CN105377891A

CN105377891A - Vegf拮抗剂在治疗儿童患者的脉络膜视网膜新生血管和通透性疾病中的应用

Info

Publication number: CN105377891A
Application number: CN201480039606.4A
Authority: CN
Inventors: S·阿克赛诺夫; G·布莱恩
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2013-07-11
Filing date: 2014-07-09
Publication date: 2016-03-02
Also published as: US20180194835A1; AU2017203923B2; CA2917807A1; JP2016528202A; EP3019526A1; US20160168240A1; MX2016000384A; RU2016104397A3; BR112016000177A2; RU2016104397A; KR20160029794A; AU2017203923A1; AU2014288837A1; WO2015004616A1; RU2676274C2

Abstract

本发明涉及VEGF拮抗剂在治疗儿童脉络膜视网膜新生血管或通透性疾病中的应用。特别地，本发明提供VEGF拮抗剂，用于治疗患有CNV或ME的儿童的方法，其中所述方法包括向儿童眼部施用VEGF拮抗剂，所述拮抗剂要么不进入体循环要么从体循环中迅速清除。所述VEGF拮抗剂可玻璃体内施用如通过注射，或局部施用如采用滴眼剂形式。本发明还提供VEGF拮抗剂在制造治疗患有脉络膜视网膜新生血管或通透性疾病的儿童的药物中的应用。

Description

VEGF拮抗剂在治疗儿童患者的脉络膜视网膜新生血管和通透性疾病中的应用

技术领域

本发明涉及治疗儿童视网膜疾病的领域。

背景技术

源于脉络膜(视网膜与巩膜之间的眼血管层)并进入视网膜下色素上皮或视网膜下空间的新血管的生长称为“脉络膜新生血管”(CNV)。儿童的CNV可能有多种病因。例如，CNV可能是炎性过程导致，这些炎性过程可能由传染剂引发。示例是(假定的)眼组织胞浆菌病或弓形体病、风疹视网膜病、结节病、犬弓蛔虫、伏格特-小柳-原田三氏综合征和慢性葡萄膜炎的继发性CNV。其他CNV病因包括创伤性脉络膜破裂。CNV还见于通常与遗传性基因缺陷相关的视网膜营养不良。示例是贝斯特氏病、北卡罗来纳黄斑营养不良、斯特格病和无脉络膜症的继发性CNV。也观察到儿童CNV继发于高度近视、血管样条纹和脉络膜骨瘤，这与在成人中类似但更罕见。儿童CNV还可与视神经头玻璃疣、视神经缺损、以及视神经凹陷和牵牛花综合征相关。一些病例中，儿童CNV的基本病因未知，因此称为特发性CNV。

成人CNV的标准治疗包括激光光凝治疗(LPT)、维替泊芬光动力学治疗(vPDT)和黄斑下手术。也有药理学治疗的选择。例如，VEGF拮抗剂如哌加他尼(、雷珠单抗和贝伐单抗已经被用于治疗成人CNV。

关于哌加他尼、雷珠单抗或贝伐单抗标签外使用的报道大多是轶事报告(anecdotalreport)(Kohly等.(2011)CanJOphthalmol46(1):46-50)。例如，两剂哌加他尼使得患有渗出性视网膜病4期的2岁男孩在治疗后在3周内视网膜几乎完全复位(Ciulla等.(2009)CurrOpinOphthalmol20(3):166-74)。雷珠单抗被施用于患有圆锥形角膜、Bruch膜视盘黄斑间破裂、眼弓蛔虫病和贝斯特氏病的继发性CNV的儿童。贝伐单抗用于治疗患有继发于以下疾病的CNV的儿童：渗出性视网膜病、近视、脉络膜骨瘤、钝器暴力外伤导致的视网膜感觉层脱离、贝斯特氏病、小凹卵黄状病变(foveolarvitelliformlesion)、脉络膜破裂、弓形体病和黄斑囊样水肿。一些情况中，使用贝伐单抗与曲安奈德和/或LPT或vPDT的联合治疗。

通常难以预测成功用于成人的药物会在儿童群体尤其是幼儿(0-12岁)中表现如何。用抗体VEGF拮抗剂治疗儿童CNV时，在迄今为止报告的病例中没有观察到不良事件。然而，由于雷珠单抗和贝伐单抗通常在玻璃体内施用，担忧少量抗体VEGF拮抗剂可能进入脑部，可能干扰儿童正常脑发育(Sivaprasad等.(2008)BrJOphthalmol.92:451-54)。还对治疗儿童时抗体VEGF拮抗剂的全身性暴露提出潜在担忧(Lyall等.(2010)Eye24:1730-31)。

另外，玻璃体内施用对年龄较小的儿童(小于6岁)具有挑战性，因为其通常需要全身麻醉，这伴随额外风险因素。

CNV继发于缓慢发展疾病如贝斯特氏病、渗出性视网膜病或高度近视时，及早开始治疗可能有利于防止和延迟视网膜永久损伤并因而可防止或至少显著延迟视力丧失。类似考虑适用于具有其他病因的CNV，因为即使视敏度的暂时下降也能影响儿童正常发育。

导致黄斑水肿(ME)的血管渗漏能引起不可逆结构损伤和永久性失明。在诸如人工晶状体黄斑囊样水肿(CME)、葡萄膜炎诱导性CME、创伤、镰状红细胞性视网膜病变等病症中观察到ME。先天性眼疾如渗出性视网膜病还能增加在生命早期发展ME的风险。玻璃体内VEGF拮抗剂包括贝伐单抗辅助用于控制儿童渗出性视网膜病中的标签外使用已有报道(Kaul等.(2010)IndianJOphthalmol.58(1):76–78,Cakir等.(2008)JAAPOS12(3):309-11)。

对于治疗儿童ME，没有建立治疗标准。用于ME的典型治疗选择包括局部非甾体抗炎药(NSAID’s)、局部类固醇、巩膜下或玻璃体内类固醇治疗、激光光凝法和激光疗法与抗炎疗法的组合。

因此，本发明的一个目的是提供进一步且改善的儿童视网膜疾病治疗，解决对于用抗体VEGF拮抗剂治疗儿童的至少一些现有顾虑。本发明特定涉及更适合儿童患者的新颖治疗和治疗安排，如通过注射更小剂量的VEGF拮抗剂和/或需要更少次的VEGF拮抗剂注射。

发明内容

本发明涉及VEGF拮抗剂在治疗儿童脉络膜视网膜新生血管或通透性疾病中的应用。本发明特定提供VEGF拮抗剂，用于治疗患有CNV或ME的儿童的方法，其中所述方法包括向儿童眼部施用VEGF拮抗剂，所述拮抗剂要么不进入体循环要么从体循环中迅速清除。所述VEGF拮抗剂可玻璃体内施用如通过注射，或局部施用如采用滴眼剂形式。本发明还提供VEGF拮抗剂在制造治疗患有脉络膜视网膜新生血管或通透性疾病的儿童的药物中的应用。

VEGF拮抗剂

VEGF是经充分鉴定的刺激血管生成的信号蛋白。2种抗体VEGF拮抗剂已被批准用于人类使用，即雷珠单抗和贝伐单抗。雷珠单抗和贝伐单抗在治疗成人中包括多种病因的CNV在内的眼病方面显示巨大的潜力。先前已经报道了雷珠单抗或贝伐单抗在儿童中的标签外使用(参见例如Kohly等.(2011)CanJOphthalmol46(1):46-50)。

尽管雷珠单抗和贝伐单抗从眼到血流的清除率类似，雷珠单抗从体循环中迅速排出，而贝伐单抗保留并能抑制全身VEGF水平达数周。更具体地，雷珠单抗具有约2小时的较短全身半衰期，而贝伐单抗具有约20天的全身半衰期。在发育态生物体如儿童中，这种长时间全身VEGF抑制可能对正常发育产生不需要的副作用。

因此，一方面，本发明涉及VEGF拮抗剂在治疗儿童脉络膜视网膜新生血管或通透性疾病中的应用，其中所述VEGF拮抗剂要么不进入儿童体循环要么从体循环中快速清除。根据本发明，当VEGF拮抗剂的全身半衰期为7天-约1小时时，VEGF拮抗剂的清除会是足够迅速的。优选地，本发明VEGF拮抗剂的全身半衰期小于7天，更优选小于1天，最优选小于3小时。优选的抗体VEGF拮抗剂是雷珠单抗。

或者，所述VEGF拮抗剂是非抗体VEGF拮抗剂。非抗体拮抗剂包括例如免疫粘附素。一种这类具有VEGF拮抗活性的免疫粘附素是阿柏西普，其近期被批准用于人类使用且称为VEGF-trap(Holash等.(2002)PNASUSA99:11393-98；Riely&Miller(2007)ClinCancerRes13:4623-7s)。阿柏西普的全身半衰期为约5-6天且是本发明所用的优选非抗体VEGF拮抗剂。阿柏西普是重组人可溶性VEGF受体融合蛋白，由融合人IgG1Fc部分的人VEGF受体1和2胞外结构域部分组成。其是蛋白分子量为97千道尔顿(kDa)的二聚糖蛋白且包含构成额外15％的总分子量的糖基化，产生115kDa的总分子量。通过在重组CHOK1细胞中表达，其方便地生成为糖蛋白。各单体能具有以下氨基酸序列(SEQIDNO:1)：

SDTGRPFVEMYSEIPEIIHMTEGRELVIPCRVTSPNITVTLKKFPLDTLIPDGKRIIWDSRKGFIISNATYKEIGLLTCEATVNGHLYKTNYLTHRQTNTIIDVVLSPSHGIELSVGEKLVLNCTARTELNVGIDFNWEYPSSKHQHKKLVNRDLKTQSGSEMKKFLSTLTIDGVTRSDQGLYTCAASSGLMTKKNSTFVRVHEKDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG

且二硫桥能在各单体内残基30-79、124-185、246-306和352-410之间形成，以及单体间残基211-211和214-214之间形成。

目前处于临床前开发阶段的另一非抗体VEGF拮抗剂免疫粘附素是重组人可溶性VEGF受体融合蛋白，与VEGF-trap类似，含分别来自VEGFR2/KDR的胞外配体结合域3和4以及来自VEGFR1/Flt-1的结构域2；这些结构域融合人IgGFc蛋白片段(Li等.(2011)MolecularVision17:797-803)。该拮抗剂结合亚型VEGF-A、VEGF-B和VEGF-C。所述分子用2种不同生产工艺制备，获得最终蛋白上不同的糖基化型。这2种糖型称为KH902(康柏西普)和KH906。所述融合蛋白能具有以下氨基酸序列(SEQIDNO:2)：

MVSYWDTGVLLCALLSCLLLTGSSSGGRPFVEMYSEIPEIIHMTEGRELVIPCRVTSPNITVTLKKFPLDTLIPDGKRIIWDSRKGFIISNATYKEIGLLTCEATVNGHLYKTNYLTHRQTNTIIDVVLSPSHGIELSVGEKLVLNCTARTELNVGIDFNWEYPSSKHQHKKLVNRDLKTQSGSEMKKFLSTLTIDGVTRSDQGLYTCAASSGLMTKKNSTFVRVHEKPFVAFGSGMESLVEATVGERVRLPAKYLGYPPPEIKWYKNGIPLESNHTIKAGHVLTIMEVSERDTGNYTVILTNPISKEKQSHVVSLVVYVPPGPGDKTHTCPLCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKATPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

且与VEGF-trap类似，可作为二聚体存在。该融合蛋白和相关分子的进一步表征参见EP1767546。

其他非抗体VEGF拮抗剂包括具有VEGF拮抗活性的抗体模拟物(例如分子、affilin、affitin、抗运载蛋白(anticalin)、高亲合性多聚体(avimer)、Kunitz结构域肽和单体(monobody))。由于尺寸小，抗体模拟物一般从循环中迅速(几分钟到几小时内)清除。聚乙二醇化是一种用于延长局部和全身半衰期的方法。

因此，术语“非抗体VEGF拮抗剂”包括含锚蛋白重复结构域的重组结合蛋白，所述结构域结合VEGF-A并防止其结合VEGFR-2。这种分子的一个示例是MP0112。所述锚蛋白结合域可具有以下氨基酸序列(SEQIDNO:3)：

GSDLGKKLLEAARAGQDDEVRILMANGADVNTADSTGWTPLHLAVPWGHLEIVEVLLKYGADVNAKDFQGWTPLHLAAAIGHQEIVEVLLKNGADVNAQDKFGKTAFDISIDNGNEDLAEILQKAA

含锚蛋白重复结构域的重组结合蛋白更详细地描述于WO2010/060748和WO2011/135067，所述结构域结合VEGF-A并防止其结合VEGFR-2。聚乙二醇化使的全身半衰期延长至1-3天。

更多具有VEGF拮抗活性的特异性抗体模拟物是40kD聚乙二醇化PRS-050(Mross等.(2011)MolecularCancerTherapeutics10:增刊1,摘要A212)和单体pegdinetanib(也称为Angiocept或CT-322，参见Dineen等.(2008)BMCCancer8:352)。

可修饰上述非抗体VEGF拮抗剂以进一步提高其药代动力学特性。例如，非抗体VEGF拮抗剂可化学修饰，与生物可降解聚合物混合或包封于微粒以增加玻璃体内滞留，并减少对非抗体VEGF拮抗剂的全身性暴露。

用于所需应用的改善特性的上述VEGF拮抗剂变体可通过加入或缺失氨基酸而生成。通常，这些氨基酸变体的氨基酸序列相对SEQIDNO:1、SEQIDNO:2或SEQIDNO:3的氨基酸序列具有至少60％氨基酸序列一致性，优选至少80％，更优选至少85％，更优选至少90％，最优选至少95％，包括例如80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％和100％。关于此序列的一致性或同源性在本文中定义为比对序列和引入空缺(若必要)以实现最高百分比的序列一致性且不考虑任何保守取代作为部分序列一致性后，候选序列中与SEQIDNO:1、SEQIDNO:2或SEQIDNO:3相同的氨基酸残基百分数。

序列一致性能通过标准方法测定，这些方法常用于比较2种多肽中氨基酸位置的相似性。采用计算机程序如BLAST或FASTA，比对2种多肽以最优匹配其各自氨基酸(沿着序列之一或两者的全长，或者沿着序列之一或两者的预定部分)。所述程序提供默认开放罚分和默认缺口罚分，以及标准评分矩阵如PAM250，能与计算机程序联用(参见Dayhoff等.(1978)《蛋白质序列和结构图集》(AtlasofProteinSequenceandStructure),第5卷,增刊3)。例如，百分比一致性随后可计算为：相同匹配总数乘以100，然后除以匹配跨度与为比对所述2种序列而引入较短序列的缺口数中的较长序列长度之和。

如果非抗体VEGF拮抗剂用于实施本发明，所述非抗体VEGF拮抗剂通过一个或多个蛋白结构域结合VEGF，所述结构域并非获自抗体的抗原结合域。所述非抗体VEGF拮抗剂优选是蛋白质类，但可包括非蛋白性修饰(如聚乙二醇化、糖基化)。在本发明的一些实施方式中，本发明的VEGF拮抗剂优选不包括抗体Fc部分，因为一些情况中存在Fc部分可增加VEGF拮抗剂半衰期并延长VEGF拮抗剂在循环中存在的时间。

聚乙二醇化

由于尺寸小，抗体模拟物一般从循环中迅速(几分钟到几小时内)清除。因此，在本发明的一些实施方式中，尤其是当VEGF拮抗剂是抗体模拟物时，一种或多种聚乙二醇部分可连接在VEGF拮抗分子的不同位置。

通过与胺、硫醇或其他合适反应基团反应，可完成这类连接。硫醇基团可存在于半胱氨酸残基；胺基可以是例如多肽N-末端所见的伯胺，或氨基酸如赖氨酸或精氨酸的侧链上的胺基。

聚乙二醇(PEG)部分的连接(聚乙二醇化)可以是定点的。例如，合适的反应基可被引入VEGF拮抗剂以产生聚乙二醇化能优选发生的位点。例如，VEGF拮抗剂如抗体模拟物(如MP0112)可被修饰成在所需位置包括半胱氨酸残基，允许在半胱氨酸上进行定点聚乙二醇化，例如通过与带马来酰亚胺官能团的PEG衍生物反应。或者，合适的反应基团可原本已存在于VEGF拮抗剂中。

所述PEG部分的分子量变化很大(即，约1kDa-约100kDa)且可以是支链或直链。所述PEG部分的分子量优选是约1-约50kDa，优选约10-约40kDa，甚至更优选约15-约30kDa，最优选约20kDa。例如，加入20kDa的PEG部分显示延长循环中的半衰期到最长达20小时，而40-60kDa尺寸的更大PEG部分使循环半衰期增加到约50小时。

患者

本发明涉及VEGF拮抗剂在治疗儿童脉络膜视网膜新生血管或通透性疾病中的应用。当患者尚未年满18周岁时，他或她被视作儿童。在一个实施方式中，本发明所述儿童大于1岁但小于18岁。

12岁时，人眼在本质上充分发育。因此，预期VEGF拮抗剂玻璃体内施用于12岁或以上的儿童不会干扰眼正常发育。VEGF参与许多生长和发育必需通路(血管生成、内皮分化和血脑屏障发育)，由于VEGF抑制剂的施用的数据缺乏以及理论风险，向12岁以下儿童施用VEGF拮抗剂被认为风险较高。

在一个特定实施方式中，儿童年龄小于12岁。儿童可以是5岁或更大，但小于12岁。在另一个实施方式中，儿童大于1岁(如2岁或更大)，但小于5岁。在不作治疗几乎无法避免永久性视力损害或完整视力丧失时，向需要的幼儿施用VEGF拮抗剂可能比全身性暴露于拮抗剂的风险更重要。

适应症

本发明涉及儿童脉络膜视网膜新生血管或通透性疾病的治疗。儿童中观察到的脉络膜视网膜新生血管或通透性疾病包括CNV和ME。

本发明能治疗的CNV可继发于多种儿童中出现的疾病和疾病过程。例如，导致眼部炎症的疾病可引起CNV。这类疾病包括眼组织胞浆菌病或弓形体病、风疹视网膜病、结节病、犬弓蛔虫、伏格特-小柳-原田三氏综合征和慢性葡萄膜炎。在有上述与CNV后续发展相关的传染病(尤其是(假定)眼组织胞浆菌病、弓形体病和犬弓蛔虫)史的儿童患者中，用本发明所述VEGF拮抗剂治疗应在CNV迹象最先出现时开始以防止或延迟对视网膜的永久性损害。

CNV的另一病因是视网膜营养不良。早发性视网膜营养不良与一种或多种基因缺陷相关。示例是贝斯特氏病、北卡罗来纳黄斑营养不良、斯特格病和无脉络膜症。渗出性视网膜病也可有遗传组分且同样与CNV相关。根据本发明，用VEGF拮抗剂治疗CNV可能在患有贝斯特氏病和/或渗出性视网膜病的儿童中特别有利。在有家族史并因此有增大的视网膜营养不良风险的儿童患者中，用本发明所述VEGF拮抗剂治疗应在CNV迹象最先出现时开始以防止或延迟对视网膜的永久性损害。对于患有贝斯特氏病的儿童，治疗可在儿童达到10岁前开始，优选在6岁前。对于患有渗出性视网膜病的儿童，治疗可在早期开始，优选在仅表征为毛细管扩张的渗出性视网膜病I期。

CNV可继发于身体损伤后的脉络膜损害。例如，由于眼部创伤，可能出现脉络膜破裂。

脉络膜肿瘤也能与CNV相关。由于黄斑部浆液性视网膜脱离或视网膜下出血，肿瘤生长能导致视力急剧下降，且可包括CNV。一种罕见且良性脉络膜肿瘤是脉络膜骨瘤。

因此，本发明能治疗的CNV包括与多种病症相关或继发于这些病症的CNV，所述病症包括创伤后脉络膜病变(choriopathy)、血管样条纹症/弹性纤维假黄瘤、贝斯特氏病、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、点状内层脉络膜病变、多灶性脉络膜炎、组织胞浆菌病综合征、脉络膜骨瘤、弓形体病、葡萄膜炎、假性脑瘤、视盘周围(peripapillary)、特发性脉络膜炎、病理性近视、息肉状脉络膜血管病变、和中心性浆液性脉络膜视网膜病变。

本发明能治疗的脉络膜视网膜新生血管疾病包括继发于镰状红细胞性视网膜病变、视网膜血管瘤样增生、ROP和渗出性视网膜病的脉络膜视网膜新生血管疾病。

本发明能治疗的ME可与以下疾病相关或继发于这些疾病：假晶状体、葡萄膜炎、阻塞性脉管炎、视网膜色素变性、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、眼部缺血综合征、放射性视神经病变/视网膜病、炎症后脉络膜视网膜新生血管疾病、增生型糖尿病视网膜病变(PDR)、镰状红细胞性视网膜病变、伊尔斯氏病或非动脉缺血性视神经病变。

本发明能治疗的其他脉络膜视网膜新生血管或通透性疾病还包括脉络膜转移性疾病、黑色素瘤相关的血管新生、大动脉瘤、血管增生性肿瘤、视盘旁毛细血管瘤、特发性黄斑毛细血管扩张、疱疹性角膜新生血管、疤痕性类天疱疮角膜新生血管、后囊膜新生血管、干眼相关的角膜新生血管、滤过泡修复、附属的青光眼滤过手术、新生血管性青光眼和特发性CNV。

剂量

雷珠单抗通常在玻璃体内采用50μl体积内的0.5mg剂量施用于成人。阿柏西普也经玻璃体内注射施用。典型成人剂量是2mg(悬于0.05ml缓冲液，包括含40mg/ml的10mM磷酸钠、40mM氯化钠、0.03％聚山梨醇酯20和5％蔗糖，pH6.2)。

至少12岁的儿童一般接受与施用于成人的相同剂量的VEGF拮抗剂。尽管眼睛生长和发育在12岁后仍继续，该年龄组儿童的眼睛大小与成人的平均眼睛大小相当，因此预期血清暴露于玻璃体内施用的VEGF拮抗剂不会比成人中所观察到的高许多。另外，身体已达到更类似普通成人身体的发育阶段。

然而，就更年幼儿童(小于12岁，特别是小于5岁)治疗而言，可减少正常剂量和/或体积，因为其眼睛玻璃体内体积减小、体重更轻，且与全身性VEGF拮抗剂暴露相关的身体正常发育风险增加。

在一个实施方式中，仅降低VEGF拮抗剂剂量(如用于减少全身性VEGF拮抗剂暴露)，而施用体积保持相同。剂量降低能如下实现：通过加入无菌缓冲液(理想上是在成人制剂中提供VEGF拮抗剂的相同缓冲液)来稀释成人制剂。有时，较小体积更难以控制且可引起实际施用于患者的VEGF拮抗剂量变化更大。因此，在一些实施方式中，VEGF拮抗剂剂量减少，而用于施用VEGF拮抗剂的体积未减少。例如，所述剂量减少，但体积保持与一般成人用体积类似(例如通过使用6mg/ml制剂在40μl体积中给予含0.24mg雷珠单抗剂量)。

在其他实施方式中，施用相同剂量，但体积减少(出于对12岁以下儿童眼睛尺寸更小的考量)。

优选地，剂量和体积都减少。通常，施用于12岁以下且1岁以上儿童的剂量和体积是施用于成人的VEGF拮抗剂典型剂量和体积的60％或更少。剂量和体积可根据儿童年龄随眼睛玻璃体内体积减少而成比例降低，用以维持发现在成人中有效的相同眼浓度。

然而，一些情况下，随儿童眼睛玻璃体内体积减少而成比例降低剂量可能不足以防止全身性VEGF拮抗剂暴露水平超过发现在成人群体中安全的水平。全身性暴露与对象体重相关。因此，选择儿童施用的特定剂量时，相对于参照成人玻璃体暴露的暴露不足可能性(功效减小)需要与血清暴露增加(风险增大)进行平衡。由此，在本发明的一些实施方式中，施用于儿童的剂量进一步减少，小于随儿童眼睛玻璃体内体积减少的成比例降低所确定的剂量，以维持安全的全身性VEGF拮抗剂暴露水平。

现有的VEGF拮抗剂制剂可用于达到降低的剂量和体积。10mg/ml雷珠单抗制剂特别适合提供适于不同年龄和患者组的剂量和体积(例如，0.5mg、0.4mg、0.3mg、0.25mg、0.2mg、0.15mg、0.1mg或0.05mg，分别于50μl、40μl、30μl、25μl、20μl、15μl、10μl和5μl中)。类似地，6mg/ml雷珠单抗制剂能用于在10μl、20μl、30μl和40μl中分别施用0.06mg、0.12mg、0.18mg和0.24mg。

根据本发明，5-12岁年龄组的儿童可接受约60％典型成人体积中的约60％典型成人剂量(如30μl体积内的0.3mg雷珠单抗)。或者，剂量可减半，但体积仅略降低(例如通过施用40μl体积内的0.24mg雷珠单抗)。

5岁以下但1岁以上儿童可接受约40％典型成人体积内的约40％典型成人剂量。例如，0.2mg雷珠单抗可以20μl体积施用。

一些情况下，可增加剂量以实现功效。例如，1岁以上且5岁以下儿童中的剂量可增加到成人剂量的一半或略高于一半(如对于雷珠单抗，0.25mg于25μl内或0.3mg于30μl内)。然而，对于此年龄组的儿童，剂量通常不应超过典型成人剂量的60％以避免暴露于VEGF拮抗剂的血清水平远高于发现在成人中安全的水平。优选地，施用于该年龄组儿童的剂量不应超过典型成人剂量的50％。

类似地，5岁以上且12岁以下儿童中的剂量可增加到成人剂量的约四分之三(如对于雷珠单抗，0.4mg于40μl内)。然而，对于此年龄组的儿童，剂量通常不应超过典型成人剂量的80％以避免暴露于VEGF拮抗剂的血清水平远高于发现在成人中安全的水平。优选地，施用于该年龄组儿童的剂量不应超过典型成人剂量的70％。

施用

本发明的VEGF拮抗剂一般是玻璃体内注射施用于患者，尽管也能采用其他施用途径，如缓释储库、眼用塞栓/库或滴眼剂。通常以水性形式施用，一般体积为5-50μl，如7.5μl、10μl、15μl、20μl、25μl或40μl。能通过30号x1/2-英寸(12.7mm)针注射。

一些情况下，玻璃体内装置可用于在数月中连续递送VEGF拮抗剂到眼内，此后需要通过注射再填充。VEGF拮抗剂连续施用时，剂量和释放率能用本文所述眼和全身性暴露模型调整。所述玻璃体内装置优选设计成在第一个月以较高的初始速度释放VEGF拮抗剂。释放速度缓慢降低，如在植入后第一个月的进程内，速度减到比初始速度小约50％。容器大小足以容纳持续供应VEGF拮抗剂约4-6个月的供应。由于减少的VEGF拮抗剂剂量在连续施用时足以有效治疗，容器中的供应可持续1年或更长，优选约2年，更优选约3年。

连续递送VEGF拮抗剂可能在12岁或以上的儿童中更适合，因为眼睛已基本达到成人尺寸。植入玻璃体内装置干扰儿童眼睛正常发育，连续递送可能不适合。例如，连续递送VEGF拮抗剂可能不适于12岁以下儿童，特别是5岁以下儿童，更特别是2岁以下儿童。

本领域已知多种玻璃体内递送系统。这些递送系统可以是主动式的或被动式的。例如，WO2010/088548描述具有刚体的递送系统，使用被动扩散递送治疗剂。WO2002/100318公开具有柔体的递送系统，能通过压力差主动施用。或者，主动递送能通过植入式微型泵完成。用微型泵递送治疗剂的玻璃体内递送系统的示例是Replenish公司(Replenish,Inc.)销售的OphthalmicMicroPumpSystem^TM，其能编程以递送设定量的治疗剂重复预定的次数。

对于连续施用，VEGF拮抗剂一般包装于小胶囊样容器内(如硅树脂弹性杯)。所述容器通常植入眼睛虹膜上方。所述容器包括一个释放开口。可通过位于VEGF拮抗剂与开口之间的膜或通过连接容器的微型泵，控制VEGF拮抗剂释放。或者，VEGF拮抗剂可置于缓释基质中，所述基质防止拮抗剂快速扩散到容器外。

经玻璃体内装置连续施用可能特别适合慢性CNV患者，其CNV继发于例如血管样条纹症、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、伏格特-小柳-原田三氏综合征或弹性纤维假黄瘤。用抗炎疗法常规治疗难治的CNV患者也可受益于连续施用。由于植入递送系统仅需要小手术且避免了玻璃体内注射，能够避免关于重复玻璃体内注射的患者依从性问题。VEGF拮抗剂的玻璃体内浓度下降，因此VEGF拮抗剂进入循环的潜在副作用风险减小。避免玻璃体内注射在可能需要全身麻醉用于玻璃体内注射的儿童中尤其有利。全身提高的VEGF拮抗剂水平可干扰儿童正常生长和发育，因而儿童能得益于玻璃体内VEGF拮抗剂的较低浓度。

在本发明的一方面，所述VEGF拮抗剂在对施用已就绪的预填充无菌注射器中提供。所述注射器优选具有低硅树脂含量。更优选地，所述注射器不含硅树脂。所述注射器可由玻璃制成。使用预填充注射器用于递送具有以下优势：能防止施用前无菌VEGF拮抗剂溶液的任何污染。预填充注射器还使施用的眼科医师更易于处理。

根据本发明，预填充注射器包含适当剂量和体积的本发明VEGF拮抗剂。通常，预填充注射器中的剂量和体积是施用于成人的VEGF拮抗剂典型剂量和体积的60％或更小。预填充注射器中的VEGF拮抗剂典型体积是5-50μl，如7.5μl、10μl、15μl、20μl、25μl或40μl。例如，预填充注射器可包含10mg/ml雷珠单抗制剂(例如包括0.4mg、0.3mg、0.2mg或0.1mg，分别于40μl、30μl、20μl和10μl内)。或者，预填充注射器可包含6mg/ml雷珠单抗制剂(例如包括0.06mg、0.12mg、0.18mg和0.24mg，分别于10μl、20μl、30μl和40μl内)。

在一个优选实施方式中，根据本发明的预填充低剂量注射器具有0.2ml的标称最大填充体积且特别适合精准分配低于50μl的体积。

在本发明的另一方面，所述VEGF拮抗剂作为药盒部分提供。除了含VEGF拮抗剂的容器外，所述药盒还包括注射器。所述注射器用于玻璃体内施用VEGF拮抗剂。所述注射器优选是低剂量注射器，即以高精度测量小体积的注射器。在一些实施方式中，所述容器包括1剂以上VEGF拮抗剂和1个以上注射器，使得该药盒能用于VEGF拮抗剂的多次施用。

缓释制剂

VEGF拮抗剂可作为缓释制剂提供。缓释制剂一般通过将治疗剂与生物可降解聚合物混合或包封于微粒获得。通过改变基于聚合物的递送组合物的制造条件，能调整所得组合物的释放动力学特性。加入聚合物载体还降低任何玻璃体内施用的VEGF拮抗剂进入循环或到达儿童发育期大脑的可能性。

本发明所述缓释制剂通常包括VEGF拮抗剂、聚合物载体和释放改性剂以改变从聚合物载体释放VEGF拮抗剂的速度。所述聚合物载体通常包括一种或多种生物可降解聚合物或共聚物或其组合。例如，所述聚合物载体可选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚酯、聚原酸酯、聚磷嗪、聚磷酸酯、聚已内酯或其组合。优选的聚合物载体是PLGA。所述释放改性剂一般是长链脂肪醇，优选包含10-40个碳原子。常用释放改性剂包括辛醇、壬醇、癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、棕榈油酸醇、硬脂醇、异硬脂醇、反油醇、油醇、亚油醇、多元不饱和反式十八烯亚油醇、多不饱和亚麻醇、反式十八烯亚油醇、多元不饱和蓖麻油醇、花生醇、山嵛醇、瓢儿菜醇、二十四醇、蜡醇、蒙旦醇、二十八烷醇、蜂蜡醇、蜂花醇和三十四醇。

在一个特定实施方式中，所述VEGF拮抗剂纳入基于微球的缓释组合物。优选地，所述微球制备自PLGA。通过改变用于制备微球的条件，能控制微球中纳入的VEGF拮抗剂含量和VEGF拮抗剂释放速度。US2005/0281861和US2008/0107694描述制造这种缓释制剂的工艺。

适合儿童施用的缓释制剂剂量和释放速度调整的需求和程度能用本文所述眼和全身性暴露模型评价。

治疗方案

根据本发明，所述VEGF拮抗剂最初施用一次或多次，然后根据治疗初始进程效力“按需”再施用。在一些实施方式中，初始治疗限于单次玻璃体内注射VEGF拮抗剂。

通过在“按需”基础上进行额外注射，仅当治疗医生观察到疾病活动迹象而施用第二剂或更多剂量的VEGF拮抗剂时，初始治疗后VEGF拮抗剂施用之间的间隔可以有所增加。暴露于VEGF拮抗剂的高血清水平因而进一步减少。另外，减少所需注射总数会降低其他潜在不良事件的风险，例如由于向幼儿施用拮抗剂可能需要的全身麻醉造成的风险。以较低频率进行玻璃体内注射也可增加患者依从性，使得治疗总体上更有效。这在患有缓慢发展视网膜退行性疾病如斯特格病或贝斯特氏病的继发性CNV的患者中尤其有利，所述患者可能需要在延长的时间段中多次注射以改善视敏度或防止视力丧失。减少施用总数也使得治疗更合算。

一些情况下，单次注射本发明所述VEGF拮抗剂能足以持续多年地改善疾病或防止疾病发展。其他情况下，向患者施用各自间隔至少一个月的1、2或3次注射，而任何后续注射以更低频率进行，优选在“按需”基础上。在一些实施方式中，所述注射间隔为至少6周，优选8周，更优选10周。

达到最大视敏度时，可中断治疗。例如，视敏度稳定至少3个月(即此阶段中未观察到视敏度增加或下降)时，可中断治疗。

以个性化“按需”方案施用是基于治疗医生对疾病活动的判断。疾病活动可如下评价：在VEGF拮抗剂首次施用后的第1个月开始且直到第12个月，随着时间观察相比基线(即相比VEGF拮抗剂的初始剂量)的最佳矫正视力(BCVA)变化。补充或替代地，通过观察响应治疗的临床和解剖学迹象的变化，来评价疾病活动变化。

例如，在作出脉络膜视网膜新生血管或通透性疾病(CNV或ME)的初始诊断(通常作为患者视力受损结果或在易患这类疾病的患者常规检测中)后，首次向患者施用VEGF拮抗剂。诊断能通过以下组合在眼睛检查中作出：裂隙灯评估、生物显微镜眼底检查、检眼镜检查、光学相干断层成像术(OCT)、荧光素眼底血管造影(FFA)和/或彩色眼底照相(CFP)。

随访检查的间隔通常由治疗医生决定。例如，随访检查可在VEGF拮抗剂初始施用后每4周或更长时间进行(例如每月或两月一次)。例如，随访检查可每4-6周、每6-8周、每8-10周等进行。

仅当随访检查中眼睛检查揭示持续或复发脉络膜视网膜新生血管或通透性疾病迹象时，进行第二、第三或更多次的VEGF拮抗剂施用。注射之间的间隔不应短于1个月。随访检查中，CNV和ME损伤活动参数(如活性血管新生、渗出和血管渗漏特征)能在OCT、FFA、CFP等的成像结果和/或临床评估(包括BCVA)的基础上评价。通常在施用VEGF拮抗剂初始剂量后第1个月开始直到第12个月，记录这些参数随时间的变化。

CNV和ME损伤的关键解剖学参数变化(如视网膜厚度或液体渗漏减少)指示疾病活动减少。在第6个月和第12个月，BCVA相较基线提高≥5、≥10或≥15个字母也表明治疗成功。在这些病例中，可能不需要施用更多VEGF拮抗剂。BCVA相较基线减少≥5、≥10或≥15个字母或持续疾病活动(如视网膜厚度未减小，如液体存在所示的持续渗漏)表明需要一次或多次额外VEGF拮抗剂注射。

联合治疗

本发明化合物可与一种或多种额外治疗联合施用。

在本发明的一方面，用本发明的VEGF拮抗剂治疗可与LPT或vPDT联用。

LPT使用激光引起视网膜的可控损伤以产生有益治疗效果。小簇激光能封闭渗漏血管，破坏异常血管，封闭视网膜裂孔，或破坏眼睛后部的异常组织。其迅速且通常不需要麻醉滴眼剂以外的麻醉。LPT技术和设备对眼科医师而言易得。参见Lock等.(2010)MedJMalaysia65:88-94。

LPT技术能根据其应用分类为焦点、全视网膜(或播散性)、或网格。焦点LPT向灶渗漏特定位点(即微动脉瘤)应用小型灼烧。全视网膜LPT在整个周边视网膜分散灼烧。网格LPT向视网膜区域应用灼烧模式，所述区域有弥漫性毛细血管渗漏或无灌注，各灼烧通常间隔2个可见灼烧宽度。患者能接受1种以上类型的LPT(例如焦点和全视网膜LPT的组合)且这些可直接依次施用，或延迟后施用。典型治疗性全视网膜LPT涉及应用1200-1600个灼烧。

激光焦点大小(光斑直径)一般是50-500μm(较小的光斑尺寸更常用于焦点LPT，较大的用于全视网膜)，应用50-200ms(连续，或经微脉冲)，采用绿-黄波长，如用氩气(514.5nm)激光、氪黄激光(568.2nm)、或可调染料激光(可变波长)。一些情况下，如果排除绿色或黄色激光(如存在玻璃体出血)，可使用红色激光。

微脉冲激光治疗(MLP)使用810nm或577nm激光以引导不连续激光束到受影响组织上(Kiire等.(2011)RetinaToday,67-70)。这在激光光凝中产生更大程度的光热效应控制。常规LPT的稳定连续波发射以短激光脉冲形式递送。各脉冲通常长100-300μs，各脉冲间有1700-1900μs间隔。各脉冲的“宽度”(“打开”时间)和脉冲间的间隔(“关闭”时间)可由外科医生调整。较短微脉冲“宽度”限制激光诱导热传到相邻组织的时间。较长脉冲间隔允许在下一脉冲递送前发生冷却。因此，能使视网膜内损伤减到最低。MLP因而也称为“亚阈值激光治疗”或“组织保留激光治疗”。10-25％微脉冲功率足以显示稳定的光热效应，所述效应限于视网膜色素上皮且不影响视网膜神经感觉层。

根据本发明，患者能接受LPT和VEGF拮抗剂。LPT和VEGF拮抗剂施用不应同时发生，因此有先后。LPT和VEGF拮抗剂开始施用在彼此6个月内发生，理想上在彼此1个月内发生(如10天内)。

通常，VEGF拮抗剂治疗在LPT前施用。LPT能在VEGF拮抗剂施用后及时发生(如2-20天内，一般10-14天内)或能在较长延迟后发生(如至少4周后，至少8周后，至少12周后，或至少24周后)。注入的VEGF拮抗剂预期维持10-12周的显著玻璃体内VEGF结合活性(Stewart&Rosenfeld(2008)BrJOphthalmol92:667-8)。在另一个实施方式中，VEGF拮抗剂治疗在LPT后施用。

一些实施方式涉及一次以上LPT和/或VEGF拮抗剂施用。例如，在一个有用的实施方式中，患者连续接受(i)VEGF拮抗剂，(ii)至少一次LPT施用，(iii)VEGF拮抗剂。例如，患者可接受初始玻璃体内注射VEGF拮抗剂；然后在接受VEGF拮抗剂10-14天内，他或她接受焦点LPT，接着在初始注射后至少4周或1个月时第二次注射VEGF拮抗剂。或者，在接受VEGF拮抗剂10-14天内，患者可接受至少1次(如至多3次)全视网膜LPT；随后，在初始注射后4周或1个月，患者接受第二次VEGF拮抗剂注射。此方案可用更多VEGF拮抗剂剂量继续，如频率为每1或2个月或者按需。通过确保LPT在初始注射后14天内开始，所述拮抗剂仍存在于眼中。

联合VEGF拮抗剂治疗与LPT对治疗青少年和较大的配合性儿童(如6岁和以上)的中心凹外和中心凹旁型CNV特别有用，因为其能应用与成人所用类似的技术。由于意外中央凹灼烧的高风险，不推荐在年幼儿童(小于6岁)中通过LPT进行CNV的中心凹旁治疗。

vPDT使用光活化分子造成新生血管内皮的局限性损伤，导致血管闭塞。采用合适的眼科放大透镜，光通过光缆和裂隙灯以单一圆斑递送到视网膜(“冷”激光应用)。光活化化合物-维替泊芬-在激光应用前注入循环，通过在CNV影响区域光激活化合物来造成损害。维替泊芬主要通过脂蛋白在血浆中转运。一旦维替泊芬在氧存在下被光活化，产生损害血管周边内皮的高反应性、短时单态氧和活性氧自由基。已知受损内皮通过脂肪氧合酶(白三烯)和环氧酶(类花生酸如凝血恶烷)通路释放促凝血和血管活性因子，导致血小板聚集、纤维蛋白凝块形成和血管收缩。维替泊芬在一定程度上显示出倾向于积聚于新生血管。用于光活化化合物的光激活的激光波长可根据所用特定光活化化合物而变化。例如，可在10分钟维替泊芬输注开始后15分钟向患者递送689nm波长激光。光激活由递送的总光剂量控制。用vPDT治疗CNV时，推荐光剂量是50J/cm²新生血管损伤，在83秒中以600mW/cm²强度施用。光剂量、光强度、镜片放大倍数和变焦镜头设置是在vPDT中向预定治疗点合适递送光的重要参数，且可能需要根据治疗所用激光系统而调整。

VEGF拮抗剂施用在vPDT之前或之后进行。通常，施用VEGF拮抗剂和vPDT在同一天进行。一般，玻璃体内注射VEGF拮抗剂在最后进行以将注射后的眼部处理减至最少。或者，VEGF拮抗剂治疗在vPDT前至少1周、2周、3周、4周、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月开始。VEGF拮抗剂可每4周、每6周或每8周施用。vPDT之后可以相同间隔或延长间隔继续治疗。间隔延长时，VEGF拮抗剂施用之间的时长可增加50％或100％。例如，如果初始间隔是4周，所述间隔能延长到6或8周。或者，例如当采用玻璃体内递送系统时，VEGF拮抗剂可连续施用。玻璃体内装置可在vPDT前植入。或者，在vPDT前或后立刻单次施用非抗体VEGF拮抗剂可能足以实现所需效果。例如，单剂量VEGF拮抗剂可在vPDT当天施用。

vPDT优选仅施用一次，但能按需重复。一般，施用vPDT的频率不超过每3个月1次。vPDT可每3个月重复。或者，vPDT可以更低频率重复，尤其是当VEGF拮抗剂治疗在vPDT后继续时。通常，vPDT在“按需”基础上施用。理想地，vPDT后用VEGF拮抗剂连续治疗会防止CNV复发。

vPDT在儿童中作为单一疗法或与抗炎剂联合，通常仅需要1次来提高视敏度。然而，许多病例中报告了视网膜色素上皮的明显改变。在一个实施方式中，vPDT不太优选作为与VEGF拮抗剂联合疗法的一部分，用于治疗儿童CNV。vPDT与去炎松的组合能引起眼压增加。因此，应避免将VEGF治疗与vPDT和去炎松联用。

在本发明的另一方面，通过联用VEGF拮抗剂与抗炎剂，改善治疗时间和患者依从性。根据CNV的根本病因，施用VEGF拮抗剂与抗炎剂的组合能产生协同效应。加入抗炎剂对炎性疾病或病症的继发性CNV特别有利。抗炎剂包括类固醇和NSAID。治疗眼病所用的NSAID包括酮咯酸、奈帕芬胺和双氯芬酸。在一些情况下，优选使用双氯芬酸。治疗眼病所用的皮质类固醇包括地塞米松、泼尼松龙、氟米龙和氟轻松。可与VEGF拮抗剂治疗联用的其他类固醇或其衍生物包括阿奈可他，其产生血管生成抑制效果，但是作用机制不同于本发明所述VEGF拮抗剂。优选的抗炎剂是去炎松。所述抗炎剂还可以是TNF-α拮抗剂。例如，TNF-α抗体能与非抗体VEGF拮抗剂联合施用。如以商品名和销售的那些TNF-α抗体为本领域熟知。或者，TNF-α非抗体拮抗剂如能与VEGF拮抗剂联合施用。

所述抗炎剂可与VEGF拮抗剂同时施用。所述抗炎剂能全身或局部施用。例如，所述抗炎剂可口服、局部，或优选玻璃体内施用。在一个具体的实施方式中，去炎松与本发明的VEGF拮抗剂同时在玻璃体内施用。

在本发明的另一方面，所述VEGF拮抗剂在抗微生物剂施用后施用。例如，所述抗微生物剂可选自加替沙星、环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、多粘菌素B+氯霉素、氯霉素、庆大霉素、氟康唑、磺胺醋酰、托普霉素、新霉素+多粘菌素B和奈替米星。或者，所述抗微生物剂可选自乙胺嘧啶、磺胺嘧啶和亚叶酸或其组合。与乙胺嘧啶的组合可能对治疗弓形体病相关的CNV患者特别有利。

综述

术语“包括”涵盖“包含”以及“由…组成”，例如组合物“包括”X，可仅由X组成或可包含额外组分，如X+Y。

涉及数值x的术语“约”是任选且意味着例如x+10％。

附图说明

图1：在儿童中雷珠单抗最大血清浓度(Cmax)相对于体外IC₅₀＝11ng/ml的预测暴露比，所述儿童接受0.1-0.5mg的单次双侧玻璃体内雷珠单抗剂量。预测暴露范围代表模型假设中的不确定性。

图2：在儿童血清(黑色)和玻璃体(灰色)中雷珠单抗曲线下面积(AUC)相对于成人血清内雷珠单抗参照AUC的预测暴露比，所述儿童接受0.1-0.5mg的单次双侧玻璃体内雷珠单抗剂量，所述成人接受0.5mg的单次单侧玻璃体内雷珠单抗剂量。预测暴露范围代表模型假设中的不确定性。

具体实施方式

对比实施例1

13岁男孩，右眼有4周飞蚊症史，并伴有5天视力模糊史。用数手指测量法检测视敏度。眼睛检查显示中度前房反应和玻璃体炎。眼底检查显示视盘颞下脉络膜视网膜炎的苍白区域，中心凹和视盘旁区域的周围浆液升高。左眼检查正常。进一步研究揭示患者4周之前与其宠物狗玩耍，然后在未洗手情况下吃糖果。作出弓蛔虫脉络膜视网膜炎诊断。患者用泼尼松龙60mg治疗。视力开始提高到0.0(LogMAR)。然而，剂量减小后，视力退化到0.5。眼底检查显示中心凹旁型视网膜下出血。通过荧光素血管造影术诊断为CNV。

向患者施用玻璃体内注射雷珠单抗。1个月时，其视力提高到0.0。随访中观察到持续的小渗漏区。在各自间隔1个月的又2次注射后，通过荧光素血管造影术和眼科光学相干断层扫描观察到没有来自膜的更多渗漏且视网膜下积液消解。患者视敏度在12个月随访时稳定保持于–0.2。

对比实施例2

设计此非随机、回顾性病例系列以研究标签外使用玻璃体内贝伐单抗施用(IVB)的长期安全性和功效，用于治疗早产儿视网膜病变(ROP)以外的小儿视网膜和脉络膜疾病。研究纳入在2005年1月1日到2013年1月1日间用IVB治疗的18岁以下患者。排除标准包括随访小于6个月，ROP史，眼睛出现光感或视力恶化。

用IVB治疗小儿视网膜和脉络膜疾病的104只眼睛中，77名患者的81只眼睛被纳入本研究。平均年龄是9.1岁(范围：8个月到17岁)且45/77(58％)患者是男性。患者接受平均4.1次注射(范围1-17)且平均随访是788天。用IVB治疗患者的主要诊断包括渗出性视网膜病(n＝30)、脉络膜视网膜新生血管膜(n＝27)、家族性渗出性玻璃体视网膜病变(FEVR,n＝13)、囊样黄斑水肿(n＝5)和其他(n＝6)。发病时平均斯内伦视敏度等值为20/228，6个月时提高到20/123((p＝0.017)且12个月随访时为20/108(p＝0.002)。平均中心凹厚度从开始时的439微米改善至6个月时的351微米(p＝0.005)和12个月时的340微米(p<0.001)。在脉络膜视网膜新生血管膜患者中发现12个月时视敏度有统计学显著增加(p＝0.013)，但视敏度增加对囊样黄斑水肿(p＝0.06)、渗出性视网膜病(p＝0.14)或FEVR(p＝0.54)而言未达到统计显著性。本研究中鉴定的唯一全身性不良事件是16岁肥胖女性FEVR患者发展出特发性颅内压增高。不良眼部副作用包括高眼压症(IOP>30)，7名患者的8只眼睛需要进行局部治疗，其中5只眼睛同步接受局部的皮质类固醇治疗。在FEVR患者的2只眼睛中观察到牵引型视网膜脱离的恶化。

接受IVB治疗小儿视网膜和脉络膜疾病(ROP以外)的患者经历显著视敏度增加和黄斑中心凹视网膜厚度减少。IVB耐受良好，在平均788天的随访中显示最低程度的副作用。

实施例1

预测儿童中对于玻璃体内施用雷珠单抗的眼和全身暴露的药动学模型

为对儿童中对雷珠单抗的眼和全身暴露建模，根据公开数据建立2种关键关系：

1.儿童年龄与玻璃体腔深度和玻璃体胶密度之间的关系，以预测眼清除率和玻璃体浓度；

2.儿童年龄和体重与全身分布PK参数(异速生长尺度律)之间的关系，以预测全身浓度。

雷珠单抗玻璃体浓度用玻璃体体积计算。其以部分球体体积计算，其高度等于玻璃体腔深度(VCD)，直径等于眼轴长(AL)。使用分段线性回归模型和关于至多3岁儿童(Fledelius&Christensen(1996)BrJOphthalmol80(10):918-921)；较大儿童(Twelker等(2009)OptomVisSci86(8):918-935)；和成人(Neelam等.(2006)VisionRes46(13):2149-2156)的公开数据，将儿童和成人的VCD与年龄相关联。各年龄组中眼睛的AL用纵横比比算，其等于平均AL与获自上述出版物的VCD值之比。

人眼中雷珠单抗的眼清除率用多孔介质的扩散与对流一维模型计算(Zhao&Nehorai(2006)IEEETransSignalProcess54(6):2213-2225；Dechadilok&Deen(2006)IndEngChemRes45(21):6953-6959)。此模型中，眼睛以圆柱体表示，其对称轴与眼前后轴一致。圆柱体正面是紧挨前房的透明膜，圆柱体背面是视网膜。圆柱体长度等于VCD。除了VCD，此模型中的眼清除率由玻璃体胶密度确定。玻璃体密度与眼清除率之间的关系用公开数据((Tan等.(2011)InvestOphthalmolVisSci,52(2):1111-1118)确定。年龄与玻璃体密度之间的关系是基于公开信息(Oyster(1999)《人眼》(TheHumanEye),Sinauer联合公司(SinauerAssociatesIncorporated),530-544页)。所述模型进一步校准以匹配成人中就玻璃体内施用雷珠单抗建立的眼动力学(诺华(Novartis)群体雷珠单抗PK模型)。

雷珠单抗全身性分布用群体PK模型描述(诺华(Novartis)群体雷珠单抗PK模型)。使用标准异速生长尺度律原理对体重与全身清除之间的关系建模(Anderson,&Holford(2008)AnnuRevPharmacolToxicol48(1):303-332)。儿童和成人体重用年龄与体重分布参数之间的关系建立(Portier等(2007)RiskAnal27(1):11-26)。

就典型患者进行模型模拟，并提供预期的平均暴露。典型儿童建模为2、5、12或18岁。典型成人建模为70岁。

就一定范围的关键模型参数模拟暴露，所述参数预期对预测暴露影响最大。全身清除与分布体积和体重之间的异速生长尺度关系指数在0.37-0.75(清除)和0.41-1(体积)变化。通过使眼清除率相对于成人值增加50％，捕捉到幼儿中不成熟眼膜的潜在更大通透性。

实施例2

用于治疗儿童脉络膜视网膜新生血管和通透性疾病的雷珠单抗剂量测定

用实施例1所述药物动力学模型，将接受玻璃体内施用雷珠单抗的儿童的预测眼和全身暴露与玻璃体内注射0.5mg雷珠单抗后的成人暴露作比较，因为在该剂量水平及施用模式下成人中的功效和安全特性是已知的。

就3种不同参数计算雷珠单抗的暴露比：(i)血清中最大浓度(Cmax)，其提供急性毒性的量度，(ii)血清中的曲线下面积(AUC)，其提供与全身VEGF持续抑制相关的潜在长期毒性的量度，和(iii)玻璃体中的AUC，其提供与眼中VEGF持续抑制相关的功效的量度。

儿童中预测的暴露与成人中暴露之比代表眼和全身毒性可能性的量度并能用于测定儿科剂量的相对益处/风险比。全身暴露比小于1的剂量被认为具有可接受的安全特性。就雷珠单抗而言，血清浓度还应低于体外IC₅₀，范围为11-27ng/ml。玻璃体暴露比接近1的剂量被认为具有可接受的功效特性。

在所有年龄组的玻璃体内施用雷珠单抗的全部剂量下，血清中Cmax相对于体外IC₅₀的暴露比测定为小于1(见图1)。选择儿童施用的特定剂量时，相对于参照成人玻璃体暴露的暴露不足可能性(功效减小)，需要与血清暴露增加(风险增大)进行平衡。采用实施例1所述模型，经年龄调整用于2-4岁儿童的0.2mg剂量、5-11岁儿童的0.3mg剂量和12-17岁儿童的0.5mg剂量达到血清中相似的过度暴露(AUC比>1)和玻璃体内相似的暴露不足(AUC比<1)(见图2)。这表明这些剂量可在预测暴露比的临床分析的基础上产生合适效益风险分布。

采用本文所述预测的雷珠单抗眼和全身暴露数据，能确定用于治疗儿童的VEGF拮抗剂(雷珠单抗以外)的剂量调整。

实施例3

39名脉络膜视网膜新生血管疾病(CNV)儿童患者的45只眼用玻璃体内注射抗血管生长剂(1.25mg/0.05ml贝伐单抗[40只眼]或0.5mg/0.05ml雷珠单抗[5只眼])治疗。多种病因引起的脉络膜视网膜新生血管疾病被临床诊断并用成像研究确认。

有24名女性和15名男性，组平均年龄是13岁(范围为3-17岁)。平均随访期是12.8个月(范围为3-60个月)。CNV病因包括特发性、葡萄膜炎、近视CNV以及与多种黄斑营养不良相关的CNV。发病和最后一次随访时的平均logMAR视敏度分别是0.87(斯内伦等值20/150)和0.7(斯内伦等值20/100)，其在统计上显著(p＝0.0003)。在随访期接受的注射均值和中位数分别是2.2和1。最后随访时，该组的22只眼(48％)获得大于3条视线且27只眼(60％)的最终视敏度为20/50或更好。9只眼(20％)未见改善且有严重的视力丧失(20/200或更糟)。

用于儿童患者CNV的玻璃体内抗血管生长剂疗法暂时看来对大部分受影响眼睛安全有效。

实施例5

13岁女孩出现左眼视敏度下降，经B超检查确认双眼有视神经璃膜疣。荧光素血管造影术和光学相干断层扫描揭示左眼存在脉络膜视网膜新生血管。她的最佳矫正视力是左眼20/50和右眼20/25。其双眼都显示+8.5Dsph远视和+0.5Dcyl散光。

用单次注射雷珠单抗(全身麻醉情况下)治疗患者并通过临床检查、光学相干断层扫描和荧光素血管造影术来监控。

注射后1个月，视敏度从20/50提高到20/25，黄斑中心凹厚度减少，视网膜下和视网膜内液体部分再吸收，这由OCT得以确认。注射后2个月，视敏度提高到20/20。检眼镜检查和OCT显示视网膜下液和黄斑水肿完全消解。位于视神经盘与黄斑之间的纤维组织在荧光素血管造影中可见，没有CNV活动和复发的迹象。注射后30个月，患者视力保持稳定于20/20，黄斑外观稳定且视网膜下液未复发。

应考虑视神经璃膜疣并作为儿童中视盘周围脉络膜视网膜新生血管疾病的可能病因进行仔细观察。在患有与视神经玻璃疣相关的脉络膜视网膜新生血管疾病的儿童中，雷珠单抗可能是成功的标签外使用治疗。

实施例6

2例儿童患者的特发性脉络膜视网膜新生血管(CNV)用玻璃体内注射雷珠单抗(IVR)治疗。

病例1

一名9岁女孩被转诊要评估其左眼在数月中的视力下降。最佳矫正视力(BCVA)是20/20(OD)和20/100(OS)。既往病史和眼科史普通，眼压(IOP)是双侧15mmHg。裂隙灯检测在正常限度内。眼底检查OD普通。左眼底显示黄斑升高，有疑似中心凹下出血。FAG显示相对明晰的超荧光区域，其对应于有染料后期渗漏的脉络膜视网膜新生血管膜(CNVM)，包括暗示经典CNVM晚期的视网膜脉络膜吻合。OCT揭示高反射率的中心凹下CNVM以及感觉神经脱离，这与经典CNVM一致。

局部麻醉下，雷珠单抗(0.05cc–0.5mg/0.05mL)在异色边缘后部3.5mm颞上注入。IVR后1个月，渗漏减少，尽管怀疑在FAG后期有最小程度渗漏。第二次注射后1个月，OCT揭示视网膜下液减少。第二次IVR后2个月，BCVA提高到20/30且CNVM被染色，而未渗漏到FAG上。视敏度和病处稳定，在第二次IVR后14个月没有任何发展或不良事件的迹象。风疹IgG和单纯疱疹IgG的血清学试验为阳性；所有其他血清学试验为阴性，但阳性血清学结果与患者的CNV无关。

病例2

10岁女孩出现1个月右眼视力模糊史。BCVA为20/50(OD)和20/20(OS)。病史和眼科史普通。裂隙灯检测和IOP在正常限度内。散瞳眼底检查时，OS正常；然而，OD具有明确的黄色视网膜下渗出物，有视网膜出血和视网膜下液，这与经典CNV一致，并随后通过OCT和FAG确认。10岁女孩出现右眼视敏度下降(20/50)。OCT和FAG显示经典CNV。一次IVR后，视敏度提高到20/40，黄斑中心凹厚度减小。随访中对视敏度、FAG、ICG、OCT、血清学试验和出现的眼或全身不良事件进行评估。

局部麻醉下，雷珠单抗(0.05cc–0.5mg/0.05mL)在异色边缘后部3.5mm颞上注入。首次IVR后2个月，FAG显示损伤被染料染色但没有渗漏，BCVA提高到20/40，黄斑厚度减小。BCVA稳定，在12个月随访中没有严重眼或全身不良事件的记录。风疹IgG、弓形虫IgG和单纯疱疹IgG的血清学试验为阳性；包括弓形虫IgM在内的其他血清学试验为阴性。然而，阳性血清学结果与患者的CNV无关。

结论

在病例1和2各自的14个月和12个月随访中，没有注意到复发或不良事件迹象。现有病例表明IVR能对患有特发性CNV的儿童有效。

实施例7

收治13岁女孩，她抱怨右眼(RE)视敏度下降6周。最佳矫正视力(BCVA)为RE中20/80和左眼(LE)中20/20。眼和全身史普通。双眼的前段检测和眼压测量正常。散瞳眼底检查揭示双眼视神经盘升高，边缘模糊。另外，RE中观察到从视神经头延伸至黄斑的升高的黄色病变。眼底自发荧光成像显示双眼中视神经头表面亮的结节自体荧光，对应于视神经头玻璃疣(ONHD)。RE中，由于CNV和/或视网膜下液/纤维蛋白性渗出物，被显著低自发荧光包围的相对低自发荧光中心区位于视神经头颞侧。荧光素血管造影扫描后期显示高荧光中心区，对应于RE中被来自视网膜下液/纤维蛋白性渗出物所挡荧光包围的CNV。频域相干光断层扫描(SD-OCT)成像显示在双眼视神经头区域上的不规则隆起。黄斑的横断面SD-OCT扫描显示RE中有高反射率的视盘旁CNV和从视神经头延伸到黄斑的视网膜下液。

然后，在全身麻醉下施用0.5mg/0.05mL玻璃体内雷珠单抗注射。注射后1个月，BCVA增加到20/25。第1、3和9个月的连续SD-OCT扫描显示没有视网膜下液。BCVA维持于相同水平(20/25)且没有观察到与注射相关的并发症。

实施例8

12个月、随机、双盲、模拟对照、多中心研究招募12岁和以上的男性和女性患者，所述研究评估0.5mg雷珠单抗玻璃体内注射在VEGF驱动黄斑水肿引起的视觉缺陷患者中的功效和安全性。

诊断为任何病因(对于成人患者：除了DME和RVO外)继发性活性ME的患者被纳入所述研究。患者是原初型(就所研究ME病变而言未接受任何在先药物/治疗)。以4米起始距离测试，采用ETDRS样视敏表，BCVA必须在≥24且≤83个字母之间。根据眼科临床以及FA和OCT发现，视力丧失应该仅归因于任何符合条件的ME类型的存在。

研究排除有生育潜力的女性(定义为所有生理上能怀孕的女性)，除非其在研究治疗施用期间采用有效避孕方法。另外，排除以下患者：(i)在过去5年内有任何器官系统恶性肿瘤史；(ii)筛选前6个月内有中风史；(iii)筛选时有活跃的全身炎症或感染，与ME基础病因疾病直接相关；(iv)筛选时有活跃糖尿病视网膜病变、活跃眼/眼周传染病或活跃眼内炎症；(v)筛选时出于任何原因有≥25mmHg的经确认眼压(IOP)；(vi)筛选时有虹膜新生血管或新生血管性青光眼；(vii)有DME或RVO继发性ME(仅对于成人患者)；(viii)在基线前6个月内使用任何全身抗VEGF药物；(ix)有任何时间施用以治疗ME的涉及黄斑区域的焦点/网格样激光光凝史；(x)有在任何时间用任何抗血管生长药物(包括任何抗VEGF剂)或维替泊芬光动力疗法(vPDT)的眼内治疗史；(xi)有在任何时间用皮质类固醇的玻璃体内治疗史；(xii)有在任何时间的玻璃体视网膜手术史。

患者随机分成2个治疗组：

(1)模拟对照组中的患者未接受活性药物。模拟试验瓶不包含活性药物(空的无菌瓶)。模拟注射是玻璃体内注射的模仿，用没有针的注射器碰触眼睛。根据盲评研究者作出的治疗决定，模拟试剂由非盲治疗研究者在研究地点施用于患者。模拟注射在基线给予，接着是根据研究者的判断和评估、基于各单独随访所评价疾病活动证据的个性化治疗方案。第2个月时，所有随机分入模拟组的成人患者转到雷珠单抗的开放标签治疗，其中根据疾病活动证据而继续个性化治疗。

(2)雷珠单抗治疗组中的患者接受玻璃体内注射雷珠单抗，根据盲评研究者作出的治疗决定，由非盲治疗研究者在研究地点施用。雷珠单抗0.5mg/0.5mL玻璃体内注射作为研究性治疗提供(用于玻璃体内注射瓶的雷珠单抗浓度为10mg/mL，对应于0.5mg剂量水平)。0.5mg雷珠单抗玻璃体内注射在基线给予研究眼睛，然后在后续研究随访时，根据各单独随访评价的疾病活动证据并如临床研究者所判断，进一步按需施用雷珠单抗。

研究主要终点是评价研究眼睛从基线到第2个月的最佳矫正视力(BCVA)变化。次要结果量度是：(i)研究眼睛从随访基线到多至第2个月的BCVA变化(雷珠单抗与模拟治疗作对比)；(ii)研究眼睛从基线随着时间到第2个月的黄斑中心视网膜厚度(CSFT)和黄斑中心视网膜容积(CSFV)变化(由光学相干断层成像术(OCT)评价)；(iii)研究眼睛在第2个月时视网膜内/下液体的存在(由OCT图像评价)；(iv)在第2个月出现通过荧光素血管造影术(FA)评价的活跃ME渗漏(由摄影成像评价)；(v)在第1个月需要补救治疗；(vi)研究眼睛从基线到第1个月直至第12个月的平均BCVA变化(在基线、第1个月、第6个月、第12个月评价；所有的每月BCVA结果与基线BCVA作比较)；(vii)通过随访得到的研究眼睛中CSFT和CSFV相比基线的变化(通过在基线和第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月的OCT来评价)；(viii)研究眼睛在第2个月、第6个月和第12个月相较基线出现视网膜内/下液体(通过OCT评价)；(ix)研究眼睛在第2个月、第6个月和第12个月相较基线出现活跃ME渗漏(通过OCT评价)；(x)研究眼睛在第2个月、第6个月和第12个月相较基线出现活跃ME渗漏(通过摄影图像评价(即荧光素血管造影术))；(xi)在第2个月、第6个月和第12个月有≥1、≥5、≥10和≥15个字母增加或达到84个字母的患者比例(此结果测量代表不同水平的BCVA增加比例)；(xii)在第2个月、第6个月和第12个月有>1、>5、>10和>15个字母减少的患者比例(此结果测量代表不同水平的BCVA损失)；(xiii)在第2个月、第6个月、第12个月对研究眼睛的雷珠单抗治疗和再治疗次数(注射总数和通过随访施用于研究眼睛的注射数)；(xiv)多至第2个月、多至第6个月和多至第12个月，研究眼睛中眼和非眼不良事件的类型、频率和严重度。

实施例9

12个月、随机、双盲、模拟对照、多中心研究招募12岁和以上的男性和女性患者，所述研究评估0.5mg雷珠单抗玻璃体内注射在VEGF驱动脉络膜视网膜新生血管引起的视觉缺陷患者中的功效和安全性。

诊断为任何病因(除了成人中的wAMD和PM)继发性活跃CNV的患者被纳入所述研究。研究眼睛中出现所有类型的CNV病变。患者是原初型(就所研究CNV病变而言未接受任何在先药物/治疗)。以4米起始距离测试，采用ETDRS样视敏表，BCVA必须在≥24且≤83个字母之间。基于眼科临床以及FA，视力丧失应该仅归因于存在任何符合条件的CNV类型。

研究排除有生育潜力的女性(定义为所有生理上能怀孕的女性)，除非其在研究治疗施用期间采用有效避孕方法。另外，排除以下患者：(i)在过去5年内有任何器官系统恶性肿瘤史；(ii)筛选前6个月内有中风史；(iii)筛选时有活跃全身炎症或感染，与CNV基础病因疾病直接相关；(iv)筛选时有活跃糖尿病视网膜病变、活跃眼/眼周传染病或活跃眼内炎症；(v)筛选时出于任何原因有≥25mmHg的经确认的眼压；(vi)筛选时有虹膜新生血管或新生血管性青光眼；(vii)有PM或wAMD继发性CNV；(viii)在基线前6个月内使用任何全身抗VEGF药物；(ix)有任何时间施用以治疗CNV的涉及黄斑区域的焦点激光光凝史；(x)有在任何时间用任何抗血管生长药物或维替泊芬光动力疗法的眼内治疗史；(xi)有在任何时间用皮质类固醇玻璃体内治疗史；(xii)有在任何时间的玻璃体视网膜手术史。此外，可应用其他操作定义的纳入/排除标准。

患者随机分成2个治疗组：

(1)模拟对照组中的患者未接受活性药物。模拟试验瓶不包含活性药物(空的无菌瓶)。模拟注射是玻璃体内注射的模仿，用没有针的注射器碰触眼睛。根据盲评研究者作出的治疗决定，假试剂由非盲治疗研究者在研究地点施用于患者。模拟注射在基线给予，接着是根据研究者的判断和评估、基于各单独随访所评价疾病活动证据的个性化治疗方案。第2个月时，所有随机分入模拟组的成人患者转到雷珠单抗的开放标签治疗，其中根据疾病活动证据而继续个性化治疗。

(2)雷珠单抗治疗组中的患者接受玻璃体内注射雷珠单抗，根据盲评研究者作出的治疗决定，由非盲治疗研究者在研究地点施用。雷珠单抗0.5mg玻璃体内注射作为研究性治疗提供(用于玻璃体内注射瓶的雷珠单抗浓度为10mg/mL，对应于0.5mg剂量水平)。0.5mg雷珠单抗玻璃体内注射在基线给予研究眼睛，然后在后续研究随访时，根据各单独随访评价的疾病活动证据并如临床研究者所判断，进一步按需施用雷珠单抗。

研究主要终点是评价研究眼睛从基线到第2个月的最佳矫正视力(BCVA)变化。次要结果量度是：(i)研究眼睛从随访基线到多至第2个月的BCVA变化(雷珠单抗与模拟治疗作对比)；(ii)研究眼睛从基线随着时间到第2个月的黄斑中心视网膜厚度(CSFT)和黄斑中心视网膜容积(CSFV)变化(由光学相干断层成像术(OCT)评价)；(iii)研究眼睛在第2个月时视网膜内/下液体的存在(由OCT图像评价)；(iv)在第2个月出现通过荧光素血管造影术(FA)评价的活跃脉络膜视网膜渗漏(由摄影成像评价)；(v)研究眼睛从基线到第1个月直至第12个月的平均BCVA变化(在基线、第1个月、第6个月、第12个月评价；所有的每月BCVA结果与基线BCVA作比较)；(vi)通过随访得到的研究眼睛中CSFT和CSFV相比基线的变化(通过在基线和第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月的OCT来评价)；(vii)研究眼睛在第2个月、第6个月和第12个月相较基线出现视网膜内/下液体(通过OCT评价)；(viii)研究眼睛在第2个月、第6个月和第12个月相较基线出现活跃脉络膜视网膜渗漏(通过FA评价)；(ix)在第2个月、第6个月和第12个月有≥1、≥5、≥10和≥15个字母增加或达到84个字母的患者比例(此结果测量代表不同水平的BCVA增加比例)；(x)在第2个月、第6个月和第12个月有>1、>5、>10和>15个字母减少的患者比例(此结果测量代表不同水平的BCVA损失)；(xi)在第2个月、第6个月、第12个月对研究眼睛的雷珠单抗治疗和再治疗次数(注射总数和通过随访施用研究眼睛的注射数)；(xii)多至第2个月、多至第6个月和多至第12个月，研究眼睛中眼和非眼不良事件的类型、频率和严重度；(xiii)在第1个月需要补救治疗。

应理解本发明仅通过举例方式描述，可进行修改而仍在本发明范围和精神内。

Claims

1.一种治疗患有脉络膜视网膜新生血管或通透性疾病的儿童的方法，所述方法包括向所述儿童眼部施用VEGF拮抗剂，所述拮抗剂要么不进入儿童体循环要么迅速从体循环中清除。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述VEGF拮抗剂是雷珠单抗。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述VEGF拮抗剂是非抗体VEGF拮抗剂。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述非抗体VEGF拮抗剂选自重组人可溶性VEGF受体融合蛋白和重组结合蛋白，所述重组结合蛋白包括结合VEGF-A的锚蛋白重复结构域。

5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述非抗体VEGF拮抗剂是小分子化合物。

6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述儿童小于18岁且大于1岁。

7.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述儿童小于12岁且大于1岁。

8.如权利要求6或7所述的方法，其特征在于，所述施用于儿童的VEGF拮抗剂剂量与施用于接受脉络膜视网膜新生血管或通透性疾病治疗的成人的典型剂量相同。

9.如权利要求6或7所述的方法，其特征在于，所述施用于儿童的VEGF拮抗剂剂量是施用于接受脉络膜视网膜新生血管或通透性疾病治疗的成人的典型剂量的60％或更少。

10.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述儿童小于5岁且大于1岁。

11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述施用于儿童的VEGF拮抗剂剂量是施用于接受脉络膜视网膜新生血管或通透性疾病治疗的成人的典型剂量的40％或更少。

12.如前述权利要求中任一项所述的方法，包括施用第一剂VEGF拮抗剂，其中第二剂VEGF拮抗剂按需但是在第一次注射后至少4周施用。

13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述第二剂仅当施用第一剂后观察到疾病活动持续或复发时施用。

14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述脉络膜视网膜新生血管疾病继发于导致炎症的疾病。

15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述炎症由传染剂的存在而导致。

16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述传染剂选自病毒、细菌、原生动物、真菌和蛔虫。

17.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述脉络膜视网膜新生血管疾病继发于脉络膜外伤性损伤。

18.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述脉络膜视网膜新生血管疾病继发于视网膜营养不良。

19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述视网膜营养不良与贝斯特氏病、北卡罗来纳黄斑营养不良、斯特格病、无脉络膜症或渗出性视网膜病相关。

20.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述脉络膜视网膜新生血管疾病继发于肿瘤疾病。

21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述肿瘤疾病是脉络膜肿瘤。

22.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括向儿童施用雷珠单抗且其中所述脉络膜视网膜新生血管疾病不是继发于圆锥形角膜、贝斯特氏病、眼弓蛔虫病或Bruch膜创伤性破裂。

23.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述通透性疾病是黄斑水肿。

24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述黄斑水肿继发于假晶状体、葡萄膜炎、阻塞性脉管炎、视网膜色素变性、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、眼部缺血综合征、放射性视神经病变/视网膜病、炎症后脉络膜视网膜新生血管疾病、增生型糖尿病视网膜病变(PDR)、镰状红细胞性视网膜病变、伊尔斯氏病或非动脉炎性缺血性视神经病变。

25.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括施用激光光凝治疗(LPT)或光动力学治疗(PDT)。

26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述LPT或PDT的启动与VEGF拮抗剂开始施用彼此间隔1个月内发生。

27.如权利要求25或26所述的方法，其特征在于，所述VEGF拮抗剂施用的启动在LPT或PDT启动前发生。

28.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括施用抗炎剂。