CN1687068A - 吡咯杂环生物碱aldisin的溴代衍生物的全合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了吡咯杂环生物碱aldisin的溴代衍生物的全合成方法。本发明所述的全合成方法以吡咯代替2－吡咯甲酸为所起始原料，经酰基化反应、溴代反应、缩合反应、水解反应及环化反应五步反应合成吡咯杂环生物碱aldisin的溴代衍生物3－bromoaldisin及2，3－dibromoaldisin。本发明所需原料简单易得，反应条件温和，反应时间短，成本低，操作简便安全，产品纯度高，产率也高。
Description
技术领域
本发明涉及化合物合成方法，具体是涉及吡咯杂环生物碱aldisin的溴代衍生物的全合成方法。
背景技术
研究表明，从多种海绵中分离得到的吡咯杂环生物碱aldisin(6，7-二氢-1H，5H-吡咯并[2，3-c]氮杂卓-4，8-二酮)类化合物(徐石海；曾陇梅；苏镜娱，分析测试学报，1998，17，32～34.)，具有显著抗脂质过氧化作用(唐效礼；许实波；徐石海；中国药理学通报，1998，14，148～150)，能有效地清除·O和·OH及DPPH(二苦味酰基)，是自由基的清除剂。此外，离体实验证明，它们还具有独特的强心作用——有正性肌力作用，对正常动物的离体心脏也不增加心率，其在心血管系统药物中具有明显的优势。鉴于aldisin具有上述双重作用，如能开发成药物，应当比目前常用的治疗心血管药物的适用范围更广泛，更有临床应用价值。
Hirokazu Annoura等曾报道3-bromoaldisin的合成方法(Hirokazu Annouraand Toshio Tatsuoka，Tetrahedron Lett.，1995，36，413～416)，其方法是：以甲苯作溶剂，在60℃条件下2-吡咯甲酸与二氯亚砜反应1小时，制得2-吡咯甲酰氯，然后以三乙胺为缚酸剂，2-吡咯甲酰氯与β-丙氨酸甲酯室温下反应3小时生成N-(2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸甲酯，再与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在室温下进行溴代反应2小时生成N-(5-溴-2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸甲酯，后者经水解，在多聚磷酸作用下，在100℃反应1小时，获得少量的3-bromoaldisin，总产率为11.5％。
Hirokazu Annoura报道的合成方法是以2-吡咯甲酸为原料经五步反应合成目标化合物，存在以下不足：(1)2-吡咯甲酸价格昂贵；(2)2-吡咯甲酸经酰氯化生成的酰化剂2-吡咯甲酰氯难保存，并需要毒性较大的甲苯作溶剂；(3)N-溴代丁二酰亚胺(NBS)价格昂贵，以其作溴化剂溴代产物收率低，仅为56％；(4)NBS作溴化剂与N-(2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸甲酯作用，产物为N-(5-溴-2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸甲酯，后者在多聚磷酸作用下进行环化反应，反应过程中部分溴从吡咯环的α-位转移到β-位从而生成产物；(5)多聚磷酸为粘稠体，反应物不易分散(溶解不均匀)；(6)3-bromoaldisin总产率较低，仅为11.5％。
此外，aldisin的另一溴代衍生物2，3-dibromoaldisin未见有合成的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吡咯杂环生物碱aldisin的溴代衍生物的全合成方法，所合成的两种溴代吡咯杂环生物碱3-bromoaldisin和2，3-dibromoaldisin具有潜在抗心血管疾病活性。
本发明所述的吡咯杂环生物碱aldisin的溴代衍生物的全合成方法，包括以下步骤：
A)酰基化反应：以吡咯为起始原料，经酰基化反应生成2-三氯乙酰基吡咯；
B)溴代反应：15～35℃下，2-三氯乙酰基吡咯与溴反应，生成溴代2-三氯乙酰基吡咯；
C)缩合反应：15～35℃下，β-丙氨酸甲酯与溴代2-三氯乙酰基吡咯反应3～8小时，制得溴代N-(2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸甲酯；
D)水解反应：步骤C所得产物经水解得溴代N-(2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸；
E)环化反应：以三氯氧磷作脱水剂，步骤D所得产物在三氯氧磷回流状态下反应0.5～1小时，生成吡咯杂环生物碱aldisin的溴代衍生物。
吡咯杂环生物碱aldisin的溴代衍生物为3-bromoaldisin的合成方法：
所述的步骤B中，2-三氯乙酰基吡咯与溴的摩尔比为1∶1，反应时间为0.5小时，生成的溴代2-三氯乙酰基吡咯为4-溴-2-三氯乙酰基吡咯；
所述的步骤C所制得的溴代N-(2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸甲酯为N-(4-溴-2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸甲酯；
所述的步骤D所制得的溴代N-(2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸为N-(4-溴-2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸；
所述的步骤E所生成的吡咯杂环生物碱aldisin的溴代衍生物为吡咯杂环生物碱3-bromoaldisin。
吡咯杂环生物碱aldisin的溴代衍生物为2，3-dibromoaldisin的合成方法：
所述的步骤B中，2-三氯乙酰基吡咯与溴的摩尔比为1∶2，反应时间为1小时，生成的溴代2-三氯乙酰基吡咯为4，5-二溴-2-三氯乙酰基吡咯；
所述的步骤C所制得的溴代N-(2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸甲酯为N-(4，5-二溴-2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸甲酯；
所述的步骤D所制得的溴代N-(2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸为N-(4，5-二溴-2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸；
所述的步骤E所生成的吡咯杂环生物碱aldisin的溴代衍生物为吡咯杂环生物碱2，3-dibromoaldisin。
本发明的有益效果在于：与原有合成方法相比较，本发明所述的全合成方法以吡咯替代2-吡咯甲酸为起始原料，经五步反应合成目标化合物，所需原料简单易得，反应条件温和，反应时间短，成本低，操作简便安全，产品纯度高，产率也高，产物3-bromoaldisin和2，3-dibromoaldisin的总产率分别为36.4％和35.5％(以起始原料吡咯计)。
本发明所人工合成的两个生物碱都是根据aldisin的结构进行设计并加以全合成，用于寻找和筛选有更好生物活性的化合物，以便开发治疗心血管治病药物或该类药物的前体。研究表明，许多生物活性物质中，溴的存在使其生物活性如抗肿瘤、抗菌活性等明显提高，例如，从海绵中发现的许多含溴吡咯环结构的生物碱显示出特有的药理活性，包括c-erbB-2激酶和cdk4激酶抑制剂，α-肾上腺素受体阻断剂，血清素激活受体的对抗药物，抗组胺药物，肌动球蛋白ATPase激活药物等[Rino Ragno，Garland R.Marshall，Roberto，et al.，Antibacterial Pyrroles：Synthesis，Anti-Mycobacterium Tuberculosis Activity andQSAR Studies，Bioorganic & Medicinal Chemistry，2002，8，1423～1432.]。为进一步研究aldisin类化合物的生物活性，本发明合成了aldisin的溴代产物3-bromoaldisin和2，3-dibromoaldisin，希望得到适用范围广、活性更好，更有临床应用价值的特效新药。3-bromoaldisin和2，3-dibromoaldisin的抗脂质过氧化作用和α-葡萄糖苷酶抑制作用等药理实验正在进行中。
附图说明
图1为本发明的合成路线示意图。
具体实施方式
本发明所述的吡咯杂环生物碱aldisin的溴代衍生物的全合成方法，如图1所示，包括以下步骤：
A)酰基化反应：以吡咯为起始原料，经酰基化反应生成2-三氯乙酰基吡咯(I)；图1中，采用的酰基化试剂为Cl3C-COCl(i)，也可采用其他酰基化试剂。
B)溴代反应：15～35℃下，2-三氯乙酰基吡咯(I)与溴(ii)反应，生成溴代2-三氯乙酰基吡咯(II)；
C)缩合反应：15～35℃下，β-丙氨酸甲酯(iii)与溴代2-三氯乙酰基吡咯(II)反应3～8小时，制得溴代N-(2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸甲酯(III)；
D)水解反应：步骤C所得产物经水解得溴代N-(2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸(IV)；
E)环化反应：以三氯氧磷作脱水剂，步骤D所得产物在三氯氧磷(v)回流状态下反应0.5～1小时，生成吡咯杂环生物碱aldisin的溴代衍生物(V)。
如图1所示，两个取代基X和Y，当X＝H且Y＝Br时，最终产物为3-bromoaldisin(Va)；当X＝Br且Y＝Br时，最终产物为2，3-dibromoaldisin(Vb)。
实施例一：3-bromoaldisin的全合成
(1)2-三氯乙酰基吡咯(I)的合成
合成方法参考Bailey报道的方法(Denis M.Bailey；Robert E.Johnson；andNoel F.Albertson，Org.Syn.，1971，Vol.51，100.)。粗产物用正己烷重结晶，得灰色片状2-三氯乙酰基吡咯晶体7.14g，产率84％，熔点74～75℃，与Bailey的报道相符。该灰色片状晶体为2-三氯乙酰基吡咯(I)。
(2)4-溴-2-三氯乙酰基吡咯(IIa)的合成
在250mL圆底烧瓶中加入3.2g 2-三氯乙酰基吡咯(I)，100mL CCl4和2mg碘，磁力搅拌下缓慢滴加0.8mL Br2的30mL CCl4溶液，0.5h滴完，维持温度25～30℃，继续搅拌0.5h，TLC跟踪反应。终止反应，滴加20％Na2CO3水溶液至pH＝7～8，过滤除去不溶物，分出有机层，水相用10mL的CCl4萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥；减压蒸出CCl4，粗产物经C2H5OH∶H2O＝5∶1(V/V)作溶剂重结晶，得浅灰色片状晶体4.08g，收率94.6％。熔点136～138℃，与Bélanger的报道(P.Bélanger，Tetrahedron Lett.1979，27，2505～2508.)相符。该浅灰色片状晶体为4-溴-2-三氯乙酰基吡咯(IIa)。
(3)N-(4-溴-2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸甲酯(IIIa)的合成
50mL圆底烧瓶中加入1.4gβ-丙氨酸甲酯盐酸盐、2.92g 4-溴-2-三氯乙酰基吡咯(IIa)和15mL乙酸乙酯，搅拌下滴加2mL三乙胺，室温下反应4小时。减压蒸出乙酸乙酯，粗产物用95％乙醇重结晶，得浅黄色晶体2.33g，收率84.7％，熔点78～79℃。该浅黄色晶体为N-(4-溴-2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸甲酯(IIIa)。
(4)N-(4-溴-2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸(IVa)的合成
N-(4-溴-2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸甲酯(IIIa)2.75g，10％NaOH水-乙醇溶液30mL，室温下搅拌8小时，滴加10％盐酸至微酸性，过滤除去不溶物，水溶液用乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥；蒸除溶剂，固体剩余物用95％乙醇重结晶，得棕色棱形晶体2.52g，产率97％，熔点156～157℃。该棕色棱形晶体为N-(4-溴-2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸(IVa)。
(5)3-bromoaldisin(Va)的合成
50mL二口瓶，装上带CaCl2干燥管的回流冷凝管，加入10mL三氯氧磷，和1.31gN-(4-溴-2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸(IVa)，加热回流30min；反应物冷却至40～50℃，加入到25g碎冰-水中，搅拌下滴加10％NaOH水溶液至中性，用乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂，剩余物用甲醇重结晶，得无色晶体0.67g，产率55.8％，熔点238～240℃。该无色晶体为3-bromoaldisin(Va)。
实施例二：2，3-dibromoaldisin的全合成
(1)2-三氯乙酰基吡咯(I)的合成
合成方法参考Bailey报道的方法(Denis M.Bailey；Robert E.Johnson；andNoel F.Albertson，Org.Syn.，1971，Vol.51，100.)。粗产物用正己烷重结晶，得灰色片状2-三氯乙酰基吡咯晶体7.14g，产率84％，熔点74～75℃，与Bailey的报道相符。该灰色片状晶体为2-三氯乙酰基吡咯(I)。
(2)4，5-二溴-2-三氯乙酰基吡咯(IIb)的合成
在250mL圆底烧瓶中加入3.2g 2-三氯乙酰基吡咯(I)，100mL CCl4和2mg碘，磁力搅拌下缓慢滴加1.6mL Br2的30mL CCl4溶液，1h滴完，维持温度25～30℃，继续搅拌1.5h，TLC跟踪反应。终止反应，滴加20％Na2CO3水溶液至pH＝7～8，过滤除去不溶物，分出有机层，水相用10mL的CCl4萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥；减压蒸出CCl4，粗产物经C2H5OH∶H2O＝4∶1(V/V)作溶剂重结晶，得淡黄色片状晶体5.52g，收率98.4％，熔点116～117℃。该淡黄色片状晶体为4，5-二溴-2-三氯乙酰基吡咯(IIb)。
(3)N-(4，5-二溴-2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸甲酯(IIIb)的合成
50mL圆底烧瓶中加入1.4gβ-丙氨酸甲酯盐酸盐、3.7g 4，5-二溴-2-三氯乙酰基吡咯(IIb)和15mL乙酸乙酯，搅拌下滴加2mL三乙胺，室温下反应3小时。减压蒸出乙酸乙酯，粗产物用95％乙醇重结晶得浅黄色晶体3.11g，收率88.3％，熔点78～79℃。该浅黄色晶体为N-(4，5-二溴-2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸甲酯(IIIb)。
(4)N-(4，5-二溴-2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸(IVb)的合成
N-(4，5-二溴-2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸甲酯(IIIb)3.54g，10％NaOH水-乙醇溶液30mL，室温下搅拌8小时，滴加10％盐酸至微酸性，过滤除去不溶物，水溶液用乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥；蒸除溶剂，固体剩余物用95％乙醇重结晶，得棕色棱形晶体3.32g，产率93.5％，熔点205～207℃。该棕色棱形晶体为N-(4，5-二溴-2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸(IVb)。
(5)2，3-dibromoaldisin(Vb)的合成
50mL二口瓶，装上带CaCl2干燥管的回流冷凝管，加入10mL三氯氧磷，和1.78gN-(4，5-二溴-2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸(IVb)，加热回流30min；反应物冷却至40～50℃，加入到25g碎冰-水中，搅拌下滴加10％NaOH水溶液至中性，用乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂，剩余物用甲醇重结晶，得无色晶体0.85g，产率52.6％，熔点260～262℃。该无色晶体为2，3-dibromoaldisin(Vb)。
实施例三：3-bromoaldisin(Va)的鉴定实验
3-bromoaldisin的表征：
无色晶体，m.p.：238～240℃.m.p.：238～240℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.53(brs，1H，PyNH)，8.47(t，J＝4.8Hz，1H，CONH)，7.19(d，J＝2.7Hz，1H，PyH)，3.35～3.31(m，2H，8-CH2)，2.74～2.71(m，2H，9-CH2)；IR(KBr.)ν：3439，3202，3068，1688，1649，1479，1211cm-1；FABMS m/z(％)：243，245([M+H]+，6，5.5).Anal.calcd.for C8H7BrN2O2：C 39.53，H 2.90，N 11.53；found C 39.71，H 2.76，N 11.61.
结构分析：IR谱中，3439处的吸收为吡咯环N-H的伸缩振动吸收，1688处强而尖的吸收归属于芳香酮羰基的伸缩振动，而3202，1649，1423和1211则为与仲酰胺结构相关的吸收。FABMS谱中可见其两个[M+H]峰，即243和245峰，强度分别是6％和5.5％，表明Va分子结构中有一个溴原子。将化合物Va的1H NMR数据与徐效华等[XU Xiao-Hua，CHEN Xia，LIAO Ren-An，Isolation and crystal structure of 2-dibromoaldisin，Chinese J.Struct.Chem.，2001，20(3)，173～175.]从中国南海海绵Phacellia fusca Schmidt中分离得到的化合物2-bromoaldisin的相应数据进行比较可见，在化合物Va中，δH7.19相应于与C2相连的氢。根据以上分析，结合元素分析结果，可以推断化合物Va是3-bromoaldisin。
实施例四：2，3-dibromoaldisin(Vb)的鉴定实验
2，3-dibromoaldisin的表征：
黄色晶体，m.p.：260～262℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.45(brs，1H，PyNH)，8.54(brs，1H，CONH)，3.38～3.33(m，2H，8-CH2)，2.76～2.72(m，2H，9-CH2)；IR(KBr)ν：3345，3110，1647，1471，1418，1207cm-1；FABMS m/z(％)：321，323，325([M+H]+，3，5，2.5).Anal.calcd.forC8H6Br2N2O2：C 29.85，H 1.88，N 8.70；found C 29.62，H 1.75，N 8.71.
结构分析：化合物Vb的IR谱中，3345处的吸收为吡咯环N-H的伸缩振动吸收，1647处强而尖的吸收归属于芳香酮羰基的伸缩振动，而1418，和1207则为与仲酰胺结构相关的吸收。其FABMS谱中有三个[M+H]峰，即321、323和325峰，强度分别是3％、5％和2.5％，表明分子结构中存在两个溴原子。比较Vb与Va的1H NMR谱，可见Vb比Va少了一个低场峰(δH7.19)，即分子结构中少了一个吡咯环上的氢。根据以上分析，结合元素分析结果，可以证明化合物Vb是2，3-dibromoaldisin。
Claims (3)
1、吡咯杂环生物碱aldisin的溴代衍生物的全合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
A)酰基化反应：以吡咯为起始原料，经酰基化反应生成2-三氯乙酰基吡咯；
B)溴代反应：15～35℃下，2-三氯乙酰基吡咯与溴反应，生成溴代2-三氯乙酰基吡咯；
C)缩合反应：15～35℃下，β-丙氨酸甲酯与溴代2-三氯乙酰基吡咯反应3～8小时，制得溴代N-(2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸甲酯；
D)水解反应：步骤C所得产物经水解得溴代N-(2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸；
E)环化反应：以三氯氧磷作脱水剂，步骤D所得产物在三氯氧磷回流状态下反应0.5～1小时，生成吡咯杂环生物碱aldisin的溴代衍生物。
2、根据权利要求1所述的全合成方法，其特征在于：
所述的步骤B中，2-三氯乙酰基吡咯与溴的摩尔比为1∶1，反应时间为0.5小时，生成的溴代2-三氯乙酰基吡咯为4-溴-2-三氯乙酰基吡咯；
所述的步骤C所制得的溴代N-(2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸甲酯为N-(4-溴-2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸甲酯；
所述的步骤D所制得的溴代N-(2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸为N-(4-溴-2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸；
所述的步骤E所生成的吡咯杂环生物碱aldisin的溴代衍生物为吡咯杂环生物碱3-bromoaldisin。
3、根据权利要求1所述的全合成方法，其特征在于：
所述的步骤B中，2-三氯乙酰基吡咯与溴的摩尔比为1∶2，反应时间为1小时，生成的溴代2-三氯乙酰基吡咯为4，5-二溴-2-三氯乙酰基吡咯；
所述的步骤C所制得的溴代N-(2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸甲酯为N-(4，5-二溴-2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸甲酯；
所述的步骤D所制得的溴代N-(2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸为N-(4，5-二溴-2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸；
所述的步骤E所生成的吡咯杂环生物碱aldisin的溴代衍生物为吡咯杂环生物碱2，3-dibromoaldisin。
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