TW202450B - - Google Patents

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02450 Α6 Β6 五、發明説明（ 本發明為具有醛糖還原酶抑制活性之新穎四氫吡咯駢 〔1,2-a]吡畊-4-螺- 3_-吡咯啶衍生物，其製法，其用 法，及以其為有效成分之製藥組成物。 歐洲專利 365324-A掲示如下式螺-異睹啉-吡咯啶四 酮

Ζ R3 及其同類物，其中稠合苯環被稠合瞎吩，吡啶或呋喃環 取代，R 1及R 2各為氫，Cl- 6烷基，鹵素，Cl- 6 烷氣基，三氟甲基，Cl — e烷硫基，二Ci — 6烷胺基 ,硝基，芳基，C 6 - 10芳（C 1 6烷基）氧基；R 3為 氫，Ci- 6烷基，芳基，芳（低烷基）或_取代芳低烷 基，其中芳基為C6— 10而低烷基為Ca_ 6,醯基或如 下式雜環低烷基： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 R4t> 一4Ό 式中R 4為c i - 3伸烷基，X為c i〜3伸烷基，0，S或 -NH- ; Y及Z各為0或S, Μ及W各為羰基，硫羰基， 磺醯基，硫基或Ci__ 2伸烷基，但若X為-ΝΗ-時，Μ及 本紙張尺度遑用中國家標毕(CHS) Τ 4規格(210X297公*) 81. 5 . 20.000(H) A 6 B6 £02450 五、發明説明（2) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) W不均為低伸烷基，及其製藥容許鹽。此化合物可當作 醛糖還原酶抑制劑，以防治糖尿病併發症。 本發明化合物在化學構造上可與上述歐洲專利之化合 物明顯地分別，即如後述式（I )所明示，本發明之化合 物（1>具有吡咯駢〔1,2-a〕吡畊琢之基本核，此舆前述 歒洲專利之化合物之基本核顯然不同。 糖尿病患者向來以陕島素或口服降血禳劑作對症治療 。但逭些治療均無法完全恢愎正常血糖狀況，而在長期 耱尿病笛中展開《伴延長离血耱之併發症，如白内陣· 視網膜病變，角膜病變，神經病變及《病變》故預防耱 尿病併發症之引發及進展成為今日治療耱尿病之最重要 課題之一。 多>^酵代謝途徑之不正常被視為種種糖尿病併發症 病原之共同生化鼷連》醛耱麵原脚為多羥酵途徑之鬭鍵 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 酶，催化葡萄糖至花楸糖醇之轉變。葡萄糖流入糖尿病 併發症之目標組織（如血管，末梢神經，水晶髏及腎臓） 在糖尿病時較正常組織為多。《萄糖增加會活化醛糖還 原酶，故加速花揪糖醇形成，結果在這些組織累積花揪 糖醇，花楸糖酵之細胞内累積將産生高滲透壓作用，導 致液體之累積，進而産生細胞損傷，引起糖尿病併發症 之病原[P. F. Kador等，Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol ，25, 691-714(1985)〕。故具有醛糖還原酶抑制活性之 化合物將有效防治糖尿病併發症，世界許多研究者為開 81. 5 . 20.000(H) 本紙張尺度遑用中國Η家«準(CNS)甲4規格(210X297公釐) ^02450 五、發明説明（3) A6 B6 物 合 化 型 種 匯 6 替 ί 究C 研Ν- 而 ， 劑劑 制制 抑抑 酶酶 原原 遼還 糖 糖0 0 穎種 新二· 發有 基 氧 甲 只 今 至 甲 氟 三 基 基 甲 硫 i—V 基 萘 亞 名 俗ν. 酸 胺 甘 甲 版 li 錄 巨 克 黙 見 及 丙 亞at I t 2 s 一 e 基1Γ έ, a ^ p i e 3 - : 基名 基 氣 錄 百 克 黙 見 硫販 酸 乙 啶 唑 Df

IX /V 俗 甲 在 不 些 這 但 0 隹口 市 家 國 干及 若 .

N S 8 驗 3 實 Μ 述χρ 後Ε J η 見 i [1 c 性 . 活ab 分et 充Μ 有， 定 酶 原 還 糖0 力 b強 ta更 Me有 ，具 等找 ne尋 es在 qu仍 DU故 物 合 化 穎 新 之 低 性 毒 而 性 活 制 抑 制咯 抑吡 酶氫 原四 還有 糖具 0 現 異發 優果 有結 具 ， 找物 尋合 究化 研穎 力新 致望 BJ 者之 明低 發性 本毒 經而 活 駢 螺 鱗 4 1 阱 哌 有 具 物 合 化 干 若 之 核 啶 咯 lift (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 此所望活性。 故本發明之目的為提供具有優異醛糖還原酶抑制活性 之新穎四氫吡咯駢〔l，2-a〕吡阱-4-螺-31-吡咯啶衍生 物。本發明之另一目的為提供此新穎化合物之製法，用 法化合物以防治糖尿病併發症，及以該化合物為有效成 分之製藥組成物來防治糖尿病併發症。本發明之這些及 其他目的及優點可由下文明白。 本發明之四氫吡咯駢〔1,2-a〕吡畊-4-螺-3^吡咯症 衍生物為如下式化合物及其製藥容許鹽 -5 - 皋紙張尺度遑用中《 B家楳毕(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(H) 202450 五、發明説明（4)

r3^t^ch

R1 (I) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 式中R1及R2各為氫，鹵素，三氟甲基，Ci- 6烷基， C 1 - 6烷氣基或硝基，R3為氫，鹵素或Ci- 6烷基。 化合物（I)之製藥容許鹽包括與無機鹼（如鈉，鉀，銨 等）或有機齡（如異丙胺，二乙胺，乙醇胺，三乙醇胺， 哌啶，離胺酸等）之鹽。 化合物（I)及其鹽可以水合物或媒合物之形存在，這 些也包括在本發明内》 ^ 此外，化合物（I )有至少一個不對稱碩原子，卽在吡 咯啶環3’ -位之螺磺原子，故可有種種立體異構物之存 在。這些異構物及其混合物及消旋化合物也包括在本發 明。SR1 ，R2及R3均為不含不對稱磺原子之基之化 合物（I)時，其一對映體之醛糖還原酶抑制活性比另一 對映體為強。 在本文中，鹵素乃指氟，氣，溴及碘。烷基乃指如甲 基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，己基 等，尤宜C i - 3烷基。 烷氧基乃指如甲氧基，乙氣基，丙氣基，異丙氣基， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 本紙張尺度遑用中國國家掭毕(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(H)

c ':coy Λ C 82. 2 66 ΛΒ 五、發明説明（5 ) 丁氣基，異丁氣基，戊氣基，己氣基等，尤宜Ci - 3 者。 如下式基：

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 包括如苄基，2-溴苄基，2-氛苄基，2-氟苄基，3-溴苄 基，3 -氛苄基，3 -氟苄基，4 -溴苄基，4 -氣苄基，4 -氟 苄基，4 -碘苄基，4 -溴-3-氯苄基，4 -溴-2-氟苄基，4-氯-2-氟苄基，2,4-二氰苄基，3,4-二氰苄基，3,5-二氮 千基，2,4-二溴苄基，3,4-二溴苄基，3,5-二溴苄基，2 ,4-二氟苄基，2-氟-4-碘苄基，4-三氣甲苄基，4-甲苄基 ,4-甲氣苄基，3,4-二甲氣苄基，2,4-二甲氣苄基及4-硝 苄基。 適宜化合物為R3為氫，鹵素或7 -甲基之化合物（I)及 其製藥容許鹽，更適宜之化合物為R1及R2各為氫或鹵 素而R3為氫，鹵素或7 -甲基之化合物（I)及其製藥容許 鹽。其他更適宜之化合物為^為（^- 3烷基或Cl — 3 烷氣基而R3為氫，鹵素或7 -甲基之化合物（I)及其製藥 容許鹽。尤宜R1為氫或鹵素，R2為鹵素而R3為氫之化 合物（I )。 化合物（I)之適宜立體異構物為消旋化合物及其較其 他對映體有更強力醛糖還原酶抑制活性之對映體。 -7 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度返用中國國家«準(CNS)甲4規格(210x297公 81. 5. 20.000(H)

I - L 明 發 五 待 82. 1. 21 Λ 6 Β6 映 對 他 其 較 其 及 物 合 化 下 如 為 例 持 之 物 合 }化 (^宜 明適 説別 原基 通苄 糖氰 経2- I 力 強 更 有 體 溴螺 I I 4 4 ( I 2-哄 吡 啶} 咯基 4苄 ’-氛?二 駢 ..咯， 體毗酮 映氫四 對四' . _ 5 之4 > Ϊ , 3 333 I 活2 2 1J 11 抑C -酶)- 駢 咯 m 氫 四 批哄-4 -螺-3 '-吡咯啶〕-1，2 3，5、四酮， 2 - ( 4 -溴苄基）-〔1 , 2 , 3 , 4 -四氫吡咯駢〔1 , 2 - a ]吡阱 -4-螺-31-吡咯啶〕-1,2'，3,5'-四酮， 2-(4-氣-2-氟苄基）-〔1,2,3,4-四氩吡咯駢〔1，2-&〕 批畊-4 -螺-3 ’ -吡咯啶〕-1 , 2 ’，3 , 5、四酮。 最佳者為如下式（1_)化合物

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 該最佳化合物之特例如下： 2-(4 -溴-2-氟苄基）-〔1，2,3,4 -四氫吡咯駢〔1,2-a〕 吼哄-4-螺- 3' -Btfc咯啶〕-1，2 ’，3, 5、四酮，及 2-(4 -溴-2-氟苄基）-〔1,2,3,4-四氫毗咯駢〔1,2-a〕 批阱-4-螺- 3’-吡咯啶〕-1,2’，3, 5'-四酮之對映體，具 有如下比旋光：〔cr〕^7·5 = +1 .36° (c = 1 . 02，乙酸 〇〇 乙酯），〔α〕έ =-7.6° (c=1.02,甲醇），及 [α 3 405 = - 3 3 . 0 ° ( c = 1 . 0 2，甲醇）。 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS) 規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) 202450 Λ 6 Β6 五、發明説明（7 ) 下列化合物及其對映體也以化合物（I )之例及後述實 施例之化合物编號。 2-(2-氟-4-碘苄基）-〔1,2,3,4-四氫吡咯駢〔1,2-&〕 吡阱-4 -螺-3 '-吡咯啶〕-〗，2 '，3 , 5、四_ , 2-(4-溴-3-氣苄基）-〔1，2,3,4-四氫吡咯駢〔1,2-&〕 吡阱-4 -螺-3 ^吡咯啶〕-1，2 \ 3 , 5 ^四酮， 2 - ( 2，4 -二溴苄基）-〔1，2 , 3，4 -四氫吡咯駢〔1 , 2 - a〕 吡阱-4 -螺-3 '-吡咯啶〕-1，2 3，5 '-四酮， 2-(3,4 -二溴苄基）-〔1,2,3,4 -四氫吡咯駢〔l，2-a〕 吡阱-4 -螺-3 '-吡咯啶〕-1 , 2 3，5 '-四酮， 2-(3,5 -二溴苄基）-〔1,2 ,3,4 -四氫吡咯駢〔1,2-a〕 吡阱-4-螺- 3’-吡咯啶]-1，2‘，3,5’-四酬，及 2-(4 -溴-2-氟苄基）-7 -甲基-f 1，2,3,4 -四氳吡咯駢 〔l，2-a〕吡哄-4-螺-3'-吡咯啶〕-1,2', 3, 5'-四酮。 本發明化合物可依如下製法製造。 製法U) 化合物（I )可令如下式（I I )化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 經濟部中央標準局员工消費合作社印製

式中R3同前，R4為羧基保護基，X為鹵素， 本紙張尺度逍用中國國家楳準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) 202450 五、發明説明（8 ) 與如下式（III)化合物反應來製造

R H2N—CH2

III 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中R 1及R 2同前。 在上式（II)中R4羧基保護基乃指所有習用保護基易 以如水解及氫解等習用於呔合成之常法去除。能以水解 去除之保護基之適例為低烷基，如甲基，乙基及丙基， 能以氫解去除之保護基之適例為苄基，4 -甲氧苄基，及 4 -硝苄基。氫解包括種種方法，如觸媒還原及觸媒轉移 氫化。 化合物（II)與化合物（III)之反應常在對反應無，不良 影轡之溶劑中進行。適當之溶劑可依出發化合物之種類 及其他反應條件而從習用溶劑選擇，例如苯，甲苯等芳 族烴；如二氣甲烷，氣仿等鹵化烴；如四氫呋喃，二H琴 烷等醚；二甲基甲醯胺等，此可單獨或併用兩種以上。 上述反應宜在鹼性物質之存在下進行，例如三乙胺，三 丁胺，二異丙基乙胺，N -甲基嗎啉，吡啶，N，N -二甲苯 胺等有機鹼，及如鹼金屬硪酸鹽（如磺酸鈉，磺酸鉀）， 或鹼金鼷重碩酸鹽（如重磺酸鈉，重硝酸鉀）等無機鹼。 又過量化合物（III)可用以代替特定鐮性物質。反應溫 度可依出發化合物之種類及其他條件而異，但常在約 10- 本紙張尺度遑用中《國家«準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20.000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 202450^02450 A6 B6

五、發明説明（9 ) 0〜約1 0 G °C，宜約2 5〜約7 0 °C。化合物（I I I )也可以酸 加成鹽丨吏用，此在反應糸轉變成自由鹼。 化合物（III)有些為市售者而其他可依已知製法製造 。化合物（II)為新穎者，可依如下反應圔I之製法製造 反膜圖 T

N 丫 COOR COOR (V) (VI) 4 + Y-CH2COOR5

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製程2

COOR4 COOR4 COOH 製程3

(IX) 裝-

(II) (VIII)

製程5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製程4 式中R3，R4及X同上，R5為第三丁基或能以氫解去 除之保護基，Y為鹵素，但若R4為能以氫解去除之保 護基時，Rs為第三丁基。 11 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5 . 20.000(H) 202450 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(10) 上逑反應圖I中各製程進行如下。 (製程 1): 化合物（V)可依如 J· Med. Chein·,^^,962-964(1978) 製造。 化合物（V)與化合物（VI)之反應常在適當溶劑中有鹼 性物質之存在下進行。此溶劑包括如環己烷，苯，甲苯 ,二甲苯，四氫呋喃，二ί辱烷，甲醇，乙醇，異丙醇， 吡啶及二甲基甲醯胺。此鹼性物質包括如齡金屬（如鋰 ，鈉，鉀），鹼金屬氫化物（如NaH),鹼金屬氫氣化物（ 如NaOH, K0H),鹼金颶硕酸鹽（如碳酸鈉，碩酸鉀），鹸 金屬重碩酸鹽（如重碩酸鈉，重碳酸鉀），及鹼金颶烷氣 化物（如甲醇納，乙醇納，第三丁醇鉀）。反應常在約-10 〜約1 5 G °C進行。 (製程2): 式（VII)中R5 「能以氫解去除之保護基」乃指易以觸 媒還原或觸媒轉移氫化來除去之基，包括如苄基，4-硝苄基，及4-甲氧苄基。 R5為第三丁基之化合物（VII)可在如二氣甲烷或氣仿 等適當溶劑中以三氟乙酸處理來轉變為化合物（VIII)。 反應常在約2 5〜約5 0°C進行。 R5為能以氫解去除之保護基之化合物（VII)轉變為化 合物（VIII)乃在適當溶劑中有如阮來鎳或Pd-C等觸媒之 存在下氫化，或在適當溶劑中有如Pd-C等觸媒之存在下 -1 2 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中國國家橒準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 8L 5. 20.000(H) £02450 經濟部中央榣準局Α工消费合作社印製 五、發明説明（11) 與氫給體（如甲酸銨，環己烯）反應。此溶則包括如水， 甲醇，乙醇，乙酸，二鸣烷及四氫呋喃。反應常在約25 〜約80°C,於大氣壓或加壓下進行。 (製程 3): 化合物（VIII)或其在羧基之反應性衍生物在適合醯胺 化反應之習用條件下與氨反應，得化合物（IX)。 化合物（VIII)在羧基之反應性衍生物包括醯氯，活性 酯（如N-羥基丁二醯亞胺酯，N -羥基酞醯亞胺酯）等。若 用化合物（VIII)本身時，反應常在如二環己基磺化二亞 胺，1-乙基- 3- (3 -二甲胺丙基）碩化二亞胺鹽酸鹽，或N ,Ν' -羰基二眯唑等習用縮合劑之存在下進行。反應常在 適當溶劑，如苯，甲苯，二氣甲烷，氯仿，四氫呋喃， 二Bf烷，乙腈，二甲基甲醯胺等，在約0〜約15 0/C進行。 (製程 4): 上述製程3所得之化合物（IX)去鹼性物質之存在下環 化而得化合物（X ) ^反應可用如後逑製法（b )之鹼性物質 及溶劑，常在約-2 0〜約6 fl °C進行。 (製程 5) 上述製程4所得之化合物（X )與Η鹵乙醯® C X 3 C Ο Z ( X同前，Ζ為鹵素，如氣或溴）或三鹵乙酐（CX3C0)2O( X同前）在有或無適當溶劑之存在下反應，得化合物（II) 。此溶劑包括如二氯甲烷，氯仿，乙醚，四氫呋喃及二 B等烷。反應在鹼性物質，如有機鹼（如三乙胺，吡啶， -1 3 - (請先閲讀背而之注意事項洱填莴本頁) 本紙》尺度遑用中BB家榣毕(CNS)f4規格(210X297公*) 81. 4.丨0,000張（II) gQ2450_[ίο_ 五、發明説明（1¾Ν,Ν-二甲苯胺），或無機鹼（如硪酸鈉，硕酸鉀，重硕酸 經濟部中央標準局SC工消费合作社印製 f ΐ物 j 合 c 0°化 15或 約 \ ~ 及 5 \Jy 2 I 約(I 於物 ,合 下化 在若 存’ 之a) - ( 鉀法 酸製 碩述 重上 ，在 納 有 ‘ c TJ 子 .—, ,—. 原 { 物 磺物合 稱合化 對化型 不後旋 二最消 或在得 1 留 ， 保 態 組 之 子 原 碩 稱 對 不 此 於 圈 則 物 合 化 之 型 旋 消 從 即 及 圖 3 R 應 反 物 合 化 之 氫 為 述 下 將 如 例 可 造 製 之 體 映 對 43 之 物 産 之 得 所 3 程 製 中 體 映 對 種二 成 離 分 如例非 以可種 予體二 ，映為 後種離 ')各分 (X成而 物離鹽 合解映 化V)對 之(X非 中物其 4 合成 程化形 製。酸 成5 性 程 ^ ^ S5 1 _ P之7t 映圖與 對應法 各反常 將述依 而前如 鹼 S 由(1 自 ， 應酸 對二 成莰 變)-轉(+ 鹽如 映括 對包 非酸 各性 將活 ,學 後光 鹽之 映劑 對離

酸 磺 腦 樟 I \ί#- I /V 酸 胺 或 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 解 作 當 所 基 萘 聯 }基 (+醯 D ί卞 ，二 酸)-胺(+ 苯 ，〇 醯酸酸 石石石 酒酒酒 或 酸 石 或 酸酯 果酸 蘋磷 )-氫 (+基 酸 胺 苯 醯 石 酒 酸 石 酒 及 或 或 ί 麩-硝 或焦R' 基 醛 苄二 基 0 乙 訂_ 線- 本紙》又度遑用中困Β家«毕(CNS) Τ4規格(210X297公*) 81. 4. !0,000»(!!) 202450 五、發明説明（13)

反_圖 T T A 6 Η 6 R6HN 丫 COOR4 CN (XI) Y-CH2COOR7 (XII) 製程 ^HN^COOR4 (^CN COOR7 (XIII) 製程2 R6HU〇OR4

(XIV) ：〇 _ NH 製程3 Ο

(請先閲讀背而之注意事項*塡寫本頁) 製程

(X，） 裝· 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 式中R4同前，R6為苄氣羰基或第三丁氣羰基，R7為 羧基保護基，但若R6為苄氧羰基時，R4為能以水解去 除之保護基。 在上述反應圖II中各製程進行如下。 (製程1): 化合物（XI)之製造可將保護基依常法引入2 -胺基- 2-氡基乙酸醋之胺基，該酯可依C hem. Ind.(倫敦），1980 15- 本紙張尺度边用中《國家«準(CNS)甲4規格(210x297公 81. 4. 10,000* (II) £02450 A 6 B6 五、發明説明（I4) 5 4 1 - 5 4 2之方法製造。 化合物（XI)與化合物（XII)之反應可仿反應圖I之製 程1〇 (製程 2 ) -· 化合物（XIII)轉變成化合物（XIV)可依照習用於將腈 水解為醯胺之方法，如合成，1980, 243-244之方法。 (製程 3): 化合物（X I V )轉變為化合物（X V )可依照反應圖I之製 程2 0 (製程4): 化合物（X V )轉變為化合物（X ’）可依照J . M e d . C h e m .， 21, 962-964 (1978)之習知方法 e 製法（b ) . 本發明化合物（I)也可環化如下式（IV)化合物來製造

conh2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中R1 ，R2及R3各同上，R41為羧基保護基或光學活 性醇之烷殘基，在四氫吡咯駢〔1,2-a]吡阱璟4位碳 原子之組態為S或此環化乃在鹼性物質之存在下進 行。 -1 6- 本紙張尺度逍用中國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) 202480 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（15) 上式（IV)中R41光學活性醇之烷殘基乃指從有一以上 不對稱碩原子之光學活性醇去除羥基所衍生之基；包括 如（-) -或（ + )€ 基，（-)_ 或（ + )-苯乙基，（-) -或（ + )- 2-丁基，及（-）-伯基。 此環化反應常在適當溶劑進行，例如苯，甲苯等芳族 烴；如乙醚，四氫呋喃，二枵烷等醚，及二甲基甲醯胺 。所用鹼性物質包括如鹼金颶（如鋰，鈉，鉀），鹾土金 屬（如鈣），鹼金屬氫化物（如NaH),齡土金屬氫化物（如 CaH2)，鹼金鼷氫氧化物（如NaOH,KOH)，齡金屬磺酸鹽 (如碳酸鈉，碳酸鉀），鹼金鼷重碳酸鹽（如重碩酸鈉， 重碩酸鉀），鹼金屬烷氧化物（如甲醇納，乙醇鈉，第三 丁醇鉀），有機鋰化合物（如雙（三甲基矽烷基）胺化鋰， 二異丙胺化鋰，正丁基鋰），有機酸鹽（如乙酸納），及 有機鹼（如三乙胺，吡啶，二甲吡啶，1,8 -二吖雙環〔 5.4.0〕十一烷）。反應常在約-78〜約25 °C,宜約-78〜 約-2 0 °C進行。 R41同R4即羧基保護基之化合物（IV)為新穎化合物， 可依下述反應圖III之製法製造。 反藤圖 U T 化合物 (III) 製程 2 (V) (xvi) -1 7 -

,COOR

COOR 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 製程 本紙張尺度逍用中家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*)

COCX3 山…COOR4

COOR 4 81. 5. 20.000(H) C ?* 4 C-〇

66 AB 五、發明説明（16) R1 COOR4 (XVII) R3^0

Ο R1 COOR4 COOH (XXX) 化合物 (VI) 製程3 製程5

製程 IV·) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 式中R1 ，R2 ，R3 ,R4及R5同前，但若R4為能以氫解去 除之保護基時，RS為第二丁基。 . 上述反應圖III之各製程如下： (製程 1 ): 此製程可仿反應麵I中製程 5。 (製程2): 此製程可仿上述製法（a),宜在惰性蒙氣中進行。 (製程 3): 化合物（XVII)與化合物（VI)仿反應圖I中製得1反應 ，得化合物（X V I I I )。反應宜在惰性蒙氣中進行。 (製程 4): 化合物（XVIII)可仿反應圖I中製程 2轉變為化合物 -18 本紙張尺度逍用中困國家«準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) A6 .B6 ^02450 五、發明説明（I7) (XIX) 0 (製程5): 化合物（XIX)或其在羧基之反應性衍生物與氨仿反應 圖I中製程 3反應，得化合物（I V ')。 R41為光學活性醇之烷殘基之化合物（IV)為新穎者， 可例如依下述反應圖IV製造。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 -19- 本紙張尺度遑用中國國家標毕(CNS)T4規格(210X297兮Λ) 81. 5. 20.000(H) Λ 6 η 6 202450 五、發明説明（18)

反應圖 RT

+ R8 OH 製程 ΤΙ 丫COOR4 COOR8 (V，） 3製程

R1 (請先閲誚背而之注意事項再填寫本頁) (XVIII') I 分離朴對映異構物 裝- 訂·

R1 2製程

R1 經濟部中央榀準局Π3：工消费合作社印製

R1 (IV'a：

本紙》尺度逍用中國國家«準CCNS)T4規格(210X297公；¢) 81. 4. 10,000張（Η) 202450 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（19) 式中R1 ，R2 ，R3 ,R4及R5同上， Rs為光學活性醇之烷殘基<» 上述反應圖IV中各製程如下。 (製程1): 化合物（X)與化合物〇H(Re同前）之反應常在觸媒 之存在下進行。觸媒包括習用於酯交換反應者，例如硫 酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，鈉，鉀，甲醇鈉，鈦酸四乙 酯等。反應常在約25〜約20(TC，宜約100〜約200 °C進 行。 〔化合物（V1)轉變為化合物（XVIII’）〕： 此轉變可仿反應圖III中製程1〜3。 ，〔化合物（XVIII’）分離為各非對映體〕： 在前製程化合物（XVIII')以二種非對映體之混.合物獲 得。此可分離為二種非對映體，即化合物（XVIII ’a)及 (X V I I I ’ b )，乃依常法，如分步結晶，柱層層析等來施 行。 〔製造化合物（IV'a)及（IV'b)]: 化合物（XVIII ’a)及（XVIII'b)分別轉變成化合物（IV’a) 及（IV'b)可仿反應圖III中製程4及5。 由以上製法所得産物可依如層析，再結晶，再沈澱等 常法來單離及精製。 R3為氫之化合物U)可與如鹵素（如氣或溴）或磺醯氛 等鹵化劑反應來轉變成對應之R3為鹵素之化合物。反 -2 1 - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂- 線. 本紙張尺度逡用中國家槔準(CNS)甲4規格(210X297公釐） 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 五、發明説明（20) 應宜在適當溶劑，如二硫化磺，二氣甲烷，氮仿，1，2-二氯乙院，二甲基甲醯胺，在約-20〜約100 °C進行，也 可在氣化鋁之存在下反應。 由R3為氫之化合物（II)鹵化而得之R3為鹵素之化合物 α)當作製法（a)之出發化合物時，鹵素引入位置可異於 上述R3為氫之化合物（I)鹵化所得産物。R3為氫之化 合物（II)之鹵化可依述參考例22及23之常法進行。 化合物（I)可轉變成其鹽，乃依常法以無機或有機鹼 處理，例如齡金靥（如納，鉀）之氳氣化物，碳酸鹽或氫 化物，氫氣化銨，異丙胺，二乙胺，乙醇胺，哌啶及離 胺酸。此反應常在約〇〜約25 °C,適當溶劑，如低磺醇（ 如甲醇，乙醇，異丙醇），乙酸乙酯，乙腈，二枵烷， 甲苯或其混液中進行。 . 下面舉試驗例說明本發明化合物之藥理活性，使用本 發明之代表性化合物，及如下參考化合物：

Epalrestat:日本市售之醛糖還原酶抑制劑，及 (±)-3〇1*1311111:化學名為6-氟-2,3-二氫螺〔411-：1-苯駢吡喃- 4,4' -眯唑啶〕-2'，5’-二酮〔見黙克目錄， 11販，8679(1989)〕之醛糖還原酶抑制劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事.項再填寫本頁) 試驗 1醛糖還原酶抑制活性（生體外）： 本試驗乃依 S.Hayman及 J.H.Kinoshita 〔 J.Biol.Chem .,240,877-882(1965)〕之方法施行。 粗製酶液之製備 一 2 2 - 本紙張尺度遑用中國家«毕(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5 . 20.000(H) A 6 B6 £02450 五、發明説明（21) 將從豬眼摘出之水晶體（日本東京芝浦臓器公司）以含 2 mM氫硫基乙醇之5ιηΜ磷酸鹽緩衝液pH 7 . 4勻化；而以 10,200 g離心10分β將上淸液連鑛以30,40及60 ί飽和度之 硫酸銨沈鎩。以60%飽和度之沈»溶在勻化級衡液而當 作粗製_液。酶活之單位乃定為在下列分析條件下氣化 1# moles NADPH/ 分之酶量。 酶分析 由 lOOmM 磷酸鹽緩衝液（pH 6.5), 0.2ιπΜ NADPH, 1.5 mM D,L -甘油醛，0.4M硫酸鋰，酶液7.0mU/ml及種種濃 度供試化合物組成標準反應混液，而在3 7 °C保溫，以分 光光度計（日立15Q-2Q)追查在34Gnm吸光度下降。從酶 反應起1分，根據1分内吸光度下降率計算酶活性。從 對數濃度-反應曲線估計抑制酶活性5 0 %所需化令物之 濃度（IC5〇),結果如表1。 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -23- 本紙張尺度遑用中國國家標毕(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) £02450 A 6 B6 五、發明説明（22) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表 1醛糖還原 酶抑制活性 供試 I Cso 供試 I Cso 化合物 (μ Μ) 化合物 (μ Μ) 1 * 0.050 13 0.11 2 0.033 15 0.11 3 0.099 16 0.041 4 0.061 17 0.052 5 0.031 18 0.037 6 0.12 19 0.050 7 0.033 2 0 0.10 8 0.047 2 2 0.039 9 0.080 2 4 0.023 10 0.072 2 6 0.040 11 0.052 2 7 0.035 12 0.046 Epalrestat 0.073 (士 )-Sorbinil 3.8 "供試化合物 之號數對應於 實施例编號 ，例如供試化 物1為例1所得之化合物。在上表中所有供試合物及後 述其他表者也以同樣方式記載。 -2 4 - 本紙張尺度逍用中國國家搮準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ «1111·« .1111«—1111^^——μι——η————1^—·——ι—«ιι»·ιηπ~π~τττ~— £02450 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（23) 如表1所示，本發明化合物在醛糖還原酶抑制活性顯 然比（± )-Sorbinil為強，而大多數與epalrestat相等 或更強。 試驗 2對花楸糖醇累積之抑制活性（生體内）： 用W i s t a r雄鼠（2 Q Q〜2 5 Q克）每組4隻，單次靜脈注 射剛溶在生理食鹽水之Streptozot ocin(40eig/kg)來引 起糖尿病。 引發糖尿病後一週起，口服懸浮於〇 . 5 %黃耆膠液之 供試化合物，每日一次共5日。最後一次投藥後4小時 ，摘出坐骨神經，神經組織中花楸糖醇含量乃以得自羊 肝之花楸糖醇去氫酶為酶製劑依R.S.Clement等〔Science ,1 6 6 , 1 0 0 7 - 1 0 G 8 ( 1 9 6 9 )〕之酶螢光分光法測定。供試化 合物之活性乃以所定劑量花楸糖醇累積之抑制率.表示， 其計算式如下 抑制 ％ = (S-T)/ (S-N)X 100 S :從糖尿病對照之坐骨神經中花楸糖醇含量 T:從供試化合物投予組糖尿病老鼠之坐骨神經中花 楸糖醇含量 N:從正常老鼠之坐骨神經中花楸糖醇含量 結果如表2。 -25- 本紙張尺度逍用中國家楳準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 線- £0*2450 A 6 B6 五、發明説明（24) 表2對花楸耱醇累積之抑制活性 供試化合物 劑量（mg/kg/日）抑制率（％ ) 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 6 7 8 10 11 15 1 6 2 2 2 4 30 1 3 0 3 3 0 10 1 3 0 3 3 0 3 0 3 3 30 3 3 0 3 0 3 0 114.6 10 4.7 97.1 3 0.5 6 9.1 7 3.5 4 7.2 9 9.4 4 4.2 5 5.8 10 4.6 6 9.7 10 4.7 98.0 3 3.3 6 5.8 10 2.2 7 . 46 1.0 10 7.3 7 7.6 111.8 7 0.9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Epalrestat 200 (±)-Sorbinil 30 10 6 60 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公¢)2 6 81. 5. 20,000(H) 202450 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（25) 如表2所示，本發明化合物對花楸糖醇累積之抑制活 性顯然比6?31”813 1:為強。例1,4,5,7,8,16,22及24之 化合物與（± )-Sorbinil相等或更強。例1(21)及22之化 合物之作用持久。 試驗3急性毒性 用d d Y雄小白鼠（1 8 - 2 5克）每組5隻，口服懸浮於0.5 % 黃耆膠液之例1(21)及22之化合物i g/kg。7日後檢査 死亡率，在此期間無死亡。 從以上實驗顯示，化合物（I)具有優異醛糖還原酶抑 制活性而毒性低，故可用以治療糖尿病併發症，可用以 防治人等哺乳類隨伴糖尿病之種種併發症，如白内障， 視網膜病變，角質病變，神經病變或醫病變。 本發明化合物可以任何途徑投予，如口服，非.經腸， 直腸内或局部投予，但宜口服。本化合物之臨床劑童乃 依如化合物之種類，投予途徑，病之程度，病人年齡等 而異，一般為0.01〜20 fflg/kg/日，宜0.05〜10 mg/ kg/ 日。 本發明化合物常以含無毒而有效量此化合物之製藥組 成物之劑型投予病人，通常將活性化合物摻和習用製藥 容許而對此活性化合物無反應性之載體或稀釋劑。 此載體及稀釋劑之適例為乳糖，Μ萄糖，甘露糖，糊 精，澱粉，蔗糖，偏矽酸鎂鋁，合成矽酸鋁，結晶纖維 素，羧甲基繙維素納，羥丙基澱粉，羧甲基纖維素鈣， -21 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- .一5 _ 線· 本紙張尺度遑用中國國家«準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(H) £Q24Ste_ £Q24Ste_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（26) 離子交換樹脂，甲基纖雒素，明驂，阿拉伯膠，羥丙基 纖維素，低取代羥丙基雛維素，羥甲基纖維素，聚乙烯 基吡咯啶酮，聚乙烯醇，輕矽酐，硬脂酸鎂，滑石，羧 乙烯基聚合物，氣化鈦，花楸醏脂肪酸酯，硫酸十二酯 鈉，甘油，甘油脂肪酸酯，精製羊毛脂，甘油明膠，聚 花楸酸酯，macrogol,植物油，蠟，液態石蠟，白色石 蠟，非離子界面活性劑，丙二醇及水。 製藥組成物可為錠，膠囊，顆粒，粉末，糖漿，懸浮 液，栓劑，軟膏，凝膠，粘貼製劑，注射劑或眼藥水等 劑型。這些製劑可依常法製造。液體製劑可為使用時能 轉變為固體製劑之劑型，即用時溶解或懸浮於水或任何 其他適當媒液。錠及顆粒可依常法以習用被覆劑加衣。 這些製藥組成物可含本發明化合物之量為全組.成物之 0.01重量％以上，宜1〜70重量％。這些組成物可更含 有一種以上其他製藥活性成分，如服降血糖劑。 以本發明化合物為有效成分之防治糖尿病併發症之製 藥組成物可與胰島素或任何其他口服降血糖劑，如 gliclazide,glibenclamide,tolbutamide,acetohexamide 或 glymidine-Na等併用。 下面舉實施例及參考例説明本發明，但不構成限制。 其中化合物以元素分析，質譜，IR, NMR，高速液相層 析（HPLC)等鑑定。 例 1製造 2-(4 -溴-2-氟苄基）-〔1,2, 3, 4 -四氫吡咯駢 -2 8 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 本紙張尺度遑用中Β β家標準(CNS)甲4規格(210父297公婕) 81. 5. 20.000(H) £02450 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（27) 〔1，2 - a〕吡阱-4 -螺-3 '-吡咯啶〕-1，2 1，3，5 '-四酮： 將2 -乙氣羰基- 2- (2 -三氣乙醯基吡咯-1-基）丁二醯亞 胺14.8克，4-溴-2-氟苄胺鹽酸鹽10, 2克及三乙胺（9.0 克，12.3ml)混合於無水二甲基甲醯胺150ml,而在25 °C 攪拌2 0小時後，倒入5 %鹽酸中。次以乙酸乙酯萃取而 以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮而在矽膠層析（氣仿）。 合併含目的物之部分而減壓蒸發，從乙酸乙酯/正己烷 再結晶，得目的物6.5克，43.6%,無色結晶，熔點192 -1 9 3。。0 NMR(DMS0-“ ，200ΜΗζ):ί 3.56(s,2H,-CH2 CO -), 5.00(dd,2H,J = 21.0 Hz, 15.0 H z , -C H 2 -Ar) ,6.52(dd, 1 H , J = 4 . 0 Hz ,2.8 112,口比咯-[〇,7.12((1(1，1[1，11 = 3.8 H z , 1.4 Hz，吡咯-H)，7.14(t，lH，J=8.2 Hz，Ar-H)，7.36(dd， 1 H , J = 8. 4 Hz, 2.0 Hz, A r - H ) , 7 . 5 4 (d d , 1 H, J = 9. 8 Hz 2 . 0 H z，A r - H )，7 . 7 2 ( d d , 1 H，J = 2 . 6 H z，1.6 H z，吡咯 -H)，12.18 ( s , 1 Η , N H ). I R ( K B r , c m -1 ): 3 2 3 0，3 1 2 0，1 7 8 5，1 7 2 0，1 7 0 0，1 6 5 0，1330， 1 3 2 0 . 例 2製造2-(2 -氛苄基）-〔1,2, 3, 4 -四氫吡咯駢〔1,2-a〕 吡哄-4-螺-3^吡咯啶〕-l,2'-3,5'_四酮： 將2 -乙氣羰基- 2- (2 -三氯乙醯基吡咯-1-基）丁二醯亞 胺2.4克，2 -氣苄胺1.1克及三乙胺（1_3克，1.8ml)混合 於無水二甲基甲醯胺15®1,而在25 °C攪拌20小時後， -2 9 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂' 線· 本紙張尺度遑用中國國家標準(CHS)T4規格(210x297公釐） 81. 5. 20,000 五、發明説明（28) 酸 鹽 % 析 層 膠 矽 在 而 縮 濃 壓 .減 入’ 倒後 A6 B6 燥 乾 鈉 酸 硫 水 無 以 而)o 取仿 萃氯 酯ί 乙 酸 乙 以 次 部 之 物 的 巨 含 併 合 晶 1 結 6 写 5 ρ. 1 烷點 己熔 正 ， \ 晶 酯結 乙色 酸無 乙 ， 從％， 7 後5. 4 發 蒸’ 壓 9 1 減 .， ο~ 而丨 3 分物例 克 物 2 合 例化 。 仿列晶 下結 中 2 例 替 代 胺 應 對 以 tt 惟 的 百 得 ρ 表 得 胺 苄 氯 中 色 無 呈 皆 後 晶 結 再 烷 己 正 \ 酯 乙 酸 乙 從 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度遑用中國國家«準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(H) 五、發別説明（29) 表 3 0 2 3

R1 6 5 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

例 R1 RJ 熔 點 (¾ ) 3 Η H 157 -159 4 2-F H 166 -168 5 3-C1 H 161 -163 6 4-F H 189 -190 7 4-C1 H 195 -198 8 4-Br H 158 -160 9 4-CF, H 182 -183 . 5 10 2-F 4-F 221. 5-223 11 4-CH, H 154 -158 12 4-OCH, H 184 -185 13 3-OCHj 4-OCH, 191 -193 14 2-OCHj 4-OCH, 166 -168 15 4-NOa H 211. 5-213 《分解） 16 2-F 4-C1 196 -199 17 2-Br H 226 -229 18 3-Br H 152 -153 名I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂' 本紙張尺度遑用中·ϋ家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(H) A 6 B6 9.02450 五、發明説明（3〇) 例 19 製造2-(4 -溴-2-氟苄基）-7-氛-〔1,2, 3,4 -四氫 吡咯駢〔1，2 - a〕毗阱-4 -螺-3 '-吡咯啶]-1 , 2 3 , 5 1 -四酮： 混合2-(4 -氣-2-三氣乙醯基吡咯-1-基）-2 -乙氧羰基 丁二醯亞胺2.1克，4 -溴-2-氟苄胺鹽酸鹽1.5克及三乙 胺（1.9克，2.6811)於無水二甲基甲醯胺3〇1!11,而在25°〇 攪拌20小時後，仿例2處理，從乙酸乙酯/正己烷再結 晶，得目的物（1 . 2克，5 2 · 2 % ),無色結晶，熔點2 2 7 -2 2 9 °C。 例 2 0 製造7 -溴-2 - ( 4 -溴-2 -氟苄基）〔1，2，3，4 -四氫 吡咯駢〔l，2-a〕吡阱-4-螺- 3' -吡咯啶〕-1,2’，3 ,5' -四嗣 混合2-(4 -溴-2-三氣乙醯基吡咯-1-基）-2 -乙氣.羧基 丁二醯亞胺2.1克，4-溴-2-氟苄胺鹽酸鹽1.3克及三乙 胺（1.6克，2. 2ml)於無水二甲基甲醯胺30ml,而在25 °C 攪拌20分後，仿例2處理，從乙酸乙酯/正己烷再結晶 ，得目的物（1.2克，52.2%),無色結晶，熔點112-1 1 4。。。 例2 1 製造2 - ( 4 -溴-2 -氟苄基）-〔1 , 2 , 3，4 -四氫毗咯 駢〔l，2-a〕吡阱-4-螺- 3’-吡咯啶〕-1,2', 3,5·-四 酮（同例1之化合物）： 將 2-(4 -溴-2-氟苄基）-4-胺甲醯甲基-1,3 -二氧-1，2 ，3, 4 -四氫吡咯駢〔1,2-a〕吡阱-4-羧酸乙酯1.9克攪拌 -3 2 - 本紙張尺度逍用中國困家«準(CNS)甲4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 81. 5. 20.000(H) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（31) 溶在無水二甲基甲酸胺15b1而冷卻至- 20°C後，分添NaH (63%分散於礦油，G.29克在- 20°C攢拌15分後，倒 入5%鹽酸中。次以乙酸乙酯萃取而以無水硫酸納乾燥， 減壓濃縮而在矽膠層析（氯仿/甲醇=500:1)。合併含 目的物之部分而減壓蒸發後，從乙酸乙酯/正己烷再結 晶，得目的物（0 . 6克，4 0 · 0 % )無色結晶，熔點192-1 9 3 °C 0 例 2 2 製造2 - ( 4 -溴-2 -氟苄基）-〔1，2，3 , 4 -四氫吡咯 駢〔l，2-a〕吡阱-4-螺-3^ 吡咯啶]-1，2'，3,5'-四 酮之對映體（例1或21之化合物之對映體A) 將2-(4-溴-2-氟苄基）-4-胺甲醯甲基-1，3 -二氧-1,2, 3 , 4 -四氫吡咯駢〔1 , 2 - a〕阱-4 -羧酸（-)-荃酯（非對 映體A ) 2 6 · 7克攪拌溶在無水四氫呋喃1 2 0 m 1而冷卻至-7 8 °C 後，以7分滴加雙（三甲基矽烷基）胺化鋰（1 Μ溶液在四 氫呋喃，9 3 m 1 )，通入氬氣流。在-7 8 °C攪拌5分後，倒 入冷氯化銨水中而以稀鹽酸酸化。次以乙酸乙酯萃取而 以飽和食鹽水洗濯後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮而 在矽膠層析（氯仿/甲酵=200:1)。合併含目的物之部 分而減壓蒸發後，從乙酸乙酯/正己烷再結晶，得目的 物（14.0克，72.2%)無色結晶，熔點：187-189 °〇。 對映純度在ULTRON ES-0VM 6# X150B1J1(日本，信和 化工）以分析HPLC測定，結果大於99%。 〔a〕g7>5 = +1.96° (〇 = 1_02，乙酸乙酯）； -3 3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 本紙張尺度遑用中國家樣準(CNS)肀4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) 542 ο£

66 AB 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（32) Ο D 〔《〕D = - 7 · 6 ° ( c = 1 · 0 2，甲醇）； 28 〔《〕405 = _33 · 0° (c = 1 . 02 ,甲醇）。 例 2 3 製造2 - ( 4 -溴-2 -氟苄基）-〔1，2，3 , 4 -四氫吡咯 駢〔1,2-a〕毗阱-4-螺-3、吡咯啶〕-1,2'，3,5' -四 酮之對映體（例1或21之化合物之對映體 B) 仿例22,惟以2-(4 -溴-2-氟苄基）-4-胺甲醯甲基-1,3-二氣-1，2,3,4-四氫吡咯駢〔1，2-3〕吡阱-4-羧酸（-)-S酯（非對映體B ) 2 2 . 2克代替對應之非對映體A ,得目的 物（11.3克，69.7%),無色結晶，熔點187-189 °C (從乙 酸乙酯/正己烷再結晶）。 對映純度在U L T R 0 N E S - 0 V H 6 ¢5 X 1 5 0 m m以分析Η P L C測 定，結果大於9 9 %。 〇7 ^ 1>〕D · =-1.67° (c=1.02,乙酸乙酯）； [a]〇8 =+6.1° (c=l-02,甲醇）； pp C«]4〇5 =+33.2° (c = l. 02,甲醇）。 例 24 製造2-(3,4 -二氯苄基）-〔1，2,3,4 -四氫吡咯駢 C 1 , 2-a]吡阱-4-螺- 3’-吡咯啶〕-1,2 \ 3,5'-四酮 仿例21,惟以4 -胺甲醯甲基- 2- (3,4 -二氣苄基）-1,3-二氣-1,2 ,3,4 -四氫吡咯駢〔l，2-a]吡阱-4-羧酸苄酯 代替2-(4-溴-2-氟苄基）-4-胺甲醯甲基-1,3 -二氧-1，2， 3,4 -四氫吡咯駢〔l，2-a〕吡哄-4-羧酸乙酯，得目的物 ，無色結晶，熔點221-223 °C (從乙酸乙酯/正己烷再結 晶）。 -3 4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中國國家橾準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ^ ι· 219,〇2>45j| _ 五、發明説明（3习 例 2 5 製造6 -溴-2 - ( 2 -氱苄基）-〔〗，2 , 3 , 4 -四氳吡咯駢 〔1,2-a〕吡阱-4-螺-31-吡咯啶〕-1，2’，3,5'-四_ 將2 - ( 2 -氣苄基）-〔1 , 2，3，4 -四氫吡咯駢〔1，2 - a〕批 胼-4-螺- 3'-毗咯啶〕-1,2 \ 3, 5'-四酮0.5克攪拌溶在 氯彷8 G nt 1 ,而在2 5 °C分添無水氣化鋁0 . 9 3克後，滴加溴 〇 . 4 8克與氣彷4 m 1之溶液。在2 5 °C攪拌1 5小時後，倒入 冰水中，次以氣仿萃取而以硫酸納乾燥，減壓濃縮，在 Diaion CHP-20P(商品名）〔高孔性聚合物（75-15〇Αΐη)， 曰本三菱化成公司〕中壓柱層析（61%乙睛）。合併含目 的物之部分而減壓蒸發後，從乙酸乙酯/正己烷再結晶 ，得目的物（Q . 3 7克，6 0 . 7 % )無色結晶，熔點2 0 1 - 2 0 3 °C。 例 26製造溴-2-(4-溴-2-氟苄基）-〔1 , 2，3 , 4-四氫吡 咯駢〔1,2-a〕吡阱-4-螺- 3’ -吡咯啶〕-1，2’，.3,5'-四_ : 將2-(4 -溴-2-氟苄基）-〔1,2,3,4 -四氫毗咯駢〔1,2-a〕 吡阱-4-螺- 3' -毗咯啶〕-1,2’，3,5 ‘-四_0. 9克攪拌溶 在氯仿350ml,而在25 °C分添無水氯化鋁Μ克後，滴加 溴〇 . 6 8克與氯仿7 Β 1之溶液。在5 (TC攪拌1 5小時後，倒入 冰水中，次以氣仿莘取而以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，在 Diaion CHP-20P中壓柱層析61%乙腈。合併含目的物 之部分而減壓蒸發後，從乙酸乙酯/正己烷再結晶，得 目的物（0 · 3 4克，3 0 · 9 % )無色結晶，熔點2 0 9 - 2 1 1 °C (分 解）。 -3 5 - Λ 6 Β 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國觸家橾準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(H) £〇24δ〇 A 6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（34) 例 27 製造2-(4 -溴-2-氟苄基）-6-氯-〔1,2, 3,4 -四氫 吡咯駢〔1,2-a〕吡阱-4-螺- 3' -吡咯啶〕-1,2 ’，3 ,51 -四酮 將2-(4-溴-2-氟苄基）-〔1,2,3,4-四氫吡咯駢〔1,2-3〕 吡阱-4-螺- 3' -吡咯啶〕-1，2_,3,5'-四_0.9克攪拌溶 在氣仿350ml,在25°C分添磺醯氣0.68克。在25°(：擻拌 4小時後，倒入冰水中。次以氣仿萃取而以硫酸納乾燥 後，減壓濃縮而在Diaion CHP-20P中壓柱層析（50%乙 腈）。合併含目的物之部分而減壓蒸發後，從乙酸乙酯/ 正己烷再結晶，得目的物（0.56克，50. 9%)無色結晶， 熔點 2 0 7 - 2 0 9 °C。 以上實施例所用原料之製法如下。 參考例1 製造2-(吡咯-1-基）丙二酸二苄酯： 將2-(批咯-1-基）丙二酸二乙酯75. 7克溶在苄醇200ml ，而加鈦酸四乙酯3 . 0克，而在1 1 0°C攪拌1 5小時後，減 壓蒸除苄醇而在矽膠層析（正己烷/乙酸乙酯== 合併含四的物之部分而減壓蒸發後，從乙酸乙酯/正己 烷再結晶，得目的物（1 0 2 . 5克，8 7 . 3 % )，無色結晶， 烷點 4 8 · 5 - 49°C。 參考例 2 製造2-(¾咯-1-基）丙二酸乙酯（-)-2酯： 混合2-(吡咯-卜基）丙二酸二乙酯300.0克及（-)-S醇 417.0克，而加鈦酸四乙酯10.0克，在110°C攪拌19小時 後，減壓去除（-)-S醇，而在矽膠層析（正己烷/乙酸 -*36- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國家橾準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ⑽450 五、發明説明（35) 乙酯= 50:1)。合併含目的物之部分而減壓蒸發，得目 的物（1 4 2 . 0克，3 1 . 8 % ),無色油。 參考例 3 製造2 -苄氧羰甲基- 2- (咐咯-1-基）丙二酸二 乙酯： 將2-(吡咯-卜基）丙二酸二乙酯53.0克攪拌溶在無水 二甲基甲醯胺300nl,而在冰冷下分添NaH(63%)分散於 礦油，U〇.〇克），在25 °C攪拌30分後，加溴乙酸苄酯70.1 克。在25 °C攪拌15小時後，倒入水中。次以乙酸乙酯萃 取而以無水硫酸納乾燥後，減壓濃縮而在矽膠層析（正 己烷/乙酸乙酯=10: 1)。合併含目的物之部分而減壓 蒸發，得目的物（8 0 0克，9 1 : 0 % )無色油。 參考例 4 製造2 -羧甲基-2 -(吼咯-1 -基）丙二酸二乙酯： 混合2 -苄氧羰甲基- 2- ( II比咯-1-基）丙二酸二乙酯80.0 克於二鸣烷1 5 0 m 1 ,而在4 0 °C有1 0 % P d - C 5 0 0 m g存在下 氫化。吸收計算量氫後，濾除觸媒。將漉液減壓蒸發而 從乙酸乙酯/正己烷再結晶，得目的物48.7克，80.2% ，無色結晶，熔點9 3 - 9 4 °C。 參考例 5 製造2 -胺甲醯甲基- 2- (吼咯-1-基）丙二酸二 乙酯： 混合2-羧甲基-2-(吼咯-1-基）丙二酸二乙酯36.0克， N-羥基丁二醯亞胺16.1克及1-乙基-3 - ( 3-二甲胺丙基） 碩化二亞胺鹽酸鹽29.2克於二氣甲烷200ml,而攪拌1 小時後，加7 . 8 % w/ w氨/乙腈1 1 0 m 1。在2 5 °C攪拌1小 -3 7 - A 6 B6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中II國家樣华(CNS)甲4規格(210X297公;¢) 81. 5. 20.000(H) £02450 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（36) 時後，在同溫減壓濃縮，溶在乙酸乙酯，先後以5%鹽 酸及飽和食鹽水洗濯，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發， 從乙酸乙酯/正己烷再結晶，得目的物（29.0克，80.8% ),無色結晶，熔點9 4 - 9 5 °C。 參考例 6 製造2 -乙氣羧基- 2- (咐咯-1-基）丁二醯亞胺： 將2 -胺甲醯甲基- 2- (批咯-1-基）丙二酸二乙酯29.0克 攛拌溶在無水二甲基甲醯胺30b1，而在冰冷下分添NaH( 6 3 % )分散於礦油，4 · 3克）。在冰冷下攛拌1小時後， 倒入5%鹽酸/冰水次以乙酸乙酯萃取而以飽和食鹽 水洗濯後，以無水硫酸鈉乾燥而減壓濃縮，在矽膠層析 (正己烷/乙酸乙酯=2: 1)。合併含目的物之部分而減 壓蒸發，得目的物（2 3 . 0克，9 4 · 7 % ),無色油。 參考例 7 製造2 -乙氣羰基- 2- (2 -三氱乙醯基吡咯-1-基）丁二醯亞胺 1/2二甲基甲醯胺： 將2 -乙氣羰基- 2- ( Bft咯-1-基）丁二醯亞胺18.0克溶在 氯仿40ml,而加三氯乙醯氣42.0克。回流67小時後，減 壓濃縮。溶在乙酸乙酯，先後以10 %碩酸納水及飽和食 鹽水洗濯，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，在矽膠層析 (正己烷/乙酸乙酯=4: 1),合併含目的物之部分而減 壓濃縮。所得無色油狀粗産物以二甲基甲醯胺5ml處理 使結晶，而從乙酸乙酯/正己烷再結晶，得目的物（28.5 克，89.3%),無色結晶，熔點94-97 °C。 參考例 8 製造2-(2 -三氣乙醯基毗咯-1-基）丙二酸二 _ 3 8 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 本紙張尺度遑用中國家«準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) 202450 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（37) 酯： 將2-(吡咯-卜基）丙二酸二乙酯100.0克溶在氩仿100ml ，而加三氣乙醯氣161.4克。回流15小時後，減壓濃縮 而溶在乙酸乙酯，先後以10%磺酸納水及飽和食鹽水洗 灌，以無水硫酸鈉乾燥而減壓蒸發，從異丙醚再結晶。 得目的物（146.4克，89.0%)，無色結晶，熔點67-69 °C。 參考例 9 製造2-(2 -三氛乙醯基毗咯-1-基）丙二酸乙 酯（-)-S酯： 將2-(批咯-1-基）丙二酸乙酯（-)-S酯64.0克溶在氯 彷80ml,而加三氣乙醯氣69.0克。回流7小時後，減壓 濃縮而溶在乙酸乙酯，先後以5%碳酸納水及飽和食鹽 水洗濯，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，在矽膠層析（ 正己烷/乙酸乙酯= 50: 1)。合併含目的物之部分而減 壓蒸發，得目的物（8 7 . 0克，9 4 . 9 % ),無色油。 參者例1〇製造2-(三氣乙醯基吡咯-卜基）丙二酸二苄 酯： 仿參考例8 ,惟以2 -(批咯-1 -基）丙二酸二苄酯代替2 -( 吡咯-1-基）丙二酸二乙酯，得目的物，無色結晶，熔點 7 4〜7 6 °C (從乙酸乙酯/正己烷再結晶）。 參者例 11製造2-(4 -溴-2-氟苄基）-1,3 -二氣-〔1,2,3 ，4 -四氫吡咯駢〔l，2-a〕吡阱-4-羧酸乙酯： 混合2-(2 -三氣乙醯基毗咯-1-基）丙二酸二乙酯40.0 克，4 -溴-2-氟苄胺盥酸鹽29.0克及三乙胺（54.8克， -3 9 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中國《家楳準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5 . 20,000(H) ⑽450 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（38) 75.0ml)於無水二甲基甲醯胺10〇ml,而在70°C氮氣流下 攪拌1小時β冷卻後，倒入5%鹽酸中。次以乙酸乙酯萃 取而以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸發，從乙酸乙酯/正 己烷再結晶，得目的物（38.0克，86.0%),無色結晶， 熔點 1 1 4 - 1 1 5 °C。 參考例12製造2-(4 -溴-2-氟苄基）-1,3 -二氣-1,2, 3,4-四氫吡咯駢〔1,2-a〕吡阱-4-羧酸（-）-芏酯： 混合2-(2 -三氨乙醛基Ptt咯-1-基）丙二酸乙酯（-)-ϊ 酯87.0克，4 -溴-2-氟苄胺鹽酸鹽53. ϋ克及三乙胺（66.4 克，91.0ml)於無水二甲基甲醯胺200ml,在75 °C氮氣流 下攪拌2小時後，減壓濃縮而溶在乙酸乙酯，先後以5% 冷鹽酸及飽和食鹽水洗濯，以無水硫酸納乾燥，減壓蒸 發，從甲醇再結晶，得目的物（7 4 · 0克，7 8 · 7 % ).,無色 結晶，熔點9 8 - 9 9 °C 參考例13製造2-(3, 4 -二氣苄基）-1,3 -二氣-1,2, 3,4-四氫吡咯駢〔1 , 2 - a ]吡阱-4 -羧酸苄酯： 混合2-(2-三氛乙醯基毗咯-1-基）丙二酸二苄酯30.0 克，3,4-二氯苄胺11. 7克及三乙胺（18.4克，25.0ml)於 無水二甲基甲醯胺70ml,而在70 °C氮氣流下攪拌2小時 \冷卻後，倒入5 %鹽酸中。次以乙酸乙酯萃取而以無 水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，在矽膠層析（正己烷/乙 酸乙酯=3: 1)。合併含目的物之部分而減壓蒸發，從 乙酸乙酯/正己烷再結晶，得目的物（16.0克，59.5%) -4 0 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) 2102450 Λ 6 B6 五、發明説明（39) 晶 結 1 色例 無考 ,參 點 熔 基 羰 氣 苄 I 4 造 製 基 苄 氮二 二 - 酯 2 氣丁將 駢 咯 wtt 氫 四 三 第 酸 乙 - 4 I 阱 吼 苄 氯T 二阱 4-吼 基 酯 苄 酸 羧 并 §!* 四㈣ 4’在 3’溶 2 . -拌 11 - 攪 氣克 二 4· 乙 溴 加 後 時 小 IX 拌 攪 °c 5 2 在 ο 流 氣 氮 以 1’通 ΟΠ1時 4 I 同 胺 醯), 甲克 添 分 下 冷 冰 在 而 油 礦 於 散 分 % 拌 攪 °c 5 2 在 0 克 3 4 酯 丁 三 第 酸 中 水 入 倒 後 時 後 燥 乾 納 酸 硫 水 無 以 而 取 萃 酯 乙析 酸層 乙膠 以矽 次在 而 縮 濃 壓 減 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 酯 乙 酸 乙 \ 烷 己 正 的 百 含 併 合 後 發 蒸 壓 減 而 5 2 分物 1 ，： 部的例-1酯 之目考氧丁 物得參 駢 咯 吼 ,(4氫 克 OJ 四 2 造4-9 製 3 溴 ,C 晶8° 結Γ8 再86 烷點 己熔 正 ， \ 晶 酯結 乙色 酸無 乙 ， 從} % --一一二 3’第 7酸 基乙 羰4- 氣哄 乙t 一 扑 4 I 1〆 \f/ a 基2-苄1’ 氟 t 合 混 酯 乙 酸二 丙 \1/ 基 I I 咯 ¾ 基 0 乙 氯 三 克 鹽胺 酸醯 鹽甲 胺基 苄甲 氟二 2 水 胺 乙 三 及 克 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 氛 克 水 無 在 溶 而 縮 濃 壓 減 ο 在 3 拌 ，攪1’ 克下 C3 5 流10 (22氣胺 (00 P 甲 70基 在甲 • 萃 1X 5a , 3 S 油酯乙 礦丁酸 於三乙 散第以 分酸次 %乙 〇 (63漠-巾 sc 加水 Na，人 添後倒 分時 ， 下小後 冷 1 時 冰拌小 在攪15 而°0拌 拌251S 攪在°c 下。25 流 } 在 克 氣 6 - 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) ^02450 2i Λ 6 136 五、發明説明（4〇) 後 燥)o 乾:1 納 〇〇 酸 II 硫酯 水乙 無酸 以乙 而 \ 取烷 析 層 膠 矽 而 縮 潺 壓 減 己蒸 正壓 ί減 而 分 β. 咅 之 物 的 巨 含 /f 0 合 造 物 .— 93 的 6 e1 得例 ,者 發參 克 溴 基 羰 氣 2 ο I 油7 色T 無I ),基 % 苄 3 - U •氟 體 映 4 ，對 3 戸 ， ΤΠ\ 2 ，之 ** - 酯 氣丁 二三 3 第 ，及 1 A Γ、 體 駢映 咯對 i E. 氫ί 四 酸 乙 I 4 阱 Btt 2 1 克 合 G ο 1’ 混餅360Π1 }咯鉀20 (1吡酸胺 溴 } 酸酯 基羧丁 苄4-三 氟一第 酸 乙 溴 阱 Btt 拌 攪 下 流 氣 氮 °c ο 7 在 而 I 無基不 ) ，甲除 3,克二濾 2 ο > . 水 〇 -167無時 氣酯及小 二S:克 δ 氫 中硫M°c 水水H0O 入無物-1 倒以的99 液，目點 濾後得熔 '0 ' , 後洗晶晶 次納 〇 酸 對 體 和己 飽正 } 以從% 而，8 取發28 萃蒸 ， 酯壓克 乙減5 酸，23 乙燥)( 以乾 食烷 碳醯物水結 水甲溶鹽再 結 色 無 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在 度 純 映 對 非

X 本 曰 析 分8° 以 4 \)/ 司-一 公26ϋ 堂 J 生 α 資 t 定 測 分 之 A 擭 Ben 映 對 非 述 上 將 淳 果 1 後 結. 離 % 9 9 於 大 發 蒸 壓 減 液 母 之 得 所 烷 己 正 /r\ 析 層 膠 矽 在 而 經濟部中央標準局貝工消t合作杜印製 映 對 fch ΤΓΝ 定 測172’ 上例-1 仿考氣 參 克 1 油 I- 色 烷無 甲 ， 氣) .% 物 的 百 得 於 大 為 果 結7 度溴 純4-/V 映-對 非 造 製 基 苄 氟 駢 咯 m 氫 四 本紙張尺度逍用中國國家楳準(CNS)甲4規格(210X297公釐) % - 酸 基乙 羰4-氣- 乙 阱 ¾ 81. 5. 20,000(H) ^02450 A 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（4〇) 取而以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮而矽膠層析（正己 烷/乙酸乙酯=8: 1)β合併含目的物之部分而減壓蒸 發，得目的物（2 8 · 7克，8 1 . 3 % )，無色油。 參考例16製造2-(4 -溴-2-氟苄基）-4-(-)-2氧羰基-1, 3 -二氣-1 , 2，3，4 -四氫吡咯駢[1，2 - a〕吡阱-4 -乙酸 第三丁酯之非對映體（非對映體A及B): (1)混合 2-(4 -溴-2-氟苄基）-：!，3 -二氧-1,2, 3, 4 -四氫 吡咯駢〔1 , 2 - a〕吡阱-4 -羧酸（-)-2酯6 7 . 0克，無水磺 酸鉀36.0克，溴乙酸第三丁酯3 3.0克及無水二甲基甲醯 胺20011|1,而在70°(：氮氣流下攪拌2.5小時〇濾除不溶物 後，濾液倒入水中。次以乙酸乙酯萃取而以飽和食鹽水 洗灌後，以無水硫酸納乾燥，減壓蒸發，從正己烷再結 晶，得目的物（非對映體A )( 2 3 . 5克，2 8 . 8 % ),無色結 晶，熔點 9 9 - 1 0 0 °C。 非對映純度在 CAPCELL PAK C18, 4.6?5 X 150mm(日本 資生堂公司）以分析Η P L C測定結果大於9 9 %。 〔《〕荇=-2 4 8 ° ( c = 1 · 0 1 ,乙醇）。 (2)將上述非對映體Α之分離後所得之母液減壓蒸發 ,而在矽膠層析（正己烷/二氣甲烷=1:1),得目的物 (非對映體B ) ( 2 6 · 7克，3 2 · 7 % ),無色油。 仿上測定非對映純度結果為大於9 9 %。 參考例1 7製造2 - ( 4 -溴-2 -氟苄基）·- 4 -乙氣羰基-1 , 3 -二 氣-1 , 2 , 3，4 -四氫吡咯駢〔1，2 - a ]吡阱-4 -乙酸： -4 2 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- *"- 本紙張疋度逍用中围國家橾準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000(H) Λ 6 Β6 五、發明説明（41) 混合2-(4 -溴-2-氟苄基）-4 -乙氣羰基-1,3 -二氣-1，2 ,3,4-四氫吡咯駢〔l，2-a〕吡阱-4-乙酸第三丁酯28.7 克，三氟乙酸（1 2 5 . 1克，8 4 . 5 m 1 )及二氛甲烷1 0 0 m 1而回 流3小時後，減壓濃縮而矽膠層析（氱仿）。合併含目的 物之部分而減壓蒸發後，從乙酸乙酯/正己烷再結晶， 得目的物（21.4克，83.6%),無色結晶，熔點142-144 °C。 參考例18製造2-(4 -溴-2-氟苄基）-4-(-)-2氣羰基-1， 3 -二氧-1 ,2,3,4-四氫吡咯駢〔1,2-a〕吡阱-4-乙酸 之非對映體（非對映體A及B) (1) 混合2-(4 -溴-2-氟苄基）-4-(-)-2氧羰基-1，3 -二 氧-1 , 2 , 3 , 4 -四氫吡咯駢〔1 , 2 - a ]吡阱-4 -乙酸第三丁 酯（非對映體六）30.0克，三氟乙酸（112.5克，76.(]1111)及 無水二氯甲烷1 2 0 Π) 1 ,而回流1 · 5小時後，減壓濃縮而溶 在乙腈與甲苯之混液，減壓濃縮，得目的物（非對映體 A)(27.3克，産率定量），褐色油。 (2) 彷上，惟以2-(4 -溴-2-氟苄基）-4-(-)-1氧羰基-1, 3 -二氣-1 ,2,3,4-四氫吡咯駢〔1,2-a〕吡畊-4-乙酸第 三丁酯（非對映體B ) 2 6 . 7克代替對應非對映體A ,得目的 物（非對映體Β)(23·7克，産率定量）。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 參考例19製造2-(4 -溴-2-氟苄基）-4 -胺甲醯甲基-1，3-二氧-1,2, 3,4 -四氫吡咯駢〔1,2- a〕吡阱-4-羧酸乙 酯： 混合 2-(4-溴-2-氟苄基）-4-乙氧羰基-1,3-二氣-1，2 -4 3 - 81. 5. 20,000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國Η家楳毕(CNS) T4規格(210X297公釐) A 6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（42) ,3，4 -四氫吡咯駢〔1 , 2 - a〕吡畊-4 -乙酸2 1 · 4克，N -羥 基丁二醯亞胺5.8克，1-乙基- 3- (3 -二甲胺丙基）碩化二 亞胺鹽酸鹽10. 5克及二氮甲烷150ml，而在25 °C攪拌1小 時後，加7 . 8 % w / w氨/乙腈4 0 in 1 &在2 5 °C攪拌1小時 後，倒入5 %鹽酸。次以二氣甲烷萃取而以無水硫酸鈉 乾燥後，減壓蒸發而從乙酸乙酯/正己烷再結晶，得目 的物（1 8 . 5克，8 6 · 4 % ),無色結晶，熔點1 9 0 - 1 9 2 °C。 參考例20製造2-(4 -溴-2-氟苄基）-4-胺甲醯甲基- l，3-二 氧 - 1 ， 2 ， 3 ， 4 - 四氫 吡咯駢 〔 1 ， 2 -- a 〕 吡阱 - 4 - 羧酸 （ - ) -2酯之映體（非對映體A及非對映體B ): (1)將2-(4 -溴-2-氟节基）-4-(-)-2氣幾基-1,3-二氣-1 , 2，3 , 4 -四氫吡咯駢〔1，2 - a ]吡阱-4 -乙酸（非對映體A )27. 3克溶在無水二氯甲烷80ml，而加亞磺醯氣14. ml。 回流2小時後，減壓濃縮而溶在二氣甲烷80ml,減壓濃 縮而溶在二氣甲烷1 0 0 m 1，在冰冷下加7 % w/ w氨/乙腈 50mle在25°C攪拌30分後，減壓濃縮而溶在乙酸乙酯， 水洗而以無水硫酸納乾燥，減壓蒸發，從乙酸乙酯/正 己烷再結晶，得目的物（非對映體A )( 2 6 · 7克，9 7 · 8 % ) ，無色結晶，熔點2 0 7 - 2 0 9 °C。 (2)仿上，惟以2-(4-溴-2-氟节基）-4-(-)-1氧羰基-1,3 -二氣-1,2,3,4-四氫吡咯駢〔1,2-a〕吡阱-4-乙酸 (非對映體B ) 2 3 . 7克代替對應非對映體A ,得目的物（非 對映體B)(22. 2克，93.7%),熔點122-123 °C (從乙酸乙 -4 4 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線. 本紙張尺度逍用中國困家樣準(CNS>甲4規格(210X297公 81. 5. 20,000(H) A 6 Β6 ς〇245〇 五、發明説明（43) 酯/正己烷再結晶）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 參考例21製造2-胺甲醯甲基-2-(3,4-二氣苄基）-1，3-二氣-1,2,3,4-四氫吡咯駢〔1,2-a〕吡阱-4-羧酸苄 酯： 仿參考例，惟以4 -苄氧羰基-2 - ( 3，4 -二氯苄基）-1 , 3 -二氣-1,2, 3, 4 -四氫吡咯駢〔1,2-a〕毗阱-4-乙酸第三 丁酯代替2-(4 -溴-2-氟苄基）-4 -乙氣羰基-1,3 -二氣-1， 2,3,4 -四氫吡咯駢〔1,2 -a〕吡阱-4-乙酸第三丁酯，得 4-苄氣羰基- 2- (3,4-二氣苄基）-1,3 -二氣-1,2 ,3,4 -四 氫吡咯駢〔1,2-a〕吡阱-4-乙酸。將此仿参考例19處理 ，得目的物，熔點134-13fi°C (從乙酸乙酷/正己烷再結 晶）。 參考例2 2製造2 - ( 4 -氯-2 -三氯乙醛基吡咯-1 -基）-2 -乙 氣羰基丁二醯亞胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將2 -乙氣羰基- 2- (2 -三氣乙醯基吡咯-1-基）丁二醇亞 胺6. Q克攪拌溶在氯仿50inl,而在冰冷下滴加亞磺醛氯 4 . 8克與氣仿5 m 1之溶液。在冰冷下攪拌3 0分後，倒入水 中。次以氯仿萃取而以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮而在矽 膠層析（正己烷/乙酸乙5旨=2: 1)。合併含目的物之部 分而減壓蒸發，從乙酸乙酯/正己烷再結晶，得目的物 (2 · 5 克，4 1 . 7 % ),無色結晶，熔點 1 8 2 - 1 8 5 °C。 參考例23製造2-(4 -溴-2-三氛乙醯基吡咯-1-基）-2 -乙 氣羰基丁二醯亞胺 -4 5 - 81. 5. 20.000(H) 本紙張尺度逍用中國困家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 辦伽- 五、發明説明（44) 將2 -乙氧羰基-2- (2_三氱乙醯基吡咯-1-基）丁二醯亞 胺6.0克攪拌溶在氣仿30ral,而在冰冷下滴加溴6.9克與 氯仿1 8 m 1之溶液。在冰冷下攪拌3 ϋ分後，倒入重碩酸鈉 水中。次以氣仿萃取而以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮而在 矽顧層析（氣仿/甲醇= 2000:1)。合併含目的物之部分 而減壓蒸發後，從乙酸乙酯/正己烷再結晶，得目的物 (2 · 4 克，3 6 . 4 % ),無色結晶，熔點 1 9 6 - 1 9 8 °C。 參考例 24製造2 -苄氣羰胺基-2-氡基乙酸乙酯： 將2 -胺基-2-氣基乙酸乙酯19. 7克及吡啶12. 2克攪拌 溶在水1 2 3 m 1 ,而在冰冷下分添苄氣羰基氯2 7 . 9克。在 冰冷下攪拌1小時後，收集結晶而充分水洗，從乙醇再 結晶，得目的物（2 4 . 2克，6 0 . 2 % )，無色結晶，熔點 1 U - 1 1 2 °C 0 參考例25製造2-苄氣羰胺基-2-氣基丁二酸二乙酯 從鈉2 . 1 1克及乙醇4 0 0 πι 1製備乙醇鈉溶液，而輪流添 加-2-苄氣羰胺基-2-氰基乙酸乙酯24.0克及溴乙酸乙醋 1 5 . 3克。在2 5 °C攪拌3小時後，減壓濃縮而水先。次以 氯仿萃取而水洗後，以無水硫酸鈉乾燥而減壓蒸發，得 目的物（31.6克，99%)無色油。 參考例26製造2 -苄氣羰胺基-2-乙氧羰基丁二醯亞胺： 從2 -苄氧羰胺基-2-氣基丁二酸二乙酯15. 4克溶在二 氣甲烷5 0 m 1而冷卻至冰浴溫度後，輪流加3 0 %過氧化氫 21ml,硫酸氳四丁基銨3.0克及20 % NaOH水16.6ml。在 -4 6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000〇〇 A 6 B6 五、發明説明（45)冰冷下攪拌3 0分後，在2 5 °C攪拌1小時。分取有機層而 °c 酯 o J 8 乙 熱酸 加乙 , 由 縮經 濃。 壓> 減 而 燥 乾 鈉 酸1. 硫Π 水物 無的 以目 ,得 後’ 洗時 水小 克 % 正 晶 結27 再例 烷考 己參 點 熔 品 純 得 °c 胺 亞 0 二 丁 基 羰 氣 乙- 2 1 基 胺 I 2 造 製

Ur後 I 5 氏 2 31 將酸量 乙算 基 胺 羰 氧 苄 在 °c 媒 觸 除 濾 計重 收和 吸飽 。以 ο 化 ， S6M釋 e ^ * p 6 A 一一 cIP 丁d-巾 基L 濃 羰% ^ ο 0 氣 1 β 乙用、， 在 溶 克 酸 硫 水 無 以 而 取 举 酯 乙 酸 乙 以 次 物 的 巨 得 C ,p 晶08 結7 再107 醇1 乙 從 70而 約發 PH蒸 為壓 整減 調，), 水後% 鈉燥 3 酸乾 ， 碳鈉克 點 熔 晶 結 色 無 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- 例 考 參 將 咯 胺 吡 亞 7 醯 7 :二 基 } 丁 羰物基 氣合羰 乙化氣 2 之乙 造 6 2 製例_ 8 考 〜參 同 基 胺 克 磺 ， 重劑 以溶 5.後除 喃先蒸 呋 ，壓 氫釋減 四稀 ， 基酯燥 氧乙乾 甲酸納 二乙酸 5-以硫 2 而水 加縮無 而濃以 , 壓 ， 酯物 乙 的 酸目 乙得 \ , 烷發 已蒸 克 胺 亞 醯二 丁 ---^ 基 酸 乙 在 溶 克 流 回 後 分 減 洗 水析 及層 水ft 鈉矽 酸在 濯 正 壓 減 而 分 部 之 0 物油 的色 目無 含 ， 併丨 合 % 訂 線- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度遴用中B B家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(H) A 6 B6 - 五、發明説明（46) 例2 8 錠劑 每1000片錠 2 - ( 4 -溴-2 -氟苄基）-〔1，2，3 , 4 -四氫吡咯駢〔1 , 2 - a ] 吡阱-4-螺- 3' -吡咯啶〕-1,2' ,3 ,5’-四麵之對映體A (例2 2之化合物） 1 克 玉 米 澱 粉 2 5 克 乳 糖 58 克 結 晶 纖 維 素 11 克 羥 丙 基 纖 雒 素 3 克 輕 矽 酐 1 克 硬 脂 酸 m 1 克 將 以 上 成 分依常法予以混合，造粒， 作成每片重 10 0 之 10 0 0 片 錠 劑。 例2 9細粒 2 - ( 4 -溴-2 -氟苄基）-〔1 , 2，3 , 4 -四氫吡咯駢〔1，2 - a〕 毗阱-4 -螺-3 1 -吡咯啶〕-1 , 2 3，5 1 -四酮（例1或2 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· *?τ_ 線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 之化合物） 1 0克 玉米澱粉 2 2 0克 乳糖 7 3 0克 羥丙基纖維素 3G克 輕矽酐 1 〇克 將以上成分依常法混合作成細粒劑。 -48- 本紙張尺度逍用中國國家揉毕(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20.000(H)

Claims (1)

1. Λ7 B7 C7 D7_ 六、申請專利範圍 第81104635號「四氫毗咯駢[1,2-a]毗哄-4-螺- 3·-毗咯啶 衍生物，其製法及其製藥組成物」專利案（δ2年1月修正） 下 如 • lit 1

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) β $ Ξf 0^0 範 £ 範各範 R 6 或 J J 利 S 和 2 和 -專％ 專 U 專 R"cl請1諳1及謓 中 ，申 R 申 R 申 式 基如中如中如 鹽 _ 。許 C1素容 ,鹵藥 基或製 甲氫其 氣為或 三 3 物 R ， 合^ ^ ^ 鹵，i之 項 氫 為 各 基 硝 或 基 氣 烷 烷 其 其 鹽 許 容 藥 製 其 或 物 合 化 之 項 2 其 0 許 容 藥 製 其 或 物 合 。化 素之 鹵項 或 2 氫第 為圍 C 為 R1申 中如 5 請 基 氣 烷& 物 3合 -化 C1之 或項 基 1 烷笫 3 圍 I 範 利 專 氫 為 R 鹵 或 氫 為 1 R 中 其 素 鹵 為 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 之物 性 合 活化 制之 抑項 5is5 第原第 物 圍還圍 合 範糖範 化 利醛利 式 專力專 下 R2is強請。如 , 申 更申態種 素如有如形 一 6 7 8 物 合 0 化 氫之 為項 3 R 具 。之 體態物 映形合 對之化 他體旋 其映消 比對呈 為種乃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公* ) Γ 〇淡0 A i B7 C7 D7 六、申請專利苑圊 F

   Br 烴濟部中央標準局KT工消费合作杜印製 .如申請專利範圍第8項之化合物，乃呈如下比旋光之 〇 7 ς 對映體之形態：=+1.96° (c=1.02,乙 ]I8 = - 7 · 6 ° ( c = 1 · 0 2，甲酵），及 3 3 · 0 ° ( c = 1 _ 0 2 ,甲醇）。 項之化合物，即2 - (4 -漠-2 -氟 苄基）-[1 , 2，3 , 4 -四氫吡咯駢〔]，2 - a〕卩it阱-4 -螺-3 -吡咯啶]-1 , 2，，3，5 ’ -四酮。 . 11. 如申請專利範圍第5項之化合物，選自： 2 - ( 3，4 -二氣苄基）-〔1 , 2，3，4 -四氫吡咯駢〔1 , 2 - a ] 吡阱-4-螺-3 吡咯啶〕-1,2 '3,5、四酮， 2 - ( 4 -溴苄基）-〔1 , 2 , 3，4 -四氫吡咯駢〔1 , 2 - a〕吡哄 -4 -螺-3 1 -吡咯啶]-1，2 1，3 , 5 1 -四酮，及 2-(4-氣-2-氟苄基）-〔1，2,3,4-四氫吡咯駢〔1,2-3] 吡阱-4 -螺-3 '-吡咯啶〕-2 1，3 , 5 1 -四酮， 及其比其他對映體具有更強力醛糖還原酶抑制活性之 對映體。 12. —種如下式化合物或其製藥容許鹽之製法， 酸乙酯），〔α r , 28 [a 405 1 〇 .如申請專利範圍第 81. 1. 5.000(H) (锖先聞讀背面之注意事項再填寫本頁 *訂· .綠- ^02450 A 7 B7 C7 D7 六'申請專利苑園 0

   式中R 1 , R 2及R 3如申諳專利範圍第1項之定義， 此製法包括： U)令如下式化合物

   (-先閲讀背面之注意事項再填寫本百) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 式中R3如申請專利範圍第1項之定義，P為羧基保 護基，X為鹵素，與如下式化合物反應 Η2Ν—〇Η2~<ζ3 (III) R2 式中R1及R2如申請專利範圍第]項之定義，或 (b )令如下式化合物 •訂. .線. 本紙張尺度通川>|，网W家榣平（CNS)，M规格（210x297公k) 81. 1. 5.000(H) 六、申請專利範圍 Λ7 B7 C7 D7

   式中R1 ,R2及R3如申讅專利範園第1項之定義，R41 為羧基保護基或光學活性醇之烷殘基，但若為光 學活性酵之烷殘基時，四氫吡咯駢〔l,2-a〕4t畊琿 4位之硪原子組態為S或R,在鐮性物質之存在下琛 化，若得R3為氫之化合物（I)時，將此産物任意鹵化 後，任意轉變成其所望製藥容許鹽。 13. —種具醛糖邇原酶抑制活性而用以防治糖尿病併發症 之藥學組成物，内含如申讅專利範圍第1-4項中任一 項之化合物或其製藥容許鼸，及製藥容許載«或稀釋 劑。 14. 一種具醛耱邐原酶抑制活性而用以防治糖尿病併發症 之藥學製藥組成物，内含如申謓專利範圃第5-11項中 任一項之化合物，及製藥容許載體或稀釋劑。 ----------------j --------裝------.玎-----！.% (請先閲讀背面之注意事項再堉寫本頁) 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）