CN105497910B - 一种聚乙二醇修饰的巴西芬净及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种聚乙二醇修饰的巴西芬净及其制备方法。其特征是，先将不同分子量的聚乙二醇的一端与二琥珀酰亚胺碳酸酯形成活泼酯，再与巴西芬净通过酯键连接，得到不同分子量的聚乙二醇修饰的巴西芬净。本发明中的聚乙二醇修饰的巴西芬净在保持原有活性的同时，其稳定性增强，在体内半衰期延长。

Description

一种聚乙二醇修饰的巴西芬净及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及聚乙二醇修饰的巴西芬净及其制备方法。
技术背景
随着大量抗菌药物、抗肿瘤药物、皮质激素和免疫抑制剂的使用增多以及器官移植、介入技术手术和获得性免疫缺陷综合征发病率的逐年上升，深部真菌感染的发病率也逐年增加。目前只有一些唑类抗真菌药物(两性霉素B，氟胞嘧啶和一些唑类药物)在这类治疗中起到效果。而此类药物，从疗效、药物毒性，抗菌谱以及药物抗性的角度看来，治疗效果有一定的局限性。其中大环内脂类抗菌素，两性霉素B在临床中运用的效果最好，与其他抗菌药物不同，两性霉素B是同时作用于成熟的和正在生长的病原菌细胞。然而两性霉素B的静脉给药具有较大的毒性。因此，我们需要一种更安全、疗效更好的抗菌素。
巴西芬净是从丝状真菌(Aureobasidiumpullulans)R106中分离出来的环酯肽类抗生素，具有很强的抗真菌能力。在较低的浓度下(0.1-0.5μg/ml)即可对酵母产生毒性。对其敏感的真菌种类包括：出牙酵母(Saccharomyces cerevisiae)、粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomycespombe)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、构巢曲霉(Aspergillusnidulans)和黑曲霉(A.niger.)。其作用机制是，巴西芬净抑制了真菌生长所依赖的肌醇磷酰胺(inositol phosphorylceramide，IPC)合成酶的活性，干扰鞘脂合成，从而进一步杀死菌株。并且，巴西芬净不会破坏DNA，RNA和蛋白质的合成。
聚乙二醇是一种具有高度亲水性的聚合大分子，其无毒，pH中性，是具有较好生物相容性的独特理化性质的一类高分子聚合物。聚乙二醇具有极强的亲水性，且没有免疫原性，它与药物连接以后会改变药物的性质，将聚合物自身的优良性质赋予药物分子。此外。聚乙二醇是迄今为止已知的大分子聚合物中细胞和蛋白吸收水平最低的分子，鉴于其具有以上优良性质，聚乙二醇已被美国FDA批准作为体内注射药用聚合物分子。
聚乙二醇修饰的巴西芬净有较强的溶解能力，而由于聚乙二醇在巴西芬净周围形成的屏障，产生了大分子的空间位阻作用，从而减少了巴西芬净在体内的酶 解，使其半衰期延长，避免了巴西芬净在肾脏中很快代谢消除，提高其治疗效果。
发明内容：
本发明涉及一种聚乙二醇修饰的巴西芬净及其制备方法，目的在于在提高巴西芬净的稳定性、延长其半衰期、提高其治疗效果。
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：先将聚乙二醇的一端与二琥珀酰亚胺碳酸酯连接形成活泼酯，所述聚乙二醇修饰剂与巴西芬净通过酯键连接，得到聚乙二醇修饰的巴西芬净化合物。
具体的，将活化的mPEG通过共价键偶联到巴西芬净上，形成通式为D-R的化合物，其中D为巴西芬净，R为聚乙二醇修饰剂PEG-(C＝O)-。
其中所述聚乙二醇为分子量3kDa～50KDa的直链聚乙二醇，优选为分子量为3kDa，6kDa，9kDa，10kDa，20kDa，30kDa，40kDa，50kDa更优选分子量为9kDa。
mPEG要和巴西芬净结合，需要根据连接分子的特性选择活化所需的功能基团，对mPEG分子的一端进行活化，常见具有生物相容性的活化基团包括酯基、酰胺基、酰亚氨基、氨基甲酸酯基、羧基、羟基、琥珀酰亚氨基、环氧基、氧羰基咪唑基、硝基苯基、醛基、半胱氨酸基、组氨酸基或伯胺等。优选琥珀酰亚胺琥珀酰酯(SS)、琥珀酰亚胺碳酰酯(SC)、对硝基苯碳酸和醛基(adehyde)等，更优选琥珀酰亚胺琥珀酰酯(SC)。
另外，本发明还提供了该复合物的制备方法，其工艺如下：
附图说明
图1为巴西芬净抗菌活性
图2为巴西芬净在小鼠内的药代动力学
具体实施方式：
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例1制备mPEG-C(＝O)-巴西芬净
1.1mPEG-SC样品的制备(3)
将不同分子量的聚乙二醇PEG分别溶于适量的二氯甲烷中，加入1.1当量的DSC(二琥珀酰亚胺碳酸酯)，2当量的DIEA(二异丙基乙胺)，加入0.2当量的DMAP(N,N-二甲基氨基吡啶)，温控60℃，反应8h，浓缩，异丙醚析晶,分别得到不同分子量的PEG琥珀酰亚胺活化产物PEG-SC。
1.2mPEG-C(＝O)-巴西芬净样品制备(5)
本发明的聚乙二醇修饰的巴西芬净包括以下步骤：将磷酸缓冲液加入巴西芬净溶液中，调节其pH至6.0-9.0，然后加入mPEG-SC在5～40℃进行反应，优选为25℃，反应时间为2～6小时，优选为4小时。将反应混合液用色谱分离，流动相为含氯化钠醋酸缓冲液，色谱分离后，浓缩，冻干可得不同分子量的聚乙二醇修饰的巴西芬净；所述的巴西芬净溶液重量为1mg/mL的水溶液。本发明所述的聚乙二醇修饰巴西芬净可以制备抗真菌药物。
实施例2体外抗菌实验比较
取未修饰的巴西芬净及不同分子量的mPEG修饰后的巴西芬净(3kDa、6kDa、9kDa、10kDa、20kDa、30kDa、40kDa、50kDa)，分别置于37℃0，2，4，6，8，12，24，48，72h定时取样0.1ml，测定各时间点对抗真菌活性的影响，结果以活性保留百分数表示。试验结果见图1。
实施例3不同分子量mPEG修饰的巴西芬净在小鼠体内的药代动力学研究
雄性昆明中小鼠84只，按随机分成组，每只小鼠快速尾静脉注射给药分子量不同的巴西芬净100uL，分别为basifungin，mPEG-C(＝O)-basifungin(3kDa)， mPEG-C(＝O)-basifungin(6kDa)，mPEG-C(＝O)-basifungin(9kDa)，mPEG-C(＝O)-basifungin(10kDa)，mPEG-C(＝O)-basifungin(20kDa)，mPEG-C(＝O)-basifungin(30kDa)，mPEG-C(＝O)-basifungin(40kDa)，mPEG-C(＝O)-basifungin(50kDa)。给药0，2，4，6，8，12，24，48，72h(9个时间点)，眼球取血0.1mL，离心取血清，应用放射免疫法测定血药浓度，经时曲线见图2。其中未经修饰的basifungin在12h时，血药浓度最高为0.74mg/μL，5kDamPEG-C(＝O)-basifungin在8h时，血药浓度最高为0.89mg/μL，9kDamPEG-C(＝O)-basifungin在12h时血药浓度最高为0.93mg/μL，20kDamPEG-C(＝O)-basifungin在24h时血药浓度最高为0.73mg/μL。以上结果可以得出，经PEG修饰的巴西芬净能明显的延缓药物延缓时间，其中随着PEG分子量的增大，其药物代谢时间越长。综合代谢时间以及药物效果，以9kDa的PEG-(C＝O)-basifungin最佳。
实施例4 mPEG-C(＝O)-basifungin的修饰条件
1.pH值对聚乙二醇修饰巴西芬净的影响
用25毫摩尔/升的Na2HPO4-KH2PO4缓冲液调节反应体系，调节反应体系宽起始pH值5.0～10.0及窄起始pH值6.0～9.0进行实验，维持反应体系巴西芬净浓度为0.5毫克/毫升，温度25℃，摇床转速200r/min，总体积0.5毫升。反应4小时后，各加20微升30％冰醋酸终止反应。结果表明，反应体系起始pH值低于6.0时，PEG修饰巴西芬净反应不发生，起始pH值8.0～9.0时，有利于PEG修饰巴西芬净，聚乙二醇修饰巴西芬净的浓度达到0.11～0.12毫克/毫升，总修饰率为44-50％。结果表明，聚乙二醇修饰巴西芬净反应进行的最优选pH为8.3，此时聚乙二醇巴西芬净浓度为0.112毫克/毫升，总修饰率为56.8％。因此，控制反应体系的起始pH值8.3为宜。
2.反应时间对聚乙二醇修饰巴西芬净的影响
控制起始pH8.3，其他反应条件不变，研究反应对聚乙二醇修饰巴西芬净的影响。分别于反应1、2、3、4、6h取样测定聚乙二醇修饰巴西芬净的含量。随着反应时间的延长，聚乙二醇修饰巴西芬净含量逐渐增加；当反应达到4h时，聚乙二醇修饰的巴西芬净含量达到最高为0.137毫克/毫升。因此聚乙二醇修饰巴 西芬净的反应时间以4小时为最优选。
3.磷酸缓冲液对聚乙二醇修饰巴西芬净的影响
控制起始pH8.3，反应时间为4小时，其他条件不变。研究磷酸缓冲液对聚乙二醇修饰巴西芬净的影响。分别控制磷酸缓冲溶液浓度为5、10、15、20、25、30、40、50毫摩尔/升，测定mPEG-C(＝O)-basifungin的含量。随着磷酸缓冲溶液的增加，mPEG-C(＝O)-basifungin的含量呈逐渐减低的趋势，但缓冲溶液浓度不宜太低，以10-30毫摩尔/升为宜，优选为25毫摩尔/升。
4.温度对聚乙二醇修饰巴西芬净的影响
在优化实验条件下，选择5℃、25℃和40℃进行聚乙二醇修饰巴西芬净温度实验，反应中定时取样。温度显著影响聚乙二醇修饰巴西芬净的速率，温度越高，反应速率越快。5℃下，3小时前，反应速率随着时间的延长而增加，3h后缓慢增加；3小时和24小时mPEG-C(＝O)-basifungin的含量分别为0.157毫克/毫升和0.224毫克/毫升，修饰率分别为32.3％和34％。25℃和40℃下，4h时mPEG-C(＝O)-basifungin含量达到最大，随后呈缓慢降低趋势。聚乙二醇巴西芬净含量最大值分别为0.227毫克/毫升和0.260毫克/毫升。修饰率最大值为51.6％和59.2％，因此，最优选温度为25℃。
实施例5 3kDaCH3O-(CH2CH2O)50-C＝O-basifungin的制备
将分子量为3kDa的CH3O-(CH2CH2O)50-OH溶于适量的二氯甲烷中，加入1.1当量的DSC(二琥珀酰亚胺碳酸酯)，2当量的DIEA(二异丙基乙胺)，加入0.2当量的DMAP(N,N-二甲基氨基吡啶)，温控60℃，反应8h，浓缩，用异丙醚析晶，得到3kDa分子量的PEG活化产物PEG-SC。
将磷酸缓冲液加入巴西芬净溶液中，调节其pH至8.3，然后加入PEG-SC在25℃进行反应4小时。将反应混合液用色谱分离，流动相为含氯化钠醋酸缓冲液，色谱分离后，浓缩，冻干得到3kDa分子量的聚乙二醇修饰的巴西芬净CH3O-(CH2CH2O)50-C(＝O)-basifungin；
实施例6 6kDaCH3O-(CH2CH2O)100-C(＝O)-basifungin的制备
将分子量为6kDa的CH3O-(CH2CH2O)100-OH溶于适量的二氯甲烷中，加入 1.1当量的DSC(二琥珀酰亚胺碳酸酯)，2当量的DIEA(二异丙基乙胺)，加入0.2当量的DMAP(N,N-二甲基氨基吡啶)，温控60℃，反应8h，浓缩，用异丙醚析晶，得到9kDa分子量的PEG活化产物PEG-SC。
将磷酸缓冲液加入巴西芬净溶液中，调节其pH至8.3，然后加入PEG-SC在25℃进行反应4小时。将反应混合液用色谱分离，流动相为含氯化钠醋酸缓冲液，色谱分离后，浓缩，冻干得到6kDa分子量的聚乙二醇修饰的巴西芬净CH3O-(CH2CH2O)100-C(＝O)-basifungin；
实施例7 9kDaCH3O-(CH2CH2O)150-C(＝O)-basifungin的制备
将分子量为9kDa的CH3O-(CH2CH2O)150-OH溶于适量的二氯甲烷中，加入1.1当量的DSC(二琥珀酰亚胺碳酸酯)，2当量的DIEA(二异丙基乙胺)，加入0.2当量的DMAP(N,N-二甲基氨基吡啶)，温控60℃，反应8h，浓缩，用异丙醚析晶，得到9kDa分子量的PEG活化产物PEG-SC。
将磷酸缓冲液加入巴西芬净溶液中，调节其pH至8.3，然后加入PEG-SC在25℃进行反应4小时。将反应混合液用色谱分离，流动相为含氯化钠醋酸缓冲液，色谱分离后，浓缩，冻干得到9kDa分子量的聚乙二醇修饰的巴西芬净CH3O-(CH2CH2O)150-C(＝O)-basifungin；
实施例8 10kDaCH3O-(CH2CH2O)160-C(＝O)-basifungin的制备
将分子量为10kDa的CH3O-(CH2CH2O)160-OH溶于适量的二氯甲烷中，加入1.1当量的DSC(二琥珀酰亚胺碳酸酯)，2当量的DIEA(二异丙基乙胺)，加入0.2当量的DMAP(N,N-二甲基氨基吡啶)，温控60℃，反应8h，浓缩，用异丙醚析晶，得到10kDa分子量的PEG活化产物PEG-SC。
将磷酸缓冲液加入巴西芬净溶液中，调节其pH至8.3，然后加入PEG-SC在25℃进行反应4小时。将反应混合液用色谱分离，流动相为含氯化钠醋酸缓冲液，色谱分离后，浓缩，冻干得到10kDa分子量的聚乙二醇修饰的巴西芬净CH3O-(CH2CH2O)160-C(＝O)-basifungin；
实施例9 20kDaCH3O-(CH2CH2O)300-C＝O-basifungin的制备
将分子量为20kDa的CH3O-(CH2CH2O)330-OH溶于适量的二氯甲烷中，加入1.1当量的DSC(二琥珀酰亚胺碳酸酯)，2当量的DIEA(二异丙基乙胺)，加入0.2当量的DMAP(N,N-二甲基氨基吡啶)，温控60℃，反应8h，浓缩，用异丙醚析晶，得到20kDa分子量的PEG活化产物PEG-SC。
将磷酸缓冲液加入巴西芬净溶液中，调节其pH至8.3，然后加入PEG-SC在40℃进行反应4小时。将反应混合液用色谱分离，流动相为含氯化钠醋酸缓冲液，色谱分离后，浓缩，冻干得到20kDa分子量的聚乙二醇修饰的巴西芬净CH3O-(CH2CH2O)300-C(＝O)-basifungin；
实施例10 30kDaCH3O-(CH2CH2O)500-C(＝O)-basifungin的制备
将分子量为30kDa的CH3O-(CH2CH2O)500-OH溶于适量的二氯甲烷中，加入1.1当量的DSC(二琥珀酰亚胺碳酸酯)，2当量的DIEA(二异丙基乙胺)，加入0.2当量的DMAP(N,N-二甲基氨基吡啶)，温控60℃，反应8h，浓缩，用异丙醚析晶，得到30kDa分子量的PEG活化产物PEG-SC。
将磷酸缓冲液加入巴西芬净溶液中，调节其pH至8.3，然后加入PEG-SC在25℃进行反应4小时。将反应混合液用色谱分离，流动相为含氯化钠醋酸缓冲液，色谱分离后，浓缩，冻干得到30kDa分子量的聚乙二醇修饰的巴西芬净CH3O-(CH2CH2O)500-C(＝O)-basifungin；
实施例11 40kDaCH3O-(CH2CH2O)650-C(＝O)-basifungin的制备
将分子量为40kDa的CH3O-(CH2CH2O)650-OH溶于适量的二氯甲烷中，加入1.1当量的DSC(二琥珀酰亚胺碳酸酯)，2当量的DIEA(二异丙基乙胺)，加入0.2当量的DMAP(N,N-二甲基氨基吡啶)，温控60℃，反应8h，浓缩，用异丙醚析晶，得到40kDa分子量的PEG活化产物PEG-SC。
将磷酸缓冲液加入巴西芬净溶液中，调节其pH至8.3，然后加入PEG-SC在25℃进行反应4小时。将反应混合液用色谱分离，流动相为含氯化钠醋酸缓冲液，色谱分离后，浓缩，冻干得到40kDa分子量的聚乙二醇修饰的巴西芬净CH3O-(CH2CH2O)650-C(＝O)-basifungin；
实施例12 50kDaCH3O-(CH2CH2O)800-C(＝O)-basifungin的制备
将分子量为50kDa的CH3O-(CH2CH2O)800-OH溶于适量的二氯甲烷中，加入1.1当量的DSC(二琥珀酰亚胺碳酸酯)，2当量的DIEA(二异丙基乙胺)，加入0.2当量的DMAP(N,N-二甲基氨基吡啶)，温控60℃，反应8h，浓缩，用异丙醚析晶，得到50kDa分子量的PEG活化产物PEG-SC。
将磷酸缓冲液加入巴西芬净溶液中，调节其pH至8.3，然后加入PEG-SC在25℃进行反应4小时。将反应混合液用色谱分离，流动相为含氯化钠醋酸缓冲液，色谱分离后，浓缩，冻干得到50kDa分子量的聚乙二醇修饰的巴西芬净CH3O-(CH2CH2O)800-C(＝O)-basifungin。

Claims (18)

1.一种聚乙二醇修饰的巴西芬净化合物，其特征在于，巴西芬净通过酯键与不同分子量的聚乙二醇相连，具体通式为D-R，其中D为巴西芬净抗真菌药物，R为PEG-(C＝O)-，巴西芬净D的修饰位点为其环上的羟基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的聚乙二醇为直链型或支链型聚乙二醇。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的聚乙二醇为直链型聚乙二醇。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，PEG的分子量为3kDa～50kDa。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，PEG的分子量为3kDa，6kDa，9kDa，10kDa，20kDa，30kDa，40kDa，50kDa。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R连接的活化基团包括酯基、酰胺基、酰亚氨基、羧基、羟基、环氧基、硝基苯基、醛基、半胱氨酸基、组氨酸基或伯胺。
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R连接的活化基团为氨基甲酸酯基、琥珀酰亚氨基、氧羰基咪唑基。
8.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，活化基团为琥珀酰亚胺琥珀酰酯、琥珀酰亚胺碳酰酯、对硝基苯碳酸和醛基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，活化基团为琥珀酰亚胺碳酰酯。
10.一种权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于巴西芬净通过酯键与不同分子量的聚乙二醇相连，具体地，将PEG活化，形成端基为琥珀酰亚胺碳酰酯的活化物，再在碱性条件下与巴西芬净的羟基通过酯键结合，得到聚乙二醇修饰的巴西芬净的化合物，具体如下：
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于反应体系pH值为6.0～10.0。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，pH值为8.3。
13.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于反应时间2～6h。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于反应时间为4h。
15.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于反应体系的磷酸盐缓冲液浓度为5～50mmol/L。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于磷酸盐缓冲液的浓度为25mmol/L。
17.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于反应体系的温度为5～40℃。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，温度为25℃。
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