阻塞症(RVO)包括视网膜分支静脉阻塞症(BRVO)、视网膜中央静脉阻塞症(CRVO)。由静脉阻塞而产生VEGF，以黄斑部为中心形成水肿及血管新生。RVO为伴有眼内血管新生及/或血管渗透性过高的疾病之一，据报道与VEGF有关。
此外，认为眼内新生血管或眼内血管渗透性过高与中心性渗出性脉络膜视网膜症、视网膜血管样纹(angioid streaks of the retina)、视网膜色素上皮剥离、多发性脉络膜炎、脉络膜血管新生、早产儿视网膜症等视网膜疾病的发病及/或进展也有关。
对于作为本发明的药物的有效成分使用的通式(I)的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物或其盐、及抗VEGF药，可以分别包含在不同的多个制剂中，也可以以1个制剂的形式包含在同一制剂中。所谓“组合而成的药物(组合形成的药物)”，是指将多个药物或其有效成分联合给予的药物、换言之是指并用给予的药物。
给予的多个有效成分分别包含在多个制剂中时，不一定限定于将上述多个制剂同时给予患者的情况。利用上述并用给予，即使一方药物(其有效成分)未维持血中有效浓度或组织内有效浓度，也可以充分地发挥并用效果，因此，也可以不采用使各个药物维持血中有效浓度或组织内有效浓度的期间相重复的给予方法。通常各个制剂可以按照各自本来的给予方法进行给予，所以它们的给予包括相同次数的情况，也包括不同次数的情况。
另外，其有效成分可以分别采用不同的给予方式。即，抗VEGF药为玻璃体内注射、通式(I)所示的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物为口服制剂的给予方式，但不限定于此。对于含有通式(I)所示的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物或其药理学上允许的盐作为有效成分的药物，作为利用抗VEGF药预防或治疗伴有眼内血管新生及/或眼内血管渗透性过高的疾病的效果增强剂、或作为抗VEGF药的效果持续剂使用。
列举上述药物的给予方式时，可以举出：
(1)将含有抗VEGF药和通式(I)所示的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物两者的单一制剂进行给予；
(2)将抗VEGF药和通式(I)所示的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物分别制剂化得到的2种制剂按照同一给予途径进行同时给予；
(3)将抗VEGF药和通式(I)所示的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物分别制剂化得到的2种制剂按照同一给予途径设置时间差进行给予；
(4)将抗VEGF药和通式(I)所示的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物分别制剂化得到的2种制剂按照不同给予途径进行同时给予；
(5)将抗VEGF药和通式(I)所示的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物分别制剂化得到的2种制剂按照不同的给予途径设置时间差进行给予；
(6)将抗VEGF药和通式(I)所示的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物分别制剂化得到的2种制剂按照同一给予途径以不同的给予间隔进行给予；及
(7)将抗VEGF药和通式(I)所示的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物分别制剂化得到的2种制剂按照不同的给予途径以不同的给予间隔进行给予。
另外，作为(5)的给予方式，可以举出下述给予顺序：按照首先给予抗VEGF药，经过一定时间后，然后给予雷尼司他等通式(I)所示的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物的顺序进行给予，或以与上述顺序相反的顺序进行给予。作为(6)或(7)的给予方式，可以举出以下述给予间隔进行给予：首先给予抗VEGF药，然后在直至给予抗VEGF药为止的期间内，每日给予通式(I)所示的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物；或以下述给予间隔进行给予：首先每日给予通式(I)所示的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物，然后给予抗VEGF药，之后继续每日给予上述吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物。
本发明的药物可以将多个有效成分分别包含在多个制剂中，也可以以1个制剂的形式包含在同一制剂中，可以利用通常的制剂技术，例如以片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、液体制剂、或糖浆剂的形式以允许的用量方案进行给予。
固体制剂的情况下，可以使用制剂化时药理学上能够允许的赋形剂、例如淀粉、乳糖、精制白糖、葡萄糖、结晶纤维素、羧基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、磷酸钙、硬脂酸镁、及阿拉伯胶等，可以根据需要配合润滑剂、粘合剂、崩解剂、包衣剂、着色剂等。另外，液体制剂的情况下，可以使用稳定剂、助溶剂、混悬剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂等。
本发明的药物的给予量可以基于抗VEGF药或通式(I)所示的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物的通常给予量根据给予对象、给予途径、对象疾病、剂型等适当选择。即，通式(I)所示的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物、特别是雷尼司他的给予量根据症状、年龄、给予方法、剂型等的不同而不同，但通常每1名成人患者(体重60kg)以10～160mg/日、优选40～80mg/日的量1次或分多次地连日给予。对于口服给予的情况下的给予量，每1名成人患者(体重60kg)，通常为10～160mg/日、优选20～80mg/日、更优选40～80mg/日。
抗VEGF药的给予量根据药物的不同而不同。贝伐单抗钠的给予量为：对于每1名成人患者，玻璃体内给予0.1mg/次～2.5mg/次。哌加他尼钠的给予量为：对于每1名成人患者通常玻璃体内给予0.1mg/次～3mg/次、优选0.3mg/次。兰尼单抗的给予量为：对于每1名成人患者通常玻璃体内给予0.1mg/次～0.5mg/次、优选0.5mg/次。VEGF-Trap EYE的给予量为：每1名成人患者通常玻璃体内给予0.1mg/次～4mg/次。需要说明的是，对于抗VEGF药的给予，在玻璃体内给予的情况下以1次/月至1次/2～3个月的给予为基础。或者，病变恶化或复发的情况下，根据需要进行给予。需要说明的是，上述用法用量为未与通式(I)的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物等联合给予的情况下的抗VEGF药的通常的用法用量，但将抗VEGF药与通式(I)的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物等联合给予的情况下，考虑由联合给药所产生的效果增强，可以适当减少抗VEGF药的给予量，减少给予次数。
本发明的药物也可以由含有通式(I)的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物等的药物和说明书构成试剂盒，所述说明书记载了用于将该药物和抗VEGF药联合给予来预防或治疗伴有眼内血管新生及/或眼内血管渗透性过高的疾病的方法。试剂盒的说明书中记载了将含有通式(I)的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物等的药物与抗VEGF药联合给予时的、关于用法及用量等的说明性文字。需要说明的是，其用法及用量如上所述。
实施例
利用以下实验例更详细地说明本发明。但是，它们不限定本发明。本发明可以通过在不脱离发明主旨的范围内进行了改变的方案来实施。
本发明人等使用利用激光照射实验性地诱导脉络膜血管新生(以下称作“CNV”)的小鼠模型(CNV模型)，评价针对CNV的容积的有效性。CNV模型中，由于由激光照射引起的炎症而导致巨噬细胞游离。作为其结果，该模型中产生VEGF、产生新生血管、出现血管渗透性过高。换言之，CNV模型为对经由VEGF的伴有眼内血管新生及/或眼内血管渗透性过高的疾病的有效性进行评价的实验模型。
实验1：
方法
对体重约20g(6周龄)的雄性C57BL/6J小鼠的双眼照射激光(每1只眼4～6点照射)，实验性地诱导CNV。如下所述，将抗VEGF抗体、雷尼司他分别单独给予、或将两者联合给予，由此进行给药。雷尼司他的用量为文献中使用的通常用量即3mg/kg/day。抗VEGF抗体使用购自R＆D Systems公司的抗小鼠VEGF抗体。例数为每1组中5只，设定以下4组。
(a)未处置组
(b)雷尼司他3mg/kg给予组：1日1次强制口服给予雷尼司他3mg/kg(3mg/kg/day)
(c)抗VEGF抗体给予组：通过玻璃体内注射给予抗VEGF抗体1ng
(d)并用组：将抗VEGF抗体1ng通过玻璃体内注射进行给予+雷尼司他给予(1日1次强制口服给予3mg/kg(3mg/kg/day))
从激光照射日(照射后20～30分钟)开始至照射7日后为止进行雷尼司他给予。抗VEGF抗体在刚刚照射激光后通过向玻璃体内注射给予。激光照射结束后，通常饲养7日，之后，摘除眼球，测定脉络膜中发现的CNV的容积。需要说明的是，CNV的诱导及评价方法按照以下顺序进行。
[利用激光照射的实验性的CNV的诱导]
对小鼠腹腔内给予三溴乙醇0.30mL将其麻醉后，将散瞳药和局部麻醉药滴入眼睛。之后，使用激光光凝固装置(Lumenis)，对小鼠的双眼照射激光(波长532nm、输出功率200mW、照射时间100ms、点尺寸100μm)，每眼4～6发。通过激光照射出现CNV，之后，CNV的容积增大。
[CNV容积评价]
激光照射7日后在三溴乙醇麻醉下对其实施安乐死后，摘除小鼠的左右眼球。使用摘除的眼球，利用常规方法制作平片。使用FITC-Griffonia simplicifolia iso1ectin-B4进行CNV染色。使用共焦点激光显微镜(Zeiss LSM5Pascal)取CNV附近的图像，使用图像解析软件(NIH Image J)测定CNV的容积。容积用μm3表示。
结果
图1为表示激光照射7日后的脉络膜新生血管(CNV)容积的曲线图。表1给出以未处置组作为基准的各组的CNV抑制率。雷尼司他给予组中，与未处置组相比，观察到CNV容积的抑制效果，但没有显著性差异，CNV抑制率为18.3％。抗VEGF抗体给予组中，与未处置组相比，没有观察到CNV容积的抑制效果。另一方面，并用组中，与未处置组相比，观察到CNV容积的显著的抑制效果(p＜0.05)，显示出雷尼司他给予组的2倍以上的CNV抑制率。
[表1]
试验组 CNV抑制率(％)
(b)雷尼司他3mg/kg给予组 18.3
(c)抗VEGF抗体给予组 -6.0
(d)并用组 37.3
讨论
本次结果表明：即使在由抗VEGF抗体的血中浓度或组织内浓度的降低导致临床效果减弱或消失的状态下并用雷尼司他，效果也增强。由于抗VEGF抗体的显示出最大药效的用量为10ng，所以本次实验假定抗VEGF药的玻璃体内浓度减少至十分之一左右的状态。如上所述，即使在抗VEGF药的效果减弱或消失的状态下，如果并用雷尼司他，也可以使抗VEGF药的效果持续。由并用产生的效果增强，可以延长抗VEGF药的效果的持续性、以及直至因效果减弱及复发而再给予的间隔，故减少了抗VEGF药的给予次数。
本次结果还表明：即使在减少抗VEGF药的给予量的情况下，如果并用雷尼司他，效果也增强。通过上述并用，可以将抗VEGF药的给予量减少至1/10左右，可以期待由此减轻抗VEGF药的副作用。
即，此次并用组的结果暗示了：可进一步提高临床上已确认治疗效果的抗VEGF药的有效性，其结果可以延长直至抗VEGF药再给予的间隔，即，可以使效果持续。另外，即使对于那些在现行的抗VEGF药治疗中效果不充分的患者，也可以通过并用来期待优异的血管新生的抑制效果。或者，可以期待即使减少抗VEGF药的给予量也可以实现充分的治疗效果。
需要说明的是，目前临床上使用的抗VEGF抗体为抑制全部VEGF同种型的、没有选择性的人型抗VEGF药，因此，其对小鼠没有反应。此次实验中使用的抗小鼠VEGF抗体与抗人VEGF抗体同样地抑制全部VEGF同种型，因此，本试验中的抗小鼠VEGF抗体的效果反映出抗人VEGF抗体的临床上的效果。
实验2：
方法
与实验1同样地，对经诱导CNV的处置的小鼠分别单独给予抗VEGF抗体、雷尼司他，或联合给予抗VEGF抗体和雷尼司他。雷尼司他的用量为文献中使用的最大用量即10mg/kg/day。认为上述用量为显示出最大药效的用量。例数为每1组中4只，设定以下4组。
(a)未处置组
(b)雷尼司他10mg/kg给予组：1日1次强制口服给予雷尼司他10mg/kg(10mg/kg/day)
(c)抗VEGF抗体给予组：通过玻璃体内注射给予抗VEGF抗体1ng
(d)并用组：通过玻璃体内注射给予抗VEGF抗体1ng+1日1次强制口服给予雷尼司他10mg/kg(10mg/kg/day)
从激光照射日(照射后20～30分钟)开始至照射7日后为止给予雷尼司他。抗VEGF抗体在刚刚进行激光照射后通过玻璃体内注射进行给予。与实验1同样地测定CNV的容积。
结果
图2为表示激光照射7日后的脉络膜新生血管(CNV)容积的曲线图。表2给出以未处置组作为基准的各组的CNV抑制率。雷尼司他给予组中，与未处置组相比，观察到CNV容积的显著的抑制效果(p＜0.001)，其CNV抑制率为39.3％。抗VEGF抗体给予组中，与未处置组相比，没有观察到CNV容积的显著的抑制效果。另一方面，并用组中，与未处置组相比，观察到CNV容积的显著的抑制效果(p＜0.001)，其CNV抑制率为53.5％。
[表2]
试验组 CNV抑制率(％)
(b)雷尼司他10mg/kg给予组 39.3
(c)抗VEGF抗体给予组 10.0
(d)并用组 53.5
讨论
抗VEGF抗体和雷尼司他的并用组与雷尼司他给予组相比，观察到CNV容积的抑制效果。由于一般认为雷尼司他给予组显示出对血管新生抑制的最大效果，所以可以说并用组显示出超过雷尼司他的最大效果的血管新生抑制效果。进而，并用组中，将雷尼司他与效果减弱了的抗VEGF抗体并用，显示出超过雷尼司他的最大效果的血管新生抑制效果。由于得到抑制血管新生的效果，所以强烈地暗示了也可以得到抑制血管渗透性过高的效果。上述结果表明，通过并用可以实现即使增加雷尼司他的用量也无法通过单独给予来实现的效果。上述最大药效以上的效果超出了本领域技术人员的预料。

Claims (7)

1.用于预防或治疗伴有眼内血管新生及/或眼内血管渗透性过高的疾病的药物，所述药物由抗VEGF药、和通式(I)所示的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物或其药理学上允许的盐组合而成，
式中，R1及R2相同或不同，分别表示氢原子、卤原子、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基或硝基，R3表示氢原子、卤原子或低级烷基。
2.用于预防或治疗伴有眼内血管新生及/或眼内血管渗透性过高的疾病的药物，其中，含有通式(I)所示的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物或其药理学上允许的盐作为有效成分，与抗VEGF药联合给予，
式中，R1及R2相同或不同，分别表示氢原子、卤原子、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基或硝基，R3表示氢原子、卤原子或低级烷基。
3.如权利要求1或2所述的药物，其中，所述通式(I)所示的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物为(3R)-2’-(4-溴-2-氟苄基)螺[吡咯烷-3，4’(1’H)吡咯并[1，2-a]吡嗪]-1’，2，3’，5(2’H)-四酮。
4.如权利要求1～3中任一项所述的药物，其中，所述抗VEGF药为玻璃体内注射剂。
5.如权利要求4所述的药物，其中，所述玻璃体内注射剂选自抗VEGF抗体、VEGF配体抑制剂、VEGF受体拮抗药、及与VEGF有关的核酸药物。
6.如权利要求1～5中任一项所述的药物，其中，所述伴有眼内血管新生及/或眼内血管渗透性过高的疾病选自老年黄斑变性、视网膜分支静脉阻塞症、视网膜中央静脉阻塞症、糖尿病黄斑症、糖尿病视网膜症及新生血管性青光眼。
7.一种试剂盒，由权利要求2所述的药物和说明书构成，所述说明书记载了用于将所述药物与抗VEGF药联合给予来预防或治疗伴有眼内血管新生及/或眼内血管渗透性过高的疾病的方法。
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PB01 Publication
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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