JP2016522248A

JP2016522248A - ポリープ状脈絡膜血管症の治療

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Publication number: JP2016522248A
Application number: JP2016520790A
Authority: JP
Inventors: オズボーン，アーロン
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2013-06-20
Filing date: 2014-06-18
Publication date: 2016-07-28
Also published as: EP3010542A1; WO2014203181A1; US20160129080A1

Abstract

ポリープ状脈絡膜血管症の患者は、（ｉ）ベルテポルフィンなどの光線力学的療法および（ｉｉ）非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの両方の組合せを受ける。

Description

本発明は、ポリープ状脈絡膜血管症を治療する分野である。

ポリープ状脈絡膜血管症（（polypoidal choroidal vasculopathy）ＰＣＶ）は黄斑に特有な出血性障害として初めて記載され、中年の黒人女性において、再発性の網膜下および網膜下色素上皮の出血によって特徴づけられた。主要な異常は脈絡膜循環を含み、特徴的な病変は、動脈瘤の隆起または外向きの突起で終わる血管の内部の脈絡膜血管網であり、臨床的に赤みがかったオレンジに見える、球状の、ポリープ様構造である。眼底インドシアニングリーン血管造影法（ＩＣＧＡ）の初期（最初の５分間）に現れる過蛍光結節の存在は、この疾患の診断特質である。Lim et al.（2010）Eye 24：483-490を参照。ＰＣＶの診断のために、次の基準のうちの少なくとも１つが、追加的に満たされなければならない：（１）病変を囲む低蛍光ハロー（hypofluorescent halo）の存在、（２）脈動の存在、（３）分枝血管網との関連（association）、（４）眼底写真中の橙赤色の結節との一致、（５）双眼写真で見た時の結節性外観（扁平な病変以外の）、または（６）大量出血との関連。障害は、有色の個体に優先して影響を及ぼすように見えるので、アフリカ系アメリカ人およびアジア系の人々はＰＣＶを発症するリスクが高い。疾患の自然経過は、多くの場合、寛解−再発の経過をたどり、臨床的には、それは良好な視覚（vision）の長期維持を伴う、網膜色素上皮および感覚神経網膜の慢性的、多発性、再発性の漿液血液性剥離と関連している。Yuzawa et al. (2005) Br J Ophthalmol 89:602-7を参照。

ＰＣＶの標準的な治療はベルテポルフィン（Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標））を含み、これは、血流に注入される光線力学的（光活性化）薬物である。薬物は眼の異常な血管へ運ばれ、低エネルギー非熱レーザーによって活性化されて、そこで血管に損傷を与えて閉じる反応をもたらす。Spaide et al. (2002) Retina 22:529-35を参照。

本発明の目的は、ＰＣＶのさらなる改善された治療を提供することである。

発明の開示
光線力学的ベルテポルフィン治療はそれ自体で効果的であるが、他の治療と組み合わせてそれを用いることで、改善され得る。本発明によると、ＰＣＶを有する患者は、（ｉ）ベルテポルフィンなどの光線力学的療法、および（ｉｉ）非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの両方の組合せを受ける。この併用療法は、いずれかの単独治療よりも優れた結果を提供することができ、相乗的な改善を有利に提供することができる。療法の下流の有効性を改善することができて有用であり、例えば、２つの個々の療法のいずれかでの６カ月後よりも、併用療法での６カ月後に、完全にポリープ退行した患者の割合が大きい。光線力学的療法は、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストによる治療の有効性を増大する。いかなる特定の理論にも束縛されることなく、発明者は光線力学的療法がポリープ退行を誘導することによってＰＣＶの根本の原因を治療すると考えているが、一方、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト療法は、血管透過性を減らし、罹患した眼の黄斑浮腫を乾燥させ、それによって患者の視覚を改善する。

本発明は、したがって、ＰＣＶを有する患者を治療する方法で使用する非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを提供し、前記方法が患者に、（ｉ）光線力学的療法、および（ｉｉ）非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの両方の組合せを投与する（施す（administer））工程を含む。非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、一般的に、硝子体内に投与される。

本発明は、ＰＣＶを有する患者を治療する医薬の製造における、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの使用をさらに提供し、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、光線力学的療法と組み合わせて投与するためのものである。

光線力学的療法
本発明は、光線力学的療法の適用（administration）を含む。光線力学的療法は、一般的に、光増感剤の、眼から遠く離れた注射による投与を含み、そこから眼へ輸送される（例えば、血漿中のリポタンパク質と結合することによって）。光増感剤は、レーザー光線を介して血管系の画定領域を照射することによって、局所的に活性化される。光活性化は、光増感剤の反応性を高め、結果として血管系を損傷する。損傷した内皮は、リポオキシゲナーゼ（ロイコトリエン）およびシクロオキシゲナーゼ（トロンボキサンのようなエイコサノイド）経路で、凝血原および血管作用性因子を放出し、結果として、光活性化の領域に、血小板凝集、フィブリン血栓形成および血管収縮、血管閉鎖が起きることが知られている。

最も好ましい光増感剤は、ベルテポルフィンである。酸素の存在下で、眼の奥の光活性化ベルテポルフィンは、新生血管内皮に局部損傷を引き起こす、反応性の高い、短命な一重項酸素および反応性酸素ラジカルを形成し、結果として所望の治療効果になる。ベルテポルフィンは、一般的に６ｍｇ／ｍ^２体表面積の用量で、静脈内注入（例えば、１０分間にわたって）によって投与される。ベルテポルフィンは、凍結乾燥された形態（例えばラクトース一水和物、エッグホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルコリン、アスコルビルパルミテートおよびブチル化ヒドロキシトルエンなどの賦形剤を含む）で供給されることができ、注入のために７ｍｌの水に再構成されて、７．５ｍｌの２ｍｇ／ｍｌ濃縮溶液が提供することができる。濃縮溶液を、次いで５０ｍｇ／ｍｌグルコース溶液で希釈して（ベルテポルフィンは塩化ナトリウム溶液中で沈殿する）、所望の最終体積を得ることができる。例えば０．５ｍｇ／ｍｌベルテポルフィンで、３０ｍｌの最終体積を得る。この最終溶液は注入ラインを介して送達され、１．２μｍ以上の孔径の親水性膜を用いて濾過されることができる。ベルテポルフィンによる次のステップは光活性化であり、注入開始の１５分後に開始することができる。非熱赤色光（６８９±３ｎｍ）を生成するダイオードレーザーを、光ファイバー装置および適したコンタクトレンズ搭載のスリットランプを介して使用することができる。６００ｍＷ／ｃｍ^２の光強度で、５０Ｊ／ｃｍ^２の光線量を送達するために、８３秒かかる。所望の治療効果またはＰＣＶに罹患した領域のサイズに応じて、光強度または露光期間を変えてもよい。例えば、ベルテポルフィンによるハーフ−フルエンスＰＤＴの間、送達されたレーザーエネルギーは、標準的な用量の半分、すなわち８３秒間にわたり２５Ｊ／ｃｍ^２に減らされる。送達される光エネルギーが少ないほど、活性化される光増感剤が少なく、特に直接内皮を囲んでいる領域への損傷が少なくなるので、潜在的に有害な副作用が減る。光強度を減らすことに代わるものとして、露光期間を減らしてもよい。例えば、露光時間を２５％、５０％または７５％減らしてもよい。

患者が両眼の治療を必要とするならば、一般的にこれらを同時に治療しない。その代わりに、最初の眼に光を印加した直後に、もう１つの眼に加えられるべきである。

非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト
ＶＥＧＦは、血管形成を促進する、よく特徴づけられたシグナルタンパク質である。２つの抗ＶＥＧＦ抗体アンタゴニスト、すなわち、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標））、および、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））は、ヒトへの使用が承認されている。

本発明の一態様では、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、イムノアドヘシンである。そのようなイムノアドヘシン（immuoadhesin）の１つはアフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））であり、ヒトへの使用が最近承認され、ＶＥＧＦ−ｔｒａｐとしても知られている（Holash et al. (2002) PNAS USA 99:11393-98、Riely & Miller (2007) Clin Cancer Res 13:4623-7s）。アフリベルセプトは、本発明の用途の好ましい非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストである。アフリベルセプトは、ヒトＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したヒトＶＥＧＦ受容体１および２の細胞外ドメインの部分からなる、組換えヒト可溶性ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質である。それはタンパク質分子量が９７キロダルトン（ｋＤａ）の二量体糖タンパク質であり、総分子質量の追加の１５％を構成し、結果として１１５ｋＤａの総分子量になるグリコシル化を含む。それは、組換えＣＨＯＫ１細胞での発現による糖タンパク質として生産されると好都合である。各々のモノマーは、次のアミノ酸配列（配列番号１）：
を有することができ、各々のモノマー内の３０−７９、１２４−１８５、２４６−３０６および３５２−４１０の残基間ならびに、モノマー間の２１１−２１１および２１４−２１４の残基間でジスルフィド架橋を形成することができる。

現在前臨床開発中の別の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストであるイムノアドヘシンは、ＶＥＧＦＲ２／ＫＤＲ由来の細胞外リガンド結合ドメイン３および４、ならびにＶＥＧＦＲ１／Ｆｌｔ−１由来のドメイン２を含むＶＥＧＦ−ｔｒａｐに類似した組換えヒト可溶性ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質であり、これらのドメインは、ヒトＩｇＧＦｃタンパク質断片に融合している（Li et al., 2011 Molecular Vision 17:797-803）。このアンタゴニストは、アイソフォームのＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−ＢおよびＶＥＧＦ−Ｃと結合する。分子は、２つの異なる製造工程を使って調製され、結果として、最終的なタンパク質で異なるグリコシル化パターンになる。２つのグリコフォームは、ＫＨ９０２（コンベルセプト）およびＫＨ９０６と呼ばれる。融合タンパク質は、次のアミノ酸配列（配列番号２）：
を有することができ、ＶＥＧＦ−ｔｒａｐのように、二量体として存在することができる。この融合タンパク質および関連分子は、ＥＰ１７６７５４６でさらに特徴づけられる。

他の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦアンタゴニスト活性を有する抗体模倣薬（例えば、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（登録商標）分子、アフィリン、アフィチン、アンチカリン、アヴィマー、クニッツドメインペプチド、および、モノボディ）を含む。これは、ＶＥＧＦ−Ａを結合し、それがＶＥＧＦＲ−２と結合するのを防ぐアンキリン反復ドメインを含む、組換え結合タンパク質を含む。そのような分子の１つの例は、ＤＡＲＰｉｎ（登録商標）ＭＰ０１１２である。アンキリン結合ドメインは、次のアミノ酸配列（配列番号３）：
を有してもよい。

ＶＥＧＦ−Ａを結合し、それがＶＥＧＦＲ−２と結合するのを防ぐアンキリン反復ドメインを含む組換え結合タンパク質は、ＷＯ２０１０／０６０７４８およびＷＯ２０１１／１３５０６７にさらに詳細に記載される。

ＶＥＧＦアンタゴニスト活性を有する、さらに特異的な抗体模倣薬は、４０ｋＤペグ化アンチカリンＰＲＳ−０５０およびモノボディアンギオセプト（ＣＴ−３２２）である。

非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを改変して、それらの薬動力学特性または生物学的利用能をさらに改善してもよい。例えば、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを、化学的に改変して（例えば、ペグ化）、そのｉｎｖｉｖｏ半減期を延長してもよい。あるいは、または、さらに、それをグリコシル化またはＶＥＧＦアンタゴニストが由来する天然タンパク質のタンパク質配列に存在しないさらなるグリコシル化部位の添加によって改変してもよい。

所望の応用例（application）のために特徴を改善した上記に明記されたＶＥＧＦアンタゴニストの変異体（バリアント）は、アミノ酸の添加または欠失によって生じる場合がある。通常、これらのアミノ酸配列変異体は、配列番号１、配列番号２または配列番号３のアミノ酸配列と少なくとも６０％のアミノ酸配列同一性があるアミノ酸配列を持ち、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％であり、例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、および１００％を含む。最大パーセントの配列同一性を達成するために、配列を一列に並べ、必要に応じてギャップを導入した後で、配列同一性の一部として少しの保存的置換も考慮せずに、この配列に関する同一性または相同性は、配列番号１、配列番号２または配列番号３と同一である候補配列のアミノ酸残基の割合であると本明細書で定義される。

配列同一性は、２つのポリペプチドのアミノ酸の位置の類似性を比較するために一般的に用いられる標準的方法で決定することができる。ＢＬＡＳＴまたはＦＡＳＴＡのようなコンピュータプログラムを用いて、２つのポリペプチドを、それぞれのアミノ酸の最適マッチングのために整列する（一方もしくは両方の配列の完全長に沿って、または、一方もしくは両方の配列の予め定められた部分に沿って）。プログラムはデフォルトのオープニングペナルティーおよびデフォルトのギャップペナルティーを提供し、ＰＡＭ２５０［標準スコアリングマトリックス；Dayhoff et al., in Atlas of Protein Sequence and Structure, vol. 5, supp. 3 (1978)参照］のようなスコアリングマトリックスをコンピュータプログラムとともに用いることができる。例えば、同一性パーセントは、次いで以下のように計算することができる：完全な一致の総数に１００を乗じ、次いで一致した範囲内のより長い配列の長さの総計、および、２つの配列を一列に並べるためにより長い配列に導入されたギャップの数で除する。

硝子体内に投与される時、それらの異なる薬動力学のプロファイルのために、抗体ＶＥＧＦアンタゴニストと比べて非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストが本明細書で好まれる。好ましくは、本発明の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗体の抗原結合性ドメインに由来しない１つまたは複数のタンパク質ドメインを介してＶＥＧＦと結合する。本発明の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、好ましくはタンパク質性であるが、非タンパク質性の改変（例えば、ペグ化、グリコシル化）を含んでもよい。

投与
本発明の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、通常、硝子体内注射を介して患者に投与されるが、他の投与経路、例えば徐放性デポ剤、眼プラグ／リザーバまたは点眼薬を用いてもよい。２０〜１５０μｌ、例えば４０〜６０μｌまたは５０μｌの典型的体積で、水性形態での投与が普通である。注射は、３０ゲージｘ１／２インチ（１２．７ｍｍ）針によって行うことができる。例えば、アフリベルセプトは通常、２ｍｇ（１０ｍＭリン酸ナトリウム、４０ｍＭ塩化ナトリウム、０．０３％ポリソルベート２０および５％ショ糖、ｐＨ６．２、の緩衝液０．０５ｍＬ中に４０ｍｇ／ｍＬで含むように懸濁した）の用量（dose）で、硝子体内注射を介して投与される。しかし、通常の用量を、より幼い小児、および特に乳幼児の治療では減じてもよい。本発明のＶＥＧＦアンタゴニストで乳幼児を治療するための用量は、通常、成人に投与される用量の５０％である。より少ない用量（例えば、月１回の注射につき０．５ｍｇ）も使用してもよい。

あるいは、硝子体内装置を用いて、注射によって補充する必要がある前に、数カ月にわたって眼に連続的に非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを送達する。様々な硝子体内送達システムは、当技術分野で知られている。これらの送達システムは能動的であっても、または受動的であってもよい。例えば、ＷＯ２０１０／０８８５４８は、治療剤を送達するために受動拡散を用いた剛体（rigid body）を有する送達システムを記載する。ＷＯ２００２／１００３１８は、圧力差を介した能動的投与を可能にする可撓体を有する送達システムを開示する。あるいは、能動的送達を、移植可能な小型ポンプで達成することができる。治療剤を送達する小型ポンプを用いた硝子体内送達システムの例は、セットされた量の治療剤を予め定められた回数送達するようにプログラムすることができるＲｅｐｌｅｎｉｓｈ，Ｉｎｃ．によって販売されたＯｐｈｔｈａｌｍｉｃＭｉｃｒｏＰｕｍｐＳｙｓｔｅｍ（商標）である。

非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、一般的に小さなカプセル様の容器（例えば、シリコン弾性体カップ）に入っている。容器は、通常、虹彩より上部の眼に移植される。容器は放出開口部（release opening）を含む。非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの放出を、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストと開口部との間に位置する膜によって、または、容器に接続する小型ポンプによって制御してもよい。あるいは、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを、容器からアンタゴニストの急速な拡散を防ぐ徐放性マトリックスの中に置いてもよい。

硝子体内装置は、最初の１カ月においてはより高い初期速度で非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを放出するように設計されることが好ましい。放出速度は、例えば、移植後の最初の１カ月の間、初期速度の約５０％未満である速度まで緩やかに減少する。容器は、約４〜６カ月の間続く非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの供給を保持するのに十分なサイズを有してもよい。投与が連続的である時、ＶＥＧＦアンタゴニストの減じた用量が効果的治療に十分である場合があるので、容器での供給を１年以上、好ましくは約２年、より好ましくは約３年の間、継続してもよい。

ＶＥＧＦアンタゴニストの連続送達は、進行性の視力（visual acuity）の損失を停止させるか、または遅らせるＶＥＧＦアンタゴニストによる連続治療を必要とする患者で、特に有利である場合がある。送達システムを移植するために小さな手術だけが必要であり、硝子体内注射が避けられるので、患者コンプライアンス問題を避けることができる。

本発明の一態様では、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、投与の準備ができている、予め充填された無菌のシリンジで提供される。シリンジは、シリコーン含量が低いことが好ましい。シリンジは、シリコーンフリーであることがより好ましい。シリンジは、ガラス製であってもよい。送達のために予め充填されたシリンジを使うことは、投与前の無菌のアンタゴニスト溶液のどんな汚染でも避けることができるという利点を持つ。予め充填されたシリンジは、投与する眼科医に、より簡単な取扱いも提供する。

徐放性製剤（slow-release formulations）
非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、徐放性製剤として提供されてもよい。徐放性製剤は、一般的に、治療剤と生分解性ポリマーを混合するか、または微小粒子にそれを封入することによって得られる。ポリマー系送達組成物の製造条件を変えることによって、結果として生じる組成物の放出速度論的性質を調整することができる。

本発明に従う徐放性製剤は、一般的に、ポリマー担体からの非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの放出速度を改変するために、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト、ポリマー担体および放出改変因子（release modifier）を含む。ポリマー担体は、通常、１つまたは複数の生分解性ポリマーまたはコポリマーまたはその組合せを含む。例えば、ポリマー担体はポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリエステル類、ポリ（オルソエステル）、ポリ（ホスファジン）、ポリ（リン酸エステル）、ポリカプロラクトンまたはそれらの組合せから選択してもよい。好ましいポリマー担体は、ＰＬＧＡである。放出改変因子は、一般的に長鎖脂肪族アルコールであり、好ましくは、１０から４０個の炭素原子を含む。通常用いられる放出改変因子は、カプリルアルコール、ペラルゴンアルコール、カプリン酸アルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、パルミトレイルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、エライジルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、ポリ不飽和（polyunsaturated）エライドリノレイルアルコール、ポリ不飽和リノレニルアルコール、エライドリノレニルアルコール、ポリ不飽和リシノレイルアルコール、アラキジルアルコール、ベヘニルアルコール、エルシルアルコール、リグノセリルアルコール、セリルアルコール、モンタニルアルコール、クルイチルアルコール、ミリシルアルコール、メリシルアルコールおよびゲジルアルコールを含む。

好ましくは、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、微粒子系（microsphere-based）の持続放出組成に取り込まれる。微粒子は、好ましくはＰＬＧＡから調製される。微粒子に取り込まれる非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの量、および非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの放出速度は、微粒子を調製するために使われる条件を変えることによって制御することができる。そのような徐放性製剤を生産する工程は、ＵＳ２００５／０２８１８６１およびＵＳ２００８／０１０７６９４に記載されている。

併用療法
本発明によると、患者は光線力学的療法および非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの両方を受ける。非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの投与は、光線力学的療法の前か後に実行される。一般的に、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストおよび光線力学的療法の投与は、同日中に実行される（例えば互いの２４時間以内に）。この場合、光線力学的療法は一般に先に実行され、続いて非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの投与が実行される。一実施形態では、非抗体アンタゴニストによる治療は、光線力学的療法の４８時間前までに開始される。あるいは、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストによる治療は、光線力学的療法の少なくとも１週、２週、３週、４週、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月または６カ月前に開始される。非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、４週ごと、６週ごと、または８週ごとに投与されてもよい。光線力学的療法の後、同じ間隔または広間隔で治療を続けてもよい。間隔を広げた場合、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの投与間の期間を５０％または１００％増加してもよい。例えば、最初の間隔が４週であるならば、間隔を６または８週まで広げてもよい。好ましくは、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの投与は、最初の３カ月間の４週ごとに１回（月１回）の後、８週ごとに１回である。

場合によっては、本発明に記載の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの単回注射は、ＰＣＶの再発を防ぐために十分である場合がある。その他の場合、各々１カ月間隔で３回の注射が患者に投与され、一方でいかなる後続の注射もあまり頻繁に実行されないか、または必要に応じて実行される。ある特定の場合、間隔が６週間隔、好ましくは８週間隔、より好ましくは１０週間隔で２回以上の注射が、視力を改善するか、または疾患進行を停止させるために必要とされる場合がある。その他の場合、３回以上の注射が必要である場合がある。これらの場合、注射間の間隔は、少なくとも６週、好ましくは８週、より好ましくは１０週でなければならない。

本発明の別の好ましい態様では、本発明に記載の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、必要に応じて投与される。例えば、光線力学的療法および非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストによる最初の治療の完了後、治療した眼を、スリットランプ評価および生体顕微鏡眼底試験を光干渉断層法（ＯＣＴ）および／またはフルオレセイン眼底血管造影法（ＦＦＡ）と組み合わせることによって再評価してもよい。機能的変化（最良矯正視力）も、ＥａｒｌｙＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＤｉａｂｅｔｉｃＲｅｔｉｎｏｐａｔｈｙＳｔｕｄｙチャートによって評価してもよい。再評価を、最初の光線力学的療法セッションの、４週、６週、８週、または１６週後に行ってもよい。以降のフォローアップ来院を、最初の再評価の、４週、６週、８週、または１６週後に行ってもよい。眼の検査で、例えば非完全なポリープ退行（例えば、部分的退行またはポリープ退行の不変）および／または最良矯正視力の損失（例えば、最高の測定値から５文字（letter）を超える損失）、などの疾患活性の徴候がみられる場合だけ、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの第２、第３、またはさらなる投与が実行される。好ましくは、再評価の間に罹患した眼のＯＣＴ、臨床試験およびＦＦＡが、非完全なポリープ退行または疾患活性の他の徴候を示す場合だけ、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストのいかなる後続の投与もなされる。

通常、少なくとも１つの非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト注射が投与される。一部の実施形態では、３回の最初の注射を月１回の間隔で、治療を開始するために投与し、以降のフォローアップ来院での再評価が疾患活性の徴候を示すならば、さらなる注射を必要に応じて行う。

あるいは、例えば、ＰＤＳが用いられるならば、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト投与は連続的であってもよい。ＰＤＳを、光線力学的療法の前に移植してもよい。あるいは、光線力学的療法のすぐ前か後の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの単回投与は、所望の効果を達成するのに十分である場合がある。例えば、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの単回用量が、光線力学的療法の日に与えられてもよい。

光線力学的療法は、必要に応じて繰り返されてもよい。通常、３カ月ごとより頻繁には与えられない。光線力学的療法は、３カ月ごとに繰り返してもよい。例えば、フォローアップ評価の間、部分的退行またはポリープ退行の不変が認められる場合だけ、追加の光線力学的療法は前の光線力学的療法セッションの、少なくとも３カ月後に行われてもよい。例えば、例えば、インドシアニングリーン血管造影法（ＩＣＧＡ）またはＦＡＡによって評価する場合に、漏出が認められるならば、光線力学的療法による再治療が実行される。治療された眼でポリープが完全に退行するまで、光線力学的療法で治療を続けてもよい。好ましくは、追加の光線力学的療法の必要性は、ＩＣＧＡを用いて評価される。あるいは、特に、光線力学的療法の後に非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト治療が続けられるならば、それほど頻繁ではないが、光線力学的療法を繰り返してもよい。例えば、光線力学的療法間の間隔を、４カ月ごと、５カ月ごと、６カ月ごとまで広げてもよい。場合によっては、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト治療による連続的な治療は、ＰＣＶの再発を防止する。

患者
本発明は、ＰＣＶを有するヒト患者を治療する場合に有用である。ＰＣＶの診断を、ＯＣＴおよびＦＦＡと組み合わせた臨床検査によって行うことができる。脈絡膜の関与をよりよく決定し、治療に応答したポリープ退行を追跡するために、罹患した眼は、一般的に光線力学的療法および／または非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト療法の治療の開始前に、ＩＣＧＡによってベースラインで評価される。

患者は、あらゆる年齢である可能性があるが、一般的に成人であり、高齢者である場合がある（例えば、少なくとも６５歳）。患者はアジア系統（祖先がインド人のアジア人を除外する）またはアフリカ系アメリカ人であることが多いので、そのような患者はＰＣＶを発症するリスクが高い。

患者は、理想的にはポルフィリン症を有しない。同様に、患者は理想的には重度の肝機能障害を有しない。ベルテポルフィンは、そのような患者で禁忌である。

ベルテポルフィンを受ける患者は、注入後４８時間、光感受性である。その期間の間、患者は保護されていない皮膚、眼または他の体の器官を、直射日光または明るい屋内の光、例えば日焼けサロン、明るいハロゲン照明、または外科手術室もしくは口腔外科の強力な照明に露光することを避けなければならない。治療後の最初の４８時間の間に、患者が昼間に屋外に行かなければならないならば、防護服と暗色のサングラスを着用することによって、自身の皮膚と眼を保護しなければならない。

一般事項
「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含んでいる）」という用語は、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含んでいる）」だけでなく「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ（からなる）」を包含し、例えば、Ｘを「含む」組成は、排他的にＸからなってもよく、または追加的に何か、例えば、Ｘ＋Ｙを含んでもよい。

数値ｘに関しての「ａｂｏｕｔ（約）」という用語は、任意選択であり、例えば、ｘ±１０％を意味する。

比較例１
６１例の患者は、３つの治療群、ベルテポルフィン光線力学的療法、０．５ｍｇラニビズマブ、またはその組合せ、にランダム化された。患者にベルテポルフィン光線力学的療法／プラセボを投与し、１日目（最初の光線力学的療法セッション）から開始した３回の連続的な月１回の硝子体内ラニビズマブ／偽注射を開始した。インドシアニングリーン血管造影法を、ベースライン、ならびに、３、４、５および６カ月目に実行した。漏出の存在を評価し、同時に眼底写真を得るためにフルオレセイン血管造影法を実行した。中心網膜厚の変化を、光干渉断層法で決定した。ラニビズマブ／偽注射による治療は、３〜５カ月目に必要に応じて繰り返された。

主要評価項目は、インドシアニングリーン血管造影法で評価される、６カ月目に完全にポリープ退行した患者の割合であった。副次評価項目には、６カ月目の最良矯正視力の平均変化（mean change）および安全性を含めた。

６カ月目に、ラニビズマブと組み合わせたベルテポルフィン、またはベルテポルフィン単独は、ラニビズマブ単独療法より、完全なポリープ退行を達成する上で優れていた（７７．８％および７１．４％に対して２８．６％、Ｐ＞０．０１）。最良矯正視力（文字）の平均変化±標準偏差は、１０．９±１０．９（ベルテポルフィン光線力学的療法＋ラニビズマブ）、７．５±１０．６（ベルテポルフィン光線力学的療法）、および９．２±１２．４（ラニビズマブ）であった。すべての治療は、６カ月にわたり良好な忍容性を示した。新しい安全性所見は、単独または組合せで使われるどちらの薬物に関してもなかった。

実施例
症候性黄斑ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）であると診断された、男性および女性患者、５０歳以上は、２つの治療群、（１）偽の光線力学的療法と組み合わせた２ｍｇアフリベルセプト、または（２）ベルテポルフィン光線力学的療法と組み合わせた２ｍｇアフリベルセプト、にランダム化される。

組入基準についての患者適合性を決定するために、インドシアニングリーン血管造影法をベースラインで実行する。試験登録以前の３カ月以内に、本試験の眼に硝子体内またはテノン嚢下コルチコステロイド治療；試験登録以前の３カ月以内に、本試験の眼に眼内抗血管内皮成長因子（抗ＶＥＧＦ）剤での何らかの治療、または抗ＶＥＧＦ製品による全身の治療；本試験の眼に光線力学的療法（ＰＤＴ）を含む前の黄斑レーザー治療、を受けた患者は除外される。フルオレセイン血管造影法で使われるフルオレセイン、ヨウ素および／またはインドシアニングリーンに対するアレルギー歴、またはアフリベルセプト、ベルテポルフィンまたはそれらの賦形剤に対するアレルギー歴、がある患者も除外される。

患者は、承認されたラベルに従って、硝子体内アフリベルセプト注射を投与される。投与される時、ベルテポルフィン光線力学的療法も承認されたラベルに従って与えられる。主要評価項目は、５２週目のＢＣＶＡスケール上の１５文字未満の損失をもつ患者の割合である。

本発明は、例証としてのみ上記に記載され、本発明の範囲と精神の範囲内にとどまるならば、変更がなされてもよいことを理解されたい。

Claims

ポリープ状脈絡膜血管症を有する患者を治療する方法であって、前記患者に（ｉ）光線力学的療法および（ｉｉ）非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの両方の組合せを投与する工程を含む、方法。
前記光線力学的療法がベルテポルフィンである、請求項１に記載の方法。
前記ベルテポルフィンが静脈内注入によって投与される、請求項２に記載の方法。
前記非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストがアフリベルセプトである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
前記アフリベルセプトが硝子体内注射によって投与される、請求項４に記載の方法。
前記アフリベルセプトが２ｍｇの用量で投与される、請求項５に記載の方法。
前記患者が１回超のアンタゴニストの投与を受ける、前記請求項のいずれかに記載の方法。
ポリープ状脈絡膜血管症の治療に用いるための非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストであって、前記治療が前記請求項のいずれかに記載の方法による、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト。
ポリープ状脈絡膜血管症の治療に用いるための光線力学的療法であって、前記治療が請求項１〜７のいずれか一項の方法による、光線力学的療法。
ポリープ状脈絡膜血管症の治療に用いるためのレーザーであって、前記治療が請求項１〜７のいずれか一項の方法による、レーザー。
光線力学的療法が投与される時、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを含有する、少なくとも１個の眼を有する患者における、ポリープ状脈絡膜血管症の治療に用いるための光線力学的療法。
（ｉ）治療が請求項１〜７のいずれか一項の方法による、ポリープ状脈絡膜血管症の治療のための、または（ｉｉ）光線力学的療法が投与される時、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを含有する、少なくとも１個の眼を有する患者におけるポリープ状脈絡膜血管症の治療のための、医薬の製造における、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの使用。