CN106999468B - 熊脱氧胆酸和水飞蓟素改进cpt-11疗效和毒性的制药用途 - Google Patents

Abstract

此处揭示的方法与配方可改善以CPT‑11治疗癌症时的口服利用率，同时并可降低CPT‑11所致的肠胃道毒性；因此，此处所揭示的方法和配方可以提升癌症治疗效果。

Description

熊脱氧胆酸和水飞蓟素改进CPT-11疗效和毒性的制药用途

技术领域

本发明有关于一种用以改善癌症治疗过程中伊立替康 (irinotecan)或CPT-11的口服利用率，同时降低其的肠胃道(GI)毒 性(例如，出血性腹泻)的方法与配方。

背景技术

口服途径投药通常是最便利的药物施用方法；然而，许 多药物可能因为生物利用率不佳，故无法以口服途径施用。因此，这 些药物需要藉由静脉注射或肌内注射等途径施用，这些给药方式通常 会造成患者不适，且经由静脉注射或肌内注射等途径投药过程需要外 科医师或其他专业医疗照护人员执行；再者，以静脉输液为例，过程 中需以侵入性的方式给药且需利用特定医疗设备进行。

目前已有研究案例提出药物生物利用率较差可能是由肝 脏和小肠中细胞色素P-450的大量代谢，或者是上皮运输蛋白(如， P-糖蛋白(P-glycoproteins,P-gps))的快速排出所致。再者，抑制 P-gp功能可作为一有效的技术手段，来开发生物利用率较差药物的口服剂型。

盐酸伊立替康(Irinotecan hydrochloride)或喜树碱 (camptothecin,CPT)-11是少部分已被核准能用以治疗结肠癌和其他肠胃道癌、小细胞和非小细胞肺癌和其他恶性肿瘤的抗癌药物之一。然而，因伊立替康的口服生物利用率不佳，且通常会产生肠胃道(GI)毒性，特别是施用伊立替康24小时后，通常会发生严重的腹泻。接受伊立替康治疗的患者中，其中9-30％的患者以已知的抗腹泻药物(即，洛派丁胺(loperamide))治疗无法有效抑制腹泻症状，因此，这类患者可能需要住院治疗、调整剂量和/或中断化疗。

CPT-11是一种前驱药物，其在体内可以被羧酸酯酶 (carboxylesterase,CES)水解而产生活性代谢物SN-38，其后，SN-38 会被UGT1A酶家族(特别是UGT1A1)葡萄醣醛酸化。经摄入后，首先由肝脏UGT1A将SN-38转换成SN-38葡萄醣醛酸(SN-38G)，接着，将SN-38G排至胆汁中，当SN-38G进入肠胃道，经细菌beta-葡萄糖醛酸苷酶(beta-glucuronidase,βG)作用后，产生游离的SN-38进而造成肠胃道毒性(如，腹泻和/或血便)。近期的研究发现特定的细菌βG抑制剂可以保护小鼠避免CPT-11诱导的延迟性腹泻的发生，这意味着 SN-38肝肠循环可能是造成CPT-11肠内毒性的主要机制。因此，细菌βG抑制剂可作为一具有潜力的候选药物，用以治疗癌症治疗过程 CPT-11所致的肠胃道毒性。

有鉴于此，目前本领域亟需一种能够抑制细菌βG的制剂，以改善伊立替康的口服生物利用率，同时能降低伊立替康肠胃道毒性。

发明内容

本发明关于优化伊立替康或CPT-11的口服生物利用率，以减缓其对肠胃道上皮细胞的细胞毒性。本发明藉由抑制上皮转运蛋白(epithelial efflux transporter)(如，p-糖蛋白)的功能、增加小肠中的 CPT-11净吸收、最大化伊立替康的生物利用率以及藉由抑制小肠大肠杆菌(E.coli)β-葡萄糖醛酸苷酶(eβG)的活性，而能将CPT-11所造成的肠胃道毒性最小化。

因此，本揭示内容第一方面是关于一种用以降低接受癌症治疗的个体体内，因CPT-11所致的肠胃道毒性的方法。所述方法包含施用1-50毫克/公斤的水飞蓟亭(silychristin)至该个体，以减缓或减轻由CPT-11所致的肠胃道毒性的症状。

依据本揭示内容较佳的实施方式，施用至个体的水飞蓟亭量为8毫克/公斤。

依据本揭示内容某些实施方式，所述水飞蓟亭是在 CPT-11治疗前施用或与CPT-11同时施用，或是在CPT-11治疗后施用水飞蓟亭至少5天；较佳为在CPT-11治疗后施用水飞蓟亭至少15 天；以及，更佳为CPT-11治疗后施用水飞蓟亭至少28天。

依据本揭示内容的实施方式，所述个体为患有选自以下的任一种癌症：乳癌(breast cancer)、脑癌(brain tumor)、黑色素瘤 (melanoma)、肺癌(lung cancer)、淋巴瘤(lymphoma)、神经上皮瘤 (neuroepithelioma)、肾脏癌(kidney cancer)、前列腺癌(prostate cancer)、胃癌(stomach cancer)、结肠癌(colon cancer)、直肠癌(rectalcancer)、胰脏癌(pancreatic cancer)或子宫癌(uterus cancer)。在某些实施例中，所述癌症是结肠癌或直肠癌。在其他实施例中，所述癌症是转移性癌症。

依据本揭示内容的实施方式，所述CPT-11所致的肠胃道毒性是腹泻或血便。

本揭示内容的第二方面提供了一种方法，用以改善接受 CPT-11治疗的个体的CPT-11口服利用率，同时降低CPT-11所致的肠胃道毒性。所述方法包含依序施用以下化合物至所述个体：

一剂熊脱氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)，其剂量为0.1-10 毫克/公斤；以及

至少一剂水飞蓟素(silymarin)，其中每一剂水飞蓟素的剂量为 1-50毫克/公斤；

其中每一剂水飞蓟素是在CPT-11治疗之前、同时或之后施用。

依据本揭示内容的实施方式，所述水飞蓟素包含水飞蓟亭。

依据本揭示内容的实施方式，在CPT-11治疗之前，施用约0.1-10毫克/公斤的熊脱氧胆酸(UDCA)至所述个体。在一较佳的实施方式中，在CPT-11治疗之前，施用约1-5毫克/公斤的UDCA至所述个体。在一更佳的实施方式中，在CPT-11治疗之前，施用约2毫克/公斤的UDCA至所述个体。

依据本揭示内容较佳实施方式，在CPT-11治疗之前，对所述个体施用至少一次UDCA。

依据本揭示内容某些实施方式，共对所述个体施用5剂水飞蓟素，其中每一剂水飞蓟素的剂量为8毫克/公斤。

依据本揭示内容其他实施方式，对所述个体共施用28剂水飞蓟素，其中每一剂水飞蓟素的剂量为约8毫克/公斤。

依据本揭示内容实施方式，所述CPT-11治疗包含在施用 UDCA后，施用一或多剂CPT-11至所述个体，其中每一剂CPT-11 的剂量为约0.5-15毫克/公斤。在较佳实施方式中，所述治疗包括施用一或多剂CPT-11，且其中每一剂CPT-11的剂量为约1-10毫克/公斤。在更佳的实施方式中，每剂CPT-11的剂量为约3毫克/公斤，且在施用CPT-11时，同时施用水飞蓟素。

依据本揭示内容的实施方式，所述个体为患有任一种选自以下的癌症：乳癌、脑癌、黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤、神经上皮瘤、肾癌、前列腺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、胰脏癌或子宫癌。在某些实施例中，所述癌症是结肠癌或直肠癌。在其他实施例中，所述癌症是转移性癌症。

依据本揭示内容的实施方式，所述CPT-11所致的肠胃道毒性是腹泻或血便。

因此，本揭示内容的又一方面提供了一种用以治疗癌症的口服剂型配方，其中所述口服剂型配方的多种活性成分，可分别在指定的时间点释放。本揭示内容的口服剂型配方包含，一有效量的 UDCA、CPT-11和水飞蓟素，以及一药学上可接受载体，其中所述口服剂型配方可在60分钟内释放至少80％的UDCA、在12小时内释放至少80％的CPT-11，以及在5天内释放至少80％的水飞蓟素。

依据本揭示内容较佳实施方式，所述水飞蓟素包含水飞蓟亭。

依据本揭示内容较佳实施方式，在所述口服剂型配方中，水飞蓟素位于一第一缓释部分内，且其包埋于一基质中，所述基质包含至少一种选自以下群组中的聚合物：甲基纤维素(methylcellulose, MC)、乙基纤维素(ethyl cellulose,EC)、羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose,HPC)、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose,HPMC)、羧基甲基纤维素(carboxyl methylcellulose,CMC)、醋酸纤维素(celluloseacetate)、丙酸纤维素(cellulose propionate)、醋酸丙酸纤维素(cellulose acetatepropionate)、醋酸丁酸纤维素(cellulose acetate butyrate)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(cellulose acetate phthalate)、三醋酸纤维(cellulose triacetate)、聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate)、聚甲基丙烯酸乙酯(polyethyl methacrylate)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、聚乙酸乙烯酯 (polyvinylacetate)、聚乙烯醇-乙二醇(polyvinyl alcohol-ethylene glycol)、卡波姆(carbomer)和其组合。

依据本揭示内容较佳实施方式，在所述口服剂型配方中，所述CPT-11位于一第二缓释部分内，且该二缓释部分为以薄膜形式沉积于第一缓释部分的外表面上。

依据本揭示内容较佳的实施方式，在所述口服剂型配方中，UDCA是位于一速释部分内，且速释部分以薄膜形式沉积于第二缓释部分的外表面上。

依据本揭示内容较佳的实施方式，所述剂型配方是一种锭剂或一种胶囊。

在参阅下文实施方式后，本发明所属技术领域中具有通常知识者当可轻易了解本发明的基本精神及其他发明目的，以及本发明所采用的技术手段与实施方式。

可以理解的是在上文所揭示的发明内容和下文的实施方方式皆是用来解释本发明。

附图说明

图1A为依据本揭示内容一实施方式所绘示的，单独以 CPT-11治疗或是并用CPT-11、UDCA和水飞蓟素治疗的动物体内的 CPT-11血液浓度曲线；

图1B为依据本揭示内容一实施方式所绘示的，单独以 CPT-11治疗或是并用CPT-11、UDCA和水飞蓟素治疗的动物体内的 SN-38血液浓度曲线；

图2为依据本揭示内容一实施方式所绘示的，经H&E染色的结肠组织照片；

图3A为依据本揭示内容一实施方式所绘示的，水飞蓟素的次成分对于大肠杆菌βG(eβG)活性影响的柱形图；

图3B为依据本揭示内容一实施方式所绘示的，水飞蓟素的次成分对于人类βG(hβG)活性影响的柱形图；以及

图4为依据本揭示内容一实施方式所绘示的，水飞蓟素、水飞蓟亭或葡萄糖二酸1,4-内酯对于HEK-293正常细胞存活率的影响。

具体实施方式

为了使本揭示内容的叙述更加详尽与完备，下文针对了本发明的实施方式与具体实施例提出了说明性的描述；但这并非实施或运用本发明具体实施例的唯一形式。实施方式中涵盖了多个具体实施例的特征以及用以建构与操作这些具体实施例的方法步骤与其顺序。然而，亦可利用其他具体实施例来达成相同或均等的功能与步骤顺序。

除非本说明书另有定义，此处所用的科学与技术词汇的含义与本发明所属技术领域中具有通常知识者所理解与惯用的意义相同。此外，在不和上下文冲突的情形下，本说明书所用的单数名词涵盖该名词的复数型；而所用的复数名词时亦涵盖该名词的单数型。详言之，除非特别指明，否则在本文及权利要求中所使用的单数”一 (a,an)”均涵盖其复数形式。同时，除非特别指明，否则在本文及权利要求中所使用的名词”至少一(at least one)”和”一或多(one or more)”均含复数形式，包括一、二、三或更多。

虽然用以界定本发明较广范围的数值范围与参数皆是约略的数值，此处已尽可能精确地呈现具体实施例中的相关数值。然而，任何数值本质上不可避免地含有因个别测试方法所致的标准偏差。在此处，「约」通常指实际数值在一特定数值或范围的正负10％、5％、1％或0.5％之内。或者是，「约」一词代表实际数值落在平均值的可接受标准误差之内，视本发明所属技术领域中具有通常知识者的考虑而定。除了实验例之外，或除非另有明确的说明，当可理解此处所用的所有范围、数量、数值与百分比(例如用以描述材料用量、时间长短、温度、操作条件、数量比例及其他相似者)均经过「约」的修饰。因此，除非另有相反的说明，本说明书与附随申请专利范围所揭示的数值参数皆为约略的数值，且可视需求而更动。至少应将这些数值参数理解为所指出的有效位数与套用一般进位法所得到的数值。在此处，将数值范围表示成由一端点至另一段点或介于二端点之间；除非另有说明，此处所述的数值范围皆包含端点。

在此所述的「有效量(effective amount)」一词指在必要的剂量和期间等条件下，能有效地增强接受癌症治疗的个体中，CPT-11(或伊立替康)的口服生物利用率。特定的有效量会随着不同的因素而改变，所述因素如：所治疗的特定状况、患者的生理条件(如，身体质量、年龄或性别)、接受治疗的动物或哺乳类的种类、治疗的期间、同时接受的其他治疗(若有的话)的本质、所施用的特定配方以及化合物或其衍生物的结构。有效量的表现方式，例如，以克、毫克、微克，或以毫克每公斤体重(毫克/公斤)表示。或者是，可将有效量的表示成活性成分(如，本揭示内容的CPT-11、UDCA、水飞蓟素或水飞蓟亭)的浓度，例如，莫耳浓度、质量浓度、体积浓度、重量莫耳浓度、莫耳分率、质量分率和混合比例。具体而言，所述与药物或化合物相关的「有效量」一词是指药物或化合物的量，其足以增加药物的口服利用率，或是减轻或减缓个体中因药物诱导的肠胃道毒性的相关症状。所属技术领域中具有通常知识者基于本揭示内容实施例中动物模型所施用的剂量，可计算医药品(如，本揭示内容的化合物)的人类均等剂量(human equivalent dose,HED)。举例而言，所属领域具有通常知识者可依据美国食品药物管制局所公布的产业基准(标题为「成人健康志愿者的治疗中，初期临床试验最大安全剂量的评估」)，来评估用于人类患者的最大安全剂量。

药物(如，本揭示内容的CPT-11)的「口服生物利用率」一词指于口服摄取并经过一段时间后，全身性可利用的药物总量。在本揭示内容中，藉由施用至少一其他成分(如，水飞蓟素、UDCA，或并用水飞蓟素和UDCA)而抑制小肠中转运蛋白的功能来增加所述药物(如，CPT-11)的口服生物利用率，进而增加血浆中的药物量，可以在施用药物后一段期间藉由测量药物和/或其活性代谢物(如，SN-38) 的全身性浓度来决定上述血浆中的药物蓝，且上述至少一成分可抑制小肠中转运蛋白功能的成分(相较于仅施用药物后的情形)。可以利用任一标准测量技术来测定全身性药物浓度，上述技术如例如高效能液相层析(highperformance liquid chromatography,HPLC)。全身性药物(如，CPT-11和/或其活性代谢物SN-38)浓度指哺乳类动物体液中的药物浓度，例如，血清、血浆或全血，但不包含消化液。

所述「个体(subject)」或「患者(patient)」等词指可利用本揭示内容提出的剂型配方和/或方法来治疗、处置的动物，包含人类。除非特别指明，「个体」或「患者」涵盖雄性与雌性动物。再者，所述「个体」或「患者」包含任一种动物，较佳为可从本揭示内容的剂型配方和/或方法得到良好治疗效果的人类。

所述「缓释」一词在此指一治疗性化合物可在一段较长时间内被释放并导致一较低的尖峰血浆浓度，和/或导致一较长的 Tmax(相较于立即释出)。「Tmax」一词在本文中代表摄入本发明组合物后，该活性化合物或药剂(如，伊立替康)在血浆中达到最高浓度所需的时间。「AUC0-t」一词指以药物血浆中浓度对时间作图时，从起始时点到最后可测量到药物浓度的时点在曲线下的面积。

本发明是基于发现特定的已知化合物(如，UDCA或水飞蓟素)能藉由抑制上皮转运蛋白(如，p-糖蛋白)的表现和/或功能，以提升药物生物利用率，因此，这些化合物可以和低生物利用率的药物并用，以提升该药物对于一个体的治疗效果。

本发明亦基于发现特定的化合物可以抑制细菌β-葡萄糖醛酸苷酶(βG)的活性，进而减少所述药物的活性代谢物(如，CPT-11 活性代谢物)的肝肠循环(enterophaticcirculation)，因此，这些化合物可以和所述药物并用，以降低与药物相关的肠胃道毒性。

基于上述，本揭示内容第一方面提供了一种法，可以降低接受癌症治疗的个体中，由CPT-11所致的肠胃道毒性。所述方法包含施用1-50毫克/公斤的水飞蓟亭至所述个体，以减缓或减轻由 CPT-11所致的肠胃道毒性的症状。

水飞蓟亭是水飞蓟素的次成分，其中水飞蓟素是从乳蓟 (blessed milkthistle，学名Silybum marianum)所萃取的混合物，其至少包含水飞蓟宾(silibinin)、异水飞蓟宾(isosilibinin)、水飞蓟丁 (silcristin)和水飞蓟宁(silidianin)。再者，在可任选的实施方式中，本揭示内容方法包含施用一有效量的水飞蓟素至所述个体，以减缓或减轻CPT-11所致的肠胃道毒性的症状。

依据本揭示内容的实施方式，施用水飞蓟亭或水飞蓟素至所述个体的剂量范围为约1至50毫克/公斤，例如，约1、2、3、4、 5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、 36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50 毫克/公斤；较佳为约5至35毫克/公斤，例如，约5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、 25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35毫克/公斤；更佳为，约8毫克/公斤。

依据本揭示内容某些实施方式，所述水飞蓟亭可于 CPT-11治疗之前施用或与CPT-11同时施用，或者是在CPT-11治疗后施用至少5天，例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30 天；较佳为在CPT-11治疗后施用至少15天，例如，15、16、17、18、 19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30天；以及，更佳为在CPT-11治疗后施用至少20天，例如，20、21、22、23、24、 25、26、27、28、29和30天；以及最佳为在CPT-11治疗后施用至少28天。

本揭示内容第二方面是提供一种用以改善CPT-11口服利用率的方法，以降低接受CPT-11治疗的个体，由CPT-11所致的肠胃道毒性。所述方法包含依序施用以下化合物至所述个体：

一剂熊脱氧胆酸(UDCA)，其剂量为约0.1-10毫克/公斤；以及

至少一剂的水飞蓟素，其中每一剂水飞蓟素的剂量为约1-50毫克/公斤；

其中每一剂水飞蓟素是在CPT-11治疗之前、同时或之后施用。

依据本揭示内容实施方式，本方法包含在CPT-11治疗前，施用至少一剂熊脱氧胆酸(UDCA)至所述个体。适用于本方法的 UDCA剂量为约0.1-10毫克/公斤，例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、 0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、 5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5或10毫克/公斤；较佳为约1-5毫克/公斤，例如，约1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5 或5.0毫克/公斤；更佳为在个体接受CPT-11治疗前，施用约2毫克/ 公斤UDCA至所述个体。

依据本揭示内容较佳的实施方式，在个体接受CPT-11治疗前，施用一剂UDCA至所述个体。另外，可分别在CPT-11治疗之前或之后，施用两剂UDCA。

在施用UDCA后，再施用至少一剂的水飞蓟素至所述个体，所述水飞蓟素是在CPT-11治疗之前、同时或之后施用。依据本揭示内容较佳的实施方式，在施用UDCA后，接着施用至少1、2、3、 4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29和30剂水飞蓟素(包含水飞蓟亭)。施用水飞蓟素时，每一剂间的施用间隔为约1至24小时，例如，间隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11，12、13、14、15、16、 17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、 32、33、34、35和36小时；较佳为间隔约8小时；更佳为间隔约12小时；最佳为间隔约24小时。在一实施例中，共施用五剂的水飞蓟素，其中第一剂水飞蓟素与CPT-11同时施用，接着连续四天施用其他四剂水飞蓟素，且每一剂间隔24小时。在其他实施例中，共施用 28剂的水飞蓟素，其中水飞蓟素的第一剂与CPT-11同时施用，接着一天一剂水飞蓟素，连续施用27天。

适用于本发明方法的水飞蓟素剂量，约1至50毫克/公斤，例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、 31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、 46、47、48、49或50毫克/公斤；较佳为约5至35毫克/公斤，例如约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35 毫克/公斤；更佳为约8毫克/公斤。

依据本揭示内容实施方式，所述CPT-11治疗包含施用一或多剂CPT-11至所述个体，其中每一剂CPT-11的剂量为约0.5-15 毫克/公斤，例如，约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12、13、14或15毫克/公斤。较佳为施用一或多剂CPT-11，且每一剂CPT-11的剂量为约1-10毫克/公斤，例如，约 1、2、3、4、5、6、7、8、9或10毫克/公斤。更佳为，在施用约3 毫克/公斤的CPT-11时，同时施用水飞蓟素。

适用以本发明方法治疗的癌症实例包含但不限于：乳癌、脑癌、黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤、神经上皮瘤、肾癌、前列腺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、胰脏癌和子宫癌。在某些实施例中，所述癌症是结肠癌或直肠癌。在其他实施例中，所述癌症是转移性癌症。

可以理解的是，本发明CPT-11、UDCA、水飞蓟亭和/ 或水飞蓟素的剂量取决于多种因素，随着病患的不同而改变，例如，欲治疗的特定状况(如，疾病进程和严重度)、年龄、性别、体重、欲治疗的病患的当前状态与病理状况的严重程度、病患于同时进行的医疗行为或之后实行的特殊饮食，以及本领域技术人员可想见的其他因素，故而适当的剂量最终仍须由负责照料的医师来判定。可调整给药的剂量与模式，以提供最佳的CPT-11的口服生物利用率和肠胃道保护。

在一较佳实施方式中，相较于单独施用CPT-11，依据本揭示内容方法并用UDCA、水飞蓟素与CPT-11，可大幅提升CPT-11 的平均最大血浆浓度(mean maximum plasmaconcentration,Cmax)和平均AUC0-t。

依据本揭示内容的方法，并用CPT-11和水飞蓟亭/水飞蓟素能大幅度地减轻CPT-11所致的肠胃道毒性，例如，腹泻和/或血便。依据本揭示内容一特定实施方式，相较于单独接受CPT-11治疗的动物，接受CPT-11和水飞蓟素/水飞蓟亭的动物，其肠黏膜受损减少。

因此，本揭示内容又一方面是提供一种口服剂型配方，用以改善在癌症治疗中CPT-11的生物利用率，以降低CPT-11所致的肠胃道毒性。

本揭示内容的口服剂型配方包含有效量的UDCA、 CPT-11和水飞蓟素，以及药学上可接受载体，其中所述口服剂型配方是用以在60分钟内释放至少80％的UDCA、在12小时内释放至少 80％的CPT-11，以及在5天内释放至少80％的水飞蓟素。

本揭示内容的口服剂型配方的组成包含：

第一缓释部分，其包含第一有效量的水飞蓟亭或水飞蓟素；

第二缓释部分，其包含第二有效量的CPT-11，其以薄膜形式沉积于第一缓释部分的外表面上；以及

速释部分，其包含第三有效量的UDCA，其以薄膜形式沉积于第二缓释部分。

依据较佳实施方式，速释部分的溶解速率是足以达到在 60分钟内迅速释放约80％的UDCA；而第一和第二缓释部分的溶解速率则较为缓慢，其分别可在5天和12小时内释放至少约80％的水飞蓟素和CPT-11。

在一实施例中，速释部分的溶解速率为足以在60分钟内释放至少80％的UDCA，而缓释放部分的溶解速率是在12小时后仍有至少约80％的水飞蓟素未释放；更佳为，24小时后仍有至少约60％的水飞蓟素未释放；最佳为，36后仍有至少约50水飞蓟素未释放。一般而言，在三天内将释放至少80％的水飞蓟素，在四天内将释放至少90％的水飞蓟素。再者，在本揭示内容较佳的实施方式，速释部分中快速释放的UDCA能够抑制上皮排出(epitheliumefflux)，以增加血浆中CPT-11或其活性代谢物含量，缓释部分中缓慢释放的水飞蓟素能够协助预防个体的上皮组织，遭受肠循环中的SN-38造成的损害，以降低CPT-11所致的肠胃道毒性。

本发明口服剂型配方能依据可接受的药学流程制备，例如，记载于《Remington’sPharmaceutical Sciences》,17th edition,ed. Alfonoso R.Gennaro,Mack PublishingCompany,Easton,Pa(1985)一书的信息。药学可接受载体是可以和制剂配方中的其他成分兼容且为生物学上可接受的成分。

本发明口服剂型配方速释部分设计成当其接触一液体 (如，水)时，可在短暂时间(如，数分钟或一小时内)内，快速崩解以连续释放药物至环境中。所述溶解速率是迅速到足以在60分钟内释放至少80％的药物。通常来说，可在2小时内释出速释部分内至少 90％的药物。速释部分内的药物可以一种立即释出颗粒(immediate-release particles)形式存在，或是以一种薄膜形式沉积于缓释部分的外表面，或是以包含于二或多层药锭之中的单层形式存在，至于该药锭的其它层则是缓释放部分。

所述立即释出颗粒可以利用已知的方法制成，例如，湿式造粒法或干式造粒法。在一实施例中，将所述UDCA与崩散剂和/ 或黏合剂，以及吸附剂混合，接着将混合物溶液混合，再以流床造粒法或喷雾干燥法，制成具立即释出特性的颗粒。崩散剂的实例包括但不限于：有交链的聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone or crospovidone)、淀粉衍生物(例如，羧甲基纤维素和纤维素衍生物)、藻酸钙，羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、有交链的羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)、多库酯钠(docusate sodium)、羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose)、硅酸镁铝(magnesium aluminum silicate)、甲基纤维素、波拉克林钾(polacrilin potassium)、藻酸钠、羧甲基淀粉纳(sodium starch glycolate)和预糊化淀粉(pregelatinized starch)。吸附剂的实例包括但不限于：氢氧化铝佐剂、氧化铝、磷酸铝佐剂、凹凸棒石(attapulgite)、膨润土(bentonite)、粉状纤维素、胶态二氧化硅 (colloidal silicon dioxide)、水辉石(hectorite)、高岭土(kaolin)、硅酸镁铝(magnesium aluminum silicate)、碳酸镁(magnesium carbonate)、微晶纤维素(microcrystalline cellulose)、果胶、聚卡波非(polycarbophil)和皂石(saponite)。至少50％所制造出来的立即释出颗粒可通过网目为 80的筛子；较佳是可通过网目为60的筛子；更佳是可通过网目为40 的筛子；最佳是可通过网目为20的筛子。

本发明剂型配方的缓释部分是由至少第一缓释部分(含水飞蓟素)和第二缓释部分(含CPT-11)所构成，其中第二缓释部分是以薄膜形式沉积于第一缓释部分外表面上。

依据本揭示内容某些实施方式，所述水飞蓟素是位于第一缓释部分内，且包埋于基质中，所述基质是选自于以下群组中的至少一个聚合物：甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙织维素、羟丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、三醋酸纤维、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇-乙二醇、卡波姆和其组合。

再者，所述第一缓释部分可包含缓释精细颗粒(particles) 或丸粒(pellets)，其可以利用已知的方法，例如，湿式造粒法或干式造粒法所制成。在一实例中，该些缓释精细颗粒或丸粒系由湿式造粒法制成，特别是以流体床造粒法制成。湿式造粒法一般包括以下步骤：将药物、上述基质聚合物、稀释剂和黏合剂溶液混合，再将湿润颗粒干燥，并以适当网目的筛子过筛，进而获得具有欲求大小的颗粒。适当的黏合剂包括但不限于：刺槐(acacia)、黄蓍胶(tragacanth)、海藻酸 (alginic acid)、海藻酸钠(sodium alginate)、卡波姆(carbomer)、羧甲基纤维素钠(carboxymethylcellulose sodium)、鹿角菜胶(carrageenan)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(cellulose acetate phthalate)、长角豆胶(ceratonia)、卡波酮(copovidone)、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精(dextrin)、葡萄糖(dextrose)、甲基纤维素(methylcellulose,MC)、乙基纤维素 (ethylcellulose,EC)、羰甲基纤维素(carboxyl methylcellulose,CMC)、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose,HPMC)、羟乙基纤维素(hydroxyethyl cellulose)、羟乙基甲基纤维素(hydroxyethyl methylcellulose)、羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose)、羟丙基淀粉 (hydroxypropyl starch)、羟丙甲基纤维素(hypromellose)、明胶(gelatin)、淀粉(starch)、蔗糖(sucrose)、乳糖(lactose)、硅酸镁铝(magnesium aluminum silicate)、麦芽糊精(maltodextrin)、麦芽糖(maltose)、微晶纤维素(microcrystalline cellulose)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)、聚丙烯酰胺(polyacrylamide)、聚烯吡酮(povidone)和预糊化淀粉(pregelatinized starch)。有用的稀释剂包括但不限于：藻酸铵盐(ammonium alginate)、碳酸钙(calcium carbonate)、磷酸二氢钙 (calcium phosphatedibasic)、磷酸三氢钙(calcium phosphate tribasic)、硫酸钙(calcium sulfate)、纤维素(cellulose)、乙酸纤维素(cellulose acetate)、可压性糖(compressible sugar)、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精(dextrin)、葡萄糖(dextrose)、赤藓醇(erythritol)、乙基纤维素 (ethylcellulose)、果糖(fructose)、反丁烯二酸(fumaric acid)、硬脂酸棕榈酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)、乳糖醇(lactitol)、乳糖(lactose)、甘露糖(mannitol)、碳酸镁(magnesium carbonate)、氧化镁(magnesium oxide)、麦芽糊精(maltodextrin)、麦芽糖(maltose)、微晶纤维素 (microcrystalline cellulose)、聚葡糖(polydextrose)、聚甲丙烯酸酯 (polymethacrylates)、氯化钠(sodium chloride)、山梨糖醇(sorbitol)、淀粉(starch)、蔗糖(sucrose)、糖丸(sugar spheres)、ARBOCEL 和SUPER在特定实施例中，透过混合水飞蓟素与微晶纤维素制成的糖核(如，CP708)，以及至少一种上述的基质聚合物，而形成含有水飞蓟素的颗粒(granules)或丸粒 (pellets)，亦即缓释部分。接着，每一含有水飞蓟素的丸粒外涂覆一层含有CPT-11和至少一上述基质聚合物(如，)的第二缓释薄膜、稀释剂(如，滑石粉)和稳定剂(如，柠檬酸三乙酯(triethyl citrate))，以产生所述缓释部分。非必要地，还可在该长效释出薄膜外额外涂覆一层保护性涂层，以推迟活性药剂自其中释出。非必要地，还可在该缓释部分额外涂覆一层保护性涂层，以推迟活性药剂(如，水飞蓟素和CPT-11)自其中释出。保护性涂层可包含少一种上述的基质聚合物。在一实施例中，此保护性涂层包含羟甲基纤维素和聚乙二醇。在另一实施例中，此保护性涂层包含柠檬酸三乙酯和滑石。在此所述的缓释薄膜和保护性涂层是以膜层形式，透过任何已知方式(如，喷涂、浸渍或转锅涂层(pan-coating)技术)被分别沉积在长效释出丸粒与缓释部分的外表面。

在部分可任选的实施方式中，以上述步骤分别制成所述缓释部分和立即释出部分，接着，与助流剂(glidants)及润滑剂 (lubricants)一起混合后，形成本揭示内容中的口服剂量配方。适当的助流剂包括，但不限于，磷酸三氢钙(calcium phosphatetribasic)、硅酸钙、粉末状纤维素、胶态二氧化硅、硅酸镁、三硅酸镁、二氧化硅、淀粉和滑石粉。适当的润滑剂包括，但不限于，硬脂酸钙(calcium stearate)、甘油二十二烷酸酯(glyceryl behenate)、硬脂酸棕榈酸甘油酯 (glyceryl palmitostearate)、十二烷基硫酸镁(magnesium lauryl sulfate)、硬脂酸镁(magnesium stearate)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、苯甲酸钾(potassium benzoate)、十二烷基硫酸钠(sodiumlauryl sulfate)、硬脂酸酰富马酸钠(sodium stearyl fumarate)、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌 (zinc stearate)。

本揭示内容的口服剂量配方可制成药锭(tablet)、糖衣或膜衣锭(caplet)、双层药锭(bi-layer tablet)、膜衣药锭(film-coated tablet)、药丸或是胶囊。可以任何药学配方产业已知的药锭制造技术，来制造本发明内容的药锭。在某些实施方式中，所揭示的剂量配方是以配置在旋转打锭压模、射出或压模或磨粒机上的打孔器，将分别制成的缓释部分与立即释出部分，直接压制成锭。

在一实例中，所揭示的剂量形式是一种单层药锭，其中含有缓释部分与立即释出部分两部分。在另一实施例中，所揭示剂量形式是一种膜衣式药锭，其包含第一缓释部分；第二缓释部分，以薄膜形式沉积于于第一缓释部分的外表面；以及立即释出部分，以薄膜形式沉积于第二缓释部分的外表面上。所述薄膜(例如，立即释出部分和第二缓释部分)可作成涂层，并可以任何已知方式(如，喷涂、浸渍或转锅涂层(pan-coating)技术)将此涂层施加在该第一或第二缓释释部分；或是以和制造缓释部分一样的打锭或压锭技术做成该药锭的另一层。在某些实施方式中，该药锭更可在该药锭外表面中央处包含分半刻痕(scoreline)，以便使用者在必要时可施加压力在该分半刻痕上而将药锭一分为二，成为均匀的两半。在其他实施例中，所述口服剂型配方是胶囊形式，其包含缓释颗粒或水飞蓟素或CPT-11丸粒，以及UDCA的立即释出颗粒或丸粒。

在本揭示内容口服剂型配方的具体的实例中，包含约 10-1,000毫克的CPT-11，例如，约10、20、40、50、60、70、80、 90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1,000毫克的CPT-11；以及约1-100毫克的UDCA，例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、 90、95或100毫克的UDCA；以及约10-1,000毫克的水飞蓟素，例如，约10、20、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、 350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、 950或1,000毫克的水飞蓟素。

虽然用以界定本发明较广范围的数值范围与参数皆是约略的数值，此处已尽可能精确地呈现具体实施例中的相关数值。然而，任何数值本质上不可避免地含有因个别测试方法所致的标准偏差。

以下实施例是用来阐明本揭示内容特定方面并帮助本领域技术人员了解并实施本揭示内容。但本揭示内容范畴并不限于这些实施例中。

实施例

材料和方法

细胞培养和动物

本揭示内容所使用的细胞株为人类结肠癌细胞 HT29(colon carcinoma cellline HT29)，和人类胚胎肾细胞株 HEK-293(embryonic kidney cell line HEK-293)。HT29细胞培养于杜氏改良培养基(Dulbecco’s modified Eagle,DMEM))，并添加10％热灭活胎牛血清(FBS)、50单位/毫升(units/mL)盘尼西林(penicillin)G、50 微克/毫升链霉素(pH 7.4)，而HEK-293细胞培养于SFMII完全生长培养基(添加4mM L-谷氨酰胺)。HT29细胞和HEK-293细胞培养于 37℃，含5％CO2/95％空气的潮湿环境。

NOD/SCID小鼠(6周龄)饲育于无热源动物设施中，且实验动物自由采食及饮水。所有动物实验是依据新光吴火狮纪念医院 (台湾)实验动物委员会核准的流程进行。

产生异种移植肿瘤(Xenograft Tumor)和活体内治疗

肿瘤接种的实验流程如下：在实验第一天，将HT29细胞 (1×106细胞/注射)皮下注射至动物实验中，并让其生长成直径5公厘的肿瘤。本实验例分成二组进行实验。

在第一组实验中，研究水飞蓟素对于降低CPT-11诱导血便的影响。实验动物随机分配成三组，其中第1组的动物(N＝5)接受正常的饮食；第2组的动物(N＝6)接受CPT-11口服治疗(50毫克/公斤)，以及第3组的动物(N＝6)接受一组合剂型(CPT-11(50毫克/公斤)和水飞蓟亭(10毫克/公斤))的治疗，治疗持续进行14天。连续监控动物的粪便至少17天。实验结束后，牺牲动物并摘取结肠组织，进行染色和组织学分析。

在第二组实验中，评估CPT-11的口服利用率。所述动物随机分配成三组，其中第1组的动物(N＝5)接受正常的饮食；第2组的动物(N＝5)接受CPT-11口服治疗(40毫克/公斤)，以及第3组的动物(N＝5)于实验第1天接受一剂UDCA，经过一小时后再给予一剂 CPT-11(40毫克/公斤)和一剂水飞蓟素(100毫克/公斤)。

在CPT合并治疗后第1、4、8小时，以及第4天和第8 天采集血液样本，以及利用HPLC分析SN-38(即，CPT-11的活性代谢物)的含量。每日测量实验动物的体重。

在治疗后，牺牲动物并采集其肿瘤、肝脏、大肠和小肠，并秤重该些组织，接着进行镜检和组织分析。

组织分析

动物组织包含肝脏、小肠、大肠、十二指肠和结肠。肝脏以液态氮固定备用。将小肠、大肠、十二指肠和结肠切成段，每一段1公分。冷冻该些段状组织或是以(Melville,NY,USA) 固定。经固定后，将来自于小鼠的组织分别置入一组织卡匣中，并以石蜡块包埋。将包埋的组织切成4微米厚的切片，至于载玻片上。一组载玻片以苏木和伊红(H&E)染色，另一组载玻片以过碘酸-雪夫氏反应(periodic acid-Schiff(PAS)reaction)染色，并以苏木素对染，以鉴别杯状细胞中的黏蛋白。将载玻片编号，进行盲样检验(检验员不知道每一载玻片的来源)。

出血性腹泻评估

在治疗后，每日以肉眼观察小鼠是否有出血性腹泻的状况。

利用活性荧光受质4-甲基伞形β-D-葡萄糖醛酸 (4-methylumbelliferyβ-D-glucuronide,MUG)测定溶液中β-葡萄糖醛酸苷酶(βG)活性，其中非荧光MUG经βG转换后，在较高pH下，产生葡萄醣醛酸和高荧光产物(即，4-甲基伞形酮(4-methylumbelliferone, 4-MU)。可添加碱性溶液(如，碳酸钠)停止所述反应，以及调整pH定量荧光讯号。简言之，荧光亮度计的校正是以50nM 4MU作为标准，显示10荧光单位/nM MU。添加10微升经稀释的GUS酶混合物和反应混合物至试管中，置于37℃水浴，以启动本分析，其中以10微升的萃取液(不含酶)作为对照组。在10分钟后，所述分析在15秒间隔内，添加1.9毫升的碳酸中止缓冲液(carbonate stopping buffer)。测量样本的荧光量，并将得到的数据转换成MUG的水解浓度(nmol)，作为GUS校数活性的指标。

细胞存活率分析

细胞培养于96孔盘中(Falcon,UK)，每孔包含200微升的培养基，细胞密度为1.0×105细胞/孔。细胞培养于37℃，5％CO2 大气潮湿环境。以MTS分析(CELLTITER 96AQUEOUSONE-SOLUTION CELL PROLIFERATION ASSAY；Promega,WI, USA)测定细胞增殖率。添加40微升的CELLTITER 96AQUEOUS ONE-SOLUTION溶液至每一孔洞中。培养4小时后，以波长490nm测定溶液的UV吸光值。MTS分析皆进行三重复试验。

实施例

实施例1合并施用UDCA和水飞蓟素能增加CPT-11的口服利用率

异种移植结肠肿瘤的动物被随机分配成三组，其中第1 组未接受治疗，第2组接受一剂量的CPT口服治疗(40毫克/公斤)，以及第3组依据前述「材料和方法」所述的步骤接受UDCA(20毫克/ 公斤)、CPT-11(40毫克/公斤)和水飞蓟素(100毫克/公斤)口服治疗。于指定的时间点采集每一组动物的血液样本，且利用HPLC测定 CPT-11和SN-38的含量。结果示于第1A图和第1B图。

消化后，羧酸酯酶水解CPT-11产生活性成分，即，SN-38。正如预期的是，在摄取后1小时，血液中的CPT-11含量上升，接着，在4小时后，CPT-11迅速消退且无法侦测(图1A)。然而，相较于单独施用CPT-11的动物，接受合并治疗的动物血液中的CPT-11含量急遽上升8倍，且其中一剂UDCA是在CPT-11和水飞蓟素治疗前施用(图1A)。本实施例的结果显示并用UDCA和水飞蓟素能够增加 CPT-11的口服利用率。测定血液中CPT-11的活性代谢物(即，SN-38)，结果显示合并治疗组的动物的SN-38含量提升二倍，此一数据进一步确认了上述结果。

实施例2水飞蓟素降低CPT-11所致的肠胃道毒性

异种移植结肠肿瘤的动物随机分配成三组，其中第1组未接受治疗、第2组接受一剂量的CPT-11(50毫克/公斤)的口服治疗，以及第3组依据前述「材料和方法」所述的步骤接受CPT-11(50毫克 /公斤)和水飞蓟亭(10毫克/公斤)口服治疗。持续监控动物至少17天，接着，牺牲实验动物，并分别采集各组实验动物的结肠组织，再将各组组织染色，进行组织分析。结果示于图2。

组织检验的结果示于图2，结果显示接受CPT-11治疗的动物，其结肠组织严重损伤。具体而言，对照组动物的上皮细胞紧密排列，而接受CPT-11治疗的动物其上皮细胞的型态完整性遭到破坏。合并使用水飞蓟亭和CPT-11具有不可预期的效果，能够避免 CPT-11造成损伤。

于治疗后，每日以肉眼观察实验动物是否具有出血性腹泻的状况。结果显示，单独施用CPT-11治疗的实验动物，共有4 只动物分别在第12、14、17和20天，出现血便的现象。相反地，单独施用水飞蓟亭，或者是合并施用CPT-11和水飞蓟亭治疗的动物，未有任一动物产生出血性腹泻的状况。因此，所述数据显示水飞蓟亭能有效地减轻或减缓CPT-11所致的肠胃道毒性症状。

实施例3水飞蓟亭可抑制β-葡萄糖醛酸苷酶(βG)的活性

水飞蓟素是从乳蓟萃取的黄酮木(flavonolignans)混合物。所述混合物包含水飞蓟宾、异水飞蓟宾、水飞蓟丁和水飞蓟宁。实施例2的结果显示水飞蓟素对于CPT-11所致的毒性具有保护效果，因此，在此实验例中，依据上述「材料和方法」的步骤，进一步研究水飞蓟素任一次成分对于大肠杆菌βG(eβG)和/或人类βG(hβG)的影响，其中以已知的βG抑制剂(即，糖二酸-1,4-内酯)作为阳性对照组。结果示于图3A和3B。

如图3A所示，在此以水飞蓟素四种次成分，且以三种不同的浓度进行试验，水飞蓟亭的浓度为8μM，此一浓度足以抑制 eβG活性近80％，且不影响hβG的活性(图3B)。当水飞蓟亭的浓度增加至40μM，所述eβG的活性受到抑制呈现一负值。再者，当水飞蓟亭的浓度提升至100μM时，对于正常细胞活性不会产生副作用，然而，水飞蓟素的浓度对于细胞活性具有显著的副作用(图4)。

基于上述，图4A和图4B的结果证实水飞蓟亭是eβG 抑制剂，且为水飞蓟素中对于CPT-11所致的肠胃道毒性保护效果的重要成分。

简而言之，本揭示内容的数据证实UDCA和水飞蓟素对于接受化疗(如，CPT-11)动物的结肠组织，能提供保护的效果，且其亦能进一步减轻或减缓CPT-11所致的肠胃道毒性。

虽然上文实施方式中揭露了本发明的具体实施例，然其并非用以限定本发明，本发明所属技术领域中具有通常知识者，在不悖离本发明的原理与精神的情形下，当可对其进行各种更动与修饰，因此本发明的保护范围当以附随申请专利范围所界定者为准。

Claims (28)

1.一种熊脱氧胆酸(UDCA)和水飞蓟素的制药用途，其可用于制备一种医药用品，以改善接受CPT-11治疗的个体的CPT-11口服利用率以及减轻由CPT-11所致的肠胃道毒性，其中该CPT-11治疗包含在对该个体投予CPT-11之前，先对该个体投予一或多剂UDCA，以及对个体投予CPT-11之前、同时或之后，对该个体投予一或多剂水飞蓟素，其中每一剂UDCA的剂量为0.1-10毫克/公斤，每一剂水飞蓟素的剂量为1-50毫克/公斤。

2.如权利要求1所述的UDCA和水飞蓟素的制药用途，其中该水飞蓟素包含水飞蓟亭。

3.如权利要求1所述的UDCA和水飞蓟素的制药用途，其中UDCA和水飞蓟素分别是以2毫克/公斤及8毫克/公斤的剂量投予至该个体。

4.如权利要求1所述的UDCA和水飞蓟素的制药用途，其中对该个体投予至少5剂的水飞蓟素。

5.如权利要求1所述的UDCA和水飞蓟素的制药用途，其中对该个体投予至少28剂的水飞蓟素。

6.如权利要求1所述的UDCA和水飞蓟素的制药用途，其中该CPT-11治疗包含对该个体投予0.5-15毫克/公斤的CPT-11。

7.如权利要求2所述的UDCA和水飞蓟素的制药用途，其中所述个体患有乳癌、脑癌、黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤、神经上皮瘤、肾脏癌、前列腺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、胰脏癌或子宫癌。

8.如权利要求7所述的UDCA和水飞蓟素的制药用途，其中所述个体患有结肠癌或直肠癌。

9.如权利要求7所述的UDCA和水飞蓟素的制药用途，其中所述癌症是转移性癌症。

10.如权利要求2所述的UDCA和水飞蓟素的制药用途，其中所述个体是人类。

11.如权利要求2所述的UDCA和水飞蓟素的制药用途，其中所述CPT-11所致的肠胃道毒性是腹泻或血便。

12.一种水飞蓟亭的制药用途，其可用于制备一种医药用品，以减少接受CPT-11治疗的个体中由CPT-11所致的肠胃道毒性，其中该水飞蓟亭是在对该个体投予CPT-11治疗前、同时或之后施用，且该水飞蓟亭的用量为1-50毫克/公斤。

13.如权利要求12所述的水飞蓟亭的制药用途，其中该水飞蓟亭的用量为8毫克/公斤。

14.如权利要求12所述的水飞蓟亭的制药用途，其中该水飞蓟亭是被投予至该个体至少5天。

15.如权利要求12所述的水飞蓟亭的制药用途，其中该个体患有乳癌、脑癌、黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤、神经上皮瘤、肾脏癌、前列腺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、胰脏癌或子宫癌。

16.如权利要求15所述的水飞蓟亭的制药用途，其中该个体患有结肠癌或直肠癌。

17.如权利要求15所述的水飞蓟亭的制药用途，其中该癌症是转移性癌症。

18.如权利要求12所述的水飞蓟亭的制药用途，其中该个体是一人类。

19.如权利要求12所述的水飞蓟亭的制药用途，其中该CPT-11所致的肠胃道毒性是腹泻或血便。

20.一种用以治疗癌症的口服剂型，包含有效量的UDCA、CPT-11和水飞蓟素，以及药学上可接受载体，其中该口服剂型调制成能在60分钟内释放超过80％的UDCA，在12小时内释放超过80％的CPT-11，以及在5天内释放超过80％的水飞蓟素。

21.如权利要求所述20的口服剂型，其中该水飞蓟素包含水飞蓟亭。

22.如权利要求21所述的口服剂型，其中该水飞蓟素位于第一缓释部分内并包埋在基质当中，且该基质是由至少一种选自于以下的聚合物组成：甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、三醋酸纤维、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇-乙二醇、卡波姆或其组合。

23.如权利要求21所述的口服剂型，其中该CPT-11位于第二缓释部分内，且该第二缓释部分以薄膜形式沉积于该第一缓释部分的外表面上。

24.如权利要求21所述的口服剂型，其中该UDCA位于速释部分内，且该速释部分以薄膜形式沉积于该第二缓释部分的外表面上。

25.如权利要求21所述的口服剂型，其中该口服剂型是锭剂或胶囊。

26.如权利要求21所述的口服剂型，其中该癌症是乳癌、脑癌、黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤、神经上皮瘤、肾癌、前列腺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、胰脏癌或子宫癌。

27.如权利要求26所述的口服剂型，其中该癌症是结肠癌或直肠癌。

28.如权利要求26所述的口服剂型，其中该癌症是转移性癌症。