HU218214B - Spiro(tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-4,3'-pirrolidin)-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra - Google Patents

Abstract

A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek, az ezekettartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint az előállításukra szolgálóeljárás képezi. Az (I) általános képletben R1 és R2 jelentéseegymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil-csoport, 1–6 szénatomos alkilcsoport, 1–6 szénatomos alkoxicsoportvagy nitrocsoport, és R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom. Avegyületek és sóik aldóz-reduktáz-gátló hatást mutatnak, ígydiabetikus komplikációk megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány aldóz-reduktáz-gátló aktivitással rendelkező új spiro(tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazin-4,3’-pirrolidin)-származékokra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint a vegyületek és a gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.

A 365 324-A számú európai közrebocsátási irat az A általános képletű spiro-izokinolin-pirrolidin-tetraonokat és olyan analógokat ismertet, amelyek a kondenzált benzolgyűrű helyett kondenzált tiofén-, piridinvagy furángyűrűt tartalmaznak, ahol R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, di(l—6 szénatomos alkilj-amino-, nitro-, aril- vagy (6-10 szénatomos aril)-(l—6 szénatomos alkil)-oxicsoport; R³ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, adott esetben halogénatommal helyettesített (6-10 szénatomos aril)-(l — 6 szénatomos alkilj-csoport, acilcsoport vagy egy a vagy b általános képletű csoport, ahol R⁴ jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport; X jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, oxigén- vagy kénatom vagy -NH- képletű csoport; Y és Z jelentése egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatom; M és W jelentése egymástól függetlenül karbonil-, tio-karbonil-, szulfonil-, szulfoxo- vagy egy vagy két szénatomos alkiléncsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése -NH- képletű csoport, akkor M és W egyidejűleg nem jelenthet alkiléncsoportot. A leírás ismerteti a vegyületek farmakológiailag elfogadható sóit is. A vegyületek aldóz-reduktáz-inhibitorokként alkalmazhatók a diabétesz mellitusz kapcsán fellépő komplikációk kezelésére vagy megelőzésére.

A találmány szerinti I általános képletű új vegyületek különböznek a fenti vegyületektől, éspedig egy pirrolo[ 1,2-a]pirazin-gyűrűt tartalmaznak.

A diabetikus betegek tüneti kezelésben részesülnek inzulinnal vagy orálisan adagolt hipoglikémiás szerekkel. Az ilyen kezelések azonban nem tudják teljesen visszaállítani a normális glikémiás állapotokat, és a hosszan tartó hiperglikémiával kapcsolatosan komplikációk, például szürkehályog, recehártya-bántalom, szaruhártya-bántalom, idegbántalom és vesebaj lép fel a hosszan tartó diabetikus idő során. Ezért manapság a diabétesz mellitusz kezelésében fontos szemponttá vált a diabetikus komplikációk megindulásának és fejlődésének megelőzése.

A poliolmetabolizmus abnormális útját tekintik a különböző diabetikus komplikációk patogenezise általános biokémiai okának. A poliol biokémiai út kulcsenzime, az aldóz-reduktáz katalizálja a glükóz szorbittá történő átalakítását. A glükóz bejutása a diabetikus komplikációk által érintett szövetekbe (például véredényekbe, perifériás idegekbe, szemlencsébe és vesékbe) diabétesz esetén nagyobb arányú, mint normális szövetek esetén. A glükóz mennyiségének növekedése aktiválja az aldóz-reduktázt és így felgyorsítja a szorbit képződését, ami ezekben a szövetekben a szorbit felgyülemlését okozza. A szorbit intracelluláris felszaporodása hiperozmotikus hatást eredményez, ami a folyadék felgyülemlését okozza, ami azután károsítja a sejteket és a diabetikus komplikációk okának tekinthető [P. F. Kador és munkatársai, Ann. Rév. Pharmacol. Toxicol., 25, 691-714 (1985)]. Ennek megfelelően feltételezhető hogy egy olyan vegyület, amely aldóz-reduktázgátló hatással rendelkezik, hatékony a diabetikus komplikációk megelőzésében és kezelésében. Világszerte számos kutató foglalkozik ilyen új aldóz-reduktázgátló aktivitással rendelkező vegyületek kifejlesztésével. Mindeddig csak két aldóz-reduktáz-gátló hatású szer, az N-{[6-metoxi-5-(trifluor-metil)-l-naftalin]tioxo-metil}-N-metil-glicin [generikus név: tolrestat, lásd Merck Index, 11. kiadás, 9451 (1989)] és az (E,E)5-(2-metil-3-fenil-2-propenilidén)-4-oxo-2-tioxo-3ti; zolidin-ecetsav [generikus név: epalrestat, lásd Merck Index, 11. kiadás, 35 566 (1989)] hozzáférhető néhány országban. Ezek a vegyületek azonban nem eléggé hatékonyak [lásd a későbbiekben ismertetett kísérleti részt és N. Simard-Duquesne és munkatársai, Metabl. Clin. Exp., 34, 885-892 (1985)]. Szükség van te iát olyan új vegyületekre, amelyek hatékonyabb aldóz-reduktáz-gátló aktivitással és kisebb toxicitással re idelkeznek.

Kísérleteink során úgy találtuk, hogy az új, spiro(tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazin-4,3’-pirrolidin) gy űrűrendszert tartalmazó vegyületek az ismert vegyüle éknél jobb aldóz-reduktáz-gátló aktivitást és kisebb to cicitást mutatnak.

A találmány tárgya tehát új spiro(tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’ -pirrolidin)-származékok, amelyek kiváló aldóz-reduktáz-gátló aktivitással rendelkeznek. A találmány tárgya továbbá eljárás az új vegyületek előál ítására. A találmány ezenkívül gyógyszerkészítmény ekre is vonatkozik, amelyek hatóanyagként az említe t vegyületeket tartalmazzák, és diabetikus komplikációk megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók.

A találmány szerinti spiro(tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazin-4,3’-pirrolidin)-származékokat az I általános képlet szemlélteti, ahol

R és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy nitrocsoport, és

R jelentése hidrogén- vagy halogénatom.

A találmány kiterjed a vegyületek farmakológiailag elfogadható sóira is.

Az I általános képletű vegyületek farmakológiailag elfogadható sói lehetnek szervetlen sók (például nátrium-, kálium- vagy ammóniumsók) vagy szerves sók (például izopropil-amin-, dietil-amin-, etanol-amin-, trietanol-amin-, piperidin- vagy lizinsók).

Az I általános képletű vegyületek és sóik lehetnek hidrát vagy szolvát formában, és ezek is a találmány tárgykörébe tartoznak.

Emellett az I általános képletű vegyületek legalább epy aszimmetriás szénatomot is tartalmaznak, azaz a spiro-szénatomot a pirrolidingyűrű 3'-helyzetében, és így különböző sztereoizomerek formájában létezhetnek. Ezek a sztereoizomerek és elegyeik, valamint a racém vegyületek szintén a találmány tárgykörébe tar2

HU218214 3 toznak. Az olyan I általános képletű vegyületek esetében, ahol R¹, R² és R³ csoport egyike sem tartalmaz aszimmetriás szénatomot, az egyik enantiomer aktívabb aldóz-reduktáz-gátlás szempontjából, mint a másik.

A „halogénatom” kifejezésen fluor-, klór-, brómvagy jódatomot értünk. Az „alkilcsoport” kifejezésen például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil- vagy hexilcsoportot értünk. Előnyösek az 1-3 szénatomos csoportok.

Az „alkoxicsoport” kifejezésen például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, pentil-oxi- vagy hexil-oxi-csoportot értünk. Előnyösek az 1-3 szénatomos csoportok.

A c általános képletű csoport például benzil-, 2bróm-benzil-, 2-klór-benzil-, 2-fluor-benzil-, 3-brómbenzil-, 3-klór-benzil-, 3-fluor-benzil-, 4-bróm-benzil-, 4-klór-benzil-, 4-fluor-benzil-, 4-jód-benzil-, 4-bróm3-klór-benzil-, 4-bróm-2-fluor-benzil-, 4-klór-2-fluorbenzil-, 2,4-diklór-benzil-, 3,4-diklór-benzil-, 3,5diklór-benzil-, 2,4-dibróm-benzil-, 3,4-dibróm-benzil-, 3,5-dibróm-benzil-, 2,4-difluor-benzil-, 2-fluor-4-jódbenzil-, 4-(trifluor-metil)-benzil-, 4-metil-benzil-, 4-metoxi-benzil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, 2,4-dimetoxi-benzilés 4-nitro-benzil-csoport lehet.

Előnyösek az olyan I általános képletű vegyületek, ahol R³ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, valamint ezek farmakológiailag elfogadható sói. Még előnyösebbek az olyan I általános képletű vegyületek, ahol R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, és R³ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, valamint ezek farmakológiailag elfogadható sói. Előnyösek továbbá az olyan I általános képletű vegyületek, ahol R¹ jelentése 1-3 szénatomos alkoxi- vagy alkilcsoport, és R³ jelentése hidrogénvagy halogénatom, valamint ezek farmakológiailag elfogadható sói. Különösen előnyösek az olyan I általános képletű vegyületek, ahol R¹ jelentése hidrogénvagy halogénatom, R² jelentése halogénatom, és R³ jelentése hidrogénatom.

Az 1 általános képletű vegyületek közül előnyösek azok az enantiomerek, amelyek aldóz-reduktáz-gátlás szempontjából aktívabbak, mint a másik enantiomerek.

Egyes különösen előnyös vegyületek és enantiomerjeik, amelyek aldóz-reduktáz-gátlás szempontjából aktívabbak, mint a másik enantiomerek, a következők:

2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-spiro(l,2,3,4-tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazin-4,3’-pirrolidin)-l,2’,3,5’-tetraon,

2-(3,4-diklór-benzil)-spiro(l,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidin)-1,2 ’ ,3,5 ’-tetraon,

2-(4-bróm-benzil)-spiro(l,2,3,4-tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazin-4,3’-pirrolidin)-l,2’,3,5’-tetraon, és

2-(4-klór-2-fluor-benzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidin)-1,2 ’ ,3,5 ’-tetraon.

A legelőnyösebbek az Γ képletű vegyületek. Ezen legelőnyösebb vegyületek néhány példája:

2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirrolo [ 1,2-a]pirazin-4,3 ’ -pirrolidin)-1,2 ’ ,3,5 ’ -tetraon és a 2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidin)-1,2 ’,3,5 ’-tetraon egy olyan enantiomerje, amelynek fajlagos forgatóképessége: [a]²D⁷’⁵= +1,96° (c=l,02, etil-acetát); [a]²D⁸ = -7,6° (c=l,02, metanol) és [a]^j₅ = -33,0° (c = 1,02, metanol).

A következő vegyületek és enantiomerjeik szintén az I általános képlet körébe esnek:

2-(2-fluor-4-jód-benzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirro o[ 1,2-a]pirazin-4,3’-pirrolidin)-1,2’,3,5’-tetraon,

2-(4-bróm-3-klór-benzil)-spiro(l,2,3,4-tetrahidropiirolo[l,2-a]pirazin-4,3’-pirrolidin)-1,2’,3,5’-tetraon,

2-(2,4-dibróm-benzil)-spiro(l,2,3,4-tetrahidropirroio[l,2-a]pirazin-4,3’-pirrolidin)-l,2’,3,5’-tetraon,

2-(3,4-dibróm-benzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirro io[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidin)-1,2 ’,3,5 ’-tetraon,

- (3,5 -dibróm-benzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirro ίο[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidin)-1,2 ’ ,3,5 ’-tetraon,

2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-7-metil-spiro( 1,2,3,4tei rahidropirrolof 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidin)-1,2 ’ ,3,5 ’tetraon.

A találmány szerinti vegyületek a következő eljárásokkal állíthatók elő.

(a) eljárás

Az I általános képletű vegyületek előállíthatók úgy, hegy egy II általános képletű vegyületet - ahol R³ a ferti, és R⁴ jelentése karboxi-védőcsoport, X jelentése halogénatom - egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol R¹ és R² jelentése a fenti.

A II általános képletű vegyületek esetén az R⁴ „karboxi-védőcsoport” bármely, a peptidszintézis szakterületén szokásosan használt csoport lehet, amely szokásos módszerekkel, például hidrolízissel vagy hidrogenolízissel könnyen eltávolítható. A hidrolízissel eltávolítható védőcsoport lehet például rövid szénláncú alkilcsoport, például metil-, etil- vagy propilcsoport, hidrogenolízissel kc nnyen eltávolítható csoport lehet például benzil-, 4metoxi-benzil- vagy 4-nitro-benzil-csoport. A hidrogenolúis különböző módon történhet, például katalitikus reál kcióval vagy katalitikus transzfer hidrogénezéssel.

AII és III általános képletű vegyületek reagáltatását rendszerint olyan oldószerben végezzük, amely nem befolyásolja károsan a reakciót. Az alkalmas oldószert ennek megfelelően a kiindulási vegyületek típusa alapján választjuk meg. Alkalmas oldószerek például a szénhidrogének, például benzol és toluol; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán és kloroform; éterek, példá ul tetrahidrofurán és dioxán; és a dimetil-formamid. Ezeket az oldószereket alkalmazhatjuk önmagukban v: gy két vagy több oldószer elegye formájában. A reakci 3t előnyösen egy bázis jelenlétében hajtjuk végre. Bázisként alkalmazhatunk például szerves bázisokat, mint pé ldául trietil-amint, tributil-amint, diizopropil-etilarrint, N-metil-morfolint, piridint és N,N-dimetil-anilint, szervetlen bázisokat, például alkálifém-karbonátok; t (például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot) vagy alkálifém-hidrogén-karbonátokat (például nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot). Eljárhatunk úgy is, hogy a III általános képletű vegyületet alkalmazzuk fölöslegben bázis alkalmazása helyett. A reakció-hőmérséklet az alkalmazott kiindulási anyagoktól függ, rendszerint 0 °C és 100 °C, előnyösen 25 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten dolgo3 zunk. A III általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk savaddíciós sóik formájában, amelyeket a reakciórendszerben alakítunk szabad bázissá.

A III általános képletű vegyületek némelyike kereskedelemben hozzáférhető, a többi ismert módszerekkel előállítható. A II általános képletű vegyületek újak és az A reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatók elő. Az A reakcióvázlaton szereplő vegyületekben R³, R⁴ és X jelentése a fenti, R⁵ jelentése terc-butil-csoport vagy egy hidrogenolízissel eltávolítható védőcsoport, és Y jelentése halogénatom, azzal a feltétellel, hogy ha R⁴ jelentése hidrogenolízissel eltávolítható védőcsoport, akkor R⁵ jelentése terc-butil-csoport.

A fenti A reakcióvázlat egyes lépéseit a következőképpen végezzük.

7. lépés

Az V általános képletű vegyületet például a J. Med. Chem., 27, 962-964 (1978) helyen ismertetett módon állíthatjuk elő.

Az V és VI általános képletű vegyületek reagáltatását rendszerint egy alkalmas oldószerben, bázikus anyag jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként alkalmazhatunk például ciklohexánt, benzolt, toluolt, xilolt, tetrahidrofuránt, dioxánt, metanolt, etanolt, izopropilalkoholt, piridint vagy dimetil-formamidot. Bázikus anyagként alkalmazhatunk például alkálifémeket (például lítiumot, nátriumot vagy káliumot), alkálifémhidrideket (például nátrium-hidridet), alkálifém-hidroxidokat (például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot), alkálifém-karbonátokat (például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot), alkálifém-hidrogénkarbonátokat (például nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot) vagy alkálifém-alkoxidokat (például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot vagy kálium-tere-butoxidot). A reakciót rendszerint -10 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

2. lépés

A VII általános képlet R⁵ szubsztituense esetén a „hidrogenolízissel eltávolítható védőcsoport” kifejezés olyan csoportot jelent, amely katalitikus redukcióval vagy katalitikus transzfer hidrogénezéssel könnyen eltávolítható, ilyenek például a benzil-, 4-nitro-benzil- és 4-metoxi-benzil-csoport.

Az olyan VII általános képletű vegyületek, ahol R⁵ jelentése terc-butil-csoport, alkalmas oldószerben, például diklór-metánban vagy kloroformban trifluor-ecetsavas kezeléssel VIII általános képletű vegyületekké alakíthatók. A reakciót rendszerint 25 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az olyan VII általános képletű vegyületek, ahol R⁵ jelentése hidrogenolízissel eltávolítható védőcsoport, katalizátor, például Raney-nikkel vagy szénhordozós palládium jelenlétében alkalmas oldószerben végzett hidrogénezéssel vagy más módon egy katalizátor, például szénhordozós palládium jelenlétében alkalmas oldószerben egy hidrogén-donorral (például ammóniumformiáttal vagy ciklohexénnel) reagáltatva VIII általános képletű vegyületekké alakíthatók. Oldószerként alkalmazhatunk például vizet, metanolt, etanolt, ecetsavat, dioxánt vagy tetrahidrofuránt. A reakciót rendszerint 25 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, atmoszferikus vagy az alatti nyomáson végezzük.

3. lépés

A VIII általános képletű vegyületet vagy annak reaktív karboxilszármazékát ammóniával reagáltatjuk, az anináláshoz alkalmas szokásos körülmények között, így a IX általános képletű vegyületeket kapjuk.

A Vili általános képletű vegyületek reaktív karboxi (származékán például savkloridokat és aktív észtereket (például N-hidroxi-szukcinimid-észtert vagy N-hidroxi-ftálimid-észtert) értünk. Ha magát a VIII általános képletű vegyületet használjuk, akkor a reakciót rendszerint szokásos kondenzálószer, például diciklohexil-karbediimid, 1 -etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidroklorid vagy Ν,Ν’-karbonil-diimidazol jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót rendszerint alkalmas oldószer, például benzol, toluol, diklór-metán, kloroform, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril vagy dimetilfo-mamid jelenlétében, 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

4. lépés

A 3. lépésben kapott IX általános képletű vegyületeket egy bázikus anyag jelenlétében ciklizáljuk, így a X áll alános képletű vegyületeket kapjuk. A reakciót az alábbiakban ismertetett b) eljárásban alkalmazott báziki s anyag és oldószer jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót rendszerint -20 °C és 60 °C közötti hőmérsé íleten végezzük.

5. lépés

A 4. lépésben kapott X általános képletű vegyületeket CX₃COZ általános képletű trihalogén-ecetsav-halogeaiddel - ahol X jelentése a fenti, és Z jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom - vagy egy (CX₃CO)₂O általános képletű trihalogén-ecetsavanhidricidel - ahol X jelentése a fenti - reagáltatjuk alkalmas oldószerben vagy anélkül, így a 11 általános képletű vegyületeket kapjuk. Oldószerként alkalmazhatunk például diklór-metánt, kloroformot, dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt. A reakciót egy bázikus anyag, pé ldául szerves bázis (például trietil-amin, piridin vagy N.N-dimetil-anilin) vagy szervetlen bázis (például ná rium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogénka bonát vagy kálium-hidrogén-karbonát) jelenlétében ha tjük végre. A reakció-hőmérséklet rendszerint 25 °C és 150 °C közötti.

A fenti A eljárásban, ha a II és/vagy III általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, a végső I általános képletű vegyületekben az aszimmetriás szénatomok konfigurációja megmarad. Vagyis racém II és III általános képletű vegydletekből az I általános képletű vegyületeket racém fői májában kapjuk.

A II általános képletű vegyületek enantiomerjei, ahol R³ jelentése hidrogénatom, például úgy állíthatók elő, hogy a harmadik lépésben kapott XV általános képletű vegyületet az alábbi B reakcióvázlat szerinti módon két enantiomerre választjuk szét, majd a 4. lépésben az egyes enantiomereket X’ általános képletű vegyületekké alakítjuk, majd azt követően az A reakcióvázlat 5. lépése szt rinti módon dolgozzuk fel. A XV általános képletű ve4 gyületek enantiomerekké történő rezolválását például úgy végezhetjük, hogy egy optikailag aktív savval ismert módon diasztereomer sókat alakítunk ki, a diasztereomer sókat kettéválasztjuk, majd az egyes diasztereomer sókat a megfelelő szabad bázissá alakítjuk. Rezolválószerként például a következő optikailag aktív savakat alkalmazhatjuk: (+)-kámforsav, (lS)-(+)- vagy (lR)-(-)-kámforszulfonsav, L-(+)- vagy D-(-)-borkősav, L- vagy Dpiroglutaminsav, (S)-(—)- vagy (R)-(+)-almasav, (S)( + )- vagy (R)-(-)-l,r-binaftil-2,2’-diil-hidrogénfoszfát, (-)- vagy (+)-2’-nitro-tartranilsav, D-(+)-tartranilsav, (-)-dibenzoil-L-borkősav, (+)-dibenzoil-D-borkősav és (-)-diacetil-L-borkősav.

A B reakcióvázlaton az egyes képletekben R⁴ és Y jelentése a fenti, R⁶ jelentése benzil-oxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport, és R⁷ jelentése karboxivédőcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha R⁶ jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport, akkor R⁴ jelentése hidrolízissel eltávolítható védőcsoport.

A B reakcióvázlaton bemutatott egyes lépéseket a következőképpen végezzük.

1. lépés

A XI általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy 2-amino-2-ciano-ecetsav-észter aminocsoportjába ismert módon védőcsoportot vezetünk be. A 2amino-2-ciano-ecetsav-észter a Chem. Ind. (London, 1980) 541-542. oldalán ismertetett módon állítható elő.

A XI és XII általános képletü vegyületeket az A reakcióvázlat 1. lépése szerinti módon reagáltatjuk.

2. lépés

A XIII általános képletü vegyületeket olyan ismert módszerrel alakítjuk XIV általános képletü vegyületekké, amelyek általánosan ismertek a nitrilek amidokká történő hidrolízisére, így például a Synthesis, 1980, 243-244 helyen ismertetett módszerrel.

3. lépés

A XIV általános képletü vegyületek az A reakcióvázlat 2. lépése szerinti módon alakíthatók XV általános képletü vegyületekké.

4. lépés

A XV általános képletü vegyületek ismert módon alakíthatók X’ általános képletü vegyületekké, így például a J. Med. Chem., 21, 962-964 (1978) helyen ismertetett módon.

(b) eljárás

A találmány szerinti I általános képletü vegyületek úgy is előállíthatók, hogy egy IV általános képletü vegyületet ciklizálunk. A IV általános képletben R¹, R² és R³ jelentése a fenti, és R⁴¹ jelentése karboxi-védőcsoport vagy egy optikailag aktív alkohol alkilmaradéka, azzal a feltétellel, hogy ha R⁴¹ jelentése egy optikailag aktív alkohol alkilmaradéka, akkor a tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazin-gyűrű 4-helyzetében lévő szénatom konfigurációja S vagy R. A ciklizálást egy bázikus anyag jelenlétében hajtjuk végre.

A IV általános képletben az R⁴¹ szubsztituens esetén megadott „optikailag aktív alkohol alkilmaradéka” kifejezésen olyan csoportot értünk, amelyet egy olyan optikailag aktív alkoholból a hidroxilcsoport eltávolításával kapunk, amely egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmaz. Ilyenek például (-)- vagy (+)-metil-, (-)- vagy (+)-1-fenil-etil-, (-)- vagy (+)-2-butil- és (- )-bomil-csoport.

A ciklizálást rendszerint egy alkalmas oldószerben vé gezzük. Alkalmas oldószerek például az aromás szénhidrogének, mint például a benzol és a toluol; az éterek, m:nt például a dietil-éter, tetrahidrofurán és dioxán; és dimetil-formamid. Bázikus anyagként alkalmazhatunk például alkálifémeket (például lítiumot, nátriumot és káliumot), alkáliföldfémeket (például kalciumot), alkálifé n-hidrideket (például nátrium-hidridet), alkáliföldfén-hidrideket (például kalcium-hidridet), alkálifémhi Iroxidokat (például nátrium-hidroxidot és kálium-hidroxidot), alkálifém-karbonátokat (például nátrium-karbc nátot és kálium-karbonátot), alkálifém-hidrogén-karbcnátokat (például nátrium-hidrogén-karbonátot és kálium-hidrogén-karbonátot) és alkálifém-alkoxidokat (például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot és kálit m-terc-butoxidot), szerves litiumvegyületeket [például lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, lítium-diizopropramidot és n-butil-lítiumot], szerves savak sóit (például nátrium-acetátot) és szerves bázisokat (például trietil-amint, piridint, lutidint és 1,8-diaza-biciklo[5 4.0]undekánt). A reakciót rendszerint -78 °C és 25 °C közötti, előnyösen -78 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az olyan IV általános képletü vegyületek, ahol R⁴¹ jelentése megegyezik R⁴ jelentésével, azaz karboxivédőcsoport, új vegyületek és például a C reakciovázlaton bemutatott módon állíthatók elő. A reakciovázlaton az egyes képletekben R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti, azzal a feltétellel, hogy ha R⁴ jelentése hidrogenolízissel eltávolítható védőcsoport, akkor R⁵ jelei ítése terc-butil-csoport.

A C reakcióvázlaton bemutatott egyes lépéseket a következőképpen hajtjuk végre.

1. lépés

Ezt a lépést ugyanúgy hajtjuk végre, mint az A reakcióvázlat 5. lépését

2. lépés

Ezt a lépést ugyanúgy hajtjuk végre, mint a fenti (a) élj írásváltozatot, előnyösen inért atmoszférában dolgozunk.

3. lépés

A XVII és VI általános képletü vegyületek reagáltatását ugyanúgy hajtjuk végre, mint az A reakcióvázlat

1. lépését, és így XVIII általános képletü vegyületeket kapunk. A reakciót előnyösen inért atmoszférában hajtjul végre.

4. lépés

A XVIII általános képletü vegyületek átalakítását XIX általános képletü vegyületekké az A reakcióvázlat

2. épése szerinti módon végezzük.

5. lépés

A XIX általános képletü vegyületeket vagy reaktív karboxilszármazékukat ammóniával reagáltatjuk az A reakcióvázlat 3. lépése szerinti módon, és így IV’ általános képletü vegyületeket kapunk.

Az olyan IV általános képletü vegyületek, ahol R⁴¹ jelentése egy optikailag aktív alkohol alkilmaradéka, új vegyületek és például a D reakcióvázlat szerinti módon állíthatók elő. A reakcióvázlaton az egyes képletekben R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti, és R⁸ jelentése egy optikailag aktív alkohol alkilmaradéka.

A D reakcióvázlaton bemutatott egyes lépéseket a következőképpen hajtjuk végre.

1. lépés

Az V általános képletű vegyületet és az R⁸OH általános képletű vegyületet (ahol R^s jelentése a fenti) rendszerint egy katalizátor jelenlétében reagáltatjuk. Katalizátorként az átészterezési reakcióban rendszerint alkalmazott katalizátorokat alkalmazzuk, így például kénsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, nátriumot, káliumot, nátrium-metoxidot és tetraetil-titanátot. A reakciót rendszerint 25 °C és 200 °C közötti, előnyösen 100 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

V általános képletű vegyületek átalakítása XVIII’ általános képletű vegyületekké

A reakciót a C reakcióvázlat 1-3. lépései szerinti módon hajtjuk végre.

Diasztereomerek elválasztása a XVIII’ általános képletű vegyületekből

Az előző lépésben a XVIII’ általános képletű vegyületeket a kétféle diasztereomer elegye formájában kapjuk. A vegyületet a kétféle diasztereomer, azaz XVIII’a képletű vegyület és XVIII’b képletű vegyület formájában szokásos módszerekkel, például frakcionált kristályosítással és oszlopkromatográfiával elválaszthatjuk.

IV'a és IVb általános képletű vegyületek előállítása

A XVIII’a és XVIII’b általános képletű vegyületek átalakítása IV’a és IV’b általános képletű vegyületekké a C reakció vázlat 4. és 5. lépése szerinti módon végezhető.

A fenti eljárásokkal előállított termékek ismert módszerekkel, például kromatográfiásan, átkristályosítással vagy újrakicsapással választhatók el és tisztíthatok.

Az olyan I általános képletű vegyületek, ahol R³ jelentése hidrogénatom, halogénezőszerrel, például halogénnel (például klórral vagy brómmal) vagy szulfurilkloriddal a megfelelő olyan vegyületekké alakíthatók, ahol R³ jelentése halogénatom. A reakciót előnyösen alkalmas oldószerben, például szén-diszulfídban, diklórmetánban, kloroformban, 1,2-diklór-metánban vagy dimetil-formamidban, -20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció alumínium-klorid jelenlétében is végrehajtható.

Ha az (a) eljárásban kiindulási vegyületként olyan II általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R³ jelentése halogénatom, amelyet egy olyan II általános képletű vegyület halogénezésével állítottunk elő, ahol R³ jelentése hidrogénatom, a halogénatom más helyzetbe vezethető be, mint abban az esetben, amikor olyan I általános képletű vegyületet halogénezünk, ahol R³ jelentése hidrogénatom. Az olyan II általános képletű vegyületek halogénezése, ahol R³ jelentése hidrogénatom, szokásos módon végezhető, ahogyan ezt a 22. és a 23. referenciapéldában bemutatjuk.

Az I általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves bázisokkal szokásos módon kezelve sóvá alakíthatók. Alkalmas szervetlen és szerves bázisok például az alkálifémek (például nátrium vagy kálium) hidroxidjai, karbonátjai vagy hidrogén-karbonátjai, az ammómum-hidroxid, izopropil-amin, dietil-amin, etanolamin, piperidin és a lizin. Ezt a reakciót rendszerint alkalmas oldószerben 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Oldószerként használhatunk például rcvid szénláncú alkoholokat (például metanolt, etanolt vagy izopropil-alkoholt), etil-acetátot, acetonitrilt, dioxánt és toluolt vagy ezek elegyét.

A találmány szerinti vegyületek farmakológiai aktivitását a következő kísérletekkel határoztuk meg.

Referenciavegyületként a következő vegyületeket ht sználtuk:

- Epalrestat: aldóz-reduktáz-inhibitor, Japánban kereskedelemben kapható,

- (±)-Sorbinil: aldóz-reduktáz-inhibitor, kémiai neve: 6-fluor-2,3-dihidrospiro[4H-1 -benzopirán-4,4’-imidazolidin]-2’,5’-dion [vö. Merck Index, 11. kiadás, 8679(1989)].

1. teszt: Aldóz-reduktáz-inhibitor-aktivitás (in vitro) Ezt a tesztet S. Hayman és J. H. Kinoshita módszerével végeztük [J. Bioi. Chem., 240, 877-882 (1965)].

Nyers enzimoldat készítése

Sertésszemből (Tokyo Sibaura Zouki Co., Ltd., Japán) izolált lencséket homogenizáltunk 2 mmol/1 merkapto-etanolt tartalmazó 5 mmol/l-es foszfátpufferrel (pH=7,4) és 10 200 g-vel centrifugáltuk 10 percig. A felülúszót 30%-os, 40%-os, majd 60%-os telítettségű ammónium-szulfáttal kicsaptuk. A 60%-os oldattal kapett csapadékot homogenizálópufferben feloldottuk és nyers enzimkészítményként használtuk. Enzimaktivitás egységeként az enzimnek azt a mennyiségét vettük, amely a következő vizsgálati körülmények között percenként 1 pmol NADPH-t oxidált.

Enzimvizsgálat

A standard reakcióelegy összetétele a következő volt: 100 mmol/1 foszfátpuffer (pH=6,5), 0,2 mmol/1 NADPH, 1,5 mmol/1 D,L-gliceraldehid, 0,4 mmol/1 lít um-szulfát, enzimoldat (7,0 mE/ml) és a tesztvegyületek különböző koncentrációkban. A reakcióelegyet 37 °C-on inkubáltuk, majd az abszorbancia csökkenéséi mértük 340 nm-nél spektrofotométerrel (Hitachi 150-20). Az enzimaktivitást az enzimreakció beindulása után 1 perccel kezdődően 1 perc ideig mért abszorba iciacsökkenés arányából számítottuk. A vegyületekne< az enzimaktivitás 50%-os gátlásához (IC₅₀) szükséges koncentrációját a lóg koncentráció-válaszgörbe alapján határoztuk meg. Az eredményeket az 1. táblázaiban foglaltuk össze.

1. táblázat

Aldóz-reduktáz-inhibitor-akti vitás

T isztvegyület	IC50 (pmol/l)	Tcsztvegyülct	ICJ0 (pmol/l)
1.*	0,050	13.	0,11
2.	0,033	15.	0,11
3.	0,099	16.	0,041

HU218214 Β

1. táblázat (folytatás)

Tcsztvcgyület	IC50 (pmol/l)	Tcsztvcgyület	IC50 (pmol/l)
4.	0,061	17.	0,052
5.	0,031	18.	0,037
6.	0,12	19.	0,050
7.	0,033	20.	0,10
8.	0,047	22.	0,039
9.	0,080	24.	0,023
10.	0,072	26.	0,040
11.	0,052	27.	0,035
12.	0,046
Epalrestat	0,073	(±)-Sorbinil	3,8

*: A tcsztvcgyülctck számozása megegyezik a példák számozásával. Ezt a jelölést alkalmaztuk a következő táblázatokban is.

Amint az 1. táblázatból látható, a találmány szerinti vegyületek sokkal jelentősebb aldóz-reduktáz-inhibitoraktivitást mutatnak, mint a (±)-Sorbinil, és legtöbbjük az Epalrestattal azonos vagy nagyobb aktivitást mutat.

2. teszt: Szorbit in vivő akkumulálódását gátló aktivitás

Négy állatot tartalmazó csoportokban hímnemű 200-250 g testtömegű Wistar-patkányokat alkalmaztunk. A patkányoknál diabéteszt váltottunk ki fiziológiás sóoldatban frissen feloldott streptozotocin egyetlen 40 mg/kg dózisú iv. injekciójával.

A diabétesz indukálása után egy héttel a patkányoknak 5 napig, naponta egyszer orálisan adagoltuk a tesztvegyületeket 0,5%-os tragakantoldatban szuszpendálva. Az utolsó adagolás után négy órával a patkányok ülőidegét izoláltuk, és az idegszövetben a szorbit koncentrációját enzimes fluorspektrofotometriásan határoztuk meg R. S. Clement és munkatársai módszerével [Science, 166, 1007-1008 (1969)], enzimkészítményként birkamájból származó szorbit-dehidrogenázt alkalmaztunk. A tesztvegyületek aktivitását a szorbit akkumulálódásában az adott dózisnál kifejtett gátlás %-ában fejeztük ki, amelyet a következő egyenlettel számoltunk:

Gátlás %=(S-T)/(S-N)x 100, ahol

S: szorbittartalom a diabetikus kontroliból származó ülőidegben,

T: szorbittartalom a tesztvegyülettel kezelt diabetikus patkányokból származó ülőidegben,

N: szorbittartalom a normális patkányokból származó ülőidegben.

Az eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze.

2. táblázat

A szorbit akkumulálódására gyakorolt gátló hatás

Tcsztvcgyület	Dózis (mg/kg/nap)	Gátlás (%)
1.	30	114,6
	1,0	104,7

Tcsztvcgyület	Dózis (mg/kg/nap)	Gátlás (%)
2.	30	97,1
	3,0	30,5
3.	30	69,1
4.	10	73,5
	1,0	47,2
5.	30	99,4
	3,0	44,2
6.	30	55,8
7.	30	104,6
	3,0	69,7
8.	3,0	104,7
10.	30	98,0
	3,0	33,3
11.	30	65,8
15.	30	102,2
	3,0	7,4
16.	1,0	61,0
22.	1,0	107,3
	0,3	77,6
24.	30	111,8
	1,0	70,9
Epalrestat	200	5,7
(±)-Sorbinil	30	106,9
	3,0	60,7

Amint a 2. táblázatból látható, a találmány szerinti ve gyületek jelentősebb gátló hatást fejtenek ki a szorbit akkumulálódására, mint az epalrestat. Az 1., 4., 5., 7.,

8. 16., 22. és 24. példa szerinti vegyületek a (±)-szorbi aillal azonos vagy annál nagyobb aktivitást mutattak. Emellett az 1. (21). és 22. példa szerinti vegyületek eln\ újtott hatást mutattak.

5. teszt: Akut toxieitás

Öt állatot tartalmazó csoportokban hímnemű, lb — 25 g testtömegű ddY egereket használtunk. Az 1. (21.) és 22. példa szerinti vegyületeket 0,5%-os tn.gakantoldatban szuszpendálva 1 g/kg dózisban orálisan adagoltuk. A mortalitást 7 napon át figyeltük meg az adagolás után. Ez alatt az idő alatt egyetlen állat sem pvsztult el.

A fenti kísérletek eredményeiből látható, hogy az I áhalános képletű vegyületek kiváló aldóz-reduktázgátló-aktivitást és csekély toxieitást mutatnak, és így a diabetikus komplikációk kezelésére alkalmazhatók. Emlősök esetén, beleértve az embert is, különböző, a diabétesz mellitusszal kapcsolatos komplikációk, például szürkehályog, recehártya-bántalom, szaruhártya bántalom, idegbántalom és vesebaj kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók.

A találmány szerinti vegyületek bármilyen módon, orálisan, parenterálisan, intrarektálisan vagy topikálisan adagolhatok, előnyös az orális adagolás. A találmány szerinti vegyületek alkalmazandó dózisa függ például a vegyületek típusától, az adagolás módjától, a betegség súlyosságától és a beteg korától, ember esetén általában 0,01 -20 mg/kg/nap, előnyösen 0,05-10 mg/kg/nap.

A találmány szerinti vegyületeket a betegeknek rendszerint gyógyszerkészítmény formájában adagoljuk, amely a vegyületek nem toxikus és hatékony mennyiségét tartalmazza. A gyógyszerkészítményeket rendszerint úgy készítjük, hogy a hatóanyagot a szokásos farmakológiailag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagokkal keverjük, amelyek a hatóanyagokkal nem reagálnak.

Alkalmas hordozó- és hígítóanyagok például a laktóz, glükóz, mannit, dextrin, keményítő, szacharóz, magnézium-alumino-metaszilikát, szintetikus alumínium-szilikát, kristályos cellulóz, karboxi-metil-cellulóz-nátrium, hidroxi-propil-keményítő, karboxi-metilcellulóz-kalcium, ioncserélő gyanta, metil-cellulóz, zselatin, gumiarábikum, hidroxi-propil-cellulóz, helyettesített hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), poli(vinil-alkohol), könnyű vízmentes kovasav, magnézium-sztearát, talkum, karboxil-vinil-polimer, titán-oxid, szorbitán zsírsav-észterei, nátrium-lauril-szulfát, glicerin, glicerin zsírsav-észterei, tisztított lanolin, glicerozselatin, poliszorbát, makrogol, növényi olajok, viasz, folyékony paraffin, fehér petrolátum, nemionos felületaktív anyagok, propilénglikol és víz.

A gyógyszerkészítmény lehet tabletta, kapszula, granulátum, por, szirup, szuszpenzió, kúp, kenőcs, gél, tapadó készítmények, injekció vagy szemcsepp. Ezek a készítmények a szokásos módon állíthatók elő. A folyékony készítmények előállíthatok olyan szilárd formában, amely alkalmazáskor folyadékká alakítható, azaz oldható vagy szuszpendálható vízben vagy más alkalmas hígítóanyagban. A tabletták és a granulátumok szokásos bevonóanyaggal ismert módon bevonhatók.

Ezek a gyógyszerkészítmények a találmány szerinti vegyületeket 0,01 és 70 tömeg%, előnyösen 1 és 70 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazhatják. Ezek a készítmények tartalmazhatnak még további egy vagy több más farmakológiailag aktív anyagot, például orális hipoglikémiás szert.

A diabetikus komplikációk megelőzésére vagy kezelésére alkalmas, a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmazhatók inzulinnal vagy más orális hipoglikémiás szerrel, például gliklaziddal, glibenklamiddal, tolbutamiddal, acetohexamiddal és glimidin-nátriummal együtt is.

A találmány szerinti megoldást a következő példákkal és referenciapéldákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül.

1. példa

2-(4-Bróm-2-fluor-benzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidin)-1,2 ’ ,3,5 ’ -tetraon előállítása

14,8 g 2-etoxi-karbonil-2-(2-triklór-acetil-pirrol-lil)-szukcinimid, 10,2 g 4-bróm-2-fluor-benzil-aminhidroklorid és 9,0 g (12,3 ml) trietil-amin 150 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyét 25 °C-on 20 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 5 tömeg%o; sósavba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk éí csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot s? ilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használunk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó ff ikciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepárcljuk. A maradék etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 6,5 g (43,6%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 192-193 °C.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, 200 MHz): δ 3,56 (s, 2H, -C//₂CO-), 5,00 (dd, 2H, J=21,0 Hz, 15,0 Hz, - C//₂-Ar), 6,52 (dd, 1H, J=4,0 Hz, 2,8 Hz, pírról-//), 7,12 (dd, 1H, J=3,8 Hz, 1,4 Hz, pírról-//), 7,14 (t, 1H, J-8,2 Hz, Ar-//), 7,36 (dd, 1H, J=8,4 Hz, 2,0 Hz, A-//), 7,54 (dd, 1H, J = 9,8 Hz, 2,0 Hz, Ar-//), 7,72(dd, 1H, J=2,6 Hz, 1,6 Hz, pírról-//), 12,18 (s, 1H, NY).

IR-spektrum (KBr, cm^-1): 3230,3120, 1785, 1720, 1700, 1650, 1330, 1320.

2. példa

2- (2-Klór-benzil)-spiro(l,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidin)-1,2’,3,5’-tetraon előáll ítása

2,4 g 2-etoxi-karbonil-2-(2-triklór-acetil-pirrol-lil)-szukcinimid, 1,1 g 2-klór-benzil-amin és 1,3 g (18 ml) trietil-amin 15 ml vízmentes dimetil-formam ddal készült elegyét 25 °C-on 20 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 5 tömeg%-os sósavba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használunk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etilacetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 0,96 g (4 5,7%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 156-158 °C.

3- 18. példa

Az alábbi 3. táblázatban felsoroljuk azokat a vegyületeket, amelyeket a 2. példa szerinti módon állítunk elő, a 2-klór-benzil-amin helyett a megfelelő amint alkalmazva. Az etil-acetát és n-hexán elegyéből végzett átkristályosítás után színtelen kristályos formában kapjuk a vegyületeket.

3. táblázat

I általános képletű vegyületek, ahol R³=H

Példa	R>	R2	Olvadáspont (°C)
3.	H	H	157-159
4.	2-F	H	166-168
5.	3-C1	H	161-163
6.	4-F	H	189-190

3. táblázat (folytatás)

Példa	R1	R2	Olvadáspont (°C)
7.	4-Cl	H	195-198
8.	4-Br	H	158-160
9.	4-CF,	H	182-183,5
10.	2-F	4-F	221,5-223
11.	4-CH3	H	154-158
12.	4-OCH3	H	184-185
13.	3-OCH3	4-OCHj	191-193
14.	2-OCH3	4-OCH3	166-168
15.	4-NO2	H	211,5-213 (bomlik)
16.	2-F	4-Cl	196-199
17.	2-Br	H	226-229
18.	3-Br	H	152-153

19. példa

2-(4-Bróm-2-fluor-benzil)-7-klór-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazin-4,3’-pirrolidin)-1,2’,3,5’-tetraon előállítása

2,1 g 2-(4-klór-2-triklór-acetil-pirrol-l-il)-2-etoxikarbonil-szukcinimid, 1,5 g 4-bróm-2-fluor-benzilamin-hidroklorid és 1,9 g (2,6 ml) trietil-amin 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyét 25 °Con 20 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet a 2. példa szerinti módon dolgozzuk fel. A terméket etil-acetát és n-bexán elegyéből átkristályosítjuk, így 1,2 g (52,2%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristály formájában, olvadáspont: 227-229 °C.

20. példa

7-Bróm-2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazin-4,3’-pirrolidon)-1,2’,3,5’tetraon előállítása

2,1 g 2-(4-bróm-2-triklór-acetil-pirrol-l-il)-2-etoxikarbonil-szukcinimid, 1,3 g 4-bróm-2-fluor-benzilamin-hidroklorid és 1,6 g (2,2 ml) trietil-amin 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyét 25 °Con 20 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet a 2. példa szerinti módon dolgozzuk fel. A terméket etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosrtjuk, így 1,2 g (52,2%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 112 -114 °C.

21. példa

2-(4-Bróm-2-fluor-benzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidon)-1,2’ ,3,5 ’-tetraon előállítása

1,9 g 2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-4-karbamoil-metil1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4karbonsav-etil-észter 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát keverés közben lehűtjük -20 °Cra, majd cseppenként hozzáadunk 0,29 g (63%-os ásványolajos diszperzió formájában) nátrium-hidridet. A kapott elegyet 15 percig -20 °C-on keverjük, majd

5%-os sósavba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 500:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 0,5 g (40,0%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 192-193 °C.

22. példa

2-(4-Bróm-2-fluor-benzil)-spiro(l,2,3,4-tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazin-4,3’-pirrolidon)-1,2’,3,5’-tetraon előállítása (az 1. vagy 21. példa szerinti vegyület A enantiomerje)

26,7 g 2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-4-karbamoilmetil-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazin4-karbonsav-(—)-mentil-észter (A diasztereomer) 120 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát keverés közben -78 °C-ra lehűtjük, majd 7 perc alatt cseppenként hozzáadunk 93 ml 1 mol/l-es tetrahidrofurános lít um-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot, és közben argcngázt vezetünk át az oldaton. A kapott oldatot -''8 °C-on 5 percig keverjük, majd hideg vizes ammónii im-klorid-oldatba öntjük, hígított sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáso i bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 200:1 térfo ratarányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és nhe<án elegyéből átkristályosítjuk, így 14,0 g (72,2%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 187-189 °C.

Az enantiomer tisztasága ULTRON ES-OVM töltettel ellátott, 6 mm átmérőjű, 150 mm hosszúságú oszlopon (Shinwa kakoh, Japán gyártmány) végzett analitika HPLC-vel meghatározva nagyobb, mint 99%.

[a]²J-⁵= +1,96° (c= 1,02, etil-acetát);

[a]$ = -7,6° (c=l,02, metanol);

[a]^j₅=-33,0° (c=l,02, metanol).

23. példa

2-(4-Bróm-2-fluor-benzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropii rolo[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidon)-1,2 ’ ,3,5 ’-tetraon előállítása (az 1. vagy 21. példa szerinti vegyület B enantiomerje)

A 22. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az A diasztereoizomer helyett 22,2 g 2-(4brom-2-fluor-benzil)-4-karbamoil-metil-l,3-dioxo1,7,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4-karbonsav(- l-mentil-észtert (B diasztereoizomer) használunk. 11 3 g (69,7%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristály formájában, olvadáspont: 187-189 °C (etilacetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva).

Az enantiomer tisztaságú ULTRON ES-OVM töltet'el ellátott, 6 mm átmérőjű, 150 mm hosszúságú osz9 lopon (Shinwa kakoh, Japán gyártmány) végzett analitikai HPLC-vel meghatározva nagyobb, mint 99%.

[α]]]·⁵ = -1,67^ο (c=l,02, etil-acetát);

[cc]jf= + 6,l° (c=l,02, metanol);

[a]^_s=+33,2° (c=l,02, metanol).

24. példa

2-(3,4-Diklór-benzil)-spiro(l,2,3,4-tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazin-4,3’-pirrolidon)-l,2’,3,5’-tetraon előállítása

A 21. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-4-karbamoil-metil-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4karbonsav-etil-észter helyett 4-karbamoil-metil-2-(3,4diklór-benzil)-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4-karbonsav-benzil-észtert használunk. A cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában kapjuk, olvadáspont: 221-223 °C (etil-acetát és nhexán elegyéből átkristályosítva).

25. példa

6-Bróm-2-(2-klór-benzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidon)-1,2 ’ ,3,5 ’-tetraon előállítása

0,5 g 2-(2-klór-benzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidon)-1,2 ’,3,5 ’-tetraon 80 ml kloroformmal készült oldatához keverés közben, 25 °C-on, kis részletekben hozzáadunk 0,93 g vízmentes alumínium-kloridot, majd cseppenként hozzáadjuk 0,48 g bróm 4 ml kloroformmal készült oldatát. A kapott elegyet 25 °C-on 15 óra hosszat keverjük, majd jeges vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot közepes nyomású oszlopon kromatografáljuk, töltetként Diaion CHP-20P-t alkalmazunk [nagy porozitású polimer (75-150 pm), Mitsubishi Kaséi Corp., Japán gyártmány], eluálószerként víz és acetonitril 39:61 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 0,37 g (60,7%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 201-203 °C.

26. példa

6-Bróm-2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidon)-1,2’,3,5 ’-tetraon előállítása

0,9 g 2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-spiro(l,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidon)-1,2 ’ ,3,5 ’tetraon 350 ml kloroformmal készült oldatához 25 °C-on keverés közben cseppenként hozzáadunk 1,4 g vízmentes alumínium-kloridot, majd cseppenként hozzáadjuk 0,68 g bróm 7 ml kloroformmal készült oldatát. A kapott elegyet 50 °C-on 15 óra hosszat keverjük, majd jeges vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot közepes nyomású oszlopkromatográfiával Diaion CHP-20P tölteten 61%-os acetonitrillel eluálva kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és nhcxán elegyéből átkristályosítjuk, így 0,34 g (30,9%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 209-211 °C (bomlik).

27. példa

2-(4-Bróm-2-fluor-benzil)-6-klór-spiro( 1,2,3,4-tetra hidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’ -pirrolidon)-1,2 ’ ,3,5 ’tetraon előállítása

0,9 g 2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-spiro(l,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidon)-1,2’ ,3,5 ’-tetraan 350 ml kloroformmal készült oldatához 25 °C-on, keverés közben, kis részletekben hozzáadunk 0,68 g szulfuril-kloridot. A kapott elegyet 4 óra hosszat 2f °C-on keverjük, majd jeges vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolju<. A maradékot közepes nyomású oszlopkromatográfiíival Diaion CHP-20P tölteten 50%-os acetonitrillel el iáivá kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet tárta mazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elégj éből átkristályosítjuk, így 0,56 g (50,9%) cím szerinti :erméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 207—209 °C.

Az előző példákban kiindulási anyagokként alkalmazott vegyületeket a következő módszerekkel állítjuk ehí.

1. referenciapélda

2-(Pirrol-1 -il)-malonsav-dibenzil-észter előállítása

75,7 g 2-(pirrol-l-il)-malonsav-dietil-észter 200 ml benzil-alkohollal készült oldatához hozzáadunk 3,0 g teiraetil-titanátot, és a kapott elegyet 110 °C-on 15 óra hosszat keverjük. Ezután a benzil-alkoholt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 102,5 g (8 ⁷,3%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 48,5-49 °C.

2. referenciapélda

2-(Pirrol-l-il)-malonsav-etil-(-)-mentil-észter előállítása

300,0 g 2-(pirrol-l-il)-malonsav-dietil-észter és 417,0 g (-)-mentol elegyéhez hozzáadunk 10,0 g tetraetil-titanátot, és a kapott elegyet 110 °C-on 19 óra hosszat keverjük. Ezután a (-)-mentolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 50:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 142,0 g (31,8%) cin szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formáját an.

HU 218 214 Β

3. referenciapélda

2-Benzil-oxi-karbonil-metil-2-(pirrol-l-il)-malonsav-dietil-észter előállítása

53,0 g 2-(pinOl-l-il)-malonsav-dietil-észter 300 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához jeges hűtés és keverés közben kis részletekben hozzáadunk 10 g (63%-os ásványolajos diszperzió formájában) nátrium-hidridet. A kapott elegyet 25 °C-on 30 percig keverjük, majd 70,1 g benzil-bróm-acetátot adunk hozzá. Az elegyet 25 °C-on 15 óra hosszat keverjük, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, így 80,0 g (91,0%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.

4. referenciapélda

2-Karboxi-metil-2-(pirrol-1 -il)-malonsav-dietilészter előállítása

80,0 g 2-benzil-oxi-karbonil-metil-2-(pirrol-l-il)malonsav-dietil-észter 150 ml dioxánnal készült oldatát 40 °C-on 500 mg 10%-os szénhordozós palládium jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén abszorpciója után a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 48,7 g (80,2%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 93-94 °C.

5. referenciapélda

2-Karbamoil-metil-2-(pirrol-1 -il)-malonsav-dietilészter előállítása

36,0 g 2-karboxi-metil-2-(pirrol-l-il)-malonsavdietil-észter, 16,1 g N-hidroxi-szukcinimid és 29,2 g 1etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidroklorid 200 ml diklór-metánnal készült elegyét 1 óra hosszat 25 °C-on keverjük, majd hozzáadunk 110 ml

7,8 tömeg%-os acetonitriles ammóniát. A kapott elegyet 25 °C-on 1 óra hosszat keveijük, majd ugyanezen a hőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 5%-os sósavval, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 29,0 g (80,8%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 94-95 °C.

6. referenciapélda

2-Etoxi-karbonil-2-(pirrol-1 -il)-szukcinimid előállítása

29,0 g 2-karbamoil-metil-2-(pirrol-l-il)-malonsavdietil-észter, 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához jeges hűtés és keverés közben kis részletekben hozzáadunk 4,3 g (63%-os ásványolajos diszperzió formájában) nátrium-hidridet. A kapott elegyet jeges hűtés közben egy óra hosszat keveijük, majd 5% sósavat tartalmazó jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként nhexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 23,0 g (94,7%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.

7. referenciapélda

2-Etoxi-karbonil-2-(2-tríklór-acetil-pirrol-1 -il)-szukciiimid·^ dimetil-formamid előállítása

18,0 g 2-etoxi-karbonil-2-(pirrol-l-il)-szukcinimid 4(¹ ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 42,0 g triklór-acetil-kloridot, és a kapott elegyet 67 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékét etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként nhexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A színtelen olaj formájában kapott nyersterméket 5 ml di netil-formamiddal kezeljük, majd kristályosítjuk. A kapott terméket etil-acetát és n-hexán elegyéből átkr stályosítjuk, így 28,5 g (89,3%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 94-97°C.

8. referenciapélda

2-(2-Triklór-acetil-pirrol-l-il)-malonsav-dietil-észtei előállítása

100 g 2-(2-pirrol-l-il)-malonsav-dietil-észter 100 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk

161,4 g triklór-acetil-kloridot, és a kapott elegyet 15 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradéxot etil-acetátban feloldjuk. Az oldatot 10%-os nátrium-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszarítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradó <ot izopropil-éterből átkristályosítjuk, így 146,4 g (8'i,0%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 67-69 °C.

9. referenciapélda

2-(2-Triklór-acetil-pirrol-1 -il)-malonsav-etil-(-)me ntil-észter előállítása

64,0 g 2-(pirrol-l-il)-malonsav-etil-(-)-mentilészter 80 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 69,0 triklór-acetil-kloridot, és a kapott oldatot 7 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot dietil-acetátban oldjuk. Az oldatot 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 50:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 87,0 g (94,9%) cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj formájában.

10. referenciapélda

2-(Triklór-acetil-pirrol-1 -il)-malonsav-dibenzilészter előállítása

A 8. referenciapélda szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2-(pirrol-l-il)-malonsav-dietilészter helyett 2-(pirrol-l-il)-malonsav-dibenzil-észtert használunk. A cím szerinti terméket színtelen kristályok formájában kapjuk, olvadáspont: 74-76 °C (etilacetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva).

11. referenciapélda

2-(4-Bróm-2-fluor-benzil-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4-karbonsav-etil-észter előállítása

40,0 g 2-(2-triklór-acetil-pirrol-l-il)-malonsavdietil-észter, 29,0 g 4-bróm-2-fluor-benzil-aminhidroklorid és 54,8 g (75,0 ml) trietil-amin 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyét nitrogénáramban 70 °C-on 1 óra hosszat keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 5%-os sósavba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 38,0 g (86,0%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 114-115 °C.

12. referenciapélda

2-(4-Bróm-2-fluor-benzil)-l,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4-karbonsav-(- )-mentil-észter előállítása

87,0 g 2-(2-triklór-acetil-pirrol-l-il)-malonsav-etil(-)-mentil-észter, 53,0 g 4-bróm-2-fluor-benzil-aminhidroklorid és 66,4 g (91,0 ml) trietil-amin 200 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyét nitrogénáramban 75 °C-on 2 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 5%-os hideg sósavval, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk, így 74,0 g (78,7%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 98-99 °C.

13. referenciapélda

2-(3,4-Diklór-benzil)-1,3 -dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4-karbonsav-benzil-észter előállítása

30,0 g 2-(2-triklór-acetil-pirrol-l-il)-malonsavdibenzil-észter, 11,7 g 3,4-diklór-benzil-amin és 18,4 g (75,0 ml) trietil-amin 70 ml vízmentes dimetil-formair iddal készült elegyét nitrogénáramban 70 °C-on 2 óra hosszat keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 5%-os sósavba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extrakturr okát vízmentes nátrium-szulfátn megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként n-hexán és etilacetát 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szeri íti terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etilat etát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 16,0 g (59,5%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 104-106 °C.

14. referenciapélda

4-Benzil-oxi-karbonil-2-(3,4-diklór-benzil)-1,3dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4-ecetsa v-terc-butil-észter előállítása

9,4 g 2-(3,4-diklór-benzil)-l,3-dioxo-l,2,3,4tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4-karbonsav-benzilészter 40 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához jeges hűtés közben részletekben hozzáadunk 0,7 g nátrium-hidridet 63%-os ásványolajos diszperzió formájában, miközben nitrogénáramot vezetünk át az elegyen. A kapott elegyet 1 óra hosszat 25 °C-on keverjük, majd hozzáadunk 1,3 g terc-butil-bróm-acetátot. A reakcióelegyet 25 °C-on 15 óra hosszat keverjük, mijd vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként n-hexán és et 1-acetát 20:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti terméket tartalmazó frakciókat összege űjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 9,2 g (78,0%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 86-88 °C.

15. referenciapélda

2-(4-Bróm-2-fluor-benzil)-4-etoxi-karbonil-1,3dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4-ecetsa /-terc-butil-észter előállítása

25,0 g 2-(2-triklór-acetil-pirrol-l-il)-malonsavdietil-észter, 17,8 g 4-bróm-2-fluor-benzil-aminhidroklorid és 22,5 g (30,8 ml) trietil-amin 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyét nitrogénáramban, 70 °C-on, 1 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml vízmentes dimetil-formamidban oldjuk, és keverés közben niirogénáramban, jeges hűtés közben, részletekben hozzáadunk 5,6 g nátrium-hidridet 63%-os ásványolajos diszperzió formájában. A kapott elegyet 25 °C-on 1 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 31,6 g terc-butilbróm-acetátot. A kapott elegyet 25 °C-on 15 óra hosszat keverjük, majd vízbe öntjük és etil-acetáttal ex:raháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 8:1 térfogatarányú elegyít használjuk. A cím szerinti terméket tartalmazó

HU 218 214 Β frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 28,7 g (81,3%) cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj formájában.

16. referenciapélda

2-(4-Bróm-2-fluor-benzil)-4-(-)-mentil-oxi-karbonil-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4ecetsav-terc-butil-észter előállítása (A és B diasztereomer)

1) 67,0 g 2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-l,3-dioxo1,2,3,4-tetrahidropirrolof 1,2-a]pirazin-4-karbonsav(-)-mentil-észter, 36,0 g vízmentes kálium-karbonát és 33,0 g terc-butil-bróm-acetát 200 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyét nitrogénáramban, 20 °C-on, 2,5 óra hosszat keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrletet vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot n-hexánból átkristályosítjuk, így 23,5 g (28,8%) cím szerinti terméket kapunk (A diasztereomer) színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 99-100 °C. A termék diasztereomertisztaságát analitikai HPLC-vel határozzuk meg CAPCELL PÁK Cl8 töltettel ellátott, 4,6x150 mm-es oszlopon (Shiseido Co., Ltd., Japán gyártmány), ami 99%-nál nagyobbnak adódik.

[a]²D«=24,8° (c= 1,01, etanol).

2) Az A diasztereomer elválasztásakor kapott anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként n-hexán és diklór-metán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 26,7 g (32,7%) cím szerinti terméket kapunk (B diasztereomer) színtelen olaj formájában. A termék diasztereomertisztaságát a fenti módon meghatározzuk és 99%-osnak találjuk.

17. referenciapélda

2-(4-Bróm-2-fluor-benzil)-4-etoxi-karbonil-l,3dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4-ecetsav előállítása

28,7 g 2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-4-etoxi-karbonil1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4ecetsav-terc-butil-észter és 125,1 g (84,5 ml) trifluorecetsav 100 ml diklór-metánnal készült elegyét 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használunk. A cím szerinti terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 21,4 g (83,6%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 142-144 °C.

18. referenciapélda

2-(4-Bróm-2-fluor-benzil)-4-(-)-mentil-oxi-karbonil-l,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazin-4ecetsav előállítása (A és B diasztereomer)

1) 30,0 g 2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-4-(-)-mentiloxi-karbonil-1,3 -dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pi'azin-4-ecetsav-terc-butil-észter (A diasztereomer) és 112,5 g (76,0 ml) trifluor-ecetsav 120 ml vízmentes di Hór-metánnal készült elegyét 1,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot acetonitril és toluol elegy ében oldjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepárojuk, így 27,3 g cím szerinti terméket (A diasztereomer) kapunk kvantitatív kitermeléssel, barna olaj formájában.

2) A fenti módon 26,7 g 2-(4-bróm-2-fluor-benzil)4-M)-mentil-oxi-karbonil-l,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazin-4-ecetsav-terc-butil-észter (B diasztereomer) kiindulási anyagból 23,7 g cím szerinti teiméket (B diasztereomer) kapunk kvantitatív kitermeléssel.

19. referenciapélda

2-(4-Bróm-2-fluor-benzil)-4-karbamoil-metil-1,3dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4-ecetsa /-etil-észter előállítása

21,4 g 2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-4-etoxi-karbonil1,5-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4ecetsav, 5,8 g N-hidroxi-szukcinimid és 10,5 g l-etil-3(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidroklorid 150 ml diklór-metánnal készült elegyét 25 °C-on 1 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 40 ml 7,8 tömeg%os acetonitriles ammóniát. A kapott elegyet 25 °C-on 1 óra hosszat keverjük, majd 5%-os sósavba öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 18,5 g (86,4%) cím szerű ti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 190-192 °C.

20. referenciapélda

2-(4-Bróm-2-fluor-benzil)-4-karbamoil-metil-l,3dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4-karbonsav-(-)-mentil-észter (A és B diasztereomer) előállítása

1) 27,3 g 2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-4-(-)-mentiloxi-karbonil-l,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-ajpiiazin-4-ecetsav (A diasztereomer) 80 ml vízmentes dildór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 14 ml tionil-kloridot. A kapott oldatot 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepá óljuk. A maradékot 80 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradókor 100 ml diklór-metánban feloldjuk, és hozzáadunk jegei hűtés közben 50 ml 7 tömeg%-os acetonitriles ammóniát. A kapott elegyet 25 °C-on 30 percig keveijük, m: jd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éti i-acetátban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomoson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 26,7 g (97,8%) cím szerinti terméket (A diasztereomer) kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 207-209 °C.

2) A fenti módon járunk el, a megfelelő A diasztereomer helyett azonban 23,7 g 2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-4(- )-mentil-oxi-karbonil-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropir13

HU 218 214 Β rolo[l,2-a]pirazin-4-ecetsavat (B diasztereomer) használunk, így 22,2 g (93,7%) cím szerinti terméket kapunk (B diasztereomer), olvadáspont: 122-123 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva).

21. referenciapélda

4-Karbamoil-metil-2-(3,4-diklór-benzil)-1,3-dioxo1,2,3,4-tetrahidropirrolo[l ,2-a]pirazin-4-karbonsavbenzil-észter előállítása

A 17. példa szerinti módon járunk el, azonban 2-(4bróm-2-fluor-benzil)-4-etoxi-karbonil-1,3-dioxo-1,2,3,4tetrahidropirrolo [ 1,2-a]pirazin-4-ecetsav-terc-butil-észter helyett 4-benzil-oxi-karbonil-2-(3,4-diklór-benzil)-1,3dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4-ecetsavterc-butil-észtert használunk. így 4-benzil-oxi-karbonil2-(3,4-diklór-benzil)-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazin-4-ecetsavat kapunk. A terméket a 19. referenciapéldában leírt módon kezeljük, így a cím szerinti terméket kapjuk, olvadáspont: 134-136 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva).

22. referenciapélda

2-(4-Klór-2-triklór-acetil-pirrol-1 -il)-2-etoxi-karbonil-szukcinimid előállítása

6,0 g 2-etoxi-karbonil-2-(2-triklór-acetil-pirrol-lil)-szukcinimid 50 ml kloroformmal készült oldatához jeges hűtés és keverés közben cseppenként hozzáadjuk

4.8 g szulfuril-klorid 5 ml kloroformmal készült oldatát. A kapott elegyet jeges hűtés közben 30 percig keverjük, majd vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 2,5 g (41,7%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 182-185 °C.

23. referenciapélda

2-(4-Bróm-2-triklór-acetil-pirrol-1 -il)-2-etoxi-karbonil-szukcinimid előállítása

6,0 g 2-etoxi-karbonil-2-(2-triklór-acetil-pirrol-lil)-szukcinimid 30 ml kloroformmal készült oldatához jeges hűtés és keverés közben cseppenként hozzáadjuk

6.9 g bróm 18 ml kloroformmal készült oldatát. A kapott elegyet jeges hűtés közben 30 percig keverjük, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 2000:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 2,4 g (36,4%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 196-198 °C.

24. referenciapélda

2-Benzil-oxi-karbonil-amino-2-ciano-ecetsavetil-észter előállítása

19,7 g 2-amino-2-ciano-ecetsav-etil-észter és 12,2 g piridin 123 ml vízzel készült elegyéhez jeges hűtés és ke verés közben részletekben hozzáadunk 27,9 g benziloxi-karbonil-kloridot. A kapott elegyet jeges hűtés közben 1 óra hosszat keverjük. A kicsapódott kristályokat leszűrjük, vízzel alaposan mossuk és etanolból átkristályosítjuk, így 24,2 g (60,2%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 111-112 °C.

25. referenciapélda

2-Benzil-oxi-karbonil-amino-2-ciano-borostyánkősav-dietil-észter előállítása

2,11 g nátriumból és 400 ml etanolból készített nátrium-etoxid-oldathoz hozzáadunk először 24,0 g 2benzil-oxi-karbonil-amíno-2-ciano-ecetsav-etil-észtert, majd 15,3 g etil-bróm-acetátot. A kapott elegyet 25 °Cor 3 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, és kloroformm il extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 31,6 g (99%) cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj formájában.

26. referenciapélda

2-Benzil-oxi-karbonil-amino-2-etoxi-karbonilsz rkcinimid előállítása

15,4 g 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-ciano-borostyankősav-dietil-észter 50 ml diklór-metánnal készült oldatát jégfürdő hőmérsékletére hűtjük, majd hozzáadunk 21 ml 30%-os hidrogén-peroxidot, 3,0 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot és 16,6 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A kapott elegyet jeges hűtés közben 30 percig, majd 25 °C-on 1 óra hosszat kévéjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 80 °C-on 1,5 óra hosszat hevítjük, így 11,5 g (81,2%) cím szerinti érmékét kapunk, amelyet etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítunk, így kapjuk a tiszta terméket, amelynek olvadáspontja 105-106 °C.

27. referenciapélda

2-Amino-2-etoxi-karbonil-szukcinimid előállítása

60,0 g 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-etoxi-karbonil-szukcinimidet 350 ml ecetsavban 25 °C-on 6 g 10 %-os szénhordozós palládium fölött hidrogénezünk. A számított mennyiségű hidrogén abszorpciója után a ka alizátort leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, pH-ját 7 f.örüli értékre állítjuk telített vizes nátrium-hidrogénka; bonát-oldattal, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuf és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk, így 12,8 g (37%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 107-108°C.

HU218214 Β

28. referenciapélda

2-Etoxi-karbonil-2-(pirrol-1 -il)-szukcinimid előállítása (a 6. referenciapélda szerinti vegyület)

7,0 g 2-amino-2-etoxi-karbonil-szukcinimid 35 ml ecetsavval készült oldatához hozzáadunk 5,0 g 2,5dimetoxi-tetrahidrofuránt. A kapott elegyet 50 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton megszáritjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, igy 8,0 g (90%) cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj formájában.

28. példa

2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-spiro(l,2,3,4tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazin-4,3’-pirrolidon)l,2’,3,5’-tetraon A enantiomerje (22. példa szerinti vegyület).......................... lg kukoricakeményítő.........................25 g laktóz...................................58g kristályos cellulóz.........................11 g hidroxi-propil-cellulóz...................... 3 g könnyű vízmentes kovasav.................. lg magnézium-sztearát........................ lg

A fenti komponenseket összekeverjük, granuláljuk, és egyenként 100 mg tömegű 1000 db tablettát sajtolunk belőle szokásos módon.

29. példa

2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-spiro( 1,2,3,4tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazin-4,3’pirrolidon)-l,2’,3,5’-tetraon A enantiomerje (1. vagy 21. példa szerinti vegyület).......... 10 g kukoricakeményítő........................220 g laktóz.................................. 730 g hidroxi-propil-cellulóz..................... 30 g könnyű vízmentes kovasav................. 10 g

A fenti komponenseket összekeverjük, és szokásos módon finom granulátumot készítünk belőle.

Claims (22)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható sóik előállítására, ahol R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsoport,

R³ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R³ jelentése a fenti, R⁴ jelentése karboxi-védőcsoport és X jelentése halogénatom, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R¹ és R² jelentése a fenti, vagy

b) egy (IV) általános képletű vegyületet egy bázik rs anyag jelenlétében ciklizálunk, ahol R¹, R² és R³ jelentése a fenti, és R⁴¹ jelentése karboxil-védőcsoport vagy egy optikailag aktív alkohol alkilmaradéka, azzal a feltétellel, hogy ha R⁴¹ jelentése egy optikailag aktív aikohol alkilmaradéka, akkor a tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-gyűrű 4-es helyzetében lévő szénatom konfigurációja S vagy R, és kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyieteket, ahol R³ jelentése hidrogénatom, halogénezziik, és a kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt ecetben farmakológiailag elfogadható sóvá alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható sóik előállítására, ahol R¹ és R² egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható sóik előállítására, ahol R¹ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, és R² jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható sóik előállítására, ahol R¹ jelentése hidrogén- vagy hí logénatom, R² jelentése halogénatom, és R³ jelentése hi Irogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindt lási anyagokat alkalmazzuk.

5. A 4. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képle ű vegyületek olyan enantiomerjének előállítására, anely a másik enantiomemél nagyobb aldóz-reduktázgátló aktivitással rendelkezik, azzal jellemezve, hogy a m ígfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

6. A 4. igénypont szerinti eljárás racém vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás (Γ) képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

8. A 7. igénypont szerinti eljárás azon enantiomer előállítására, amelynek fajlagos forgatóképessége:

[a]²D⁷·⁵ = +1,96° (c = 1,02, etil-acetát);

[a]²D⁸ = -7,6° (c = l,02, metanol);

[a]^5 = -33,0° (c=l,02, metanol), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

9. A 7. igénypont szerinti eljárás racém 2-(4-bróm2- tluor-benzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2a]pirazin-4,3’-pirrolidin)-l,2’,3,5’-tetraon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagoka : alkalmazzuk.

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(3,4-diklórbenzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin4,2 ’-pirrolidin)-l,2’,3,5’-tetraon, 2-(4-bróm-benzil)-spiroi l,2,3,4-tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazin-4,3’-pirrolidin)-l,2’,3,5’-tetraon vagy 2-(4-klór-2-fluor-benzil )-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4,3 pirrolidin)-l,2’,3,5’-tetraon és azon enantiomerjeik előáll tására, amely a másik enantiomemél nagyobb aldóz15 reduktáz-gátló hatást mutat, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

11. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol R¹, R² és R³ jelentése az 1. igénypont szerinti, a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- és hígítóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.

12. (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható sóik, ahol

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, trifluor-metil-, 1 -6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsoport,

R³ jelentése hidrogén- vagy halogénatom.

13. A 12. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható sóik, ahol R¹ és R² egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom.

14. A 12. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható sóik, ahol R¹ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 1—3 szénatomos alkoxicsoport, és R² jelentése hidrogénatom.

15. A 12. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható sóik, ahol R¹ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, R² jelentése halogénatom és R³ jelentése hidrogénatom.

16. A 15. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek olyan enantiomerje, amely a másik enantiom érnél nagyobb aldóz-reduktáz-gátló aktivitással rendelkezik.

17. A 15. igénypont szerinti racém vegyületek.

18. A 12. igénypont szerinti vegyületek közé tartozó (Γ) képletű vegyületek.

19. A 18. igénypont szerinti azon enantiomer, amelynek fajlagos forgatóképessége:

[a]²J'⁵ = +1,96° (c = l,02, etil-acetát);

[a]jf=-7,6° (c= 1,02, metanol); fa]^₅ = -33,O° (c=l,02, metanol).

20. A 18. igénypont szerinti vegyületek közé tartozó racém 2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-spiro(l,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidin)-1,2’,3,5 ’-tetraon.

21. A 12. igénypont szerinti vegyületek közé tartozó

2-(3,4-diklór-benzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidin)-1,2’,3,5 ’-tetraon,

2-(4-bróm-benzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1 2-a]pirazin-4,3’-pirrolidin)-l,2’,3,5’-tetraon vagy

2-(4-klór-2-fluor-benzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirro to[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidin)-1,2 ’ ,3,5 ’-tetraon és azon enantiomerjeik, amelyek a másik enantiomemél nagyobb aldóz-reduktáz-gátló hatást mutatnak.

22. Gyógyszerkészítmények, amelyek valamely (I) áhalános képletű vegyületet tartalmaznak, ahol R’, R² és R³ jelentése a 12. igénypont szerinti.