JP3022693B2 - テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン類及び中間体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アルドース還元酵素
（アルドースリダクターゼ）阻害作用を有する、新規テ
トラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ
−３′−ピロリジン類及び中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開平２−１６４８８０号公報には、下
記化４で表されるスピロイソキノリンピロリジンテトラ
オン系化合物及びイソキノリン部分のベンゼン環がチオ
フェン，ピリジン又はフラン環で置き換えられている類
似化合物が開示され、それらはアルドースリダクターゼ
阻害作用を有すると述べられている。本発明の化合物
は、後記化６から明らかなように、上記公開公報の化合
物の基本骨格とは構造的に全く異なる骨格であるピロロ
〔１，２−ａ〕ピラジンを基本骨格としている点で、こ
れら化合物とは明らかに異なっている。

【０００３】

【化４】

【０００４】〔式中、Ｒ¹ 及びＲ² は、独立して、水
素，炭素数１〜６のアルキル，ハロゲン，炭素数１〜６
の低級アルコキシ，トリフルオロメチル，低級アルキル
チオ（低級アルキルの炭素数１〜６），ジアルキルアミ
ノ（アルキルの炭素数１〜６），ニトロ，アリール又は
アリール（低級アルキル）オキシ（アリールの炭素数６
〜１０、低級アルキルの炭素数１〜６）、Ｒ³ は水素，
炭素数１〜６の低級アルキル，アリール（低級アルキ
ル）又はハロゲン置換アリール（低級アルキル）（アリ
ールの炭素数６〜１０、低級アルキルの炭素数１〜
６），アシル又は化５：

【０００５】

【化５】

【０００６】（式中、Ｒ⁴ は炭素数１〜３の低級アルキ
レンを意味する）で示される複素環（低級アルキル）、
Ｘは炭素数１〜３の低級アルキレン，酸素，イオウ又は
窒素、Ｙ及びＺは酸素又はイオウ、Ｍ及びＷはカルボニ
ル，チオカルボニル，スルホニル，スルホキソ又は炭素
数１〜２の低級アルキレンを意味する；但し、Ｘが窒素
である場合、Ｍ及びＷは両方が低級アルキレンではな
い〕

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】糖尿病の治療は、イン
スリンや経口血糖降下剤の投与により対症的に行われて
いるものの、完全治癒は難しく、罹病期間が長くなる
と、多彩な合併症（白内障，網膜症，角膜症，神経障
害，腎症など）が惹起されてくる。したがって、今日的
な糖尿病の治療の最大の目的は糖尿病性合併症の発症や
進展をいかに阻止するかにある。

【０００８】糖尿病性合併症発症の機序の一つとして、
ポリオール代謝（ソルビトール代謝）の異常が考えられ
ている。アルドースリダクターゼは、ポリオール代謝経
路の主要酵素で、グルコースをソルビトールに変換する
酵素である。糖尿病患者では、血液中グルコース濃度の
上昇に伴い、血管，末梢神経，レンズ，網膜，腎などの
組織へのグルコースの取り込みが健常人に比べて増加す
る。そのために、アルドースリダクターゼによるポリオ
ール代謝が活発となり、ソルビトール産生量が増加し、
ソルビトールの組織内蓄積が進行する。その結果、組織
内浸透圧が上昇し、水分貯留を惹起するため、細胞機能
の障害が生じ、糖尿病性合併症の発症を来すと言われて
いる〔例えばP.F.ケーダーら, Ann. Rev. Pharmacol. T
oxicol.,25, 691〜714 (1985)参照〕。

【０００９】したがって、アルドースリダクターゼ阻害
作用を有する化合物が糖尿病性合併症の予防，治療に有
効であると考えられ、世界中で各種タイプの化合物の研
究開発が行われている。現在市販されているアルドース
リダクターゼ阻害剤としては、Ｎ−〔〔６−メトキシ−
５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル〕チオ
キソメチル〕−Ｎ−メチルグリシン〔一般名 トルレス
タット（Tolrestat)；例えば Merck Index，第11版，94
51 (1989)参照〕が唯一あるのみで、より強力なアルド
ースリダクターゼ阻害作用を有し、かつ毒性の低い新規
化合物の開発が望まれている。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、強力なア
ルドースリダクターゼ阻害活性を有し、かつ毒性の低い
化合物を得るべく鋭意研究を重ねた結果、テトラヒドロ
ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピ
ロリジン骨格を有する化合物群がその要件を満たすこと
を見出し、本発明を完成した。

【００１１】本発明によれば、下記化６で表されるテト
ラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−
３′−ピロリジン類及びその生理的に許容される塩類が
提供される。

【００１２】

【化６】

【００１３】〔式中、Ｒ¹ は、水素原子，低級アルキル
基，非置換若しくは置換アリール（低級）アルキル基，
非置換若しくは置換アリール基又は下記化７

【００１４】

【化７】

【００１５】〔式中、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は、同一又は異なっ
て、それぞれ水素原子，ハロゲン原子，トリフルオロメ
チル基，低級アルキル基，低級アルコキシ基，アシル
基，ニトロ基，アミノ基，低級アルキルアミノ基又はジ
（低級アルキル）アミノ基を意味し、Ｕは酸素原子，イ
オウ原子又は式：−ＮＲ⁶−（ここに、Ｒ⁶ は水素原子
又は低級アルキル基を意味する）で表される基を意味
し、Ｖは低級アルキレン基を意味する。〕で表される基
を意味し、

【００１６】Ｒ² 及びＲ³ は、同一又は異なって、それ
ぞれ水素原子，ハロゲン原子，低級アルキル基，低級ア
ルコキシ基，アシル基，ニトロ基，アミノ基，低級アル
キルアミノ基，ジ（低級アルキル）アミノ基，アリール
基又は低級アルキル，低級アルコキシ若しくはアシルで
置換されたアリール基を意味する。但し、Ｒ² 及びＲ³
の一方が水素原子で、他方が水素原子，ハロゲン原子又
は低級アルキル基のとき、Ｒ¹ はベンゼン環がハロゲ
ン，トリフルオロメチル，低級アルキル，低級アルコキ
シ及びニトロから選ばれる１〜２個の原子又は基で置換
されていてもよいベンジル基ではない。〕

【００１７】本発明はまた、前記化６においてＲ¹ が非
置換又は置換アリール基以外の原子又は基である化合物
及びその関連化合物の中間体として有用な下記化８で表
される化合物を提供するものである。

【００１８】

【化８】

【００１９】（式中、Ｒ² 及びＲ³ は前掲に同じものを
意味し、Ｒ⁹ はカルボキシル基の保護基を意味し、Ｘは
ハロゲン原子を意味する。）

【００２０】前記化６で表される化合物の生理的に許容
される塩類としては、ナトリウム，カリウム，アンモニ
ウム塩等の無機塩基との塩類及びイソプロピルアミン，
ジエチルアミン，エタノールアミン，トリエタノールア
ミン，ピペリジン，リジンとの塩等の有機塩基との塩類
が挙げられる。

【００２１】化６で表される化合物及びその塩は水和物
又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの
水和物，溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。

【００２２】前記化６の化合物は、少なくとも１個の不
斉炭素原子（ピロリジン環３′位のスピロ炭素原子）を
有するので、数種の立体異性体が存在しうる。これらの
立体異性体，それらの混合物及びラセミ体は本発明の化
合物に包含される。

【００２３】本明細書における用語を以下に説明する。
「低級」とは、特に断らない限り、１〜６個の炭素原子
を意味する。低級アルキル基，低級アルコキシ基，アシ
ル基及び低級アルキレン基は、直鎖状又は分枝鎖状のい
ずれでもよい。

【００２４】「ハロゲン原子」とは、フッ素，塩素，臭
素，ヨウ素を意味する。「低級アルキル基」の具体例と
しては、メチル，エチル，プロピル，イソプロピルが挙
げられる。「低級アルコキシ基」の具体例としては、メ
トキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシが挙げ
られる。「アシル基」とは、炭素原子数１〜６個の脂肪
族カルボン酸残基を意味し、例えばホルミル，アセチ
ル，プロピオニルが挙げられる。「低級アルキルアミノ
基」の具体例としては、メチルアミノ，エチルアミノ，
プロピルアミノが挙げられる。「ジ（低級アルキル）ア
ミノ基」の具体例としては、ジメチルアミノ，メチルエ
チルアミノ，メチルプロピルアミノが挙げられる。「低
級アルキレン基」の具体例としては、メチレン，エチレ
ン，メチルメチレン，トリメチレンが挙げられる。

【００２５】「アリール基」の具体例としては、フェニ
ル，ナフチルが挙げられる。「置換アリール（低級）ア
ルキル基」とは、低級アルキル基の水素原子１個が「置
換アリール基」で置換されたものを意味し、ここに「置
換アリール基」とは、ハロゲン原子，トリフルオロメチ
ル基，低級アルキル基，低級アルコキシ基，アシル基，
ニトロ基，アミノ基，低級アルキルアミノ基及びジ（低
級アルキル）アミノ基から選ばれる１〜２個の原子又は
基で置換されているアリール基を意味する。「非置換若
しくは置換アリール（低級）アルキル基」の具体例とし
ては、ベンジル，フェネチル，２−ブロモベンジル，２
−クロロベンジル，２−フルオロベンジル，３−ブロモ
ベンジル，３−クロロベンジル，３−フルオロベンジ
ル，４−ブロモベンジル，４−クロロベンジル，４−フ
ルオロベンジル，４−ヨードベンジル，４−ブロモ−３
−クロロベンジル，４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル，４−クロロ−２−フルオロベンジル，２，４−ジク
ロロベンジル，３，４−ジクロロベンジル，３，５−ジ
クロロベンジル，２，４−ジブロモベンジル，３，４−
ジブロモベンジル，３，５−ジブロモベンジル，２，４
−ジフルオロベンジル，２−フルオロ−４−ヨードベン
ジル，４−トリフルオロメチルベンジル，４−メチルベ
ンジル，４−メトキシベンジル，３，４−ジメトキシベ
ンジル，２，４−ジメトキシベンジル，４−アミノベン
ジル，４−ニトロベンジルが挙げられる。「非置換若し
くは置換アリール基」の具体例としては、フェニル，４
−メチルフェニル，４−メトキシフェニルが挙げられ
る。

【００２６】前記化７で表される基の具体例としては、
（ベンゾチアゾール−２−イル）メチル，（５−若しく
は６−ブロモベンゾチアゾール−２−イル）メチル，
（５−若しくは６−クロロベンゾチアゾール−２−イ
ル）メチル，（５−若しくは６−フルオロベンゾチアゾ
ール−２−イル）メチル，（５−若しくは６−トリフル
オロメチルベンゾチアゾール−２−イル）メチル，（ベ
ンゾオキサゾール−２−イル）メチル，（５−クロロベ
ンゾオキサゾール−２−イル）メチル，（５−トリフル
オロメチルベンゾオキサゾール−２−イル）メチル，
（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）メチルが
挙げられる。

【００２７】前記化８においてＲ⁹ で表される「カルボ
キシル基の保護基」とは、ペプチド合成の分野で常用さ
れる加水分解あるいは加水素分解により脱離しうる保護
基を意味し、前者の例としてはメチル，エチル，プロピ
ルのような低級アルキル基が、後者の例としてはベンジ
ル，４−メトキシベンジル，４−ニトロベンジルが挙げ
られる。

【００２８】本発明の化合物は、例えば以下の方法によ
り製造することができる。製法（ａ） ―― 前記化６においてＲ¹ が非置換又は置換アリール基以外
の原子又は基である化合物は、前記化８の化合物と下記
化９

【００２９】

【化９】Ｈ₂Ｎ−Ｒ^1a

【００３０】（式中、Ｒ^1aは非置換又は置換アリール基
以外の前掲Ｒ¹ に同じものを意味する。）で表される化
合物とを反応させることにより製造することができる。

【００３１】前記化８で表される化合物と化９で表され
る化合物との反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶
媒中で行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等
に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼ
ン，トルエンのような芳香族炭化水素類、ジクロロメタ
ン，クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テト
ラヒドロフラン，ジオキサンのようなエーテル類、ジメ
チルホルムアミド等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞ
れ単独で、あるいは２種以上混合して用いられる。本反
応は塩基の存在下に行うことが好ましく、塩基の具体例
としては、トリエチルアミン，トリブチルアミン，ジイ
ソプロピルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，ピリ
ジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンのような有機塩基及び
炭酸アルカリ（例えば炭酸ナトリウム，炭酸カリウ
ム），重炭酸アルカリ（例えば重炭酸ナトリウム，重炭
酸カリウム）のような無機塩基が挙げられるが、化９の
化合物の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は用い
る原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃ない
し約100 ℃、好ましくは約25℃ないし約70℃である。ま
た、化９の化合物は酸付加塩の形で使用し、反応系中で
遊離塩基を生成させてもよい。

【００３２】前記化９で表される化合物は市販されてい
るか、あるいは自体公知の方法により製造することがで
きる。前記化８で表される化合物は新規物質で、例えば
下記化１０で示される方法により製造することができ
る。

【００３３】

【化１０】

【００３４】（式中、Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁹ 及びＸは前掲に
同じものを意味し、Ｒ¹⁰は tert-ブチル基又は加水素分
解により脱離しうる基を意味し、Ｙはハロゲン原子を意
味する。但し、Ｒ⁹ が加水素分解により脱離しうる保護
基であるとき、Ｒ¹⁰は tert-ブチル基を意味する。）

【００３５】前記化１０の各工程について以下に詳述す
る。 （工程１）―― 式（Ｉ）の化合物は、例えばJ. Med. Chem., 21, 962
〜964 (1978)に記載の方法に従って製造することができ
る。

【００３６】式（Ｉ）の化合物と式（II）の化合物との
反応は通常、塩基の存在下、適当な溶媒中で行われる。
溶媒の具体例としては、シクロヘキサン，ベンゼン，ト
ルエン，キシレン，テトラヒドロフラン，ジオキサン，
メタノール，エタノール，イソプロピルアルコール，ピ
リジン，ジメチルホルムアミド等が挙げられる。塩基の
具体例としては、アルカリ金属（例えばリチウム，ナト
リウム，カリウム），アルカリ金属の水素化物（例えば
水素化ナトリウム），水酸化アルカリ（例えば水酸化ナ
トリウム，水酸化カリウム），炭酸アルカリ（例えば炭
酸ナトリウム，炭酸カリウム），重炭酸アルカリ（例え
ば重炭酸ナトリウム，重炭酸カリウム），アルカリ金属
アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド，ナトリウ
ムエトキシド，カリウム tert-ブトキシド）等が挙げら
れる。反応温度は通常、約−10℃ないし約150 ℃であ
る。

【００３７】（工程２）―― 式（III）においてＲ¹⁰で表される「加水素分解により
脱離しうる基」とは、ベンジル，４−ニトロベンジル，
４−メトキシベンジルのような接触還元により容易に脱
離しうる基を意味する。

【００３８】式（III）の化合物のＲ¹⁰が tert-ブチル
基であるときは、ジクロロメタン，クロロホルムのよう
な適当な溶媒中、トリフルオロ酢酸で処理することによ
り式（IV）の化合物を得ることができる。反応温度は通
常、室温ないし約50℃である。

【００３９】式（III）の化合物のＲ¹⁰が加水素分解に
より脱離しうる基であるときは、適当な溶媒中でラネー
ニッケル，パラジウム−炭素等の触媒を用いて、水素と
反応させることにより式（IV）の化合物を得ることがで
きる。使用する溶媒の具体例としては、水，メタノー
ル，エタノール，酢酸，ジオキサン，テトラヒドロフラ
ンが挙げられる。反応温度は通常、約25℃ないし約80℃
であり、常圧又は加圧下に行われる。

【００４０】（工程３）―― 式（IV）の化合物又はそのカルボキシル基における反応
性誘導体とアンモニアとを、通常のアミド化反応条件下
に反応させることにより式（Ｖ）の化合物を得ることが
できる。

【００４１】式（IV）の化合物のカルボキシル基におけ
る反応性誘導体としては、酸クロリド，活性エステル
（例えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル，Ｎ−
ヒドロキシフタルイミドエステル）等が挙げられる。式
（IV）の化合物自体を用いる場合には、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド，１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩，Ｎ，Ｎ′−カル
ボニルジイミダゾールのような縮合剤の存在下に反応さ
せることができる。本反応は通常、適当な溶媒中で行わ
れ、溶媒の具体例としては、ベンゼン，トルエン，ジク
ロロメタン，クロロホルム，テトラヒドロフラン，ジオ
キサン，アセトニトリル，ジメチルホルムアミド等が挙
げられる。反応温度は通常、約０℃ないし約150 ℃であ
る。

【００４２】（工程４）―― 工程３で得られた式（Ｖ）の化合物を塩基の存在下に閉
環させることにより式（VI）の化合物を得ることができ
る。本反応は、後記製法（ｂ）と同様の塩基及び溶媒を
用いて行うことができる。反応温度は通常、約−20℃な
いし約60℃である。

【００４３】（工程５）―― 工程４で得られた式（VI）の化合物と、式：ＣＸ₃ＣＯ
Ｚ（ここに、Ｘは前掲に同じものを意味し、Ｚは塩素，
臭素のようなハロゲン原子を意味する）で表されるトリ
ハロゲノ酢酸ハライド又は式：（ＣＸ₃ＣＯ)₂Ｏ（ここ
に、Ｘは前掲に同じものを意味する）で表されるトリハ
ロゲノ酢酸無水物とを、無溶媒下又は溶媒中で反応させ
ることにより、化８で表される化合物を得ることができ
る。溶媒としては、例えばジクロロメタン，クロロホル
ム，ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサ
ンが挙げられる。本反応は、塩基の存在下に行ってもよ
く、塩基の具体例としては、トリエチルアミン，ピリジ
ン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンのような有機塩基、炭酸
ナトリウム，炭酸カリウム，重炭酸ナトリウム，重炭酸
カリウムのような無機塩基が挙げられる。反応温度は通
常、約25℃ないし約150 ℃である。

【００４４】製法（ｂ）―― 前記化６で表される本発明の化合物は、下記化１１

【００４５】

【化１１】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ 及びＲ⁹ は前掲に同じものを
意味する。）で表される化合物を塩基の存在下に閉環さ
せることにより製造することができる。

【００４６】本閉環反応は通常、適当な溶媒中で行われ
る。溶媒の具体例としては、ベンゼン，トルエンのよう
な芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル，テトラヒドロ
フラン，ジオキサンのようなエーテル類、ジメチルホル
ムアミドが挙げられる。本反応に使用する塩基の具体例
としては、アルカリ金属（例えばリチウム，ナトリウ
ム，カリウム），アルカリ土類金属（例えばカルシウ
ム），アルカリ金属の水素化物（例えば水素化ナトリウ
ム），アルカリ土類金属の水素化物（例えば水素化カル
シウム），水酸化アルカリ（例えば水酸化ナトリウム，
水酸化カリウム），炭酸アルカリ（例えば炭酸ナトリウ
ム，炭酸カリウム），重炭酸アルカリ（例えば重炭酸ナ
トリウム，重炭酸カリウム），アルカリ金属アルコキシ
ド（例えばナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシ
ド，カリウム tert-ブトキシド），有機リチウム化合物
〔例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド，リ
チウムジイソプロピルアミド，ブチルリチウム〕，有機
酸塩（例えば酢酸ナトリウム），有機塩基（例えばトリ
エチルアミン，ピリジン，ルチジン，１，８−ジアザビ
シクロ〔５．４．０〕ウンデカン）が挙げられる。反応
温度は通常、約−78℃ないし約40℃である。

【００４７】前記化１１で示される化合物は新規物質
で、例えば下記化１２で示される方法により製造するこ
とができる。

【００４８】

【化１２】

【００４９】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰
は前掲に同じものを意味し、Ｒ¹¹は tert-ブチル基又は
加水素分解により脱離しうる基を意味する。但し、Ｒ⁹
が加水素分解により脱離しうる保護基であるとき、Ｒ¹⁰
及びＲ¹¹は共に tert-ブチル基を意味する。）

【００５０】前記化１２の各工程について以下に説明す
る。

【００５１】（工程１）―― 式（VII）の化合物は、例えばHeterocycles, 23, 875
〜880 (1985)，J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1985, 1
098 〜1100に記載の方法又は参考例３０に記載の方法に
従って製造することができる。

【００５２】式（VII）の化合物と、式：Ｗ−ＣＨ（Ｃ
ＯＯＲ⁹)₂ （式中、Ｒ⁹ は前掲に同じものを意味し、Ｗ
はハロゲン原子を意味する）で表されるモノハロゲノマ
ロン酸ジエステル誘導体とを適当な溶媒中、塩基の存在
下に反応させることにより式（VIII）の化合物を得るこ
とができる。溶媒の具体例としては、ベンゼン，トルエ
ン，テトラヒドロフラン，ジオキサン，アセトン，メチ
ルエチルケトン，ジメチルホルムアミドが挙げられる。
塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム，炭酸カリウ
ム，重炭酸ナトリウム，重炭酸カリウム等の無機塩基が
挙げられる。本反応では、トリス（３，６−ジオキサヘ
プチル）アミン（ＴＤＡ−１）のような相間移動触媒を
用いることにより、収率を向上させることができる。反
応温度は通常、約40℃ないし約120 ℃である。

【００５３】（工程２）―― 式（VIII）の化合物を前記化１０における工程２と同様
にして処理することにより、式（IX）の化合物に変換す
ることができる。

【００５４】（工程３）―― 式（IX）の化合物と後記化１５で表される化合物とを後
記製法（ｃ）と同様の方法で反応させることにより式
（Ｘ）の化合物を得ることができる。本工程は不活性雰
囲気中で行うのが好ましい。

【００５５】（工程４）―― 式（Ｘ）の化合物と、前記化１０における式（II）の化
合物とを、化１０の工程１と同様に反応させることによ
り式（XI）の化合物を得ることができる。本工程は不活
性雰囲気中で行うのが好ましい。

【００５６】（工程５）―― 式（XI）の化合物を、前記化１０における工程２と同様
に処理することにより式（XII）の化合物に変換するこ
とができる。

【００５７】（工程６）―― 式（XII）の化合物又はそのカルボキシル基における反
応性誘導体とアンモニアとを、前記化１０における工程
３と同様に反応させることにより、前記化１１で表され
る化合物を得ることができる。

【００５８】前記化１２の式（Ｘ）においてＲ¹ が非置
換又は置換アリール基以外の原子又は基である化合物は
また、下記化１３で示される方法によっても製造するこ
とができる。

【００５９】

【化１３】

【００６０】（式中、Ｒ^1a，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁹ 及びＸは
前掲に同じものを意味する。）

【００６１】工程１は、前記化１０における工程５と同
様にして行うことができる。工程２は、製法（ａ）と同
様にして行うことができるが、不活性雰囲気中で行うの
が好ましい。

【００６２】製法（ｃ）―― 前記化６で表される本発明の化合物はまた、下記化１４

【００６３】

【化１４】

【００６４】（式中、Ｒ² ，Ｒ³ 及びＲ⁹ は前掲に同じ
ものを意味する。）で表される化合物又はそのカルボキ
シル基における反応性誘導体と、下記化１５

【００６５】

【化１５】Ｈ₂Ｎ−Ｒ¹ ( 式中、Ｒ¹ は前掲に同じものを意味する。）で表され
る化合物とを反応させることによっても製造することが
できる。

【００６６】前記化１４で表される化合物のカルボキシ
ル基における反応性誘導体としては、活性エステル，酸
無水物，酸ハライド( 特に酸クロリド) 等を挙げること
ができる。活性エステルの具体例としては、４−ニトロ
フェニルエステル，２，４，５−トリクロロフェニルエ
ステル，ペンタクロロフェニルエステル，シアノメチル
エステル，Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル，Ｎ
−ヒドロキシフタルイミドエステル，Ｎ−ヒドロキシ−
５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドエステ
ル，Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル，８−ヒドロキ
シキノリンエステル，２−ヒドロキシフェニルエステ
ル，２−ヒドロキシ−４，５−ジクロロフェニルエステ
ル，２−ヒドロキシピリジンエステル，２−ピリジルチ
オールエステルが挙げられる。酸無水物としては、対称
酸無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の
具体例としてはクロル炭酸エチル，クロル炭酸イソブチ
ルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水
物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキル
エステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのよう
なクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ
吉草酸，ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水
物が挙げられる。

【００６７】化１４で表される化合物自体を用いる場合
には、ジシクロヘキシルカルボジイミド，１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩，Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール，Ｎ，Ｎ′
−カルボニルジコハク酸イミド，１−エトキシカルボニ
ル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンのような
縮合剤の存在下に反応させることができる。縮合剤とし
てジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩を用いる場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド，
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール，３−ヒドロキシ−
４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾト
リアジン，Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３
−ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。

【００６８】化１４で表される化合物又はそのカルボキ
シル基における反応性誘導体と、化１５で表される化合
物との反応は通常、適当な溶媒中で行われる。使用する
溶媒は、反応に悪影響を及ぼさないものが用いられ、例
えばベンゼン，トルエンのような芳香族炭化水素類、ジ
クロロメタン，クロロホルムのようなハロゲン化炭化水
素類、テトラヒドロフラン，ジオキサンのようなエーテ
ル類、ジメチルホルムアミドが挙げられ、これらの溶媒
はそれぞれ単独で、あるいは２種以上混合して用いられ
る。本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基
の具体例としては、重炭酸ナトリウム，重炭酸カリウム
のような重炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム，炭酸カリウ
ムのような炭酸アルカリあるいはトリエチルアミン，ト
リブチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，Ｎ−メ
チルモルホリン，ピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
のような有機塩基が挙げられるが、化１５の化合物の過
剰量で兼ねることもできる。反応温度は用いる原料化合
物の種類等により異なるが、通常約０℃ないし約100
℃、好ましくは約25℃ないし約70℃である。また、化１
５の化合物は酸付加塩の形で使用し、反応系中で遊離塩
基を生成させてもよい。

【００６９】化１４で表される化合物は新規物質で、例
えば下記化１６で示される方法により製造することがで
きる。

【００７０】

【化１６】

【００７１】（式中、Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁹ ，Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹及
びＹは前掲に同じものを意味する。）

【００７２】工程１，工程２，工程３及び工程４は、そ
れぞれ前記化１０の工程１，工程２，工程３及び工程４
と同様にして行うことができる。工程５は、化１０の工
程２と同様にして行うことができる。

【００７３】製法（ｄ）―― 前記化６において、Ｒ¹ が化７で表される基である化合
物はまた、下記化１７

【００７４】

【化１７】

【００７５】（式中、Ｒ² ，Ｒ³ 及びＶは前掲に同じも
のを意味する。）で表される化合物又はそのカルボキシ
ル基における反応性誘導体と、下記化１８

【００７６】

【化１８】

【００７７】（式中、Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ 及びＵは前掲に同じも
のを意味する。）で表される化合物とを反応させること
によっても製造することができる。

【００７８】化１７で表される化合物のカルボキシル基
における反応性誘導体の具体例としては、製法（ｃ）で
挙げたものをそのまま挙げることができる。本製法は、
アミド化反応と閉環反応の２段階より成り、第一段階の
アミド化反応は、製法（ｃ）と同様にして行うことがで
きる。アミド化反応終了後、生成物を単離することな
く、反応温度を約80℃ないし約100 ℃に上昇させること
により閉環反応を完結させることができる。

【００７９】前記化１７で表される化合物は新規物質
で、例えば前記製法（ａ）と同様の方法で製造すること
ができる。すなわち、前記化８で表される化合物と、
式：Ｈ₂Ｎ−Ｖ−ＣＯＯＲ¹²（式中、Ｖは前掲に同じも
のを意味し、Ｒ¹²は tert-ブチル基又は加水素分解によ
り脱離しうる基を意味する）で表される化合物とを反応
させ、次いで生成物の種類に応じて、トリフルオロ酢酸
で処理するか、あるいは接触還元することにより、化１
７で表される化合物に変換することができる。

【００８０】前記各製法によって得られる生成物は、ク
ロマトグラフィー，再結晶，再沈澱等の常法によって単
離・精製することができる。

【００８１】製法（ａ），（ｂ），（ｃ）及び（ｄ）に
よって得られる生成物がその構造中にニトロ基を有する
ときは、常法に従って還元することにより、対応するア
ミン誘導体に変換することができる。例えば、接触還元
により好適に行われる。

【００８２】生成物が前記化６においてＲ² 及びＲ³ が
共に水素原子である化合物の場合には、塩化アルミニウ
ムの存在下にカルボン酸ハライド又はカルボン酸無水物
と反応させることにより、Ｒ² 又はＲ³ がアシル基であ
る対応する化合物に変換することができる。本反応は、
ジクロロメタン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタ
ンのような溶媒中、約−20℃ないし約100 ℃で好適に行
われる。

【００８３】前記化６においてＲ² 及びＲ³ が共に水素
原子である化合物はまた、ハロゲン（例えば塩素，臭
素），塩化スルフリルのようなハロゲン化試薬と反応さ
せることにより、Ｒ² 又は／及びＲ³ がハロゲン原子で
ある対応する化合物に変換することができる。本反応は
二硫化炭素，ジクロロメタン，クロロホルム，１，２−
ジクロロエタン，ジメチルホルムアミドのような溶媒
中、約−20℃ないし約100℃で好適に行われる。本反応
は、塩化アルミニウムの存在下に行ってもよい。

【００８４】前記化８においてＲ² 及びＲ³ が水素原子
である化合物を上記アシル化又はハロゲン化反応に付す
ことによって製造される、化８においてＲ² 及びＲ³ の
一方がアシル基又はハロゲン原子で、他方が水素原子で
ある化合物を製法（ａ）における出発物質として使用す
ると、上述のように化６においてＲ² 及びＲ³ が水素原
子である化合物をアシル化又はハロゲン化することによ
って得られる化６の化合物とは異なる位置にアシル基又
はハロゲン原子が導入された化６の化合物を得ることが
できる。

【００８５】なお、化８においてＲ² 及びＲ³ が水素原
子である化合物のハロゲン化は後記実施例２及び３に示
すように常法に従って行うことができる。

【００８６】前記化６で表される本発明の化合物は、無
機又は有機塩基類と処理することにより生理的に許容さ
れる塩類に導くことができる。無機及び有機塩基の具体
例としては、アルカリ金属（例えばナトリウム，カリウ
ム）の水酸化物，炭酸塩又は重炭酸塩，水酸化アンモニ
ウム，イソプロピルアミン，ジエチルアミン，エタノー
ルアミン，ピペリジン，リジン等が挙げられる。塩類の
形成は常法に従って行われ、例えば水，低級アルコール
（例えばメタノール，エタノール，イソプロピルアルコ
ール），酢酸エチル，アセトニトリル，ジオキサン，ト
ルエン又はこれらの混液中、０〜25℃で化６の化合物と
適当な塩基を接触させることにより行われる。

【００８７】前記化８で表される化合物はまた、化６で
表される化合物の関連化合物の中間体としても有用であ
る。

【００８８】例えば、化８において、Ｒ² 及びＲ³ の一
方が水素原子で、他方が水素原子又はハロゲン原子であ
る化合物と、ベンゼン環がハロゲン，トリフルオロメチ
ル，低級アルキル，低級アルコキシ及びニトロから選ば
れる１〜２個の原子又は基で置換されていてもよいベン
ジルアミン類と反応させることにより、下記化１９で表
される化合物を得ることができる。

【００８９】

【化１９】

【００９０】（式中、Ｒ^2a及びＲ^3aの一方は水素原子を
意味し、他方は水素原子又はハロゲン原子を意味し、Ｒ
⁷ 及びＲ⁸ は、同一又は異なって、それぞれ水素原子，
ハロゲン原子，トリフルオロメチル基，低級アルキル
基，低級アルコキシ基又はニトロ基を意味する。)

【００９１】前記化６で表される化合物及び化１９で表
される化合物並びにその生理的に許容される塩類は、優
れたアルドースリダクターゼ阻害作用を有し、毒性も低
いので、糖尿病性合併症治療薬として、各種の糖尿病性
合併症（白内障，網膜症，角膜症，神経障害，腎症な
ど）の治療及び予防に使用することができる。

【００９２】化６で表される化合物及びその生理的に許
容される塩類（以下、本発明の化合物と称することもあ
る）の投与経路としては、経口投与，非経口投与，直腸
内投与あるいは局所投与のいずれでもよいが、経口投
与，局所投与が好ましい。本発明の化合物の投与量は、
投与方法，患者の症状・年齢等により異なるが、通常0.
01〜20mg/kg/日、好ましくは0.05〜10mg/kg/日である。

【００９３】本発明の化合物は通常、製剤用担体と混合
して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体として
は、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と
反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳
糖，ブドウ糖，マンニット，デキストリン，デンプン，
白糖，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム，合成ケイ酸
アルミニウム，結晶セルロース，カルボキシメチルセル
ロースナトリウム，ヒドロキシプロピルデンプン，カル
ボキシメチルセルロースカルシウム，イオン交換樹脂，
メチルセルロース，ゼラチン，アラビアゴム，ヒドロキ
シプロピルセルロース，低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリ
ビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，軽質無水ケ
イ酸，ステアリン酸マグネシウム，タルク，カルボキシ
ビニルポリマー，酸化チタン，ソルビタン脂肪酸エステ
ル，ラウリル硫酸ナトリウム，グリセリン，脂肪酸グリ
セリンエステル，精製ラノリン，グリセロゼラチン，ポ
リソルベート，マクロゴール，植物油，ロウ，流動パラ
フィン，白色ワセリン，非イオン界面活性剤，プロピレ
ングリコール，水等が挙げられる。

【００９４】剤型としては、錠剤，カプセル剤，顆粒
剤，散剤，シロップ剤，懸濁剤，坐剤，軟膏，ゲル剤，
貼付剤，注射剤，点眼剤等が挙げられる。これらの製剤
は常法に従って調製される。なお液体製剤にあっては、
用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であ
ってもよい。また錠剤，顆粒剤は周知の方法でコーティ
ングしてもよい。

【００９５】これらの製剤は、本発明の化合物を0.01％
以上、好ましくは0.05〜70％の割合で含有することがで
きる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分、例
えば経口血糖降下剤を含有していてもよい。

【００９６】本発明の化合物を有効成分とする糖尿病性
合併症治療薬は、インスリンあるいはグリクラジド，グ
リベンクラミド，トルブタミド，アセトヘキサミド，グ
リミジンナトリウムのような経口血糖降下剤と併用する
こともできる。

【００９７】

【作用】本発明の化合物及び化１９で表される化合物の
作用の特徴について説明するために、以下に本発明の代
表的化合物，化１９で表される化合物の代表例及び公知
のアルドースリダクターゼ阻害剤についての試験結果を
示す。

【００９８】対照化合物として次の化合物を使用した。

【００９９】化合物Ａ：エパルレスタット（化学名が
（Ｅ，Ｅ）−５−（２−メチル−３−フェニル−２−プ
ロペニリデン）−４−オキソ−２−チオキソ−３−チア
ゾリジン酢酸であるアルドースリダクターゼ阻害剤）
〔例えばMerck Index, 第11版, 3556 (1989) 参照〕

【０１００】化合物Ｂ：（±）−ソルビニール（化学名
が６−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ〔４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４，４′−イミダゾリジン〕−２′，
５′−ジオンであるアルドースリダクターゼ阻害剤）
〔例えばMerck Index, 第11版, 8679 (1989) 参照〕

【０１０１】試験例１―― アルドースリダクターゼ阻
害作用（in vitro）―― 本試験は、S.ハイマン及びJ.H.キノシタの方法〔J. Bio
l. Chem., 240, 877〜882 (1965)〕に準拠した。

【０１０２】（粗酵素液の調製）―― ブタ眼球（東京芝浦臓器株式会社より購入）より摘出し
た水晶体を５mMリン酸緩衝液（pH 7.4、２mMメルカプト
エタノール含有）でホモジナイズした後、10,200×ｇで
10分間遠心分離した。次いで、その上清に固形硫安を加
えて塩析して40％〜６０％飽和硫安分画を分離し、この
分画を10mMリン酸緩衝液（pH 7.4、１mMメルカプトエタ
ノール含有）に溶解して粗酵素液とした。なお、下記酵
素活性測定系において１分間あたり１μmoleのＮＡＤＰ
Ｈ（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン
酸）を酸化する酵素活性を１単位（Ｕ）とした。

【０１０３】（酵素活性測定法）―― 100 mMリン酸緩衝液（pH 6.5），0.20mM ＮＡＤＰＨ，
1.5 mM D,L−グリセルアルデヒド，0.4 Ｍ硫酸リチウ
ム，諸種濃度の試験化合物及び7.0 mU/ml の粗酵素液か
ら成る反応液（いずれも反応液中の最終濃度）を37℃で
インキュベートして、その340 nmにおける吸光度を分光
光度計（日立150-20）で測定し、インキュベーション開
始１分後から１分間の吸光度の減少から酵素活性を求め
た。50％阻害濃度（ＩＣ₅₀）で表した試験化合物のアル
ドースリダクターゼ阻害作用を表１に示す。

【０１０４】

【表１】 1) 実施例１３の化合物を意味する。 2) 参考例６の化合物を意味する（以下同じ）。

【０１０５】表１から明らかなように、試験した本発明
の化合物及びその関連化合物は、（±）−ソルビニール
（化合物Ｂ）よりも著しく強いアルドースリダクターゼ
阻害作用を示し、また大部分の化合物はエパルレスタッ
ト（化合物Ａ）と同等乃至より強いアルドースリダクタ
ーゼ阻害作用を示した。

【０１０６】試験例２―― ソルビトール蓄積抑制作用
（in vivo）―― １群４匹のウイスター系雄性ラット（体重200 〜250
ｇ）の尾静脈に、生理的食塩液に溶解したストレプトゾ
トシン（40mg／kg）を投与して糖尿病を誘発した。

【０１０７】１週間後より１日１回５日間にわたり、0.
5 ％トラガント溶液に懸濁した所定用量の試験化合物を
経口投与した。最終投与４時間後に座骨神経を摘出し、
そのソルビトール含量を、ヒツジ肝臓ソルビトールデヒ
ドロゲナーゼ及びＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌ
クレオチド）を用いるR.S.クレメンツらの酵素蛍光法
〔Science, 166, 1007〜1008 (1969)〕で測定した。試
験化合物の糖尿病ラットにおけるソルビトール蓄積抑制
作用を表２に示す。なお、ソルビトール蓄積抑制作用は
下記式により算出した。

【０１０８】

【数１】抑制率（％）＝（Ｓ−Ｔ）／（Ｓ−Ｎ）×100

【０１０９】Ｓ：ストレプトゾトシン糖尿病ラット対照
群の座骨神経中ソルビトール含量、 Ｔ：試験化合物投与ストレプトゾトシン糖尿病ラットの
座骨神経中ソルビトール含量、 Ｎ：正常ラット（ストレプトゾトシン無処置で試験化合
物非投与ラット）の座骨神経中ソルビトール含量。

【０１１０】

【表２】

【０１１１】

【実施例】以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更
に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定さ
れるものではない。なお、化合物の同定は元素分析値，
マス・スペクトル，ＩＲスペクトル，ＮＭＲスペクトル
等により行った。

【０１１２】参考例１―― ２−（ピロール−１−イル）マロン酸ジベンジルエステ
ルの製造：

【０１１３】２−（ピロール−１−イル）マロン酸ジエ
チルエステル75.7ｇのベンジルアルコール200 ml溶液に
チタン酸テトラエチル3.0 ｇを加え、110 ℃で15時間攪
拌した。ベンジルアルコールを減圧留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン−
酢酸エチル（10：１）で溶出・精製した後、酢酸エチル
−n-ヘキサンから再結晶して目的物102.5 ｇ（87.3％）
を無色結晶として得た。融点48.5〜４９℃

【０１１４】参考例２―― ２−ベンジルオキシカルボニルメチル−２−（ピロール
−１−イル）マロン酸ジエチルエステルの製造：

【０１１５】２−（ピロール−１−イル）マロン酸ジエ
チルエステル53.0ｇの無水ジメチルホルムアミド300 ml
溶液に、氷冷撹拌下、水素化ナトリウム（63％）10.0ｇ
を徐々に加えた後、室温で30分間撹拌し、次いでブロモ
酢酸ベンジル70.1ｇを加え15時間撹拌した。反応液を水
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン−酢
酸エチル（10：１）で溶出・精製して目的物80.0ｇ（収
率91.0％）を無色油状物として得た。

【０１１６】参考例３―― ２−カルボキシメチル−２−（ピロール−１−イル）マ
ロン酸ジエチルエステルの製造：

【０１１７】２−ベンジルオキシカルボニルメチル−２
−（ピロール−１−イル）マロン酸ジエチルエステル8
0.0ｇのジオキサン150 ml溶液に10％パラジウム−炭素5
00 mgを加え、40℃で接触水素化した。触媒を濾去した
後、濾液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル−n-ヘキサン
から再結晶して目的物48.7ｇ（収率80.2％）を無色結晶
として得た。融点９３〜９４℃

【０１１８】参考例４―― ２−カルバモイルメチル−２−（ピロール−１−イル）
マロン酸ジエチルエステルの製造：

【０１１９】ジクロロメタン200 ml中、２−カルボキシ
メチル−２−（ピロール−１−イル）マロン酸ジエチル
エステル36.0ｇ，Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド16.1ｇ
及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩29.2ｇの混合物を、室温で１時間
撹拌した。次いで7.8 ％アンモニアのアセトニトリル溶
液110 mlを加え１時間撹拌したのち室温で減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチルに溶解し、５％塩酸、次いで飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶
媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル−n-ヘキサンから再
結晶して目的物29.0ｇ（収率80.8％）を無色結晶として
得た。融点９４〜９５℃

【０１２０】参考例５―― ２−エトキシカルボニル−２−（ピロール−１−イル）
コハク酸イミドの製造：

【０１２１】２−カルバモイルメチル−２−（ピロール
−１−イル）マロン酸ジエチルエステル29.0ｇの無水ジ
メチルホルムアミド30ml溶液に、氷冷撹拌下、水素化ナ
トリウム（63％）4.3 ｇを徐々に加えた後、同温度で１
時間撹拌した。反応液を５％塩酸−氷水中に注ぎ、酢酸
エチル200 mlで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を減
圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、n-ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出・
精製して目的物23.0ｇ（収率94.7％）を無色油状物とし
て得た。

【０１２２】実施例１―― ２−エトキシカルボニル−２−（２−トリクロロアセチ
ルピロール−１−イル）コハク酸イミド・１／２ジメチ
ルホルムアミドの製造：

【０１２３】２−エトキシカルボニル−２−（ピロール
−１−イル）コハク酸イミド18.0ｇのクロロホルム40ml
溶液にトリクロロアセチルクロリド42.0ｇを加え、67時
間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られる暗褐色
油状物を酢酸エチル300 mlに溶解した。この溶液を10％
炭酸ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、n-ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶出・精製し
て無色油状物を得た。この粗製物にジメチルホルムアミ
ド５mlを加えて結晶化し、次いでこれを酢酸エチル−n-
ヘキサンから再結晶して目的物28.5ｇ（収率89.3％）を
無色結晶として得た。融点９４〜９７℃

【０１２４】実施例２―― ２−（４−クロロ−２−トリクロロアセチルピロール−
１−イル）−２−エトキシカルボニルコハク酸イミドの
製造：

【０１２５】２−エトキシカルボニル−２−（２−トリ
クロロアセチルピロール−１−イル）コハク酸イミド6.
0 ｇのクロロホルム50ml溶液に、氷冷攪拌下、塩化スル
フリル4.8 ｇのクロロホルム５ml溶液を滴下し、同温度
で30分間撹拌した。反応液を水中に注ぎ、クロロホルム
で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、n-ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で
溶出・精製した後、酢酸エチル−n-ヘキサンから再結晶
して目的物2.5 ｇ（収率41.7％）を無色結晶として得
た。融点１８２〜１８５℃

【０１２６】実施例３―― ２−（４−ブロモ−２−トリクロロアセチルピロール−
１−イル）−２−エトキシカルボニルコハク酸イミドの
製造：

【０１２７】２−エトキシカルボニル−２−（２−トリ
クロロアセチルピロール−１−イル）コハク酸イミド6.
0 ｇのクロロホルム30ml溶液に、氷冷攪拌下、臭素6.9
ｇのクロロホルム18ml溶液を滴下した後、同温度で30分
間撹拌した。反応液を重炭酸ナトリウム水溶液中に注
ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（2000：１）で溶出・精製した後、酢酸エチル−
n-ヘキサンから再結晶して目的物2.4 ｇ（収率36.4％）
を無色結晶として得た。融点１９６〜１９８℃

【０１２８】実施例４―― ２−（４−アセチル−２−トリクロロアセチルピロール
−１−イル）−２−エトキシカルボニルコハク酸イミド
の製造：

【０１２９】２−エトキシカルボニル−２−（２−トリ
クロロアセチルピロール−１−イル）コハク酸イミド3.
0 ｇの１，２−ジクロロエタン50ml溶液に、室温撹拌
下、無水塩化アルミニウム4.0 ｇを加え、次いで塩化ア
セチル3.0 ｇを加えた。室温で30分間撹拌した後、反応
液を氷水中に注ぎ、析出結晶を濾取した。結晶をアセト
ニトリルから再結晶して目的物2.5 ｇ（収率83.3％）を
無色結晶として得た。融点２４３〜２４６℃（分解）

【０１３０】参考例６―― ２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−〔１,
２, ３, ４−テトラヒドロピロロ〔１, ２−ａ〕ピラジ
ン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−１, ２′，３,
５′−テトラオンの製造：

【０１３１】無水ジメチルホルムアミド150 ml中、2 −
エトキシカルボニル−2 −（２−トリクロロアセチルピ
ロール−１−イル）コハク酸イミド14.8ｇ，４−ブロモ
−２−フルオロベンジルアミン塩酸塩10.2ｇ及びトリエ
チルアミン9.0 ｇ（12.3ml）の混合物を室温で20時間撹
拌した。反応液を５％塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムで溶出・精製した後、酢酸エチル−n-
ヘキサンから再結晶して目的物6.5 ｇ（収率43.6％）を
無色結晶として得た。融点１９２〜１９３℃

【０１３２】ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，200M
Hz）：δ3.56（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ₂ ＣＯ−），5.00（d
d，２Ｈ，Ｊ＝21.0Hz，15.0Hz，−ＣＨ₂ −Ａｒ），6.52
（dd，１Ｈ，Ｊ＝4.0 Hz，2.8 Hz，ピロール−Ｈ），7.
12（dd，１Ｈ，Ｊ＝3.8 Hz，1.4 Hz，ピロール−Ｈ），
7.14（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝8.2 Hz，Ａｒ−Ｈ），7.36（dd，
１Ｈ，Ｊ＝8.4 Hz，2.0 Hz，Ａｒ−Ｈ），7.54（dd，１
Ｈ，Ｊ＝9.8 Hz，2.0Hz，Ａｒ−Ｈ），7.72（dd，１
Ｈ，Ｊ＝2.6 Hz，1.6 Hz，ピロール−Ｈ），12.18 （s
，１Ｈ，ＮＨ）

【０１３３】ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，cm^-1）：3230，
3120，1785，1720，1700，1650，1330，1320．

【０１３４】参考例７―― ２−（２−クロロベンジル）−〔１，２，３，４−テト
ラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−
３′−ピロリジン〕−１，２′３，５′−テトラオンの
製造：

【０１３５】無水ジメチルホルムアミド15ml中、２−エ
トキシカルボニル−２−（２−トリクロロアセチルピロ
ール−１−イル）コハク酸イミド2.4 ｇ，２−クロロベ
ンジルアミン1.1 ｇ及びトリエチルアミン1.3 ｇ（1.8
ml）の混合物を室温で20時間撹拌した。反応液を５％塩
酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・
精製した後、酢酸エチル−n-ヘキサンから再結晶して目
的物0.96ｇ（収率45.7％）を無色結晶として得た。融点
１５６〜１５８℃

【０１３６】参考例８〜２１―― 参考例７における２−クロロベンジルアミンの代わり
に、対応するアミンを用い、参考例７と同様に反応・処
理し、生成物を酢酸エチル−n-ヘキサンから再結晶して
下記化２０で表される表３の化合物を無色結晶として得
た。

【０１３７】表３のＲ¹ の表記において、記載の簡略化
のために略号を使用している。Phはフェニル基を意味
し、例えばCH₂-Ph-2-F は２−フルオロベンジル基であ
り、CH₂-Ph-2,4-F₂ は２，４−ジフルオロベンジル基で
ある。

【０１３８】

【化２０】

【０１３９】

【表３】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 参考例 Ｒ¹ 融点（℃） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ８ CH₂-Ph 157 〜159 ９ CH₂-Ph-2-F 166 〜168 １０ CH₂-Ph-3-Cl 161 〜163 １１ CH₂-Ph-4-F 189 〜190 １２ CH₂-Ph-4-Cl 195 〜198 １３ CH₂-Ph-4-Br 158 〜160 １４ CH₂-Ph-4-CF₃ 182 〜183.5 １５ CH₂-Ph-2,4-F₂ 221.5 〜223 １６ CH₂-Ph-4-CH₃ 154 〜158 １７ CH₂-Ph-4-OCH₃ 184 〜185 １８ CH₂-Ph-3,4-(OCH₃)₂ 191 〜193 １９ CH₂-Ph-2,4-(OCH₃)₂ 166 〜168 ２０ CH₂-Ph-4-NO₂ 211.5〜213(分解) ２１ CH₂-Ph-3,4-Cl₂ 221 〜223 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０１４０】参考例２２―― ２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−クロ
ロ−〔１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１, ２−
ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−１,
２′，３，５′−テトラオンの製造：

【０１４１】無水ジメチルホルムアミド30ml中、２−
（４−クロロ−２−トリクロロアセチルピロール−１−
イル）−２−エトキシカルボニルコハク酸イミド2.1
ｇ，４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン塩酸塩1.
5 ｇ及びトリエチルアミン1.9 ｇ（2.6 ml）の混合物を
室温で20時間撹拌した。反応液を参考例７と同様に処理
した後、生成物を酢酸エチル−n-ヘキサンから再結晶し
て目的物1.2 ｇ（収率52.2％）を無色結晶として得た。
融点２２７〜２２９℃

【０１４２】参考例２３―― ７−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−〔１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２
−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−
１，２′，３，５′−テトラオンの製造：

【０１４３】無水ジメチルホルムアミド30ml中、２−
（４−ブロモ−２−トリクロロアセチルピロール−１−
イル）−２−エトキシカルボニルコハク酸イミド2.1
ｇ，４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン塩酸塩1.
3 ｇ及びトリエチルアミン1.6 ｇ（2.2 ml）の混合物を
室温で20時間撹拌した。反応液を参考例７と同様に処理
した後、生成物を酢酸エチル−n-ヘキサンから再結晶し
て目的物1.2 ｇ（収率52.2％）を無色結晶として得た。
融点１１２〜１１４℃

【０１４４】実施例５―― ７−アセチル−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−〔１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２
−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−
１，２′，３，５′−テトラオンの製造：

【０１４５】無水ジメチルホルムアミド40ml中、２−
（４−アセチル−２−トリクロロアセチルピロール−１
−イル）−２−エトキシカルボニルコハク酸イミド1.9
ｇ，４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン塩酸塩1.
6 ｇ及びトリエチルアミン1.6ｇ（2.2 ml）の混合物を
室温で20時間撹拌した。反応液を５％塩酸中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製した後、酢
酸エチル−n-ヘキサンから再結晶して目的物0.3 ｇ（収
率12.3％）を無色結晶として得た。融点２８９〜２９１
℃（分解）

【０１４６】実施例６―― 〔１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕
ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−１，
２′，３，５′−テトラオンの製造：

【０１４７】参考例７における２−クロロベンジルアミ
ンの代わりにアンモニアを用い、参考例７と同様に反応
・処理した後、生成物をアセトニトリルから再結晶して
目的物を得た。融点２５７〜２５９℃

【０１４８】実施例７―― ２−フェネチル−〔１，２，３，４−テトラヒドロピロ
ロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリ
ジン〕−１，２′，３，５′−テトラオンの製造：

【０１４９】参考例７における２−クロロベンジルアミ
ンの代わりにフェネチルアミンを用い、参考例７と同様
に反応・処理して目的物を得た。融点１５５〜１５７℃

【０１５０】参考例２４―― ２−（２−トリクロロアセチルピロール−１−イル）マ
ロン酸ジベンジルエステルの製造：

【０１５１】２−（ピロール−１−イル）マロン酸ジベ
ンジルエステル100.0 ｇのクロロホルム100 ml溶液にト
リクロロアセチルクロリド161.4 ｇを加え、15時間加熱
還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶
解、10％炭酸ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留
去し、残渣を酢酸エチル−n-ヘキサンから再結晶して目
的物146.4 ｇ（収率89.0％）を無色結晶として得た。融
点７４〜７６℃

【０１５２】参考例２５―― ２−（３，４−ジクロロベンジル）−１，３−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕
ピラジン−４−カルボン酸ベンジルエステルの製造：

【０１５３】窒素気流下、無水ジメチルホルムアミド70
ml中、２−（２−トリクロロアセチルピロール−１−イ
ル）マロン酸ジベンジルエステル30.0ｇ，３，４−ジク
ロロベンジルアミン11.7ｇ及びトリエチルアミン18.4ｇ
（25.0ml）の混合物を70℃で２時間攪拌した。冷後、反
応液を５％塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、n-ヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶出・精製し
た後、酢酸エチル−n-ヘキサンから再結晶して目的物1
6.0ｇ（収率59.5％）を無色結晶として得た。融点１０
４〜１０６℃

【０１５４】参考例２６―― ４−ベンジルオキシカルボニル−２−（３，４−ジクロ
ロベンジル）−１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−酢酸 t
ert-ブチルエステルの製造：

【０１５５】２−（３，４−ジクロロベンジル）−１，
３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ
〔１，２−ａ〕ピラジン−４−カルボン酸ベンジルエス
テル9.4 ｇを無水ジメチルホルムアミド40mlに溶解し、
窒素気流中、氷冷撹拌下に水素化ナトリウム（63％）0.
7 ｇを徐々に加え、室温で１時間撹拌した後、ブロモ酢
酸 tert-ブチル4.3 ｇを加え15時間撹拌した。反応液を
水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン−酢酸エチ
ル（20：1 ）で溶出・精製した後、酢酸エチル−n-ヘキ
サンから再結晶して目的物9.2 ｇ（収率78.0％）を無色
結晶として得た。融点８６〜８８℃

【０１５６】参考例２７―― ４−ベンジルオキシカルボニル−２−（３，４−ジクロ
ロベンジル）−１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−酢酸の
製造：

【０１５７】ジクロロメタン50ml中、４−ベンジルオキ
シカルボニル−２−（３，４−ジクロロベンジル）−
１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロ
ロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−酢酸 tert-ブチルエス
テル4.5 ｇとトリフルオロ酢酸17.8ｇ（12ml）の混合物
を３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ムで溶出・精製して目的物3.7 ｇ（収率91.4％）を得
た。

【０１５８】参考例２８―― ４−カルバモイルメチル−２−（３，４−ジクロロベン
ジル）−１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−カルボン酸ベ
ンジルエステルの製造：

【０１５９】ジクロロメタン40ml中、４−ベンジルオキ
シカルボニル−２−（３，４−ジクロロベンジル）−
１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロ
ロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−酢酸1.6 ｇ，Ｎ−ヒド
ロキシコハク酸イミド0.4 ｇ及び１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩0.7
ｇの混合物を室温で１時間撹拌した後、これに7.8 ％ア
ンモニアのアセトニトリル溶液５mlを加え室温で１時間
撹拌した。反応液を５％塩酸中に注ぎ、ジクロロメタン
で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減
圧留去し、残渣を酢酸エチル−n-ヘキサンから再結晶し
て目的物1.2 ｇ（収率75.0％）を無色結晶として得た。
融点１３４〜１３６℃

【０１６０】参考例２９―― ４−カルバモイルメチル−２−メチル−１，３−ジオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２−
ａ〕ピラジン−４−カルボン酸ベンジルエステルの製
造：

【０１６１】参考例２５における３，４−ジクロロベン
ジルアミンの代わりにメチルアミンのトルエン溶液を用
い、室温で１時間、次いで70℃で２時間攪拌した後、参
考例２５と同様に処理して、２−メチル−１，３−ジオ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２−
ａ〕ピラジン−４−カルボン酸ベンジルエステルを得
た。次いで、この化合物を用い、順次参考例２６，２７
及び２８と同様に反応・処理して目的物を得た。融点１
３２〜１３４℃（酢酸エチル−n-ヘキサンから再結晶)

【０１６２】実施例８―― ２−メチル−〔１, ２, ３, ４−テトラヒドロピロロ
〔１, ２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジ
ン〕−１, ２′，３, ５′−テトラオンの製造：

【０１６３】４−カルバモイルメチル−２−メチル−
１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロ
ロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−カルボン酸ベンジルエ
ステル1.7 ｇの無水ジメチルホルムアミド10ml溶液を−
20℃に冷却し攪拌下、水素化ナトリウム（63％）0.4 ｇ
を加えた。同温度で15分間撹拌した後、反応液を５％塩
酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール（500 ：１）で溶出・精製した後、アセトニトリル
から再結晶して目的物0.25ｇ（収率20.8％）を無色結晶
として得た。融点２８５〜２８７℃

【０１６４】参考例３０―― ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステルの製造：

【０１６５】ピロール−２−カルボン酸32.0ｇとトリエ
チルアミン110.0 ｇ（150 ml）のアセトニトリル200 ml
溶液に、加熱還流撹拌下、ベンジルブロミド138.6 ｇを
徐々に滴下した後、24時間加熱還流した。反応液を減圧
濃縮し、残渣を酢酸エチル300 mlに溶解、水洗し無水硫
酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を
酢酸エチル−n-ヘキサンから再結晶して目的物37.5ｇ
（収率64.7％）を無色結晶として得た。

【０１６６】参考例３１―― ２−（２−ベンジルオキシカルボニルピロール−１−イ
ル）マロン酸ジエチルエステルの製造：

【０１６７】無水ジメチルホルムアミド180 ml中、ピロ
ール−２−カルボン酸ベンジルエステル47.0ｇと無水炭
酸カリウム64.6ｇの混合物を70℃で１時間撹拌した後、
トリス（３，６−ジオキサヘプチル）アミン３mlを加え
10分間撹拌し、次いでブロモマロン酸ジエチルエステル
112 ｇの無水ジメチルホルムアミド50ml溶液を５時間に
わたって滴下した。冷後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製して
目的物43.8ｇ（収率52.2％）を無色油状物として得た。

【０１６８】参考例３２―― ２−（２−ベンジルオキシカルボニルピロール−１−イ
ル）−２−エトキシカルボニルコハク酸４−tert-ブチ
ル１−エチルエステルの製造：

【０１６９】２−（２−ベンジルオキシカルボニルピロ
ール−１−イル）マロン酸ジエチルエステル46.0ｇの無
水ジメチルホルムアミド100 ml溶液に、室温撹拌下、水
素化ナトリウム（63％）5.4 ｇを徐々に加えた後、同温
度で１時間撹拌した。次いでブロモ酢酸 tert-ブチル3
0.0ｇを加え、室温で15時間撹拌した。反応液を氷水中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン−酢酸
エチル（10：１）で溶出・精製して目的物60.0ｇ（収率
定量的）を無色油状物として得た。

【０１７０】参考例３３―― ２−（２−ベンジルオキシカルボニルピロール−１−イ
ル）−２−エトキシカルボニルコハク酸１−エチルエス
テルの製造：

【０１７１】ジクロロメタン200 ml中、２−（２−ベン
ジルオキシカルボニルピロール−１−イル）−２−エト
キシカルボニルコハク酸４−tert-ブチル１−エチルエ
ステル60.0ｇとトリフルオロ酢酸145.0 ｇ(98.0 ml）の
混合物を１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣
をアセトニトリルから再結晶して目的物44.0ｇ（収率8
3.2％）を無色結晶として得た。融点１４５〜１４６℃

【０１７２】参考例３４―― ２−（２−ベンジルオキシカルボニルピロール−１−イ
ル）−２−カルバモイルメチルマロン酸ジエチルエステ
ルの製造：

【０１７３】ジクロロメタン200 ml中、２−（２−ベン
ジルオキシカルボニルピロール−１−イル）−２−エト
キシカルボニルコハク酸１−エチルエステル44.0ｇ，Ｎ
−ヒドロキシコハク酸イミド14.6ｇ及び１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩28.6ｇの混合物を室温で１時間撹拌した後、７％アン
モニアのアセトニトリル溶液80.4mlを加え、更に１時間
撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル500
mlに溶解、５％塩酸で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール（1000：１）で溶出・精製した後、酢酸エチル−n-
ヘキサンから再結晶して目的物28.0ｇ（収率63.8％）を
無色結晶として得た。融点１０２〜１０３℃

【０１７４】参考例３５―― ２−（２−ベンジルオキシカルボニルピロール−１−イ
ル）−２−エトキシカルボニルコハク酸イミドの製造：

【０１７５】２−（２−ベンジルオキシカルボニルピロ
ール−１−イル）−２−カルバモイルメチルマロン酸ジ
エチルエステル28.0ｇの無水ジメチルホルムアミド70ml
溶液に、氷水冷攪拌下、水素化ナトリウム（60％）2.8
ｇを徐々に加え、同温度で15分間、10〜20℃で20分間撹
拌した後、濃塩酸10mlと氷水の混液中に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（100
0：１）で溶出・精製した後、酢酸エチル−n-ヘキサン
から再結晶して目的物12.0ｇ（収率48.2％）を無色結晶
として得た。融点１５５〜１５７℃

【０１７６】参考例３６―― ２−（２−カルボキシピロール−１−イル）−２−エト
キシカルボニルコハク酸イミドの製造：

【０１７７】２−（２−ベンジルオキシカルボニルピロ
ール−１−イル）−２−エトキシカルボニルコハク酸イ
ミド12.0ｇのジオキサン120 ml溶液に10％パラジウム−
炭素0.3 ｇを加え、30〜40℃で接触水素化した。触媒を
濾去した後、濾液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル−n-
ヘキサンから再結晶して目的物8.0 ｇ（収率87.9％）を
無色結晶として得た。融点１７５〜１７６℃（分解）

【０１７８】実施例９―― ２−フェニル−〔１，２，３，４−テトラヒドロピロロ
〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジ
ン〕−１，２′，３，５′−テトラオンの製造：

【０１７９】２−（２−カルボキシピロール−１−イ
ル）−２−エトキシカルボニルコハク酸イミド1.5 ｇ，
アニリン0.6 ｇ及び１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩1.4 ｇのジクロロ
メタン50ml溶液を室温で１時間撹拌した後、トリエチル
アミン1.6 ｇ（2.2 ml）を加え、更に20時間撹拌した。
反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−メタノール（1000：１）で溶出・精製した後、酢酸エ
チル−n-ヘキサンから再結晶して目的物0.35ｇ（収率2
0.6％）を無色結晶として得た。融点２３１〜２３８℃
（分解）

【０１８０】参考例３７―― ２−ベンジルオキシカルボニルメチル−〔１，２，３，
４−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−
スピロ−３′−ピロリジン〕−１，２′，３，５′−テ
トラオンの製造：

【０１８１】２−エトキシカルボニル−２−（２−トリ
クロロアセチルピロール−１−イル）コハク酸イミド1
5.0ｇ，グリシンベンジルエステルｐ−トルエンスルホ
ン酸塩16.5ｇ及びトリエチルアミン14.8ｇ（20.4ml）の
無水ジメチルホルムアミド150ml溶液を室温で24時間撹
拌した。反応液を氷冷下希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶
媒を減圧留去し、残渣をダイヤイオンＣＨＰ−２０Ｐ
（商標）（ハイポーラスポリスチレン樹脂、三菱化成
製）を用いた中圧カラムクロマトグラフィーに付し、ア
セトニトリル／水の濃度勾配で溶出・精製して目的物6.
03ｇ（収率39.0％）を無色油状物として得た。

【０１８２】参考例３８―― ２−カルボキシメチル−〔１，２，３，４−テトラヒド
ロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−
ピロリジン〕−１，２′，３，５′−テトラオンの製
造：

【０１８３】２−ベンジルオキシカルボニルメチル−
〔１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕
ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−１，
２′，３，５′−テトラオン6.03ｇのジオキサン400 ml
溶液に10％パラジウム−炭素200 mgを加え、40℃で接触
水素化した。触媒を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、残
渣をダイヤイオンＣＨＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムク
ロマトグラフィーに付し、６〜８％アセトニトリルで溶
出・精製した後、酢酸エチル−n-ヘキサンから結晶化し
て目的物2.90ｇ（収率63.0％）を無色結晶として得た。
融点９６〜９８℃。

【０１８４】実施例１０―― ２−（５−クロロベンゾチアゾール−２−イル）メチル
−〔１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２−
ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−１，
２′，３，５′−テトラオンの製造：

【０１８５】２−カルボキシメチル−〔１，２，３，４
−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−ス
ピロ−３′−ピロリジン〕−１，２′，３，５′−テト
ラオン580 mgのジオキサン30ml溶液に、オキサリルクロ
リド１mlを加え、50℃で24時間撹拌した。反応液を減圧
濃縮し、残渣をジオキサン15mlに溶解した。この溶液を
４−クロロ−２−アミノチオフェノール塩酸塩390 mgの
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン10ml溶液中に室温で滴下した
後、ジオキサンを減圧留去し、次いで100 ℃で２時間撹
拌した。冷後、反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶
媒を減圧留去し、残渣をダイヤイオンＣＨＰ−２０Ｐを
用いた中圧カラムクロマトグラフィーに付し、43〜48％
アセトニトリルで溶出・精製した後、酢酸エチルから再
結晶して目的物340 mg（収率41.0％）を無色結晶として
得た。融点２５３〜２５８℃

【０１８６】実施例１１―― ２−（ベンゾチアゾール−２−イル）メチル−〔１，
２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジ
ン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−１，２′，３，
５′−テトラオンの製造：

【０１８７】２−カルボキシメチル−〔１，２，３，４
−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−ス
ピロ−３′−ピロリジン〕−１，２′，３，５′−テト
ラオン200 mgと２−アミノチオフェノール80mgを用い
て、実施例５と同様に反応・処理した。酢酸エチル抽出
液を減圧濃縮し、残渣をダイヤイオンＣＨＰ−２０Ｐを
用いた中圧カラムクロマトグラフィーに付し、45〜48％
アセトニトリルで溶出・精製した後、酢酸エチル−n-ヘ
キサンから結晶化して目的物70mg（収率29.0％）を無色
結晶として得た。融点２５１〜２５４℃

【０１８８】実施例１２―― ２−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−
イル）メチル−〔１，２，３，４−テトラヒドロピロロ
〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジ
ン〕−１，２′，３，５′−テトラオンの製造：

【０１８９】２−カルボキシメチル−〔１，２，３，４
−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−ス
ピロ−３′−ピロリジン〕−１，２′，３，５′−テト
ラオン480 mgと４−トリフルオロメチル−２−アミノチ
オフェノール塩酸塩370 mgを用いて、実施例１０と同様
に反応・処理した。酢酸エチル抽出液を減圧濃縮し、残
渣をダイヤイオンＣＨＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムク
ロマトグラフィーに付し、49〜52％アセトニトリルで溶
出・精製した後、酢酸エチル−n-ヘキサンから再結晶し
て目的物150 mg（収率21.0％）を無色結晶として得た。
融点１１６〜１２０℃

【０１９０】実施例１３―― ６，７−ジブロモ−２−（４−ブロモ−２−フルオロベ
ンジル）−〔１，２，３，４−テトラヒドロピロロ
〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジ
ン〕−１，２′，３，５′−テトラオンの製造：

【０１９１】２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−〔１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２
−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−
１，２′，３，５′−テトラオン0.9 ｇのクロロホルム
350 ml溶液に、室温撹拌下、無水塩化アルミニウム1.4
ｇを加えた後、臭素0.68ｇのクロロホルム７ml溶液を滴
下した。50℃で15時間撹拌した後、反応液を氷水中に注
ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をダイヤイオ
ンＣＨＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグラフィ
ーに付し、61％アセトニトリルで溶出・精製した後、酢
酸エチル−n-ヘキサンから再結晶して６−ブロモ−２−
（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−〔１，２，
３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−
４−スピロ−３′−ピロリジン〕−１，２′，３，５′
−テトラオン0.34ｇ（収率30.9％）を無色結晶として得
た。融点２０９〜２１１℃（分解）

【０１９２】次いで、64％アセトニトリルで溶出する画
分を集めて減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル−n-ヘキサン
から再結晶して、目的物0.26ｇ（収率21.7％）を無色結
晶として得た。融点２５１〜２５３℃

【０１９３】実施例１４―― ２−（４−アミノベンジル）−〔１, ２, ３, ４−テト
ラヒドロピロロ〔１,２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−
３′−ピロリジン〕−１, ２′，３, ５′−テトラオン
の製造：

【０１９４】２−（４−ニトロベンジル）−〔１, ２,
３, ４−テトラヒドロピロロ〔１,２−ａ〕ピラジン−
４−スピロ−３′−ピロリジン〕−１, ２′，３, ５′
−テトラオン0.8 ｇのジオキサン50ml溶液に10％パラジ
ウム−炭素0.2 ｇを加え、30〜40℃で接触水素化した。
触媒を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、残渣をアセトニ
トリルから再結晶して目的物0.4 ｇ（収率54.8％）を無
色結晶として得た。融点２０７〜２０８℃

【０１９５】

【発明の効果】以上説明したように、化６で表される本
発明の化合物は、強力なアルドースリダクターゼ阻害作
用を有し、かつ毒性も低いので、糖尿病性合併症治療薬
として、糖尿病性の白内障，網膜症，角膜症，神経障
害，腎症のような糖尿病性合併症の予防並びに治療に使
用することができる。また、化８で表される化合物は化
６で表される化合物及びその関連化合物の中間体として
有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小野 善幸 京都府京都市西京区樫原石畑町14−10 (56)参考文献 特開 平２−164880（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−226983（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 487/20 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記化１で表されるテトラヒドロピロロ
   〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジ
   ン類及びその生理的に許容される塩類。 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は、水素原子，低級アルキル基，非置換若
   しくは置換アリール（低級）アルキル基，非置換若しく
   は置換アリール基又は下記化２ 【化２】 〔式中、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は、同一又は異なって、それぞれ
   水素原子，ハロゲン原子，トリフルオロメチル基，低級
   アルキル基，低級アルコキシ基，アシル基，ニトロ基，
   アミノ基，低級アルキルアミノ基又はジ（低級アルキ
   ル）アミノ基を意味し、Ｕは酸素原子，イオウ原子又は
   式：−ＮＲ⁶−（ここに、Ｒ⁶ は水素原子又は低級アル
   キル基を意味する）で表される基を意味し、Ｖは低級ア
   ルキレン基を意味する。〕で表される基を意味し、Ｒ²
   及びＲ³ は、同一又は異なって、それぞれ水素原子，ハ
   ロゲン原子，低級アルキル基，低級アルコキシ基，アシ
   ル基，ニトロ基，アミノ基，低級アルキルアミノ基，ジ
   （低級アルキル）アミノ基，アリール基又は低級アルキ
   ル，低級アルコキシ若しくはアシルで置換されたアリー
   ル基を意味する。但し、Ｒ² 及びＲ³の一方が水素原子
   で、他方が水素原子，ハロゲン原子又は低級アルキル基
   のとき、Ｒ¹ はベンゼン環がハロゲン，トリフルオロメ
   チル，低級アルキル，低級アルコキシ及びニトロから選
   ばれる１〜２個の原子又は基で置換されていてもよいベ
   ンジル基ではない。〕
2. 【請求項２】 下記化３で表されるピロール誘導体。 【化３】 （式中、Ｒ² 及びＲ³ は請求項１の定義と同じものを意
   味し、Ｒ⁹ はカルボキシル基の保護基を意味し、Ｘはハ
   ロゲン原子を意味する。）