TW201618769A - 改善cpt-11於癌症治療的口服可用率同時降低cpt-11誘發之腸胃道毒性的方法和配方 - Google Patents

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Abstract

此處揭示的方法與組合物可用以改善CPT-11於癌症治療的口服可用率，並同時降低CPT-11誘發之腸胃道毒性；因此，此處所揭示的方法和配方可提升癌症治療效果。

Description

改善CPT-11於癌症治療的口服可用率同時降低CPT-11誘發之腸胃道毒性的方法和配方
本發明是有關於一種用以在癌症治療期間，改善依瑞諾丁(irinotecan)或CPT-11之口服利用率，同時降低其所誘發的腸胃道(GI)毒性(例如，血便)的方法和配方。
口服途徑投藥通常是最便利的藥物施用方法；然而，許多藥物可能因為生物利用率不佳，故無法以口服途徑施用。因此，這些藥物需要藉由靜脈注射或肌肉內注射等途徑施用，這些給藥方式通常會造成患者不適，且經由靜脈注射或肌肉內注射等途徑投藥過程需要外科醫師或其他專業醫療照護人員執行；再者，以靜脈輸液為例，過程中需以侵入性的方式給藥且需利用特定醫療設備進行。
目前已有研究案例提出藥物生物利用率不佳可能是因被肝臟和小腸中細胞色素P-450大量代謝所致，或是被上皮運輸蛋白(如，P-醣蛋白(P-glycoproteins, P-gps))快速排出所致。因此，曾有人提出或許可藉由抑制P-gp來作為一種開發生物利用率較差藥物之口服劑型的手段。
鹽酸依瑞諾丁(Irinotecan hydrochloride)或喜樹鹼(camptothecin, CPT)-11是少部分已被核准能用以治療結腸癌和其他腸胃道癌、小細胞和非小細胞肺癌和其他惡性腫瘤的抗癌藥物之一。然而，因依瑞諾丁的口服生物利用率不佳，且通常會伴隨腸胃道(GI)毒性，一般來說患者服用依瑞諾丁24小時後，就會發生嚴重的腹瀉。接受依瑞諾丁治療的患者中，其中9-30%的患者即使以已知的抗腹瀉藥物(即，樂必寧(loperamide))治療，都無法有效壓制腹瀉症狀，因此，這類患者可能需要住院治療、調整劑量和/或中斷化療。
CPT-11是一種前驅藥物，其在體內會被羧酸酯解酶(carboxylesterase, CES)水解而產生活性代謝物SN-38，其後，SN-38會被UGT1A酵素家族(特別是UGT1A1)葡萄醣醛酸化。接著，由肝臟UGT1A將SN-38轉換成SN-38葡萄醣醛酸(SN-38G)，後再被排放至膽汁中，當SN-38G抵達腸胃道後，會再受到細菌beta-葡萄糖醛酸苷酶(beta-glucuronidase, βG)作用，而產生游離的SN-38，進而造成腸胃道毒性(如，腹瀉和/或血便)。近期研究發現，特定的細菌βG抑制劑可以保護小鼠不會產生CPT-11誘發之延遲性腹瀉，這意味著SN-38的腸肝循環，可能是造成CPT-11腸內毒性的主要機制。因此，細菌βG抑制劑可作為一具有潛力的候選藥物，用以治療癌症治療過程CPT-11誘發的腸胃道毒性。
有鑑於此，目前本領域亟需一種能夠抑制細菌βG的製劑，以改善依瑞諾丁的口服生物利用率，同時能降低依瑞諾丁所誘發的腸胃道毒性。
本發明是關於最佳化依瑞諾丁或CPT-11之口服生物利用率，以減緩其對於腸胃道上皮細胞的細胞毒性。本發明藉由抑制上皮排出運輸蛋白(epithelial efflux transporter)(如，p-醣蛋白)的功能，來增加小腸中CPT-11的淨吸收率，使依瑞諾丁的生物利用率達到最大；同時並藉由抑制小腸大腸桿菌（E. coli ）β-葡萄糖醛酸苷酶(eβG)的活性，而使其腸胃道毒性降至最低。
因此，本揭示內容第一態樣是關於一種用以降低接受癌症治療的個體體內由CPT-11所誘發的腸胃道毒性的方法。所述方法包含施用1-50毫克/公斤之水飛薊亭(silychristin)至所述個體，以減緩或減輕由CPT-11誘發的腸胃道毒性之症狀。
依據本揭示內容較佳的實施方式，所述水飛薊亭施用至個體的量約為8毫克/公斤。
依據本揭示內容某些實施方式，所述水飛薊亭是在CPT-11治療前、或同時，或是治療後，至少施用5天；較佳為至少施用15天；以及，更佳為至少施用28天。
依據本揭示內容之實施方式，所述個體罹患選自於以下群組的癌症：乳癌(breast cancer)、腦癌(brain tumor)、黑色素瘤(melanoma)、肺癌(lung cancer)、淋巴瘤(lymphoma)、神經上皮瘤(neuroepithelioma)、腎臟癌(kidney cancer)、前列腺癌(prostate cancer)、胃癌(stomach cancer)、結腸癌(colon cancer)、直腸癌(rectal cancer)、胰臟癌(pancreatic cancer)和子宮癌(uterus cancer)。在某些實施例中，所述癌症是結腸癌或直腸癌。在其他實施例中，所述癌症是轉移性癌症。
依據本揭示內容之實施方式，所述CPT-11誘發的腸胃道毒性是腹瀉或血便。
本揭示內容的第二態樣提供了一種方法，用以改善接受CPT-11治療的個體之CPT-11的口服利用率，同時降低CPT-11的腸胃道毒性。所述方法包含依序施用以下化合物至所述個體： 一劑熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)，其劑量為約0.1-10毫克/公斤；以及 至少一劑水飛薊素(silymarin)，其中每一劑水飛薊素的劑量為約1-50毫克/公斤； 其中每一劑水飛薊素是在CPT-11治療之前、同時或之後施用。
依據本揭示內容之實施方式，所述水飛薊素包含水飛薊亭。
依據本揭示內容之實施方式，於CPT-11治療之前，施用約0.1-10毫克/公斤之UDCA至所述個體。在一較佳實施方式中，於CPT-11治療之前，施用約1-5毫克/公斤之UDCA至所述個體。在一更佳實施方式中，於CPT-11治療之前，施用約2毫克/公斤之UDCA至所述個體。
依據本揭示內容較佳實施方式，於CPT-11治療之前，施用UDCA至所述個體一次。
依據本揭示內容某些實施方式，對所述個體施用共5劑的水飛薊素，其中每一劑水飛薊素的劑量約為8毫克/公斤。
依據本揭示內容其他實施方式，對所述個體施用共28劑的水飛薊素，其中每一劑水飛薊素的劑量約為8毫克/公斤。
依據本揭示內容實施方式，所述CPT-11治療包含於施用UDCA後，施用一或多劑CPT-11至所述個體，其中每一劑CPT-11的劑量約為0.5-15毫克/公斤。在較佳實施方式中，所述治療係施用一或多劑CPT-11，且其中每一劑的劑量約為1-10毫克/公斤。在更佳實施方式中，每劑CPT-11的劑量約為3毫克/公斤，且於施用一劑CPT-11時同時施用一劑水飛薊素。
依據本揭示內容的實施方式，所述個體罹患選自於以下群組的癌症：乳癌、腦癌、黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤、神經上皮瘤、腎癌、前列腺癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、胰臟癌和子宮癌。在某些實施例中，所述癌症是結腸癌或直腸癌。在其他實施例中，所述癌症是轉移性癌症。
依據本揭示內容之實施方式，所述CPT-11誘發的腸胃道毒性是腹瀉或血便。
因此，本揭示內容的第三態樣提供了一種用以治療癌症的口服劑型配方，其中該口服劑型配方的多種活性成分，可分別在指定的時間點釋放。本揭示內容之口服劑型配方包含，一有效量的UDCA、CPT-11和水飛薊素，以及一藥學上可接受載體，其中所述口服劑型配方可在60分鐘內釋放至少80%的UDCA、於12小時內釋放至少80%的CPT-11，以及於5天內釋放至少80%之水飛薊素。
依據本揭示內容較佳的實施方式，所述水飛薊素包含水飛薊亭。
依據本揭示內容較佳的實施方式，在所述口服劑型配方中，水飛薊素位於一第一緩釋部分內，且其包埋於一基質中，所述基質是選自於以下群組中的至少一聚合物：甲基纖維素(methylcellulose, MC)、乙基纖維素(ethyl cellulose, EC)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose, HPC)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose, HPMC)、羧基甲基纖維素(carboxyl methylcellulose, CMC)、纖維素乙酸酯(cellulose acetate)、纖維素丙酸酯(cellulose propionate)、纖維素乙酸酯丙酸酯(cellulose acetate propionate)、纖維素乙酸酯丁酸酯(cellulose acetate butyrate)、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯(cellulose acetate phthalate)、纖維素三乙酸酯(cellulose triacetate)、聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate)、聚甲基丙烯酸乙酯(polyethyl methacrylate)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、聚乙酸乙烯酯(polyvinyl acetate)、聚乙烯醇-乙二醇(polyvinyl alcohol-ethylene glycol)、卡波姆(carbomer)和其組合。
依據本揭示內容較佳的實施方式，在所述口服劑型配方中，所述CPT-11位於一第二緩釋部分內，且該二緩釋部分以一薄膜形式沉積於第一緩釋部分的外表面上。
依據本揭示內容較佳的實施方式，在所述口服劑型配方中，UDCA是位於一速釋部分內，且速釋部分以一薄膜形式沉積於第二緩釋部分的外表面上。
依據本揭示內容較佳的實施方式，所述劑型配方是一錠劑或一膠囊。
在參閱下文實施方式後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本發明之基本精神及其他發明目的，以及本發明所採用之技術手段與實施態樣。
可以理解的是在上文所揭示的發明內容和下文的實施方方式皆是用來解釋本發明。
為了使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備，下文針對了本發明的實施態樣與具體實施例提出了說明性的描述；但這並非實施或運用本發明具體實施例的唯一形式。實施方式中涵蓋了多個具體實施例的特徵以及用以建構與操作這些具體實施例的方法步驟與其順序。然而，亦可利用其他具體實施例來達成相同或均等的功能與步驟順序。
除非本說明書另有定義，此處所用的科學與技術詞彙之含義與本發明所屬技術領域中具有通常知識者所理解與慣用的意義相同。此外，在不和上下文衝突的情形下，本說明書所用的單數名詞涵蓋該名詞的複數型；而所用的複數名詞時亦涵蓋該名詞的單數型。
雖然用以界定本發明較廣範圍的數值範圍與參數皆是約略的數值，此處已盡可能精確地呈現具體實施例中的相關數值。然而，任何數值本質上不可避免地含有因個別測試方法所致的標準偏差。在此處，「約」通常係指實際數值在一特定數值或範圍的正負10%、5%、1%或0.5%之內。或者是，「約」一詞代表實際數值落在平均值的可接受標準誤差之內，視本發明所屬技術領域中具有通常知識者的考量而定。除了實驗例之外，或除非另有明確的說明，當可理解此處所用的所有範圍、數量、數值與百分比(例如用以描述材料用量、時間長短、溫度、操作條件、數量比例及其他相似者)均經過「約」的修飾。因此，除非另有相反的說明，本說明書與附隨申請專利範圍所揭示的數值參數皆為約略的數值，且可視需求而更動。至少應將這些數值參數理解為所指出的有效位數與套用一般進位法所得到的數值。在此處，將數值範圍表示成由一端點至另一段點或介於二端點之間；除非另有說明，此處所述的數值範圍皆包含端點。
在此所述的「有效量(effective amount)」一詞係指在必要的劑量和期間等條件下，能有效地增強接受癌症治療的個體內CPT-11(或依瑞諾丁)之口服生物利用率。特定的有效量會隨著不同因素而改變，所述因素如：所治療的特定狀況、患者的生理條件(如，身體質量、年齡或性別)、接受治療的動物或哺乳類的種類、治療的期間、同時接受的其他治療(若有的話)之本質、所施用的特定配方以及化合物或其衍生物的結構。有效量的表現方式，例如，以克、毫克、微克，或以毫克每公斤體重(毫克/公斤)表示。或者是，可將有效量的表示成活性成分(如，本揭示內容的CPT-11、UDCA、水飛薊素或水飛薊亭)的濃度，例如，莫耳濃度、質量濃度、體積濃度、重量莫耳濃度、莫耳分率、質量分率和混合比例。具體而言，所述與藥物或化合物相關的「有效量」一詞是指藥物或化合物的量，其足以增加藥物的口服利用率，或是減輕或減緩個體中因藥物誘發的腸胃道毒性的相關症狀。所屬技術領域中具有通常知識者基於本揭示內容實施例中動物模型所施用的劑量，可計算醫藥品(如，本揭示內容的化合物)的人類均等劑量(human equivalent dose, HED)。舉例而言，所屬領域具有通常知識者可依據美國食品藥物管制局所公布的產業基準（標題為「成人健康志願者的治療中，初期臨床試驗最大安全劑量的評估」），來評估用於人類患者的最大安全劑量。
藥物(如，本揭示內容之CPT-11)的「口服生物利用率」一詞係指於口服攝取並經過一段時間後，全身性可利用的藥物總量。在本揭示內容中，藉由施用至少一其他成分(如，水飛薊素、UDCA，或併用水飛薊素和UDCA)而抑制小腸中排出運輸蛋白的功能來增加所述藥物(如，CPT-11)之口服生物利用率，進而增加血漿中的藥物量，可以在施用藥物後一段期間藉由測量藥物和/或其活性代謝物(如，SN-38)的全身性濃度來決定上述血漿中的藥物藍，且上述至少一成分可抑制小腸中排出運輸蛋白功能之成分(相較於僅施用藥物後之情形)。可以利用任一標準測量技術，例如高效能液相層析(high performance liquid chromatography, HPLC)，來測定全身性藥物濃度。全身性藥物(如，CPT-11和/或其活性代謝物SN-38)濃度係指哺乳類動物體液中的藥物濃度，例如，血清、血漿或全血，但不包含消化液。
所述「個體(subject)」或「患者(patient)」等詞係指可利用本揭示內容提出之劑型配方和/或方法來治療、處置的動物，包含人類。除非特別指明，「個體」或「患者」涵蓋雄性與雌性動物。再者，所述「個體」或「患者」包含任一種動物，較佳為可從本揭示內容之劑型配方和/或方法得到良好治療效果的人類。
所述「緩釋」一詞在此係指一治療性化合物可在一段較長時間內被釋放並導致一較低的尖峰血漿濃度，和/或導致一較長的Tmax (相較於立即釋放)。「Tmax 」一詞在本文中代表攝入本發明組合物後，該活性化合物或藥劑(如，依瑞諾丁)在血漿中達到最高濃度所需的時間。「AUC0-t 」一詞係指以藥物血漿中濃度對時間作圖時，從起始時點到最後可測量到藥物濃度的時點在曲線下的面積。
本發明是基於發現特定的已知化合物(如，UDCA或水飛薊素)能藉由抑制上皮排出運輸蛋白(如，p-醣蛋白)的表現和/或功能，以提升藥物生物利用率，因此，這些化合物可以和低生物利用率的藥物併用，以提升該藥物對於一個體的治療效果。
本發明亦基於發現特定的化合物可抑制細菌β-葡萄糖醛酸苷酶(βG)的活性，進而減少所述藥物之活性代謝物(如，CPT-11活性代謝物)的腸肝循環(enterophatic circulation)，因此，這些化合物可以和所述藥物併用，以降低與藥物相關的腸胃道毒性。
基於上述，本揭示內容第一態樣提供了一種法，可降低接受癌症治療的個體體內由CPT-11誘發的腸胃道毒性。所述方法包含施用1-50毫克/公斤之水飛薊亭至所述個體，以減緩或減輕由CPT-11誘發的腸胃道毒性之症狀。
水飛薊亭是水飛薊素的次成分，其中水飛薊素是從乳薊(blessed milk thistle，學名Silybum marianum )所萃取的混合物，其至少包含水飛薊賓(silibinin)、異水飛薊賓(isosilibinin)、水飛薊亭(silycristin)和水飛薊寧(silidianin)。再者，在非必要的實施方式中，本揭示內容方法包含施用一有效量的水飛薊素至所述個體，以減緩或減輕CPT-11誘發的腸胃道毒性之症狀。
依據本揭示內容之實施方式，水飛薊亭或水飛薊素是以約1至50毫克/公斤的劑量被施用至所述個體，例如，約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50毫克/公斤；較佳為約5至35毫克/公斤，例如，約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35毫克/公斤；更佳為，約8毫克/公斤。
依據本揭示內容某些實施方式，所述水飛薊亭是於CPT-11治療之前或同時或是之後，至少施用5天，例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30天；較佳為至少施用15天，例如，15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30天；以及，更佳為至少施用20天，例如，20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30天；以及最佳為至少施用28天。
本揭示內容第二態樣是提供一種用以改善CPT-11口服利用率的方法，以降低接受CPT-11治療的個體內因CPT-11所誘發的腸胃道毒性。所述方法包含依序施用以下化合物至所述個體： 一劑熊去氧膽酸(UDCA)，其劑量為約0.1-10毫克/公斤；以及 至少一劑的水飛薊素，其中每一劑水飛薊素的劑量為約1-50毫克/公斤； 其中每一劑水飛薊素是在CPT-11治療之前、同時或之後施用。
依據本揭示內容實施方式，本方法包含於CPT-11治療前，施用至少一劑UDCA至所述個體。適用於本方法之UDCA劑量為約0.1-10毫克/公斤，例如，約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5或10毫克/公斤；較佳為約1-5毫克/公斤，例如，約1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5或5.0毫克/公斤；更佳為於個體接受CPT-11治療前，施用約2毫克/公斤UDCA至所述個體。
依據本揭示內容較佳的實施方式，於個體接受CPT-11治療前，施用一劑UDCA至所述個體。另外，可分別於CPT-11治療之前或之後，施用二劑UDCA。
於施用UDCA後，再施用至少一劑之水飛薊素至所述個體，所述水飛薊素是在CPT-11治療之前、同時或之後施用。依據本揭示內容較佳的實施方式，於施用UDCA後，接著施用至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30劑水飛薊素(包含水飛薊亭)。施用水飛薊素時，每一劑間的施用間隔為約1至36小時，例如，間隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11，12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35和36小時；較佳為間隔約8小時；更佳為間隔約12小時；最佳為間隔約24小時。在一實施例中，共施用五劑的水飛薊素，其中第一劑水飛薊素與CPT-11同時施用，接著連續四天施用其他四劑，且每一劑間隔24小時。在其他實施例中，共施用28劑之水飛薊素，其中水飛薊素的第一劑與CPT-11同時施用，接著一天一劑連續施用27天。
適用於本發明方法的水飛薊素劑量，約1至50毫克/公斤，例如，約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50毫克/公斤；較佳為約5至35毫克/公斤，例如約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35毫克/公斤；更佳為約8毫克/公斤。
依據本揭示內容實施方式，所述CPT-11治療包含施用一或多劑CPT-11至所述個體，其中每一劑CPT-11的劑量為約0.5-15毫克/公斤，例如，約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15毫克/公斤。較佳為施用一或多劑CPT-11，且每一劑CPT-11的劑量為約1-10毫克/公斤，例如，約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10毫克/公斤。更佳為，於施用約3毫克/公斤的CPT-11時，同時施用水飛薊素。
適用本發明方法治療的癌症實例包含但不限於：乳癌、腦癌、黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤、神經上皮瘤、腎癌、前列腺癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、胰臟癌和子宮癌。在某些實施例中，所述癌症是結腸癌或直腸癌。在其他實施例中，所述癌症是轉移性癌症。
可以理解的是本發明之CPT-11、UDCA、水飛薊亭和/或水飛薊素的劑量取決於多種因素，隨著病患的不同而改變，例如，欲治療的特定狀況(如，疾病進程和嚴重度)、年齡、性別、體重、欲治療的病患之當前狀態與病理狀況的嚴重程度、病患於同時進行的醫療行為或之後採行的特殊飲食，以及習知技藝人士可想見的其他因素，故而適當的劑量最終仍須由負責照料的醫事人員來判定。可調整給藥的劑量與模式，以提供最佳的CPT-11之口服生物利用率和腸胃道保護。
在一較佳實施方式中，相較於單獨施用CPT-11，依據本揭示內容方法併用UDCA、水飛薊素與CPT-11，可大幅提升CPT-11之平均最大血漿濃度(mean maximum plasma concentration, Cmax)和平均AUC0-t 。
依據本揭示內容之方法，併用CPT-11和水飛薊亭/水飛薊素能大幅度的減輕CPT-11誘發的腸胃道毒性，例如，腹瀉和/或血便。依據本揭示內容一特定實施方式，相較於單獨接受CPT-11治療的動物，接受CPT-11和水飛薊素/水飛薊亭治療的動物，其腸黏膜受損程度較輕微。
因此，本揭示內容又一態樣是提供一種口服劑型配方，用以改善在癌症治療中CPT-11之生物利用率，以降低CPT-11誘發的腸胃道毒性。
本揭示內容之口服劑型配方包含一有效量的UDCA、CPT-11和水飛薊素，以及一藥學上可接受載體，其中所述口服劑型配方是可於60分鐘內釋放至少80%的UDCA、於12小時內釋放至少80%的CPT-11，以及於5天內釋放至少80%之水飛薊素。
本揭示內容之口服劑型配方的組成包含： 一第一緩釋部分，其包含一第一有效量的水飛薊亭或水飛薊素； 一第二緩釋部分，其包含一第二有效量的CPT-11，其以一薄膜形式沉積於第一緩釋部分的外表面上；以及 一速釋部分，其包含一第三有效量的UDCA，其以一薄膜形式沉積於第二緩釋部分。
依據較佳實施方式，速釋部分之溶解速率能達到於60分鐘內迅速釋放約80%之UDCA；而第一和第二緩釋部分之溶解速率較為緩慢，其分別在5天和12小時內釋放至少約80%之水飛薊素和CPT-11。
在一實施例中，速釋部分之溶解速率可於60分鐘內釋放至少80%之UDCA，而緩釋放部分之溶解速率是在12小時候仍有至少約80%之水飛薊素未釋放；更佳為，24小時後仍有至少約60%之水飛薊素未釋放；最佳為，36後仍有至少約50水飛薊素未釋放。一般而言，於三天內將釋放至少80%之水飛薊素，於四天內將釋放至少90%之水飛薊素。再者，在本揭示內容較佳的實施方式，速釋部分中快速釋放的UDCA能夠抑制上皮排出(epithelium efflux)，以增加血漿中CPT-11或其活性代謝物含量，以及緩釋部分中緩慢釋放的水飛薊素能夠協助預防個體的上皮組織，遭受腸循環中的SN-38造成的損害，以降低CPT-11誘發的腸胃道毒性。
本發明口服劑型配方能依據可接受的藥學製程製備，例如，記載於「Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa (1985)」一書的資訊。藥學可接受載體是可以和製劑配方中的其他成分相容且為生物學上可接受的成分。
本發明口服劑型配方速釋部分設計成當接觸一液體(如，水)時，可在短暫時間(如，數分鐘或一小時內)內，快速崩解以便持續釋放藥物至環境中。所述溶解速率迅速，足以於60分鐘內釋放至少80%之藥物。通常來說，可於2小時內，釋放速釋部分內至少90%之藥物。於速釋部分內的藥物可以一立即釋放顆粒形式存在，或以一薄膜形式沉積於緩釋部分的外表面，或是以包含於二或多層藥錠之中的一單層形式存在，至於該藥錠的其它層是持續性釋放部分。
可以利用已知的方法來製造所述立即釋放顆粒，例如，濕式造粒法或乾式造粒法。在一實施例中，所述UDCA與崩散劑和/或黏合劑，以及吸附劑混合，接著將混合物溶液混合，再以流床造粒法或噴霧乾燥法，製成具立即釋出特性之顆粒。崩散劑的實例包括但不限於：有交鏈的聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone or crospovidone)、澱粉衍生物(例如，羧甲基纖維素和纖維素衍生物)、藻酸鈣，羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、有交鏈的羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、多庫酯鈉(docusate sodium)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)、矽酸鎂鋁(magnesium aluminum silicate)、甲基纖維素、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、藻酸鈉、羧甲基澱粉納(sodium starch glycolate)和預糊化澱粉(pregelatinized starch)。吸附劑的實例包括但不限於：氫氧化鋁佐劑、氧化鋁、磷酸鋁佐劑、阿泰母岩砂(attapulgite)、膨潤土(bentonite)、粉狀纖維素、膠態二氧化矽(colloidal silicon dioxide)、水輝石(hectorite)、高嶺土(kaolin)、矽酸鎂鋁(magnesium aluminum silicate)、碳酸鎂(magnesium carbonate)、微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、果膠、聚卡波非(polycarbophil)和皂石(saponite)。至少50%所製造出來的立即釋出顆粒可通過網目為80的篩子；較佳是可通過網目為60的篩子；更佳是可通過網目為40的篩子；最佳是可通過網目為20的篩子。
本發明劑型配方之緩釋部分是由至少一第一緩釋部分(含水飛薊素)和一第二緩釋部分(含CPT-11) 所構成，其中第二緩釋部分是以一薄膜形式沉積於第一緩釋部分上。
依據本揭示內容某些實施方式，所述水飛薊素是位於第一緩釋部分內，且包埋於一基質中，所述基質是由至少一種選自於以下群組中的聚合物組成：甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙織維素、羥丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素、纖維素乙酸酯、纖維素丙酸酯、纖維素乙酸酯丙酸酯、纖維素乙酸酯丁酸酯、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素三乙酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇-乙二醇、卡波姆和其組合。
此外，所述第一緩釋部分可包含緩釋精細顆粒(particles)或丸粒(pellets)，其可利用已知方法，例如，濕式造粒法或乾式造粒法製成。在一實例中，該些緩釋精細顆粒或丸粒係由濕式造粒法製成，特別是以流床造粒法製成。濕式造粒法一般包括以下步驟：將藥物、上述基質聚合物、稀釋劑和黏合劑溶液混合，再將濕潤顆粒乾燥，並以適當網目的篩子過篩，進而獲得具有欲求大小的顆粒。適當的黏合劑包括但不限於：刺槐(acacia)、黃蓍膠(tragacanth)、海藻酸(alginic acid)、海藻酸鈉(sodium alginate)、卡波姆(carbomer)、羧甲基纖維素鈉(carboxymethylcellulose sodium)、鹿角菜膠(carrageenan)、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯(cellulose acetate phthalate)、長角豆膠(ceratonia)、卡波酮(copovidone)、葡萄糖結合劑(dextrates)、糊精(dextrin)、葡萄糖(dextrose)、甲基纖維素(methylcellulose, MC)、乙基纖維素(ethylcellulose, EC)、羰甲基纖維素(carboxyl methylcellulose, CMC)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl  methylcellulose, HPMC)、羥乙基纖維素(hydroxyethyl cellulose)、羥乙基甲基纖維素(hydroxyethyl  methylcellulose)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)、羥丙基澱粉(hydroxypropyl starch)、羥丙甲基纖維素(hypromellose)、明膠(gelatin)、澱粉(starch)、蔗糖(sucrose)、乳糖(lactose)、矽酸鎂鋁(magnesium aluminum silicate)、麥芽糊精(maltodextrin)、麥芽糖(maltose)、微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)、聚丙烯醯胺(polyacrylamide)、聚烯吡酮(povidone)和預糊化澱粉(pregelatinized starch)。有用的稀釋劑包括但不限於：藻酸銨鹽(ammonium alginate)、碳酸鈣(calcium carbonate)、磷酸二氫鈣(calcium phosphate dibasic)、磷酸三氫鈣(calcium phosphate tribasic)、硫酸鈣(calcium sulfate)、纖維素(cellulose)、乙酸纖維素(cellulose acetate)、可壓性糖(compressible sugar)、葡萄糖結合劑(dextrates)、糊精(dextrin)、葡萄糖(dextrose)、赤藓醇(erythritol)、乙基纖維素(ethylcellulose)、果糖(fructose)、反丁烯二酸(fumaric acid)、硬脂酸棕櫚酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)、乳糖醇(lactitol)、乳糖(lactose)、甘露糖(mannitol)、碳酸鎂(magnesium carbonate)、氧化鎂(magnesium oxide)、麥芽糊精(maltodextrin)、麥芽糖(maltose)、微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、聚葡糖(polydextrose)、聚甲丙烯酸酯(polymethacrylates)、氯化鈉(sodium chloride)、山梨糖醇(sorbitol)、澱粉(starch)、蔗糖(sucrose)、糖丸(sugar spheres)、ARBOCEL A300®、LUDIPRESS®和SUPER TAB®。在特定實施例中，透過混合水飛薊素與微晶纖維素製成的糖核(如，CELPHERE® CP708)，以及至少一種上述的基質聚合物，而形成含有水飛薊素的顆粒(granules)或丸粒(pellets)，亦即緩釋部分。接著，每一含有水飛薊素的丸粒外塗覆一層含有CPT-11和至少一上述基質聚合物(如，EUDRAGIT®)之第二緩釋薄膜、一稀釋劑(如，滑石粉)和一穩定劑(如，檸檬酸三乙酯(triethyl citrate))，以產生所述緩釋部分。非必要地，還可在該長效釋出薄膜外額外塗覆一層保護性塗層，以延緩活性藥劑自其中釋出。非必要地，還可在該緩釋部分額外塗覆一層保護性塗層，以延緩活性藥劑(如，水飛薊素和CPT-11)自其中釋出。保護性塗層可包含少一種上述的基質聚合物。在一實施例中，此保護性塗層包含羥甲基纖維素和聚乙二醇。在另一實施例中，此保護性塗層包含檸檬酸三乙酯和滑石。在此所述之緩釋薄膜和保護性塗層是以膜層形式，透過任何習知方式(如，噴塗、浸漬或轉鍋塗層(pan-coating)技術)被分別沉積在長效釋出丸粒與緩釋部分之外表面。
在部分可任選的實施方式中，以上述步驟分別製成所述緩釋部分和立即釋放部分，接著，與助流劑(glidants)及潤滑劑(lubricants)一起混合後，形成本揭示內容中的口服劑量配方。適當的助流劑包括，但不限於，磷酸三氫鈣(calcium phosphate tribasic)、矽酸鈣、粉末狀纖維素、膠態二氧化矽、矽酸鎂、三矽酸鎂、二氧化矽、澱粉和滑石粉。適當的潤滑劑包括，但不限於，硬脂酸鈣(calcium stearate)、甘油二十二烷酸酯(glyceryl behenate)、硬脂酸棕櫚酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)、十二烷基硫酸镁 (magnesium lauryl sulfate)、硬脂酸鎂(magnesium stearate)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、苯甲酸鉀(potassium benzoate)、十二烷基硫酸鈉 (sodium lauryl sulfate)、硬脂酸醯富馬酸鈉(sodium stearyl fumarate)、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅(zinc stearate)。
本揭示內容的口服劑量配方可製成藥錠(tablet)、糖衣或膜衣錠(caplet)、雙層藥錠(bi-layer tablet)、膜衣藥錠(film-coated tablet)、藥丸或是膠囊。可以任何藥學配方產業習知的藥錠製造技術，來製造本發明內容之藥錠。在某些實施方式中，所揭示的劑量配方是以配置在旋轉打錠壓模、射出或壓模或磨粒機上的打孔器，將分別製成的緩釋部分與立即釋放部分，直接壓製成錠。
在一實例中，所揭示之劑量形式是一種單層藥錠，其中含有緩釋部分與立即釋放部分兩部分。在另一實施例中，所揭示劑量形式是一種膜衣式藥錠，其包含一第一緩釋部分，一第二緩釋部分以一薄膜形式沉積於於第一緩釋部分的外表面，以及所述立即釋放部分以一薄膜形式沉積於第二部分的外表面上。所述薄膜(例如，速釋部分和第二緩釋部分)可作為一塗層，並可以任何習知方式(如，噴塗、浸漬或轉鍋塗層(pan-coating)技術)將此塗層施加在該第一或第二緩釋釋部分；或是以和製造緩釋部分一樣的打錠或壓錠技術做成該藥錠的另一層。在某些實施方式中，該藥錠更可包含一分半刻痕(score line)在該藥錠外表面中央處，以便使用者在必要時可施加壓力在該分半刻痕上而將藥錠一分為二，成為均勻的兩半。在其他實施例中，所述口服劑型配方是一膠囊形式，其包含緩釋顆粒或水飛薊素或CPT-11丸粒，以及UDCA之立即釋放顆粒或丸粒。
在本揭示內容口服劑型配方之具體的實例中，包含約10-1,000毫克之CPT-11，例如，約10、20、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1,000毫克之CPT-11；以及約1-100毫克之UDCA，例如，約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100毫克之UDCA；以及約10-1,000毫克之水飛薊素，例如，約10、20、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1,000毫克之水飛薊素。
以下實施例是用來闡明本揭示內容特定態樣並幫助習知技藝者了解並實施本揭示內容。但本揭示內容範疇並不限於這些實施例中。
實施例
材料和方法
細胞培養和動物
本揭示內容所使用的細胞株為人類結腸癌細胞株HT29(colon carcinoma cell line HT29)，和人類胚胎腎細胞株HEK-293(embryonic kidney cell line HEK-293)。HT29細胞培養於杜氏改良培養基(Dulbecco’s modified Eagle, DMEM)），並添加10％熱去活化胎牛血清(FBS)、50單位/毫升(units/mL)盤尼西林(penicillin) G、50微克/毫升鏈黴素(pH 7.4)，而HEK-293細胞培養於SFMII完全生長培養基(添加4mM L-麩醯胺酸)。HT29細胞和HEK-293細胞培養於37o C，含5%CO2 /95%空氣之潮濕環境。
NOD/SCID小鼠(6週齡)購自於國家動物實驗中心(台北，台灣)且飼育於無熱源動物設施中，且實驗動物自由採食及飲水。所有動物實驗是依據新光吳火獅紀念醫院(台灣，中華民國)實驗動物委員會核准的流程進行。
產生異種移植腫瘤 (Xenograft Tumor) 和活體內治療
腫瘤接種的實驗流程如下：於實驗第一天，將HT29細胞(1 × 106 細胞/注射)皮下注射至動物實驗中，並讓其生長成直徑5公釐的腫瘤。本實驗例分成二組進行實驗。
在第一組實驗中，研究水飛薊素對於降低CPT-11誘發血便之影響。實驗動物隨機分配成三組，其中第1組的動物(N=5)接受正常的飲食；第2組的動物(N=6)接受CPT-11口服治療(50毫克/公斤)，以及第3組的動物(N=6)接受一組合劑型(CPT-11(50毫克/公斤)和水飛薊亭(10毫克/公斤))的治療，治療持續進行14天。連續監控動物的糞便至少17天。實驗結束後，犧牲動物並摘取結腸組織，進行染色和組織學分析。
在第二組實驗中，評估CPT-11之口服利用率。所述動物隨機分配成三組，其中第1組的動物(N=5)接受正常的飲食；第2組的動物(N=5)接受CPT-11口服治療(40毫克/公斤)，以及第3組的動物(N=5)於實驗第1天接受一劑UDCA，經過一小時後再給予一劑CPT-11(40毫克/公斤)和一劑水飛薊素(100毫克/公斤)。
於CPT合併治療後第1、4、8小時，以及第4天和第8天採集血液樣本，以及利用HPLC分析SN-38(即，CPT-11之活性代謝物)的含量。每日測量實驗動物的體重。
於治療後，犧牲動物並採集其腫瘤、肝臟、大腸和小腸，並秤重該些組織，接著進行鏡檢和組織分析。
組織分析
動物組織包含肝臟、小腸、大腸、十二指腸和結腸。肝臟以液態氮固定備用。將小腸、大腸、十二指腸和結腸切成段，每一段1公分。冷凍該些段狀組織或是以Omnifix® (Melville, NY, USA)固定。經固定後，將來自於小鼠的組織分別置入一組織卡匣中，並以石蠟塊包埋。將包埋的組織切成4微米厚的切片，至於載玻片上。一組載玻片以蘇木和伊紅(H&E)染色，另一組載玻片以過碘酸-雪夫氏反應(periodic acid- Schiff (PAS) reaction)染色，並以蘇木素對染，以鑑別杯狀細胞中的黏蛋白。將載玻片編號，進行盲樣檢驗(檢驗員不知道每一載玻片的來源)。
出血性腹瀉評估
於治療後，每日以肉眼觀察小鼠是否有出血性腹瀉的狀況。
利用活性螢光受質4-甲基繖形β-D-葡萄糖醛酸(4-methylumbellifery β-D-glucuronide, MUG)測定溶液中β-葡萄糖醛酸苷酶(βG)活性，其中非螢光MUG經βG轉換後，在較高pH下，產生葡萄醣醛酸和高螢光產物(即，4-甲基繖形酮(4-methylumbelliferone, 4-MU)。可添加鹼性溶液(如，碳酸鈉)停止所述反應，以及調整pH定量螢光訊號。簡言之，螢光光度計的校正是以50 nM 4MU作為標準，顯示10螢光單位/nM MU。添加10微升經稀釋之GUS酵素混合物和反應混合物至試管中，置於37℃水浴，以啟動本分析，其中以10微升之萃取液(不含酵素)作為對照組。於10分鐘後，所述分析在15秒間隔內，添加1.9毫升之碳酸中止緩衝液(carbonate stopping buffer)。測量樣本的螢光量，並將得到的數據轉換成MUG的水解濃度(nmol)，作為GUS校數活性的指標。
細胞存活率分析
細胞培養於96孔盤中(Falcon, UK)，每孔包含200微升之培養基，細胞密度為1.0 × 105 細胞/孔。細胞培養於37℃，5% CO2 大氣潮濕環境。以MTS分析(CellTiter 96 aqueous one-solution cell proliferation assay；Promega, WI, USA)測定細胞增殖率。添加40微升之CellTiter 96 aqueous one-solution溶液至每一孔洞中。培養4小時後，以波長490 nm測定溶液之UV吸光值。MTS分析皆進行三重複試驗。
實施例 1 合併施用 UDCA 和水飛薊素能增加 CPT-11 之口服利用率
異種移植結腸腫瘤之動物被隨機分配成三組，其中第1組未接受治療，第2組接受一劑量之CPT口服治療(40 毫克/公斤)，以及第3組依據前述「材料和方法」所述之步驟接受UDCA(20毫克/公斤)、CPT-11(40毫克/公斤)和水飛薊素(100毫克/公斤)口服治療。於指定的時間點採集每一組動物的血液樣本，且利用HPLC測定CPT-11和SN-38的含量。結果示於第1A圖和第1B圖。
消化後，羧酸酯解酶會水解CPT-11產生一活性成分，即，SN-38。正如預期的是，在攝取後1小時，血液中的CPT-11含量上升，接著，於4小時後，CPT-11含量迅速消退至無法偵測得程度(第1A圖)。然而，相較於單獨施用CPT-11之動物，接受合併治療的動物血液中的CPT-11含量急遽上升8倍，且其中一劑UDCA是在CPT-11和水飛薊素治療前施用(第1A圖)。本實施例的結果顯示併用UDCA和水飛薊素能夠增加CPT-11之口服利用率。測定血液中CPT-11之活性代謝物(即，SN-38)，結果顯示合併治療組的動物之SN-38含量提升二倍，此一數據進一步確認了上述結果。
實施例 2 水飛薊素降低 CPT-11 誘發的腸胃道毒性
異種移植結腸腫瘤的動物隨機分配成三組，其中第1組未接受治療、第2組接受一劑量之CPT-11(50毫克/公斤)之口服治療，以及第3組依據前述「材料和方法」所述之步驟接受CPT-11(50毫克/公斤)和水飛薊亭(10毫克/公斤)口服治療。持續監控動物至少17天，接著，犧牲實驗動物，並分別採集各組實驗動物的結腸組織，再將各組組織染色，進行組織分析。結果示於第2圖。
組織檢驗的結果示於第2圖，結果顯示接受CPT-11治療的動物，其結腸組織嚴重損傷。具體而言，對照組動物的上皮細胞緊密排列，而接受CPT-11治療的動物其上皮細胞的型態完整性遭到破壞。合併使用水飛薊亭和CPT-11具有不可預期的效果，能夠避免CPT-11造成損傷。
於治療後，每日以肉眼觀察實驗動物是否具有出血性腹瀉的狀況。結果顯示，單獨施用CPT-11治療的實驗動物，共有4隻動物分別在第12、14、17和20天，出現血便的現象。相反地，單獨施用水飛薊亭，或者是合併施用CPT-11和水飛薊亭治療的動物，未有任一動物產生出血性腹瀉的狀況。因此，所述數據顯示水飛薊亭能有效地減輕或減緩CPT-11誘發的腸胃道毒性症狀。
實施例 3 水飛薊亭展現抑制 β- 葡萄糖醛酸苷酶 (βG) 的活性
水飛薊素是從乳薊所萃取的黃酮木(flavonolignans)混合物，包含水飛薊賓、異水飛薊賓、水飛薊亭和水飛薊寧。實施例2的結果顯示水飛薊素對於CPT-11誘發的毒性具有保護效果，因此，在此實驗例中，依據上述「材料和方法」的步驟，更進一步研究水飛薊素任一次成分對於大腸桿菌βG(eβG)和/或人類βG (hβG)的影響，其中以已知的βG抑制劑(即，糖二酸-1,4-內酯(saccharic acid-1,4-lactone))作為陽性對照組。結果示於第3A和3B圖。
如第3A圖所示，在此以水飛薊素四種次成分，且以三種不同的濃度進行試驗，水飛薊亭的濃度為8 μM，此一濃度足以抑制eβG活性近80%，且不影響hβG的活性(第3B圖)。當水飛薊亭的濃度增加至40 μM，所述eβG的活性受到抑制呈現一負值。再者，當水飛薊亭的濃度提升至100 μM時，對於正常細胞活性不會產生副作用，然而，水飛薊素的濃度對於細胞活性具有顯著的副作用(第4圖)。
基於上述，第4A圖和第4B圖的結果證實水飛薊亭是eβG抑制劑，且為水飛薊素中對於CPT-11圖誘發的腸胃道毒性保護效果的重要成分。
簡而言之，本揭示內容的數據證實UDCA和水飛薊素對於接受化療(如，CPT-11)動物的結腸組織，能提供保護的效果，且其亦能進一步減輕或減緩CPT-11誘發的腸胃道毒性。
雖然上文實施方式中揭露了本發明的具體實施例，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不悖離本發明之原理與精神的情形下，當可對其進行各種更動與修飾，因此本發明之保護範圍當以附隨申請專利範圍所界定者為準。
無
圖式簡單說明如下： 第1A圖為依據本揭示內容一實施方式，單獨以CPT-11治療、以及併用CPT-11、UDCA和水飛薊素治療之動物體內的CPT-11血液濃度曲線； 第1B圖為依據本揭示內容一實施方式，單獨以CPT-11治療、以及併用CPT-11、UDCA和水飛薊素治療之動物體內的SN-38血液濃度曲線； 第2圖為依據本揭示內容一實施方式，經H&E染色的結腸組織照片； 第3A圖為依據本揭示內容一實施方式，水飛薊素的次成分對於E. Coli βG (eβG)活性影響之直條圖； 第3B圖為依據本揭示內容一實施方式，水飛薊素的次成分對於人類βG (hβG)活性影響之直條圖；以及 第4圖為依據本揭示內容一實施方式，水飛薊素、水飛薊亭和葡萄糖二酸1,4-內酯對於HEK-293正常細胞存活率的影響。

Claims (18)

  1. 水飛薊亭(silychristin)於製備一醫藥品的用途，該醫藥品可降低接受CPT-11治療的個體體內由CPT-11誘發的腸胃道毒性，其中該水飛薊亭是在CPT-11治療前、同時或之後施用，且該水飛薊亭的施用量為1-50毫克/公斤。
  2. 如請求項1所述之用途，其中該水飛薊亭的施用量為8毫克/公斤。
  3. 如請求項1所述之用途，其中該水飛薊亭施用至少5天。
  4. 如請求項1所述之用途，其中該個體罹患一種選自以下群組的癌症：乳癌、腦癌、黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤、神經上皮瘤、腎臟癌、前列腺癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、胰臟癌和子宮癌。
  5. 如請求項4所述之用途，其中該癌症是結腸癌或直腸癌
  6. 如請求項4所述之用途，其中該癌症是轉移性癌症。
  7. 如請求項1所述之用途，其中該個體是一人類。
  8. 如請求項1所述之用途，其中該CPT-11 誘發的腸胃道毒性是腹瀉或血便。
  9. 如請求項1所述之用途，其中該醫藥品更包含熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)，其中該熊去氧膽酸是在該CPT-11治療前施用，且其中該熊去氧膽酸的施用量為0.1-10毫克/公斤，而該CPT-11治療量為0.5-15毫克/公斤。
  10. 一種用以治療癌症的口服劑型配方，包含一有效量的UDCA、CPT-11和水飛薊素(silymarin)，以及一藥學上可接受載體，其中該口服劑型配方係調製成能在60分鐘內釋放超過80%的該UDCA，於12小時內釋放超過80%之該CPT-11，以及於5天內釋放超過80%的該水飛薊素。
  11. 如請求項所述10之口服劑型配方，其中該水飛薊素包含水飛薊亭。
  12. 如請求項11所述之口服劑型配方，其中該水飛薊素位於一第一緩釋部分內並包埋在一基質當中，且該基質是由至少一種選自於以下群組中的聚合物組成：甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、纖維素乙酸酯、纖維素丙酸酯、纖維素乙酸酯丙酸酯、纖維素乙酸酯丁酸酯、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素三乙酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇-乙二醇、卡波姆和其組合。
  13. 如請求項11所述之口服劑型配方，其中該CPT-11位於一第二緩釋部分內，且該第二緩釋部分以一薄膜形式沉積於該第一緩釋部分的外表面上。
  14. 如請求項11所述之口服劑型配方，其中該UDCA位於一速釋部分內，且該速釋部分以一薄膜形式沉積於該第二緩釋部分的外表面上。
  15. 如請求項11所述之口服劑型配方，其中該劑型配方是一錠劑或一膠囊。
  16. 如請求項11所述之口服劑型配方，其中該癌症是選自於以下群組：乳癌、腦癌、黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤、神經上皮瘤、腎癌、前列腺癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、胰臟癌和子宮癌。
  17. 如請求項16所述之口服劑型配方，其中該癌症是結腸癌或直腸癌。
  18. 如請求項16所述之口服劑型配方，其中該癌症是轉移性癌症。
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