CN106928234A - （2‑苄基‑1,2,3,4‑四氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪）‑4‑甲醇的合成方法 - Google Patents

（2‑苄基‑1,2,3,4‑四氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪）‑4‑甲醇的合成方法 Download PDF

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于凌波
毛延军
杨彩民
唐小伍
李红
何米娜
袁超伟
吴东平
蒋欣欣
鲍微泽
郭泽民
马汝建
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Shanghai Sta Pharmaceutical R & D Co Ltd
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明涉及一种（2‑苄基‑1,2,3,4‑四氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪）‑4‑甲醇的合成方法。解决既知方法合成操作困难，原料昂贵的技术问题。本发明以吡咯与三氯乙酰氯反应得到2‑（三氯乙酰）吡咯；其在冰浴下加入氢化钠，后与溴乙酸甲酯反应得到2‑(2‑(2,2,2‑三氯乙酰基)‑1‑吡咯基)‑乙酸甲酯；然后将它和三乙胺溶于二甲基甲酰胺，滴加苄胺室温搅拌过夜即得2‑苄基‑吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1,3(2H,4H)‑二酮；而后将1,3‑二甲基‑3,4,5,6‑四氢‑2‑嘧啶酮溶于四氢呋喃加入六甲基二硅基胺基锂后，滴加2‑苄基‑吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1,3(2H,4H)‑二酮的四氢呋喃溶液，加入氰基甲酸乙酯得到2‑苄基‑1,3‑二氧‑1,2,3,4‑四氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑4‑甲酸乙酯；最后用硼烷四氢呋喃溶液将2‑苄基‑1,3‑二氧‑1,2,3,4‑四氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑4‑甲酸乙酯的二羰基和酯基还原得到产品。

Description

（2-苄基-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪）-4-甲醇的合成 方法
技术领域
本发明涉及一种（2-苄基-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪）-4-甲醇的实用性合成方法。
背景技术
（2-苄基-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪）-4-甲醇是一种有用的有机合成中间体。文献中对该化合物的工业化合成方法鲜有报道，而以该化合物为前体的各类衍生物在有机合成及药物合成中都有其重要的作用。
发明内容
本发明的目的是开发一种简单、通用的四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物的合成方法，主要解决既知的合成方法中原料价格昂贵，反应操作不便等技术问题。
本发明的技术方案：一种（2-苄基-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪）-4-甲醇的合成方法，包括以下步骤：采用5步法合成，第一步以常规工业原料吡咯为起始原料通过与三氯乙酰氯反应得到2-（三氯乙酰）吡咯；第二步，2-（三氯乙酰）吡咯在冰浴下加入氢化钠，然后与溴乙酸甲酯反应得到2-(2-(2,2,2-三氯乙酰基)-1-吡咯基)-乙酸甲酯；第三步，在室温条件下将2-(2-(2,2,2-三氯乙酰基)-1-吡咯基)-乙酸甲酯和三乙胺溶于二甲基甲酰胺中，滴加苄胺室温搅拌过夜即可得到2-苄基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,3(2H,4H)-二酮，第四步，将1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮溶于四氢呋喃加入六甲基二硅基胺基锂后，滴加2-苄基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,3(2H,4H)-二酮的四氢呋喃溶液，加入氰基甲酸乙酯得到2-苄基-1,3-二氧-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-甲酸乙酯，第五步，用硼烷四氢呋喃溶液将2-苄基-1,3-二氧-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-甲酸乙酯的二羰基和酯基还原得到（2-苄基-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪）-4-甲醇；反应式如下：
上述工艺中，第一步以四氢呋喃为溶剂，第一步反应会明显放热，注意将温度控制30℃以下；第二步，需加入催化剂四丁基碘化铵，加入催化剂后收率会明显提高，反应温度为0℃；第三步苄胺需要缓慢滴加，研究发现快速添加会生成大量副产物，使收率降低；第四步反应，将1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮溶于四氢呋喃加入六甲基二硅基胺基锂后，-70℃滴加2-苄基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,3(2H,4H)-二酮的四氢呋喃溶液反应10分钟；第五步以四氢呋喃为溶剂，反应温度为80℃回流。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了廉价易得、能规模化生产的原料—吡咯，通过五步合成了（2-苄基-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪）-4-甲醇，节约了合成成本，并可大规模进行生产。
具体实施方式
实施例1
2-（三氯乙酰）吡咯的合成
将95毫升三氯乙酰氯溶于130毫升四氢呋喃中，用氮气将反应装置置换三次。将50克吡咯溶于415毫升四氢呋喃中，并将其向三氯乙酰氯的四氢呋喃溶液里滴加，此时反应会放热，因此可在水浴中进行反应，使其温度保持低于30℃。滴加完后，室温反应1小时，用0.3g/mL碳酸钠溶液200毫升将反应淬灭，有机相分离，用200毫升的水和饱和食盐水依次洗有机相，加入无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩得到灰白色固体，产率：89％。
实施例2
2-(2-(2,2,2-三氯乙酰基)-1-吡咯基)-乙酸甲酯的合成
将52克2-（三氯乙酰）吡咯溶解于0.5升无水四氢呋喃溶液中，冰浴下分批次加入10克氢化钠，搅拌30分钟后滴加溴乙酸甲酯试剂74克，冰浴下搅拌60分钟。反应结束后慢慢倒入到饱和氯化铵溶液中淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸得到粗品，通过柱层析纯化得到白色固体，产率：30％。
三氯乙酰基)-1-吡咯基)-乙酸甲酯的合成
将52克2-（三氯乙酰）吡咯和催化量的四丁基碘化铵溶解于0.5升无水四氢呋喃溶液中，冰浴下分批次加入10克氢化钠，搅拌30分钟后滴加溴乙酸甲酯试剂74克，冰浴下搅拌60分钟。反应结束后将反应液慢慢倒入饱和氯化铵溶液中淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸得到粗品，通过柱层析纯化得到白色固体，产率：40％。
实施例3
2-苄基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,3(2H,4H)-二酮的合成
将50克化合物3和750毫升三乙胺溶解于0.1升二甲基甲酰胺溶液中，室温下慢慢滴加21克苄胺，室温搅拌过夜。反应结束后将反应液倒入0.5mol/L的稀盐酸，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得到粗品，柱层析纯化得到白色固体，产率：53％。
实施例4
2-苄基-1,3-二氧-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-甲酸乙酯的合成
将1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮23.7克溶于0.5升四氢呋喃加入187毫升六甲基二硅基胺基锂后，-70oC滴加30克化合物4的四氢呋喃溶液，10分钟后立即加入氰基甲酸乙酯18.5克，然后这个反应混合物在-70oC下被搅拌1小时，将反应液倒到氯化铵溶液中淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相分离，干燥旋干得到黄色油状粗品，产率：49％。
实施例5
（2-苄基-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪）-4-甲醇的合成
将4.5克化合物5溶解于50毫升四氢呋喃溶液中，室温氮气保护下加入硼烷四氢呋喃144毫升溶液回流过夜，冷却到室温滴加甲醇后回流淬灭，然后将反应液减压旋蒸得到粗品。通过柱层析纯化得到黄色油状物产品，产率：37％。
1H- NMR (CDCl3)：δ7.33 - 7.20 (m, 5H), 6.58 (br. s., 1H), 6.11 (t, J=3.1 Hz, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 3H),3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.30 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.08 (d, J=11.9 Hz, 1H), 2.78(dd, J=4.0, 11.9 Hz, 1H)。

Claims (6)

1.一种（2-苄基-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪）-4-甲醇的合成方法，其特征是，采用5步法合成，第一步以常规工业原料吡咯为起始原料通过与三氯乙酰氯反应得到2-（三氯乙酰）吡咯；第二步，2-（三氯乙酰）吡咯在冰浴下加入氢化钠，然后与溴乙酸甲酯反应得到2-(2-(2,2,2-三氯乙酰基)-1-吡咯基)-乙酸甲酯；第三步在室温条件下将2-(2-(2,2,2-三氯乙酰基)-1-吡咯基)-乙酸甲酯和三乙胺溶于二甲基甲酰胺，滴加苄胺室温搅拌过夜即可得到2-苄基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,3(2H,4H)-二酮；第四步反应将1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮溶于四氢呋喃加入六甲基二硅基胺基锂后，滴加2-苄基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,3(2H,4H)-二酮的四氢呋喃溶液，加入氰基甲酸乙酯得到2-苄基-1,3-二氧-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-甲酸乙酯；最后一步反应用硼烷四氢呋喃溶液将2-苄基-1,3-二氧-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-甲酸乙酯的二羰基和酯基还原得到（2-苄基-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪）-4-甲醇。
2.根据权利要求1所述的（2-苄基-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪）-4-甲醇的合成方法，其特征是：第一步反应在溶剂四氢呋喃中进行，反应温度控制30℃以下。
3.根据权利要求1所述的（2-苄基-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪）-4-甲醇的合成方法，其特征是：第二步反应需加入催化剂四丁基碘化铵，反应温度为0℃。
4.根据权利要求1所述的（2-苄基-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪）-4-甲醇的合成方法，其特征是：第三步反应苄胺需要缓慢滴加。
5.根据权利要求1所述的（2-苄基-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪）-4-甲醇的合成方法，其特征是：第四步将1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮溶于四氢呋喃加入六甲基二硅基胺基锂后，-70℃滴加2-苄基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,3(2H,4H)-二酮的四氢呋喃溶液反应10分钟。
6.根据权利要求1所述的（2-苄基-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪）-4-甲醇的合成方法，其特征是：第五步反应以四氢呋喃为溶剂，反应温度为80℃回流。
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