TW201323016A - 口腔內崩解錠 - Google Patents

Abstract

本發明係有關一種積層之口腔內崩解錠，係具有：(1)含有包含氫離子幫浦抑制劑之腸溶性細粒的層、以及(2)含有乙醯水楊酸的層。該口腔內崩解錠的特徵係活性成分(氫離子幫浦抑制劑、阿斯匹靈)之安定性高，且投予後活性成分之藥理效果會安定且迅速表現。

Description

口腔內崩解錠

本發明係有關含有氫離子幫浦抑制劑(proton pump inhibitor，以下稱為PPI)及乙醯水楊酸(以下稱為阿斯匹靈)之口腔內崩解錠。更詳言之，本發明係有關活性成分之安定性優越，投予後藥理效果會安定且迅速表現之口腔內崩解錠。

以抑制在腦血管、循環器領域之疾病中之血栓/栓塞之形成(抗血小板療法)為目的而投予低劑量之阿斯匹靈時，會引起胃潰瘍或十二指腸潰瘍。由於若停止投予阿斯匹靈則可能會形成血栓/栓塞，所以認為在抑制潰瘍發病之同時，繼續投予低劑量之阿斯匹靈係屬重要。又，已知阿斯匹靈為非類固醇性抗炎症藥(NSAIDs)，主要用於治療疼痛、發燒、炎症，惟NSAIDs會引起胃潰瘍或十二指腸潰瘍。尤其在治療風濕性關節炎或變形性關節炎等時，由於生活品質(QOL)顯著降低，而有難以停止投予NSAIDs之情況。因此，認為在抑制潰瘍發病之同時，繼續投予NSAIDs係屬重要。

另一方面，由於蘭素拉唑(Lansoprazole)、奧美拉唑(Omeprazole)等苯并咪唑系化合物之PPI具有強力之胃酸分泌抑制作用及胃黏膜防禦作用等，故廣泛作為消化性潰瘍治療劑等使用。尤其是蘭素拉唑製劑，近年來在日本亦被承認其「抑制在投予低劑量阿斯匹靈時之胃潰瘍或十二 指腸潰瘍之發病」及「抑制在投予非類固醇性抗炎症藥時之胃潰瘍或十二指腸潰瘍之發病」之效能，證實在抑制因投予阿斯匹靈而引起的胃潰瘍或十二指腸潰瘍發病之臨床效果。

於專利文獻1揭示一種藥學性組成物，係含有：(a)對酸不安定之至少一種氫離子幫浦抑制劑的在治療上之有效量；(b)充分量之至少一種緩衝劑，其係用於使胃液之pH值上昇，以可防止至少數種氫離子幫浦抑制劑在胃液內之酸分解；以及(c)至少一種非類固醇性抗炎症藥的在治療上之有效量。

於專利文獻2揭示一種經口投予用醫藥劑型，其同時含有酸感受性氫離子幫浦抑制劑、至少一種非類固醇性抗炎症藥(NSAID)、以及所期望之醫藥上容許之賦形劑。

於專利文獻3揭示一種適合病患經口投予之單位劑型之藥劑組成物，係含有：(a)在投予1種或複數種上述單位劑型後，使上述病患胃內之pH值至少上昇至3.5的以有效量存在之酸抑制劑；以及(b)在投予1種或複數種上述單位劑型後，減輕或除去上述病患之疼痛或炎症之有效量之非類固醇性抗炎症藥；其特徵係上述單位劑型是在上述酸抑制劑之後將上述NSAID協調性地釋出。

另，蘭素拉唑等之PPI或阿斯匹靈已有作為單劑而市售，惟目前仍未知同時含有PPI及乙醯水楊酸之口腔內崩解錠(積層錠之合劑)。

[先行技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第2005/076987號說明書

[專利文獻2]國際公開第97/25064號說明書

[專利文獻3]國際公開第2002/098352號說明書

提供含有PPI及乙醯水楊酸兩者作為活性成分之製劑(合劑)在臨床上之有用性極高。惟，要將含有複數種活性成分之製劑實用化，係比由單一活性成分所構成之製劑還不容易。例如由於活性成分從製劑中溶出之速度會影響投予後之經時性藥效特性(profile)，故在製劑實用化上，必須調整製劑組成而使活性成分之溶出速度成為最適當。惟若為合劑時，對於各活性成分需使溶出速度最適化，在製劑學上之困難性高。又，亦必須抑制因合劑中含有之複數種活性成分相互作用而引起之不良影響(經時性活性成分之分解或活性降低等保存或化學安定性降低，經時性活性成分溶出模式之變化等溶出安定性之降低等)。

另外，隨著人口高齡化/生活環境變化，期待開發出能保持屬於錠劑特徵之處理便利性，同時可容易服用，且在無水之情況下可輕鬆地在任何時間、任何地方隨時服用的口腔內崩解錠。

本發明人等經過深入研究，結果發現一種積層之口腔內崩解錠，係具有(1)含有包含氫離子幫浦抑制劑之腸溶性細粒的層及(2)含有乙醯水楊酸的層，該口腔內崩解錠之活 性成分之安定性高，投予後活性成分之藥理效果會安定且迅速表現，因而完成本發明。

亦即，本發明提供下述者：[1]一種積層之口腔內崩解錠，係具有：(1)含有包含氫離子幫浦抑制劑之腸溶性細粒的層、以及(2)含有乙醯水楊酸的層；[2]如上述[1]記載之口腔內崩解錠，其中，在含有腸溶性細粒的層中，於腸溶性細粒以外之部分含有制酸劑；[3]如上述[2]記載之口腔內崩解錠，其中，制酸劑為選自由金屬氧化物、金屬氫氧化物、鹼土金屬之碳酸鹽及甘胺酸鋁所成群組之至少一種成分；[4]如上述[3]記載之口腔內崩解錠，其中，金屬氧化物為選自由氧化鎂、矽酸鎂、乾燥氫氧化鋁凝膠及矽酸鋁鎂(magnesium aluminometasilicate)所成群組之至少一種；[5]如上述[3]記載之口腔內崩解錠，其中，金屬氫氧化物為選自由氫氧化鎂、氫氧化鋁、合成水滑石(hydritalcite)、氫氧化鋁與氫氧化鎂之共沉澱物、氫氧化鋁與碳酸鎂與碳酸鈣之共沉澱物、以及氫氧化鋁與碳酸氫鈉之共沉澱物所成群組之至少一種；[6]如上述[3]記載之口腔內崩解錠，其中，鹼土金屬之碳酸鹽為碳酸鈣或碳酸鎂；[7]如上述[2]記載之口腔內崩解錠，其中，制酸劑為碳酸鎂及甘胺酸鋁之混合物； [8]如上述[2]記載之口腔內崩解錠，其中，制酸劑之含量為約10mg至約100mg；[9]如上述[1]記載之口腔內崩解錠，其中，氫離子幫浦抑制劑為蘭素拉唑、奧美拉唑、拉培拉唑(rabeprazole)、畔托拉唑(pantoprazole)、或其光學活性體是或其鹽；[10]如上述[1]記載之口腔內崩解錠，其中，乙醯水楊酸之含量在每錠為約70mg至約120mg；[11]如上述[1]記載之口腔內崩解錠，其中，在含有乙醯水楊酸的層中含有羧甲基纖維素；[12]如上述[1]記載之口腔內崩解錠，其中，在含有包含氫離子幫浦抑制劑之腸溶性細粒的層中，於腸溶性細粒以外之部分含有選自交聯聚維酮(crospovidone)及矽酸鋁鎂中之至少1種崩解劑；[13]如上述[1]記載之口腔內崩解錠，其中，在含有乙醯水楊酸的層中含有潤滑劑；[14]如上述[13]記載之口腔內崩解錠，其中，潤滑劑為硬化油；[15]如上述[1]記載之口腔內崩解錠，其為雙層錠；[16]如上述[1]記載之口腔內崩解錠，其中，在(1)含有包含氫離子幫浦抑制劑之腸溶性細粒的層與(2)含有乙醯水楊酸的層之間，具有中間層；[17]如上述[1]記載之口腔內崩解錠，其中，乙醯水楊酸不經腸溶包覆；[18]如上述[1]記載之口腔內崩解錠，其錠劑重量為約 300mg至約800mg，(1)含有包含氫離子幫浦抑制劑之腸溶性細粒的層與(2)含有乙醯水楊酸的層的重量比為約10：1至約1：10；[19]如上述[1]記載之口腔內崩解錠，其在打錠面有曲面；[20]如上述[1]記載之口腔內崩解錠，其在口腔內崩解之時間係在約60秒以內；[21]如上述[1]記載之口腔內崩解錠，其錠劑之硬度為約20至約100N。

本發明之口腔內崩解錠，係由於含有具有強力抑制酸分泌作用之PPI，以及可作為在腦血管、循環器領域之疾病之預防/治療劑，例如狹心症(慢性安定狹心症、不安定狹心症)、心肌梗塞中之血栓/栓塞形成之抑制劑、缺血性腦血管障礙(暫時性腦缺血發作(TIA)、腦梗塞)之預防/治療劑、在冠動脈繞道手術(CABG)或經皮經血管冠動脈形成術(PTCA)施行後之血栓/栓塞形成之抑制劑、或川崎病(包含因川崎病所引起之心血管後遺症)之預防/治療劑使用的乙醯水楊酸，故以一邊繼續投予阿斯匹靈、一邊治療或抑制胃潰瘍或十二指腸潰瘍發病為目的時，可投予本專利申請案之口腔內崩解錠。

此外，乙醯水楊酸為非類固醇性抗炎症藥(NSAIDs)之一種，主要亦可用於治療疼痛、發燒、炎症，故以一邊繼續投予NSAIDs、一邊治療或抑制胃潰瘍或十二指腸潰瘍發病為目的時，亦可投予本專利申請案之口腔內崩解錠。

本發明之口腔內崩解錠係活性成分之安定性高，投予後活性成分之藥理效果會安定且迅速地表現。

本發明之口腔內崩解錠在確保處理便利性之同時，亦可容易服用，且在無水之情況下可輕鬆地在任何時間、任何地方隨時服用。

(發明之詳細說明)

以下，對本發明加以詳細說明。

本發明之固形製劑係藉由將(1)含有包含氫離子幫浦抑制劑之腸溶性細粒的層及(2)含有乙醯水楊酸的層予以組合而形成，尤其是以積層之口腔內崩解錠為特徵。

(1)「含有包含PPI之腸溶性細粒的層」

(1)-1：關於PPI

PPI較好為例如下述式(I)表示之化合物[以下，亦稱為化合物(I)]。

化合物(I)可列舉式(I)表示之化合物、或其光學活性體或是其鹽： [式中，環A表示可具有取代基之苯環，R¹表示氫原子、可具有取代基之芳烷基、醯基或醯基氧基；R²、R³及R⁴各自可相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之烷基、可具有取 代基之烷氧基、或可具有取代基之胺基，Y表示氮原子或CH]。

上述化合物(I)中，環A表示之「可具有取代基之苯環」之「取代基」可列舉例如鹵素原子、氰基、硝基、可具有取代基之烷基、羥基、可具有取代基之烷氧基、芳基、芳基氧基、羧基、醯基、醯基氧基、5至10員雜環基等，該等取代基在苯環可取代1至3個左右。取代基之數在2個以上時，各個取代基可相同或不同。該等取代基中，較好為鹵素原子、可具有取代基之烷基、可具有取代基之烷氧基等。

鹵素原子可列舉氟原子、氯原子、溴原子等。其中，較好為氟原子。

「可具有取代基之烷基」之「烷基」可列舉例如C_1-7烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、庚基等)。「可具有取代基之烷基」之「取代基」可列舉例如鹵素原子、羥基、C_1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、C_1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等)、胺基甲醯基等，該等取代基之數可為1至3個左右。取代基之數在2個以上時，各個取代基可相同或不同。

「可具有取代基之烷氧基」之「烷氧基」可列舉例如C_1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基等)等。「可具有取代基之烷氧基」之「取代基」可例示與上述「可具有取代基之烷基」之「取代基」相同之基，取代基之取代數亦相同。

「芳基」可列舉例如C_6-14芳基(例如苯基、1-萘基、2-萘基、聯苯基、2-蒽基等)等。

「芳基氧基」可列舉例如C_6-14芳基氧基(例如苯基氧基、1-萘基氧基、2-萘基氧基等)等。

「醯基」可列舉例如甲醯基、烷基羰基、烷氧基羰基、胺基甲醯基、烷基胺基甲醯基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基等。

「烷基羰基」可列舉C_1-6烷基羰基(例如乙醯基、丙醯基等)等。

「烷氧基羰基」可列舉例如C_1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基等)等。

「烷基胺基甲醯基」可列舉N-C_1-6烷基胺基甲醯基(例如甲基胺基甲醯基、乙基胺基甲醯基等)、N,N-二-C_1-6烷基胺基甲醯基(例如N,N-二甲基胺基甲醯基、N,N-二乙基胺基甲醯基等)等。

「烷基亞磺醯基」可列舉例如C_1-7烷基亞磺醯基(例如甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基等)。

「烷基磺醯基」可列舉例如C_1-7烷基磺醯基(例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基亞磺醯基等)。

「醯基氧基」可列舉例如烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、胺基甲醯基氧基、烷基胺基甲醯基氧基、烷基亞磺醯基氧基、烷基磺醯基氧基等。

「烷基羰基氧基」可列舉C_1-6烷基羰基氧基(例如乙醯 基氧基、丙醯基氧基等)等。

「烷氧基羰基氧基」可列舉例如C_1-6烷氧基羰基氧基(例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基等)等。

「烷基胺基甲醯基氧基」可列舉C_1-6烷基胺基甲醯基氧基(例如甲基胺基甲醯基氧基、乙基胺基甲醯基氧基等)等。

「烷基亞磺醯基氧基」可列舉例如C_1-7烷基亞磺醯基氧基(例如甲基亞磺醯基氧基、乙基亞磺醯基氧基、丙基亞磺醯基氧基、異丙基亞磺醯基氧基等)等。

「烷基磺醯基氧基」可列舉例如C_1-7烷基磺醯基氧基(例如甲基磺醯基氧基、乙基磺醯基氧基、丙基磺醯基氧基、異丙基磺醯基氧基等)。

「5至10員雜環基」可列舉例如除了碳原子以外另含有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1個以上(例如1至3個)雜原子的5至10員(較好為5或6員)雜環基，具體例可列舉2-或3-噻吩基；2-、3-或4-吡啶基；2-或3-呋喃基；1-、2-或3-吡咯基；2-、3-、4-、5-或8-喹啉基；1-、3-、4-或5-異喹啉基；1-、2-或3-吲哚基等。其中，較好為1-、2-或3-吡咯基等5或6員雜環基。

較好之環A為可具有選自鹵素原子、可經鹵化之C_1-4烷基、可經鹵化之C_1-4烷氧基及5或6員雜環基中之1或2個取代基的苯環。

R¹表示之「可具有取代基之芳烷基」之「芳烷基」可 列舉例如C_7-16芳烷基(例如苯甲基、苯乙基等C_6-10芳基C_1-6烷基等)等。「可具有取代基之芳烷基」之「取代基」可例示與上述「可具有取代基之烷基」之「取代基」相同之取代基，取代基之數為約1至4個。取代基之數在2個以上時，各個取代基可相同或不同。

R¹表示之「醯基」可列舉例如以作為上述環A之取代基而記載之「醯基」。

R¹表示之「醯基氧基」可列舉例如以作為上述環A之取代基而記載之「醯基氧基」。

較好之R¹為氫原子。

R²、R³或R⁴表示之「可具有取代基之烷基」可列舉以作為上述環A之取代基而記載之「可具有取代基之烷基」。

R²、R³或R⁴表示之「可具有取代基之烷氧基」可列舉以作為上述環A之取代基而記載之「可具有取代基之烷氧基」。

R²、R³或R⁴表示之「可具有取代基之胺基」可列舉例如胺基、單-C_1-6烷基胺基(例如甲胺基、乙胺基等)、單-C_6-14芳基胺基(例如苯基胺基、1-萘基胺基、2-萘基胺基等)、二-C_1-6烷基胺基(例如二甲基胺基、二乙基胺基等)、二-C_6-14芳基胺基(例如二苯基胺基等)等。

較佳之R²為C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、二-C_1-6烷基胺基。更好之R²為C_1-3烷基或C_1-3烷氧基。

較佳之R³為氫原子、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、或可經 鹵化之C_1-6烷氧基。更好之R³為可經鹵化或經C_1-3烷氧基取代之C_1-3烷氧基。

較佳之R⁴為氫原子或C_1-6烷基。更好之R⁴為氫原子或C_1-3烷基(尤其是氫原子)。

較佳之Y為氮原子。

較佳之式(I)化合物係環A為可具有選自鹵素原子、可經鹵化之C_1-4烷基、可經鹵化之C_1-4烷氧基及5或6員雜環基中之取代基的苯環，R¹為氫原子，R²為C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基或二-C_1-6烷基胺基，R³為氫原子、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基或可經鹵化之C_1-6烷氧基，R⁴為氫原子或C_1-6烷基，Y為氮原子之化合物。

化合物(I)中，如式(Ia)表示之化合物： [式中，R¹為氫原子，R²為C_1-3烷基或C_1-3烷氧基，R³為可經鹵化或經C_1-3烷氧基取代之C_1-3烷氧基，R⁴為氫原子或C_1-3烷基，R⁵為氫原子、可經鹵化之C_1-3烷氧基或吡咯基(例如1-、2-或3-吡咯基)]。

於式(Ia)中，更好係R¹為氫原子，R²為C_1-3烷基，R³為可經鹵化之C_1-3烷氧基，R⁴為氫原子，R⁵為氫原子或可經鹵化之C_1-3烷氧基的化合物。

化合物(I)之具體例可列舉下述之化合物。

2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑、2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑(奧美拉唑)、2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑(拉培拉唑)‧鈉鹽、5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑(畔托拉唑)等。

該等化合物中，較好為2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑(蘭素拉唑)。

化合物(I)可為消旋體，亦可為R-體、S-體等光學活性體。例如，化合物(I)亦可為(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑等之光學活性體，較好為該光學活性體。

化合物(I)或其光學活性體之鹽較好為藥學上容許之鹽，可列舉例如化合物(I)或其光學活性體之與無機鹼之鹽、與有機鹼之鹽、與鹼性胺基酸之鹽等。

與無機鹼之鹽之較佳例可列舉例如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；銨鹽等。

與有機鹼之鹽之較佳例可列舉例如與烷基胺(三甲基胺、三乙基胺等)、雜環式胺(吡啶、甲基吡啶等)、烷醇胺(乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等)、二環己胺、N,N’-二苯甲基乙二胺等之鹽。

與鹼性胺基酸之鹽之較佳例可列舉例如與精胺酸、離 胺酸、鳥胺酸等之鹽。

該等鹽中較好為鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽。尤其是以鈉鹽較佳。

化合物(I)可根據本身即公知之方法製造，例如根據日本特開昭61-50978號公報、美國專利4,628,098號說明書、日本特開平10-195068號公報、國際公開第98/21201號說明書等記載之方法或以該等為基準之方法製造。

化合物(I)之光學活性體可根據光學離析法(分別再結晶法、掌性管柱(chiral column)法、非鏡像異構物法、使用微生物或酵素之方法等)、不對稱氧化等之方法獲得。例如蘭素拉唑為R體時，可根據國際公開第00/78745號說明書、國際公開第01/83473號說明書、國際公開第01/87874號說明書及國際公開第02/44167號說明書記載之方法製造。

本發明使用之PPI，較好為選自如蘭素拉唑、奧美拉唑、拉培拉唑、畔托拉唑等具有抗潰瘍作用之苯并咪唑系化合物、該等之光學活性體及該等之藥學上容許之鹽者。

(1)-2：關於「包含PPI之腸溶性細粒」

「包含PPI之腸溶性細粒」係指將含有PPI之組成物以腸溶性包覆層包覆，且平均粒徑在約400μm以下之細粒。

「包覆」不只限於將被包覆對象(例如核)表面整體包覆之情況，亦包含部分被包覆之情況、或被吸附或吸收之情況。「平均粒徑」若無特別說明，即表示體積基準中值 粒徑(中值粒徑：相當於累積分布50%之粒徑)。其測定方法可列舉例如雷射繞射式粒度分布測定法，具體例可列舉使用雷射繞射式粒度分布測定裝置HEROS RODOS(Sympatec公司(德國)製造)之方法。

關於「將含有PPI之組成物以腸溶性包覆層包覆，且平均粒徑在約400μm以下之細粒」，為了使人在口中不會感覺到粗糙感或不諧調感，該平均粒徑係在約400μm以下。較好之平均粒徑為300至400μm。

當並非該「細粒」之平均粒徑而是規定最大粒子之大小時，粒徑實質上係在425μm以下，較好係實質上在400μm以下。較好之範圍係粒徑實質上為300至425μm，更好係實質上為300至400μm。

「粒徑實質上在425μm以下」及「粒徑實質上在400μm以下」之「實質上」的意義，係指只要是不可避免而混入之粒子，即可含有少量(約5重量%以下)超出上述範圍之粒徑之粒子。

於本發明中，「含有PPI之組成物」(在經腸溶性包覆層包覆前之組成物)中之PPI之含量係例如約5重量%以上，較好為約10至50重量%，更好為約15至50重量%，特好為約20至約50重量%。

製劑整體中之PPI之含量係例如為約1重量%以上，較好為約1.5重量%以上、10.0重量%以下，更好為約2.0重量%以上、8.0重量%以下。

上述「組成物」中，為了使該生理活性物質(PPI)在 製劑中安定化，較好為調配鹼性無機鹽。

該「鹼性無機鹽」可列舉例如鈉、鉀、鎂及/或鈣之鹼性無機鹽。較好為鎂及/或鈣之鹼性無機鹽。更好為鎂之鹼性無機鹽。

該鈉之鹼性無機鹽可列舉例如碳酸鈉、碳酸氫鈉等。

該鉀之鹼性無機鹽可列舉例如碳酸鉀、碳酸氫鉀等。

該鎂之鹼性無機鹽可列舉例如重質碳酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、矽酸鋁鎂、矽酸鎂、鋁酸鎂、合成水滑石[Mg₆Al₂(OH)₁₆‧CO₃‧4H₂O]及氫氧化鋁‧鎂[2.5MgO‧Al₂O₃‧xH₂O]，較好為重質碳酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂等。

該鈣之鹼性無機鹽可列舉例如沉澱碳酸鈣、氫氧化鈣等。

該「鹼性無機鹽」更好可列舉重質碳酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂等。

該等鎂及鈣等之鹼性無機鹽只要是其1%水溶液或懸濁液之pH值表示鹼性(pH7以上)者即可。

該鹼性無機鹽(較好為鎂、鈣之鹼性無機鹽)可調配1種或組合2種以上調配，其調配量只要根據鹼性無機鹽之種類適當選擇即可。調配量例如相對於PPI而調配約0.3至200重量%，較好為約1至100重量%，更好為約10至50重量%，最好為約20至40重量%。

該「組成物」亦可含有水溶性高分子、後述之通常製造製劑所使用之黏合劑、潤滑劑、賦形劑等。添加量為通 常製劑使用之量。

「水溶性高分子」可列舉乙醇可溶性水溶性高分子[例如羥丙基纖維素(以下，亦記載為HPC)等纖維素衍生物、聚乙烯基吡咯啶酮等]、乙醇不溶性水溶性高分子[例如羥丙基甲基纖維素(以下，亦記載為HPMC)、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、褐藻酸鈉、關華豆膠(Guar Gum)等]等。

使用水溶性高分子時，可藉由將乙醇可溶性之水溶性高分子與乙醇不溶性之水溶性高分子併用，或是將黏度不同之水溶性高分子組合使用，而控制藥物(PPI)之溶出性。

於本發明中，較佳之水溶性高分子可列舉HPC、HPMC、甲基纖維素等纖維素衍生物、聚乙烯醇，更好為HPC、HPMC等纖維素衍生物。

該HPC含有羥基丙氧基例如約53.4至77.5重量%，較好約60至70重量%。HPC在20℃時之2重量%水溶液之黏度通常為約1至150000cps(厘泊(centipoise))。如此之HPC係使用日本藥典之羥丙基纖維素等(以下，HPC之黏度皆為在20℃時之2重量%水溶液之值)。

該HPMC係由甲氧基及羥基丙氧基所結合成之混合醚。HPMC中之甲氧基之含量為例如約19至30重量%，羥基丙氧基之含量為例如約4至12重量%。HPMC在20℃時之2重量%水溶液之黏度通常為約1至40000厘沲(centistokes)。如此之HPMC係使用日本藥典之羥丙基甲基纖維素2208、日本藥典之羥丙基甲基纖維素2906及日 本藥典羥丙基甲基纖維素2910等。羥丙基甲基纖維素可使用一種，亦可將二種以上混合使用。

關於HPC及/或HPMC等水溶性高分子之含量，為了可控制含有PPI之組成物中之PPI之溶出性且保持高含量之生理活性物質，通常為約0.1至50重量%，較好為約1至30重量%。

將上述「含有PPI之組成物」包覆之「腸溶性包覆層」可使用例如乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(以下，記載為HP-55)、羥甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物[例如尤特奇(Eudragit)L30D-55(商品名；埃伯尼克(Evonik)公司製造)、可利克美(Kollicoat)MAE 30DP(商品名；BASF公司製造)、波利奎(Polyquid)PA30(商品名；三洋化成公司製造)等]、羧甲基乙基纖維素、蟲膠(shellac)等水系腸溶性高分子基劑；甲基丙烯酸酯共聚物[例如尤特奇NE30D(商品名)、尤特奇RL30D(商品名)、尤特奇RS30D(商品名)、尤特奇RS30D(商品名)等]等緩釋性基劑；水溶性高分子；檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、乙醯化單甘油酯、甘油三乙酸酯、萞麻油等可塑劑等。該等可使用一種或將二種以上混合使用。

水系腸溶性高分子基劑較好為甲基丙烯酸共聚物(methacrylic acid copolymer)。

緩釋性基劑較好為甲基丙烯酸酯共聚物(methacrylate copolymer)，尤其是丙烯酸乙酯與甲基丙烯酸甲酯之共聚物。

緩釋性基劑之使用量係相對於水系腸溶性高分子基劑100重量%而為約5至30重量%，較好為約5至15重量%。可塑劑之較佳使用量係相對於水系腸溶性高分子基劑100重量%而為5至30重量%。

上述「含有PPI之組成物」可根據公知之造粒法製造。

「造粒法」可列舉轉動造粒法(例如離心轉動造粒法)、流動造粒法(例如轉動流動層造粒、流動造粒等)、攪拌造粒法等。其中，較好為流動造粒法。更好為轉動流動層造粒法。

該轉動造粒法之具體例可列舉例如使用佛洛因德(FREUND)公司製造之「CF裝置」等之方法。該轉動流動層造粒法之具體例可列舉使用例如「司必拉流動管(spiraflow)」帕雷克(POWREX)公司製造之「多重回路(Multiplex)」、不二帕塔魯(Fuji Paudal)公司製造之「新瑪路美(New Marume)」等之方法。混合液之噴霧方法可根據造粒裝置之種類適當選擇，可為例如頂噴霧方式、底噴霧方式、切線噴霧(tangential spray)方式等中之任何一種方法。其中，較好為切線噴霧方式。

「含有PPI之組成物」例如可藉由將PPI包覆在含有結晶纖維素及乳糖之核而製造。

可列舉例如日本特開平5-092918號公報記載之製造法(塗佈方法)等記載之對於含有結晶纖維素及乳糖之核，將對酸不安定之生理活性物質及視需要之鹼性無機鹽、黏合劑、潤滑劑、賦形劑、水溶性高分子等(以下，亦簡稱為 包覆層)包覆之方法。例如將對酸不安定之生理活性物質及鹼性無機鹽包覆於核，再包覆黏合劑、潤滑劑、賦形劑、水溶性高分子等之方法。

該「核」之平均粒徑只要是在約250μm以下即可，為約50至250μm，較好為約100至250μm，更好為約100至200μm。具有如此之平均粒徑之核，係包含：全部通過50號(300μm)篩子，且殘留在60號(250μm)篩子之粒子在整體約5w/w%以下，並且通過282號(53μm)篩子之粒子在全體約10w/w%以下之粒子。「核」之比容係在約5mL/g以下，較好為在約3mL/g以下。

該「核」可列舉例如：(1)結晶纖維素及乳糖之球形造粒品、(2)結晶纖維素之約150至250μm之球形造粒品(旭化成股份有限公司製造，艾維素(Avicel)SP)、(3)由乳糖(9份)及α澱粉(1份)所成之約50至250μm之攪拌造粒品、(4)日本特開昭61-213201號公報記載之將微結晶纖維素球形顆粒分級之約250μm以下之微粒、(5)經由噴霧冷卻或溶融造粒而形成為球狀之蠟類等之加工品、(6)油成分之明膠珠狀品等之加工品、(7)矽酸鈣、(8)澱粉、(9)幾丁質、纖維素及幾丁聚糖等多孔性粒子、(10)細粒糖、結晶乳糖、結晶纖維素或氯化鈉等之簡裝品及該等之製劑加工品等。另外，可根據本身即公知之粉碎方法或造粒方法製造該等核，並過篩而調製所期待之粒徑之粒子。

該「結晶纖維素及乳糖之球形造粒品」可列舉例如：(i)由結晶纖維素(3份)及乳糖(7份)所成之約100至200 μm之球形造粒品(例如極品(nonpareil)105(70-140)(粒徑100至200μm)，佛洛因德(FREUND)公司製造)、(ii)由結晶纖維素(3份)及乳糖(7份)所成之約150至250μm之球形造粒品(例如極品NP-7：3，佛洛因德公司製造)、(iii)由結晶纖維素(4.5份)及乳糖(5.5份)所成之約100至200μm之球形造粒品(例如極品105T(70-140)(粒徑100至200μm)、佛洛因德公司製造)等、(iv)由結晶纖維素(5份)及乳糖(5份)所成之約150至250μm之球形造粒品(例如極品NP-5：5，佛洛因德公司製造)等。

為了製造保持適當強度且同時溶解性亦優越之製劑，該「核」較好為由結晶纖維素及乳糖所成之球形造粒品，更好為可列舉如由結晶纖維素及乳糖所成之球形造粒品且含有乳糖50重量%以上者。較好為含有結晶纖維素40至50重量%及乳糖50至60重量%者。

本發明使用之核較好為結晶纖維素及乳糖之球形造粒品，更好為由結晶纖維素(4.5份)及乳糖(5.5份)所成之約100至200μm之球形造粒品。

該「核」可含有PPI，但由於可經由含有該PPI之包覆層而控制PPI之釋出性，故核亦可不含PPI。

該「核」可為細粒狀，為了使包覆之差異情形變小，較好係盡可能為均一之球狀。

「包覆層」相對於該「核」之比例，可在可控制生理活性物質之溶出性及組成物之粒度的範圍選擇，例如，相對於核100重量份，通常為約50至400重量份。

「包覆層」可由複數層形成，只要複數層之包覆層至少有1層含有PPI即可。可適當選擇構成複數層包覆層的不具有活性成分之包覆層、或底襯用包覆層、腸溶性包覆層等種種包覆層之組合。

包覆核時，例如可將PPI及水溶性高分子作成混合液使用。該混合液可為溶液，亦可為分散液，可使用水或乙醇等有機溶劑或該等之混合液調製。

關於混合液中之水溶性高分子之濃度，為了保持PPI對於核之結合力，且同時使混合液之黏度維持為不降低作業性之程度，故根據PPI及添加劑之比例而異，但通常為約0.1至50重量%，較好為約0.5至10重量%。

包覆層係以複數層形成時，可選定水溶性高分子之調配比例或黏度之梯度，或是使用變更PPI或其他添加劑之比例之混合液依序包覆，使各層之PPI濃度連續性或階段性地變動。於該情況下，只要包覆層整體含有水溶性高分子約0.1至50重量%，即亦可用超出約0.1至50重量%範圍之調配比例的混合液包覆。另外，亦可根據公知之方法形成惰性包覆膜，以將含有PPI之各層之間遮断的方式，製成由複數層所成之包覆層。

將上述包覆物乾燥後，經由篩子獲得粒度一致之組成物。組成物之形狀，通常是對應於核，故亦可獲得略球形之組成物。篩子可使用例如50號(300μm)之圓篩，藉由挑選通過該50號圓篩之粒子，而獲得組成物。

「包含PPI之腸溶性細粒」係根據與上述相同之造粒 法，以保護PPI或賦予腸溶性為目的，將含有PPI之組成物以腸溶性包覆層包覆而製造。根據需要，亦可更進一步以水溶性糖醇(較好為甘露糖醇)包覆。經水溶性糖醇包覆時，可提昇含有細粒之口腔內崩解錠之強度。

腸溶性包覆層較好係將含有PPI組成物之表面整體以約20至70μm，較好為約30至50μm之厚度包覆之層。因此，該組成物之粒徑越小、腸溶性包覆層占細粒整體之重量%變越大。「包含PPI之腸溶性細粒」中之腸溶性包覆層為細粒整體之約30至70重量%，較好為約50至70重量%。

腸溶性包覆層可由複數層(例如2至3層)形成。例如，可列舉：對於組成物，將含有聚乙二醇之腸溶性包覆層包覆，並將含有檸檬酸三乙酯之腸溶性包覆層包覆，更進一步將含有聚乙二醇之腸溶性包覆層包覆之方法等。

(1)-3：關於「含有包含PPI之腸溶性細粒的層」

本發明之積層之口腔內崩解錠中，「含有包含PPI之腸溶性細粒的層」係含有：1)將含有PPI之組成物以腸溶性包覆層包覆，且平均粒徑約400μm以下之細粒；以及2)添加劑。該添加劑為腸溶性細粒以外之部分中含有之成分。

「含有包含PPI之腸溶性細粒的層」中「包含PPI之腸溶性細粒」之調配量，係相對於「含有包含PPI之腸溶性細粒的層」100重量份而為約20至約80重量份，較好為約30至約70重量份。

「添加劑」可使用選自例如制酸劑、水溶性糖醇、結晶纖維素、低取代度羥丙基纖維素等中之1種以上者，可更進一步使用黏合劑、酸味料、發泡劑、人口甜味料、香料、潤滑劑、著色劑、安定化劑、賦形劑、崩解劑等。

本發明之口腔內崩解錠係以在腸溶性細粒以外之部分中含有制酸劑為較佳。

上述制酸劑較好為選自由金屬氧化物、金屬氫氧化物、鹼土金屬之碳酸鹽及甘胺酸鋁所成群組之至少1種(更好為1至15種，又更好為1至10種)。

上述金屬氧化物較好為使用選自由醫藥用之氧化鎂、矽酸鎂(2MgO‧3SiO₂‧xH₂O)、乾燥氫氧化鋁凝膠(Al₂O₃‧xH₂O)及矽酸鋁鎂(Al₂O₃‧MgO‧2SiO₂‧xH₂O)所成群組之至少1種(更好為1至3種)。

其中，更好為氧化鎂。氧化鎂係以可作為醫療用使用者，且酸反應性優越並具有中和力者為較佳。如此之氧化鎂可使用以通常之製造法獲得者或市售品，但較好為經低溫燒成之所謂輕煅燒氧化鎂(light-burned magnesia)。通常以在約500至約1000℃之溫度燒成者為佳，特別是從中和力之觀點而言，較好為在約600至900℃燒成者，最好為在約800℃燒成者。如此之氧化鎂中，BET比表面積通常為10至50m²/g，較好為20至50m²/g者。

此處，BET比表面積係指經由氮氣吸附法測定之比表面積，包括定量之氧化鎂表面及氮氣所進入之範圍內之細孔，經由氮氣之吸附量而測定比表面積。

氧化鎂可列舉例如市售之重質氧化鎂(協和化學工業股份有限公司製造)、重質氧化鎂(富田製藥股份有限公司製造)、重質30氧化鎂(協和化學工業股份有限公司製造)、輕質氧化鎂(協和化學工業股份有限公司製造)等。較好為重質30氧化鎂(協和化學工業股份有限公司製造)等。

金屬氫氧化物例如較好為使用選自由醫藥用之氧化鎂、氫氧化鋁、合成水滑石(Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃‧4H₂O)、氫氧化鋁與氫氧化鎂之共沉澱物、氫氧化鋁與碳酸鎂與碳酸鈣之共沉澱物、以及氫氧化鋁與碳酸氫鈉之共沉澱物所成群組之至少1種(更好為1至3種)。該等中，從製劑崩解性、PPI溶出性之觀點等而言，較好為氫氧化鎂。

上述鹼土金屬之碳酸鹽可列舉醫藥用之碳酸鈣、碳酸鎂等。較好為碳酸鎂。

上述金屬氧化物、金屬氫氧化物、鹼土金屬之碳酸鹽及甘胺酸鋁可為單獨使用，亦可將2種以上(較好為2至3種)組合。

制酸劑較好為鹼土金屬之碳酸鹽與甘胺酸鋁的混合物，又以碳酸鎂與甘胺酸鋁之混合物更佳。

金屬氧化物、金屬氫氧化物中，有在製造時會將製劑機器之表面研磨而使錠劑表面整體或部分地變黑，或是造成黑點、黑線、黑面，而附著於製錠時之杵上者。該等之物性係使製造性顯著受損，故在選擇具有研磨性、杵附著性之金屬氧化物、金屬氫氧化物時，可藉由使用不具有該 等特性之金屬氧化物與金屬氫氧化物之組合，或是與可作為醫藥品使用之添加劑(例如後述之賦形劑、黏合劑、崩解劑等)一起進行濕式或乾式造粒，而抑制研磨作用或杵附著性。

制酸劑可藉由預先與添加劑(例如後述之賦形劑、黏合劑等)一起進行濕式或乾式造粒，而極力減少與阿斯匹靈之接觸，以有助於阿斯匹靈之安定化。

上述制酸劑之含量係根據各個制酸劑中和胃酸之能力而異，但在本發明之口腔內崩解錠中為0mg至約200mg，較好為約10mg至約100mg。

相對於「含有包含PPI之腸溶性細粒的層」中的「包含PPI之腸溶性細粒」以外之成分100重量份，制酸劑通常以0至50重量份調配，較好為以10至40重量份調配。

上述「水溶性糖醇」係指將糖醇1g加入水中，於20℃每隔5分鐘強力振動30秒鐘使混合，在約30分鐘以內溶化時，其所需之水量未達30mL之糖醇。

該「水溶性糖醇」可列舉例如山梨糖醇、甘露糖醇、麥芽糖醇、還原澱粉糖化物、木糖醇、還原帕拉金糖(reduced palatinose)、赤藻糖醇(erythritol)等，該等可將其2種以上(較好為2至3種)以適當比例混合使用。

該「水溶性糖醇」可列舉較好為甘露糖醇、木糖醇、赤藻糖醇，更好為甘露糖醇、赤藻糖醇，又以甘露糖醇最佳。赤藻糖醇通常係使用由將葡萄糖作為原料，並經由酵母菌等發酵而生產，且粒度在50篩孔(mesh)以下者。該赤 藻糖醇可由市售品[日研化學股份有限公司製造等]購得。

為了獲得充分之製劑強度及充分之口腔內崩解性，相對於「含有包含PPI之腸溶性細粒的層」中的「包含PPI之腸溶性細粒」以外之成分100重量份，該「水溶性糖醇」通常係使用約5至97重量份，較好為使用約10至90重量份。

上述「結晶纖維素」只要是將α-纖維素進行部分性地解聚並精製者即可。又，亦包含被稱為微結晶纖維素者。關於該結晶纖維素，具體而言可列舉例如協歐拉斯(Ceolus)KG801、艾維素(Avicel)PH101、艾維素PH102、艾維素PH301、艾維素PH302、艾維素RC-591(結晶纖維素‧羧甲基纖維素鈉)等。較好者可列舉如被稱為高成形艾維素之協歐拉斯KG801。該等結晶纖維素可單獨使用，亦可併用2種以上(較好為2至3種)。該等結晶纖維素可由市售品[旭化成股份有限公司製造]購得。

相對於「含有包含PPI之腸溶性細粒的層」中的「包含PPI之腸溶性細粒」以外之成分100重量份，該結晶纖維素通常只要以約3至50重量份，較好為以約5至40重量份，最好為以約5至20重量份調配即可。

上述「低取代度羥丙基纖維素」係指羥丙基纖維素中之羥基丙氧基之含量(以下，亦簡稱為HPC基含量)為約5.0至9.9重量%之低取代度羥丙基纖維素，其中，尤其意指約5.0至7.0重量%之低取代度羥丙基纖維素及約7.0至9.9重量%之低取代度羥丙基纖維素等。

HPC基含量為約7.0至9.9%之該低取代度羥丙基纖維素可列舉例如LH-22、LH-32及該等之混合物等，該等可由市售品[信越化學股份有限公司製造]購得。又，可根據本身即公知之方法，例如以下敍述之日本特公昭57-53100號公報記載之方法或以該等為基準之方法製造。

HPC含量為約5.0至7.0%之該低取代度羥丙基纖維素可列舉例如LH-23、LH-33及該等之混合物等，該等可根據本身即公知之方法，例如日本特公昭57-53100號公報記載之方法或以該等為基準之方法製造。

「羥基丙氧基含量為5.0至7.0重量%之低取代度羥丙基纖維素」之粒徑係例如平均粒徑為約5至60μm，較好為約10至40μm。

在該等範圍中，若使用粒徑較大的L-HPC(例如，平均粒徑為約26至40μm之L-HPC)，則可製造崩解性優越之製劑。另一方面，若使用粒徑較小之L-HPC(例如，平均粒徑為約10至25μm之L-HPC)，則可製造製劑強度優越之製劑。

因此，L-HPC之粒徑可根據作為目的之製劑特性而適當選擇。

關於HPC基含量為5.0至7.0重量%之低取代度羥丙基纖維素、HPC基含量為7.0至9.9%之該低取代度羥丙基纖維素，為了獲得充分之口腔內崩解性及充分之製劑強度，故相對於「含有包含PPI之腸溶性細粒的層」中的「包含PPI之腸溶性細粒」以外之成分100重量份，通常使用 0至約50重量份，較好為使用0至約40重量份，更好為使用0至約20重量份。

上述「黏合劑」可列舉例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、結晶纖維素、α化澱粉、聚乙烯基吡咯啶酮、阿拉伯膠粉末、明膠、普路蘭(pullulan)、低取代度羥丙基纖維素等。該黏合劑使用結晶纖維素時，可在保持優越之口腔內崩解性之情況下，獲得製劑強度更大之固形製劑。

上述「酸味劑」可列舉例如檸檬酸(無水檸檬酸)、酒石酸、蘋果酸等。

上述「發泡劑」可列舉例如鹼金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀等)、鹼金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)及碳酸銨等。

上述「人口甜味料」可列舉例如糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜(aspartame)、甜菊(stevia)、索馬甜(thaumatin)等。

上述「香料」可為合成物及天然物之任何一種，可列舉例如檸檬、萊姆、橘子、薄荷、草莓等。

上述「潤滑劑」可列舉例如硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸、硬化油等。

上述「著色劑」可列舉例如食用黃色5號、食用紅色2號、食用藍色2號等食用色素；食用色澱色素、氧化鐵紅等。

上述「安定化劑」可列舉上述之鹼性無機鹽等。

上述「賦形劑」可列舉例如乳糖、白糖、D-甘露糖醇、 澱粉、玉米澱粉、結晶纖維素、輕質無水矽酸、氧化鈦等。

上述「崩解劑」可使用在製劑領域慣用之崩解劑，可列舉例如(1)交聯聚維酮(例如交聯聚維酮CL-F)、(2)交聯羧甲基纖維素鈉(FMC-旭化成公司製造)、羧甲基纖維素鈣(五德藥品公司製造)等被稱為超級崩解劑之崩解劑、(3)羧甲基澱粉鈉(例如松谷化學股份有限公司製造)、(4)低取代度羥丙基纖維素(例如信越化學股份有限公司製造)、(5)玉米澱粉、(6)矽酸鋁鎂(例如鈕西林(neusilin)UFL2)等。更佳之崩解劑為例如交聯聚維酮及/或矽酸鋁鎂。

該「交聯聚維酮」亦包含被稱為聚乙烯基聚吡咯啶酮(PVPP)、1-乙烯基-2-吡咯啶酮均聚物者，可為具有稱為1-乙烯基-2-吡咯啶酮均聚物之化學名且經交聯之聚合物之任何一種，具體例為克利酮(Kollidon)CL(BASF公司製造)、聚維酮(polyplasdone)XL(ISP公司製造)、聚維酮XL-10(ISP公司製造)、聚維酮INF-10(ISP公司製造)等。通常分子量超過1,000,000。

該等崩解劑除了可單獨使用之外，亦可併用二種以上。可列舉例如單獨使用交聯聚維酮，或併用交聯聚維酮與其他之崩解劑。

相對於「含有包含PPI之腸溶性細粒的層」中的「包含PPI之腸溶性細粒」以外之成分100重量份，該等崩解劑通常使用約3至約20重量份，較好為使用約5至約18重量份。

本發明中之「包含PPI之腸溶性細粒」亦可含有作為 隱蔽劑之例如氧化鈦等。

本專利申請案之發明中，「含有包含PPI之腸溶性細粒的層」之較佳態樣為含有1)將含有PPI之組成物以腸溶性包覆層包覆之細粒(較好為平均粒徑約400μm以下之細粒)、2)在該腸溶性細粒以外之部分中含有制酸劑及3)上述添加劑之層。

尤其是含有1)將含有PPI之組成物以腸溶性包覆層包覆之細粒(較好為平均粒徑約400μm以下之細粒)、2)在該腸溶性細粒以外之部分中含有制酸劑及添加劑(i)之造粒物、以及3)另在該腸溶性細粒及該造粒物以外之部分中含有添加劑(ii)之層。

添加物(i)及(ii)可從上述之水溶性糖醇、結晶纖維素、低取代度羥丙基纖維素、黏合劑、酸味料、發泡劑、人口甜味料、香料、潤滑劑、著色劑、安定化劑、賦形劑、崩解劑等中適當選擇。

其中，添加物(i)較好為：甘露糖醇等水溶性糖醇；結晶纖維素等賦形劑；羥丙基纖維素等黏合劑。

添加物(ii)較好為：交聯聚維酮、矽酸鋁鎂等崩解劑；結晶纖維素等賦形劑；硬脂酸鎂等潤滑劑等。

(2)「含有乙醯水楊酸的層」

本發明之積層之口腔內崩解錠中之「含有乙醯水楊酸的層」係含有：1)乙醯水楊酸及2)添加劑。

乙醯水楊酸之含量在每錠為約70至約400mg。關於每錠之乙醯水楊酸之含量，就非類固醇性抗炎症藥(NSAIDs) 而言，主要以治療疼痛、發燒、炎症為目的時，調配約250至約400mg。

另一方面，以抑制在腦血管、循環器領域之疾病中之血栓/栓塞形成(抗血小板療法)等為目的時，調配約70mg至約120mg。

前述「添加劑」係使用上述之水溶性糖醇、結晶纖維素、低取代度羥丙基纖維素、黏合劑、酸味料、發泡劑、人口甜味料、香料、潤滑劑、著色劑、安定化劑、賦形劑等，較好為使用水溶性糖醇、酸味料、人口甜味料、潤滑劑、賦形劑等。另外，亦可使用羧甲基纖維素(carmellose)、交聯羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素、α化澱粉、明膠等崩解劑或輕質無水矽酸、含水二氧化矽、滑石粉、硬脂酸等液態化劑。

上述之成分中，水溶性糖醇可列舉甘露糖醇、木糖醇、赤藻糖醇，更好為甘露糖醇。

相對於「含有乙醯水楊酸的層」100重量份，該水溶性糖醇之調配量為約10至約100重量份，較好為約25至約85重量份。

從抑制打錠障礙之觀點而言，潤滑劑較好為使用硬化油。尤其是將硬脂酸鎂等作為潤滑劑使用時，乙醯水楊酸之安定性會降低，發生打錠障礙。

相對於「含有乙醯水楊酸的層」100重量份，潤滑劑之調配量為約0.5至約10重量份，較好為約0.5至約7重量份。

從提昇乙醯水楊酸安定性之觀點而言，崩解劑較好為使用羧甲基纖維素(carmellose)。

相對於「含有乙醯水楊酸的層」100重量份，崩解劑之調配量為約1至約20重量份，較好為約5至約15重量份。

乙醯水楊酸及添加劑可以原狀進行均質混合，亦可使用乙醯水楊酸與賦形劑之預混合品(例如乙醯水楊酸：玉米澱粉=90：10，乾式造粒品)，與其他添加劑一起均質混合使用。

本發明之口腔內崩解錠中使用之乙醯水楊酸係以不經腸溶包覆者較佳。

(3)積層之口腔內崩解錠

積層之口腔內崩解錠之錠劑重量為約300mg至約800mg。「含有包含PPI之腸溶性細粒的層」與「含有乙醯水楊酸的層」之重量比為約10：1至約1：10，較好為約5：1至約1：5，更好為約3：1至約1：3較理想。

本發明之「口腔內崩解錠」係經由在製劑領域中慣用之方法製造。

[製造法1]

用以構築「含有包含PPI之腸溶性細粒的層」之組成物，係例如可藉由將「包含PPI之腸溶性細粒」與「添加劑」根據本身即公知之方法混合而製造(組成物1)。

用以構築「含有乙醯水楊酸的層」之組成物，係可藉由將乙醯水楊酸與「添加物」根據本身即公知之方法混合， 並以原狀或根據期望而經由本身即公知之方法進行造粒，而製造(組成物2)。

藉由將組成物1與組成物2以本身即公知之打錠法打錠，即可製造積層之口腔內崩解錠。

[製造法2]

在「含有包含PPI之腸溶性細粒的層」中，在「添加劑」中調配制酸劑時，可將1)制酸劑與2)賦形劑、黏合劑、崩解劑等添加劑先暫時混合後，經由流動層造粒法、高速攪拌造粒法等方法造粒，並根據期望而乾燥，以製造細粒(組成物3)。

經由將該組成物3、「包含PPI之腸溶性細粒」及其他添加劑(崩解劑、人口甜味料、賦形劑、潤滑劑等)混合，而製造用以構築「含有包含PPI之腸溶性細粒的層」之組成物，藉由將其與上述組成物2一起進行打錠，即可製造積層之口腔內崩解錠。

「混合」根據通常使用之混合方法，例如混合、練合、造粒等進行。該「混合」係使用例如立式造粒機(vertical granulator)VG10(帕雷克公司製造)、萬能練合機(畑鐵工所製造)、流動層造粒機LAB-1、FD-3A(帕雷克公司製造)、V型混合機、轉鼓(tumbler)混合機等裝置進行。

上述製造法中之「造粒法」可列舉：轉動造粒法(例如離心轉動造粒法)、流動造粒法(例如轉動流動層造粒、流動造粒等)、攪拌造粒法等。其中，較好為流動造粒法。更好為轉動流動層造粒法。

該轉動造粒法之具體例可列舉例如使用佛洛因德公司製造之「CF裝置」等之方法。該轉動流動層造粒法之具體例可列舉使用例如「司必拉流動管(spiraflow)」、帕雷克公司製造之「多重回路(Multiplex)」、不二帕塔魯公司製造之「新瑪路美(New Marume)」等之方法。混合液之噴霧方法可根據造粒裝置之種類適當選擇，可為例如頂噴霧方式、底噴霧方式、切線噴霧方式等中之任何一種方法。其中，較好為切線噴霧方式。

「打錠」係使用單發錠劑機(菊水製作所製造)、旋轉式打錠機(菊水製作所製造)、旋轉式積層打錠機(畑鐵工所製造)等，以1至80kN/cm²、5至50kN/cm²之壓力，較好以15至40kN/cm²之壓力進行打錠。又，若為旋轉式打錠機時，只要以通常之旋轉數，例如3至40min^-1，較好為3至30 min^-1，更好為5至25 min^-1進行打錠即可。

本發明中之口腔內崩解錠之形態，從錠劑強度之觀點而言，以打錠面有曲面較佳，亦可一部分含有平面。

「乾燥」可根據例如真空乾燥、流動層乾燥等製劑通常乾燥使用之任何一種方法。較好為經由真空乾燥進行乾燥。

本發明之口腔內崩解錠之打錠方法可在室溫下進行，亦可在超過室溫之溫度中進行打錠。「室温」係指通常在製造錠劑時進行打錠之室內温度，該溫度通常為約20℃至約23℃。「超過室溫之溫度」為超過該溫度之溫度，較好只要下限為約25℃即可。該溫度係根據使用之原料粉 末或細粒等而異，但通常較好為約25℃至約50℃。該溫可根據所期望錠劑之品質加以變更。

本發明之口腔內崩解錠較好係作成具有「含有包含PPI之腸溶性細粒的層」及「含有乙醯水楊酸的層」之雙層錠，在「含有包含PPI之腸溶性細粒的層」與「含有乙醯水楊酸的層」之間可具有中間層。

經由該中間層，可藉由遮斷「含有包含PPI之腸溶性細粒的層」與「含有乙醯水楊酸的層」之直接接觸，而更加提昇PPI及乙醯水楊酸之安定性。

上述中間層用之材料可列舉例如在低取代度羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(例如TC-5等)、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素等高分子基材中適當調配蔗糖[精製白糖(經粉碎者(粉糖)或未經粉碎者)等]、玉米澱粉等澱粉糖、乳糖、蜂蜜及糖醇(D-甘露糖醇、赤藻糖醇等)等糖類者等。另外，對於中間層，有必要時可適當加入賦形劑(例如隱蔽劑(氧化鈦等)、抗靜電劑(氧化鈦、滑石粉等))等。

關於錠劑中之中間層之調配量，在錠劑每錠中通常為約5重量份至約50重量份，較好為約10至約45重量份。

中間層之形成可根據常法進行。

又，中間層不只可為1層，亦可形成複數層(較好為2至3層)。

關於本發明之「口腔內崩解錠」，錠劑之直徑若作成約5至20mm，較好為約7至15mm，更好為約8至13mm， 則有利於服用之處理。

本發明之「口腔內崩解錠」顯示在口腔內迅速之崩解性或溶解性、以及適當之製劑強度。

本發明之口腔內崩解錠之口腔內崩解時間(使用健康成人男性及女性口腔內之唾液，直到口腔內崩解錠完全崩解為止之時間)係在約60秒以內，通常在約50秒以內，較好為在約40秒以內。

另外，本發明之口腔內崩解錠之崩解時間(使用藥典記載之崩解試驗裝置，且使用水作為試驗液，液溫為37±2℃，實施崩解試驗時之直到口腔崩解錠完全崩解為止之時間)係在約90秒以內，較好為在約60秒以內，更好為在約50秒以內。

又，本發明之口腔內崩解錠具有在製劑步驟、流通過程中不會損傷之程度之適當硬度，口腔內崩解錠之強度(由錠劑硬度計所測定之值)通常為約20至約100N，更好為約30至約90N。

本發明之口腔內崩解錠可不用水或可與水一起服用。服用方法可列舉：(1)含在口中不吞下，以少量水或不用水而以口腔內之唾液，使其溶解或崩解而服用之方法；或是(2)與水一起吞下之服用方法。又，亦可將錠劑以水溶解或崩解後，再服用。

本發明之口腔內崩解錠由於含有PPI，故具有優越的抗潰瘍作用、抑制胃酸分泌作用、保護黏膜作用、抗幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)作用等。

另一方面，本發明之口腔內崩解錠由於含有乙醯水楊酸，故可作為抑制在腦血管、循環器領域之疾病，例如狹心症(慢性安定狹心症、不安定狹心症)、心肌梗塞中之血栓/栓塞之形成；預防/治療缺血性腦血管障礙(暫時性腦缺血發作(TIA)、腦梗塞)；抑制在冠動脈繞道手術(CABG)或經皮經血管冠動脈形成術(PTCA)施行後之血栓/栓塞之形成；川崎病(包含因川崎病所引起之心血管後遺症)之預防/治療劑使用。因此，以一邊繼續投予阿斯匹靈且一邊治療或抑制胃潰瘍或十二指腸潰瘍之發病為目的，可投予本專利申請案之口腔內崩解錠。以預防/治療相關疾病為目的時，PPI每日投藥約10mg至約40mg，乙醯水楊酸每日投藥約70mg至約120mg(低劑量)。

又，乙醯水楊酸亦可作為非類固醇性抗炎症藥(NSAIDs)之一種，而用於治療疼痛、發燒、炎症。由於NSAIDs會引起胃潰瘍或十二指腸潰瘍，尤其是在治療風濕性關節炎或變形性關節炎等時會使QOL降低，故有難以停止投予NSAIDs之情況。在該等情況下，以一邊繼續投予NSAIDs且一邊治療或抑制胃潰瘍或十二指腸潰瘍之發病為目的，可投予本專利發明案之口腔內崩解錠。

以如此之治療為目的時，PPI每日投藥約10mg至約40mg，乙醯水楊酸每日投藥約240mg至約400mg。

因此，如此之本發明之口腔內崩解錠係可作為毒性低且安全之PPI與乙醯水楊酸之併用醫藥使用。

就本發明之口腔內崩解錠而言，對於哺乳動物(例如 人類、猴子、羊、馬、狗、貓、兔子、大鼠(rat)、小鼠(mouse)等)，以抑制腦血管、循環器領域之疾病中之血栓/栓塞之形成，治療及預防由非類固醇性抗炎症劑所造成之潰瘍等為目的，可進行經口投予。

又，除了上述目的以外，為了將幽門螺旋桿菌除菌或輔助除菌，可將本發明之口腔內崩解錠與盤尼西林系抗生素(例如安莫西林(amoxicillin)等)及紅黴素系抗生素(例如開羅理黴素(clarithromycin))合併使用。

本發明之固形製劑的1日之投予量係根據症狀之程度、投予對象之年齡、性別、體重、投予時期、間隔、有效成分之種類等而異，並無特別限制。又，本發明之口腔內崩解錠可1日1次或分成2至3次投予。

[實施例]

以下，根據參考例、實施例及評估(試驗例)對本發明作更詳細之說明，惟本發明不只限於該等例。以下，在參考例、實施例中使用之製劑添加劑係使用藥典適合品/醫藥品添加物規格適合品。

參考例1

蘭素拉唑腸溶性細粒之製造

主藥細粒

將極品(nonpareil)105(商品名)39.6kg放入轉動流動層型塗佈造粒機(帕雷克公司製造，MP-400)中，將預先 調製之下述組成之主藥塗佈液噴霧塗佈。另將預先調製之下述組成之中間層塗佈液噴霧塗佈。塗佈完成後，進行乾燥，獲得主藥細粒145.2kg。

〔主藥塗佈液〕

[中間層塗佈液]

蘭素拉唑腸溶性細粒

將主藥細粒44.0kg放入轉動流動層型塗佈造粒機(帕雷克公司製造，MP-400)中，將預先調製之下述組成之腸溶性塗佈液1噴霧塗佈。接著，將預先調製之下述組成之腸溶性塗佈液2噴霧塗佈。另將預先調製之防護塗佈 (overcoating)液噴霧塗佈。塗佈完成後，進行乾燥，獲得蘭素拉唑腸溶性細粒108kg。

[單硬脂酸甘油液]

[腸溶性塗佈液1]

[腸溶性塗佈液2]

尤特奇L30D-55 35.28kg 固形物量(117.6kg)(液量)

[防護塗佈液]

實施例1

秤取阿斯匹靈預混品(阿斯匹靈：玉米澱粉=90：10，乾式造粒品，羅迪亞(Rhodia)公司製造之羅迪(Rhoine)2312)1080g、甘露糖醇(羅克德(Roquette)公司製造之Pearlitol 200SD)924g、羧甲基纖維素240g、無水檸檬酸21.6g、阿斯巴甜24.0g、硬化油110.4g，予以混合，作為顆粒A。將甘胺酸鋁88.0g、碳酸鎂176.0g、甘露糖醇(羅克德公司製造之Pearlitol 200SD)403.3g、結晶纖維素47.7g在流動層乾燥機(帕雷克公司製造之LAB-1)中秤取，將5%羥丙基纖維素(HPC-L)溶液540.8g噴霧，進行造粒。然後予以乾燥，獲得顆粒。另外，將以相同地反覆操作而獲得之顆粒與先前製造之顆粒混合，作為顆粒 B。秤取顆粒B 1113.0g、蘭素拉唑腸溶性細粒1620g、交聯聚維酮179.4g、阿斯巴甜32.4g、結晶纖維素259.2g(旭化成公司製造之協歐拉斯KG-1000)、鈕西林(Neusilin)(富士化學公司製造，商品名)66.0g、硬脂酸鎂30.0g，予以混合，作成顆粒C。將顆粒A及顆粒C使用打錠機(RIVA公司製造之Piccola)以打錠壓11kN進行打錠，獲得直徑11mm之積層錠(製劑1)。將該製劑1每錠之組成表示於表1。

實施例2

秤取阿斯匹靈預混品(阿斯匹靈：玉米澱粉=90：10，乾式造粒品，羅迪亞公司製造之羅迪2312)1800g、甘露糖醇(羅克德公司製造之Pearlitol 200SD)1540g、羧甲基纖維素400g、無水檸檬酸36.0g、阿斯巴甜40.0g、硬化油184.0g，予以混合，作為顆粒D。將甘露糖醇(羅克德公司製造之Pearlitol 200SD)604.9g、結晶纖維素71.5g在流動層乾燥機(帕雷克公司製造之MP-01)中秤取，將5%羥丙基纖維素溶液811.2g噴霧，進行造粒。然後乾燥，獲得顆粒E。秤取顆粒E 298.9g、蘭素拉唑腸溶性細粒675g、交聯聚維酮74.75g、阿斯巴甜13.52g、結晶纖維素108g(旭化成公司製造之協歐拉斯KG-1000)、鈕西林(富士化學公司製造，商品名)27.48g、硬脂酸鎂12.5g，予以混合，作為顆粒F。將顆粒D及顆粒F使用打錠機(RIVA公司製造Piccola)以打錠壓15kN進行打錠，獲得直徑11mm之積層錠(製劑2)。將該製劑2每錠之組成表示於表2。

實施例3

秤取阿斯匹靈預混品(阿斯匹靈：玉米澱粉=90：10，乾式造粒品，羅迪亞公司製造之羅迪2312)900g、甘露糖醇(羅克德公司製造之Pearlitol 200SD)760g、羧甲基纖維素200g、無水檸檬酸17.93g、阿斯巴甜20.0g、輕質無水矽酸10.0g、硬化油91.99g，予以混合，作為顆粒G。將甘胺酸鋁550.3g、碳酸鎂1100.2g、甘露糖醇(羅克德公司製造之Pearlitol 200SD)2545.5g、結晶纖維素298.0g在流動層乾燥機(佛洛因德公司製造之FLO-5M)中秤取，將7%羥丙基纖維素溶液2414g噴霧，進行造粒。然後乾燥，獲得顆粒。另外，將以相同地反覆操作而獲得之顆粒與先前製造之顆粒混合，作為顆粒H。秤取顆粒H 1091.7g、蘭素拉唑腸溶性細粒2025.2g、交聯聚維酮224.3g、阿斯巴甜40.5g、結晶纖維素323.8g(旭化成公司製造之協歐拉斯KG-1000)、鈕西林(富士化學公司製造，商品名)82.5g、硬脂酸鎂37.5g，混合，作為顆粒I。將顆粒G及顆粒I使用打錠機(RIVA公司製造之Piccola)以打錠壓8.6kN進行打錠，獲得直徑10mm之積層錠(製劑3)。將該製劑3每錠之組成表示於表3。

實施例4

秤取阿斯匹靈1214.6g、玉米澱粉135.0g、甘露糖醇(羅克德公司製造之Pearlitol 200SD)1140.2g、羧甲基纖維素300.0g、無水檸檬酸27.0g、阿斯巴甜30.0g、輕質無水矽酸14.93g、硬化油138.2g，予以混合，作為顆粒J。將顆粒J及上述顆粒I使用打錠機(RIVA公司製造之Piccola)以打錠壓10kN進行打錠，獲得直徑10.5mm(形狀：2段R)之積層錠(製劑4)。將該製劑4每錠之組成表示於表4。

實施例5

秤取阿斯匹靈預混品(阿斯匹靈：玉米澱粉=90：10，乾式造粒品，羅迪亞公司製造之羅迪2312)31500g、甘露糖醇(羅克德公司製造之Pearlitol 200SD)28420g、羧甲基纖維素7000g、無水檸檬酸630g、阿斯巴甜700g、輕質無水矽酸(日本艾羅西爾(Aerosil)股份有限公司製造之氧相二氧化矽)350g、硬化油1400g，用轉鼓混合機混合，作為顆粒K。將甘胺酸鋁4840g、碳酸鎂9680g、甘露糖醇(羅克德公司製造之Pearlitol 200SD)22180g、結晶纖維素(旭化成公司製造之協歐拉斯PH-101)2622g、交聯聚維酮6578g、阿斯巴甜1188g、結晶纖維素9504g(旭化成公司製造之協歐拉斯KG-1000)、鈕西林(富士化學公司製造，商品名)2420g在流動層乾燥機(帕雷克公司製造之WSG-60型)中秤取，將6%羥丙基纖維素溶液24785g噴霧，進行造粒。然後乾燥，獲得顆粒L。將顆粒L使用動力混煉機(power mill)進行整粒後，秤取34380g，與蘭素拉唑腸溶性細粒33750g、硬脂酸鎂625g一起用轉鼓混合機混合，作為顆粒M。將顆粒K及顆粒M使用打錠機(畑鐵公所公司製造之HT-CVX54LS-UW/C&3L)以打錠壓11Kn進行打錠，獲得直徑10.5mm之積層錠。將該積層錠真空乾燥，獲得製劑5。將該製劑5每錠之組成表示於表5。

評估 試驗例1

將實施例1、實施例5獲得之錠劑放入乾燥劑，予以密栓，於40℃下1個月後，經由高速液體層析法定量製劑中之阿斯匹靈之含量。從經定量之值算出阿斯匹靈之殘存率%(=經過後之阿斯匹靈含量/初期之阿斯匹靈含量×100)。評估係阿斯匹靈之殘存率在95%以上且100%以下為○，在90%以上且未達95%為△，未達90%為×。評估結果表示於表6。

試驗例2

測定實施例1、實施例5獲得之錠劑之口腔內崩解時間。又，口腔內崩解時間係指將錠劑含在健康正常人中之口中後，完全不用牙齒咬而直到溶解為止的時間(n=2之平均值)。結果表示於表7。

試驗例3

使用錠劑測定裝置(Pharmatest公司製造)，測定實施 例1、實施例5獲得之錠劑最初(initial)之錠劑硬度。試驗係對於實施例1進行5次，對於實施例5進行10次，其平均值表示於表8。

[產業上利用之可能性]

根據本發明之口腔內崩解錠，由於含有具有強力抑制酸分泌作用之PPI、以及屬於NSAIDs之一種之乙醯水楊酸，故在為了繼續投予NSAIDs且治療或抑制胃潰瘍或十二指腸潰瘍之發病時，可進行投予。又，本發明之口腔內崩解錠係活性成分之安定性高，投予後活性成分之藥理效果會安定且迅速地表現。又，本發明之口腔內崩解錠亦具有在無水狀況下可輕易地在任何時間、任何地方隨時容易地服用之便利性。

以上，將數個本發明之具體態樣加以詳細說明，惟只要是本發明所屬技術領域中具有通常知識者，即可對所示之特定態樣，以實質上不超出本案之教示與優點之範圍的方式，作各種修正及變更。因此，該等修正及變更，都包含於申請專利範圍所請之本發明之精神及範圍內。

Claims (21)

1. 一種積層之口腔內崩解錠，係具有：(1)含有包含氫離子幫浦抑制劑之腸溶性細粒的層、以及(2)含有乙醯水楊酸的層。
2. 如申請專利範圍第1項所述之口腔內崩解錠，其中，在含有腸溶性細粒的層中，於腸溶性細粒以外之部分含有制酸劑。
3. 如申請專利範圍第2項所述之口腔內崩解錠，其中，制酸劑為選自由金屬氧化物、金屬氫氧化物、鹼土金屬之碳酸鹽及甘胺酸鋁所成群組之至少一種成分。
4. 如申請專利範圍第3項所述之口腔內崩解錠，其中，金屬氧化物為選自由氧化鎂、矽酸鎂、乾燥氫氧化鋁凝膠及矽酸鋁鎂(magnesium aluminometasilicate)所成群組之至少一種。
5. 如申請專利範圍第3項所述之口腔內崩解錠，其中，金屬氫氧化物為選自由氫氧化鎂、氫氧化鋁、合成水滑石、氫氧化鋁與氫氧化鎂之共沉澱物、氫氧化鋁與碳酸鎂與碳酸鈣之共沉澱物、以及氫氧化鋁與碳酸氫鈉之共沉澱物所成群組之至少一種。
6. 如申請專利範圍第3項所述之口腔內崩解錠，其中，鹼土金屬之碳酸鹽為碳酸鈣或碳酸鎂。
7. 如申請專利範圍第2項所述之口腔內崩解錠，其中，制酸劑為碳酸鎂及甘胺酸鋁之混合物。
8. 如申請專利範圍第2項所述之口腔內崩解錠，其中， 制酸劑之含量為約10mg至約100mg。
9. 如申請專利範圍第1項所述之口腔內崩解錠，其中，氫離子幫浦抑制劑為蘭素拉唑、奧美拉唑、拉培拉唑、畔托拉唑、或其光學活性體或是其鹽。
10. 如申請專利範圍第1項所述之口腔內崩解錠，其中，乙醯水楊酸之含量為每錠約70mg至約120mg。
11. 如申請專利範圍第1項所述之口腔內崩解錠，其中，在含有乙醯水楊酸的層中含有羧甲基纖維素。
12. 如申請專利範圍第1項所述之口腔內崩解錠，其係在含有包含氫離子幫浦抑制劑之腸溶性細粒的層中，於腸溶性細粒以外之部分含有選自交聯聚維酮及矽酸鋁鎂之至少1種崩解劑。
13. 如申請專利範圍第1項所述之口腔內崩解錠，其係在含有乙醯水楊酸的層中含有潤滑劑。
14. 如申請專利範圍第13項所述之口腔內崩解錠，其中，潤滑劑為硬化油。
15. 如申請專利範圍第1項所述之口腔內崩解錠，其為雙層錠。
16. 如申請專利範圍第1項所述之口腔內崩解錠，其係在(1)含有包含氫離子幫浦抑制劑之腸溶性細粒的層及(2)含有乙醯水楊酸的層之間，具有中間層。
17. 如申請專利範圍第1項所述之口腔內崩解錠，其中，乙醯水楊酸係不經腸溶包覆。
18. 如申請專利範圍第1項所述之口腔內崩解錠，其中， 錠劑重量為約300mg至約800mg，且(1)含有包含氫離子幫浦抑制劑之腸溶性細粒的層與(2)含有乙醯水楊酸的層之重量比為約10：1至約1：10。
19. 如申請專利範圍第1項所述之口腔內崩解錠，其係在打錠面具有曲面。
20. 如申請專利範圍第1項所述之口腔內崩解錠，其中，在口腔內崩解之時間係約60秒以內。
21. 如申請專利範圍第1項所述之口腔內崩解錠，其中，錠劑之硬度為約20至約100N。