CN104324014A

CN104324014A - 一种含醋酸卡泊芬净的药物组合物缓释植入剂及其制备

Info

Publication number: CN104324014A
Application number: CN201410687452.1A
Authority: CN
Inventors: 姚志勇; 李新宇; 舒遂智; 黄盛治; 曹演威; 黄秋霞
Original assignee: SHENZHEN CITY JIANYUAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: SHENZHEN CITY JIANYUAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2014-11-25
Filing date: 2014-11-25
Publication date: 2015-02-04

Abstract

本发明涉及一种含醋酸卡泊芬净的药物组合物缓释植入剂及其制备方法，其特征在于所述药物活性成分为棘白菌素类抗真菌药物醋酸卡泊芬净，另外还包含有与卡泊芬净具有协同作用的多烯类、三唑类抗真菌药物，将此药物活性成分包裹在由一定比例组成的可生物降解且具有生物相容性的高分子材料载体中，制备成缓释微球，然后直接压制成具有一定形状的药片，供植入使用，从而起到长效缓释作用。该缓释植入剂缓释期长达数天或数月，明显减少用药次数，提高生物利用度，降低毒副作用，利于临床治疗。

Description

一种含醋酸卡泊芬净的药物组合物缓释植入剂及其制备

技术领域：

本发明涉及一种抗真菌的缓释植入剂，具体涉及一种含醋酸卡泊芬净的药物组合物药物缓释植入剂及制备方法。

背景技术：

随着大量抗菌药物、抗肿瘤药物、皮质激素和免疫抑制剂的使用增多以及器官移植、介入技术手术和获得性免疫缺陷综合征发病率的逐年上升，深部真菌感染的发病率也逐年增加。因此，研发新型抗真菌药物及其制剂在抵抗真菌感染过程中尤为重要。迄今为止，主要有3类药物可用于系统的抗真菌治疗：多烯类，如两性霉素B；三唑类，如伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑；棘白菌素类：这类药品在治疗真菌感染中占有非常重要的地位。

卡泊芬净是一种棘白菌素类的新型多肽抗真菌药物，该药物能抑制1,3-β-D-葡聚糖合成酶的活性，阻止1,3-β-D-葡聚糖的合成，从而破坏真菌细胞壁的完整结构，使细胞渗透压失衡，最终导致真菌细胞溶解死亡。而哺乳动物细胞无细胞壁，缺乏1,3-β-D-葡聚糖的合成酶，因而可以降低药物对人类机体的不良反应。该药物对真菌细胞具有较高的特异性，与现有的其他抗真菌药物之间不易存在交叉耐药性，因此将卡泊芬净与其他类型的抗真菌药物联用，不仅不会产生交叉耐药性，而且在保证抗真菌作用的同时，还可以降低其他两种抗真菌药物的用量，从而降低药物毒性。

目前市售的醋酸卡泊芬净是一种注射用冻干粉，给药方式是静脉滴注，每天给药一次，给药频繁且不方便，而其他两类抗真菌药物在长期使用过程中容易产生耐受性和其他毒性。将醋酸卡泊芬净联合其他两类抗真菌药物制备成缓释植入片剂，一方面有效延长了有效成分在体内作用时间，减少给药次数，消除了普通注射剂多次给药产生的体内药物浓度峰谷现象提高病人的适应性，方便临床使用和患者接受；另一方面，此三类药物在药动学、药效学的互补，可以减少耐药性的产生，缩短疗程，降低单个药物的剂量，扩大抗菌谱，可提高疗效并减少药物的毒副作用。

发明内容：

本发明要解决的技术问题是提供一种能有效延长醋酸卡泊芬净在体内作用时间的缓释植入制剂及其制备方法，该植入剂一方面有效延长了有效成分在体内作用时间，减少给药次数，消除了普通注射剂多次给药产生的体内药物浓度峰谷现象，提高病人的适应性；另一方面，还能减少耐药性和毒副作用，扩大抗菌谱，提高疗效。

针对此问题，本发明制备了一种以棘白菌素类抗真菌药物醋酸卡泊芬净以及与卡泊芬净具有协同作用的多烯类、三唑类抗真菌药物为主药的缓释植入剂，其特征在于将此三种药物包裹到由一定比例组成的可生物降解且具有生物相容性的高分子材料载体中，制备成缓释微球，并直接压制成具有一定形状的植入药片，供植入使用。该缓释植入药片中主药通过崩解和载体材料的降解这两条途径从药物中释放出来而发挥药效，从而进一步延长了药物在体内的作用时间。

本发明制备的缓释植入药片，可经皮下、皮内、肌肉、腔内等方式植入。其缓释微球处方中活性药物的重量百分比为0.1-30％，可生物降解的高分子载体材料的重量百分比为60-90％，药学上可接受的其他辅料的重量百分比为1-10％。

与醋酸卡泊芬净具有协同作用的抗真菌药多烯类可选自两性霉素B，三唑类可选自氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑其中的一种或其混合物，棘白菌素抗真菌药物醋酸卡泊芬净与具有协同作用的抗真菌药物的比例为1:1-5:1。

可降解的具有生物相容性高分子载体材料选自聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯—乙交酯(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚羟丁酸(PHB)、聚羟基丁酸戊酸酯(PHBV)、聚癸酸(PDA)、聚乳酸—聚乙二醇其中的一种或其混合物，优选聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯—乙交酯(PLGA)、聚己内酯(PCL)中的一种或其混合物。

在缓释微球中，其药学上可接受的其他辅料包括乳化稳定剂及赋形剂，所述乳化稳定剂选自聚乙二醇、聚乙烯醇(PVA)、吐温-80等，优选聚乙烯醇(PVA)，赋形剂选自山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖中的一种或其混合物。

在植入药片中，还包括填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。其填充剂可选自乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素等，其崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠等；其粘合剂可选自羟丙基纤维素、PVP等；其润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁和滑石粉等。

另外，本发明还提供了该缓释植入片的制备方法，其工艺如下：

第一步，首先将主药和乳化稳定剂溶于水，得内水相；另将高分子材料溶于有机溶剂中，得油相；将油相和内水相置于搅拌器内，高速乳匀，形成W/O乳液；然后将W/O乳液加入到聚乙烯醇水溶液中，高速乳匀，形成W/O/W复乳；

第二步，将W/O/W复乳室温下低速搅拌，除去有机相，离心，收集所得微球，用蒸馏水洗涤多次后，再离心收集，加入赋形剂，冷冻干燥，即得卡泊芬净缓释微球；

第三步，在缓释微球中加入一定量的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，经直接压片，得可植入含药植入片剂。

在制备缓释微球过程中，可选用的有机溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃等，优选二氯甲烷。

附图说明：

图1为各个实施例的植入剂中醋酸卡泊芬净的累计释放量释药量-时间曲线图。

具体实施方式：

本发明包含但不局限于以下实施例。

实施例1：

称取120g醋酸卡泊芬净，30g两性霉素B，溶解、分散于蒸馏水中，得内水相；称取300gPLGA溶于二氯甲烷中，得油相。配制浓度为0.5％的聚乙烯醇溶液200ml。先将主药溶液移入溶有PLGA的二氯甲烷溶液中，室温下置于乳化分散机上以30000rpm的转速乳匀30秒，然后将所得的W/O型乳剂转移至200ml浓度为0.5％的聚乙烯醇溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀1分钟，得W/O/W型复乳室温下置于机械搅拌器上，以500rpm的转速低速搅拌2小时，除去有机相，离心，收集所得微球，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，加入10g甘露醇，冷冻干燥，得含药缓释微球，其包封率为90.2％，载药量为22.8％，平均粒径为5-20μm。将100g干燥的含药微球与340g微晶纤维素、羟丙基纤维素30g、90g羧甲基淀粉钠、28g微粉硅胶、12g硬脂酸镁按等量递增法混合，在压片机上压制成直径为8mm、厚度为5mm的片剂，用钴60灭菌，即得植入片。

体外释放度的测定按中国药典2010年版释放度测定方法进行。选用1000ml生理盐水作为释放介质，温度设在(37±0.5)℃，转速为50r/min，将药片置透析袋中，使制剂完全浸入释放介质中。设计取样时间为0、1小时、1天、4、10、15、20、25、30、35天取样，每次取样5ml，同时补充同体积的生理盐水。释放液经0.22μm微孔滤膜滤过，取续滤液20μL进液相色谱仪，测卡泊芬净峰面积，按外标法计算卡泊芬净累计释放度。实施例1制备的缓释植入剂的体外释药结果见表1：

表1实施例1缓释植入剂中卡泊芬净的体外累计释放度(％)

实施例2：

称取80g醋酸卡泊芬净，20g氟康唑、溶解、分散于蒸馏水中，得内水相；称取350gPLA溶于二氯甲烷中，得油相。配制浓度为0.5％的聚乙烯醇溶液200ml。先将主药溶液移入溶有PLA的二氯甲烷溶液中，室温下置于乳化分散机上以30000rpm的转速乳匀30秒，然后将所得的W/O型乳剂转移至200ml浓度为0.5％的聚乙烯醇溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀1分钟，得W/O/W型复乳室温下置于机械搅拌器上，以500rpm的转速低速搅拌2小时，除去有机相，离心，收集所得微球，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，加入20g山梨醇，冷冻干燥，得含药缓释微球，其包封率为91.3％，载药量为15.7％，平均粒径为10-20μm。将200g干燥的含药微球与265g可压性淀粉、25g PVP、70g低取代羟丙甲纤维素、28g微粉硅胶、12g滑石粉按等量递增法混合，在压片机上压制成直径为8mm、厚度为5mm的片剂，用钴60灭菌，即得植入片。

体外释放度的测定按中国药典2010年版释放度测定方法进行。选用1000ml生理盐水作为释放介质，温度设在(37±0.5)℃，转速为50r/min，将药片置透析袋中，使制剂完全浸入释放介质中。设计取样时间为0、1小时、1天、4、10、15、20、25、30、35天取样，每次取样5ml，同时补充同体积的生理盐水。释放液经0.22μm微孔滤膜滤过，取续滤液20μL进液相色谱仪，测卡泊芬净定峰面积，按外标法计算卡泊芬净累计释放度。实施例1制备的缓释植入剂的体外释药结果见表2：

表2实施例2缓释植入剂中卡泊芬净的体外累计释放度(％)

实施例3：

称取35g醋酸卡泊芬净，7.5g两性霉素B，7.5g伊曲康唑、溶解、分散于蒸馏水中，得内水相；称取400gPGA溶于二氯甲烷中，得油相。配制浓度为0.5％的聚乙烯醇溶液200ml。先将主药溶液移入溶有PGA的二氯甲烷溶液中，室温下置于乳化分散机上以30000rpm的转速乳匀30秒，然后将所得的W/O型乳剂转移至200ml浓度为0.5％的聚乙烯醇溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀1分钟，得W/O/W型复乳，室温下置于机械搅拌器上，以500rpm的转速低速搅拌2小时，除去有机相，离心，收集所得微球，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，加入30g甘露醇，冷冻干燥，得含药缓释微球，其包封率为93.6％，载药量为7.9％，平均粒径为10-20μm。将300g干燥的含药微球与190g喷雾干燥乳糖、20g羟丙基纤维素、40g聚乙烯吡咯烷酮、28g微粉硅胶、12g硬脂酸镁按等量递增法混合，在压片机上压制成直径为8mm、厚度为5mm的片剂，用钴60灭菌，即得植入片。

体外释放度的测定按中国药典2010年版释放度测定方法进行。选用1000ml生理盐水作为释放介质，温度设在(37±0.5)℃，转速为50r/min，将药片置透析袋中，使制剂完全浸入释放介质中。设计取样时间为0、1小时、1天、4、10、15、20、25、30、35天取样，每次取样5ml，同时补充同体积的生理盐水。释放液经0.22μm微孔滤膜滤过，取续滤液20μL进液相色谱仪，测卡泊芬净定峰面积，按外标法计算卡泊芬净累计释放度。实施例1制备的缓释植入剂的体外释药结果见表3：

表3实施例3缓释植入剂中卡泊芬净的体外累计释放度(％)

实施例4：

称取13g醋酸卡泊芬净，6g两性霉素B，6g伏立康唑、溶解、分散于蒸馏水中，得内水相；称取400gPCL溶于二氯甲烷中，得油相。配制浓度为0.5％的聚乙烯醇溶液200ml和浓度为0.5％的聚乙烯醇溶液500ml。先将主药溶液移入溶有PLGA的二氯甲烷溶液中，室温下置于乳化分散机上以30000rpm的转速乳匀30秒，然后将所得的W/O型乳剂转移至200ml浓度为0.5％的聚乙烯醇溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀1分钟，得W/O/W型复乳，室温下置于机械搅拌器上，以500rpm的转速低速搅拌2小时，除去有机溶剂，离心，收集所得微球，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，加入50g乳糖，冷冻干燥，得含药缓释微球，其包封率为95.7％，载药量为4.1％，平均粒径为10-20μm。将400g干燥的含药微球与115g预胶化淀粉、15g PVP、30g交联羧甲基纤维素钠、28g微粉硅胶、12g滑石粉按等量递增法混合，在压片机上压制成直径为8mm、厚度为5mm的片剂，用钴60灭菌，即得植入片。

体外释放度的测定按中国药典2010年版释放度测定方法进行。选用1000ml生理盐水作为释放介质，温度设在(37±0.5)℃，转速为50r/min，将药片置透析袋中，使制剂完全浸入释放介质中。设计取样时间为0、1小时、1天、4、10、15、20、25、30、35天取样，每次取样5ml，同时补充同体积的生理盐水。释放液经0.22μm微孔滤膜滤过，取续滤液20μL进液相色谱仪，测卡泊芬净定峰面积，按外标法计算卡泊芬净累计释放度。实施例1制备的缓释植入剂的体外释药结果见表4：

表4实施例4缓释植入剂中卡泊芬净的体外累计释放度(％)

Claims

1.一种棘白菌素类抗真菌药物缓释植入剂，其特征在于：其药物活性成分为棘白菌素类抗真菌药物醋酸卡泊芬净以及与卡泊芬净具有协同作用的多烯类、三唑类抗真菌药物，将此药物活性成分包裹到由一定比例组成的可生物降解且具有生物相容性的高分子材料载体中，制备成缓释微球，然后直接压制成具有一定形状的药片，供植入使用。

2.根据权利要求1所述植入药片，其缓释微球处方中活性药物的重量百分比为0.1-30％，可生物降解的高分子载体材料的重量百分比为60-90％，药学上可接受的其他辅料的重量百分比为1-10％。

3.根据权利要求1所述植入药片，其具有协同作用的抗真菌药多烯类可选自两性霉素B，三唑类可选自氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑其中的一种或其混合物，棘白菌素抗真菌药物醋酸卡泊芬净与具有协同作用的抗真菌药物的比例为1:1-5:1。

4.根据权利要求1所述植入药片，其缓释微球中高分子载体材料选自聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯—乙交酯(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚羟丁酸(PHB)、聚羟基丁酸戊酸酯(PHBV)、聚癸酸(PDA)、聚乳酸—聚乙二醇其中的一种或其混合物，优选聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯—乙交酯(PLGA)、聚己内酯(PCL)中的一种或其混合物。

5.根据权利要求1所述植入药片，其缓释微球中药学上可接受的其他辅料包括乳化稳定剂及赋形剂，所述乳化稳定剂选自聚乙二醇、聚乙烯醇(PVA)、吐温-80等，优选聚乙烯醇(PVA)，赋形剂选自山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖中的一种或其混合物。

6.根据权利要求1所述植入药片，其片剂中还包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。

7.根据权利要求1所述植入药片，其填充剂可选自乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素等，其崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠等；其粘合剂可选自羟丙基纤维素、PVP等；其润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁和滑石粉等。

8.根据权利要求1所述的植入药片，其制备方法特征为：第一步，首先将主药和乳化稳定剂溶于水，得内水相；另将高分子材料溶于有机溶剂中，得油相；将油相和内水相置于搅拌器内，高速乳匀，形成W/O乳液；然后将W/O乳液加入到聚乙烯醇水溶液中，高速乳匀，形成W/O/W复乳；第二步，将W/O/W复乳室温下低速搅拌除去有机相，离心，收集所得微球，用蒸馏水洗涤多次后，再离心收集，加入赋形剂，冷冻干燥，即得卡泊芬净缓释微球；第三步，将干燥的缓释微球与填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂按等量递增法进行充分混合后，直接压片，即得含药的可植入药片。

9.根据权利要求7所述制备方法，其特征是：所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃等，优选二氯甲烷。