JPH09208457A - 生体内可溶性複合体粒子 - Google Patents
生体内可溶性複合体粒子Info
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- JPH09208457A JPH09208457A JP8013385A JP1338596A JPH09208457A JP H09208457 A JPH09208457 A JP H09208457A JP 8013385 A JP8013385 A JP 8013385A JP 1338596 A JP1338596 A JP 1338596A JP H09208457 A JPH09208457 A JP H09208457A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 薬剤、抗原などに対して高い吸着能を有する
とともに、生体内で溶解あるいは分解されて体内残留物
を生じない生体内可溶性複合体粒子を提供すること。 【解決手段】 ポリ乳酸などの生体内可溶性高分子物質
粒子の表面がＣａ／Ｐ比１．０〜２．０のリン酸カルシ
ウム系化合物で被覆されていることを特徴とする生体内
可溶性複合体粒子である。
とともに、生体内で溶解あるいは分解されて体内残留物
を生じない生体内可溶性複合体粒子を提供すること。 【解決手段】 ポリ乳酸などの生体内可溶性高分子物質
粒子の表面がＣａ／Ｐ比１．０〜２．０のリン酸カルシ
ウム系化合物で被覆されていることを特徴とする生体内
可溶性複合体粒子である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ドラッグ・デリバ
リー・システムやアジュバントに使用しうる生体内可溶
性複合体粒子に関する。
リー・システムやアジュバントに使用しうる生体内可溶
性複合体粒子に関する。
【０００２】
【従来の技術】病巣に直接薬剤を供給するドラッグ・デ
リバリー・システムの一方法として、経皮カテーテル法
が知られている。この方法は、副作用が強くても局所に
高濃度で薬剤を供給しうる点で癌のような悪性腫瘍の治
療に有望視されている。この目的で、リン酸カルシウム
系化合物粒子に抗腫瘍剤を吸着させることが提案されて
いる（例えば、特公平１−５１２６６号公報、特開平２
−２００６２８号公報参照）。しかしながら、リン酸カ
ルシウム系化合物粒子に薬剤を吸着させて血管内に投与
すると、徐々に薬剤を放出することができ、効果をある
程度持続することができるものの、比重が大きく、血管
閉塞の恐れがある。また、薬剤を含浸したゼラチンスポ
ンジを用いる方法も知られているが、この方法では、薬
剤の担持量が少ないばかりか、ゼラチンの溶解が速いた
め、薬効の持続が望めないという欠点があった。
リバリー・システムの一方法として、経皮カテーテル法
が知られている。この方法は、副作用が強くても局所に
高濃度で薬剤を供給しうる点で癌のような悪性腫瘍の治
療に有望視されている。この目的で、リン酸カルシウム
系化合物粒子に抗腫瘍剤を吸着させることが提案されて
いる（例えば、特公平１−５１２６６号公報、特開平２
−２００６２８号公報参照）。しかしながら、リン酸カ
ルシウム系化合物粒子に薬剤を吸着させて血管内に投与
すると、徐々に薬剤を放出することができ、効果をある
程度持続することができるものの、比重が大きく、血管
閉塞の恐れがある。また、薬剤を含浸したゼラチンスポ
ンジを用いる方法も知られているが、この方法では、薬
剤の担持量が少ないばかりか、ゼラチンの溶解が速いた
め、薬効の持続が望めないという欠点があった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、薬剤、抗原
などに対して高い吸着能を有するとともに、生体内で溶
解あるいは分解されて体内残留物を生じない生体内可溶
性複合体粒子を提供することを目的とする。
などに対して高い吸着能を有するとともに、生体内で溶
解あるいは分解されて体内残留物を生じない生体内可溶
性複合体粒子を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、生体内可溶性
高分子物質粒子をコアとし、その表面に吸着性を有する
リン酸カルシウム系化合物を被覆することによって上記
課題を達成したものである。すなわち、本発明の生体内
可溶性複合体粒子は、生体内可溶性高分子物質粒子の表
面がＣａ／Ｐ比１．０〜２．０のリン酸カルシウム系化
合物で被覆されていることを特徴とする。
高分子物質粒子をコアとし、その表面に吸着性を有する
リン酸カルシウム系化合物を被覆することによって上記
課題を達成したものである。すなわち、本発明の生体内
可溶性複合体粒子は、生体内可溶性高分子物質粒子の表
面がＣａ／Ｐ比１．０〜２．０のリン酸カルシウム系化
合物で被覆されていることを特徴とする。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明の複合体粒子のコアとして
用いる生体内可溶性高分子物質としては、生体内で体液
に溶解するものであれば、特に制限はなく、生理学的に
許容しうるものが好ましく、例えば、ゼラチン、ポリ乳
酸、キチン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、
コラーゲンなどが挙げられる。なお、キチンは、生体内
で酵素リゾチームによって最終的に分解され、可溶化さ
れる。本発明において、生体内可溶性とは、キチンのよ
うに生体内の酵素によって分解されて可溶性となるもの
も包含するものとする。
用いる生体内可溶性高分子物質としては、生体内で体液
に溶解するものであれば、特に制限はなく、生理学的に
許容しうるものが好ましく、例えば、ゼラチン、ポリ乳
酸、キチン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、
コラーゲンなどが挙げられる。なお、キチンは、生体内
で酵素リゾチームによって最終的に分解され、可溶化さ
れる。本発明において、生体内可溶性とは、キチンのよ
うに生体内の酵素によって分解されて可溶性となるもの
も包含するものとする。
【０００６】本発明の生体内可溶性複合体粒子は、生体
内可溶性高分子物質粒子の表面をリン酸カルシウム系化
合物で被覆することによって製造することができる。被
覆方法は、任意の方法で行なうことができるが、生体内
可溶性高分子物質粒子にリン酸カルシウム系化合物粒子
を物理的に衝突させることにより高分子物質粒子中にリ
ン酸カルシウム系化合物粒子の一部分を貫入させて該高
分子物質粒子の表面をリン酸カルシウム系化合物で被覆
するのが好ましい。
内可溶性高分子物質粒子の表面をリン酸カルシウム系化
合物で被覆することによって製造することができる。被
覆方法は、任意の方法で行なうことができるが、生体内
可溶性高分子物質粒子にリン酸カルシウム系化合物粒子
を物理的に衝突させることにより高分子物質粒子中にリ
ン酸カルシウム系化合物粒子の一部分を貫入させて該高
分子物質粒子の表面をリン酸カルシウム系化合物で被覆
するのが好ましい。
【０００７】使用する生体内可溶性高分子物質の粒子の
大きさは、通常、ｄ75／ｄ25≦２の粒度分布の範囲内の
平均粒径が１〜２０μｍの粒子であるのが好ましい。な
お、ｄ25は、粒子の積算ふるい下２５％の粒径を意味
し、ｄ75は、粒子の積算ふるい下７５％の粒径を意味す
る。この平均粒径が１μｍ未満であると、リン酸カルシ
ウム系化合物の貫入率が著しく低下し、２０μｍを超え
ると、複合体の密度が不安定になり高密度のものが出来
にくくなる。
大きさは、通常、ｄ75／ｄ25≦２の粒度分布の範囲内の
平均粒径が１〜２０μｍの粒子であるのが好ましい。な
お、ｄ25は、粒子の積算ふるい下２５％の粒径を意味
し、ｄ75は、粒子の積算ふるい下７５％の粒径を意味す
る。この平均粒径が１μｍ未満であると、リン酸カルシ
ウム系化合物の貫入率が著しく低下し、２０μｍを超え
ると、複合体の密度が不安定になり高密度のものが出来
にくくなる。
【０００８】また、生体内可溶性高分子物質粒子は、密
度が０．９〜１．２ｇ／ｃｍ3 のものが好ましい。複合
体を液中で使用する場合に、その複合体が水の比重より
重いのが好ましいので、高分子物質粒子としては、密度
が０．９ｇ／ｃｍ3 以上であるのが好ましく、物理的衝
突工程や複合体の実用面から１．２ｇ／ｃｍ3 以下であ
るのが好ましい。
度が０．９〜１．２ｇ／ｃｍ3 のものが好ましい。複合
体を液中で使用する場合に、その複合体が水の比重より
重いのが好ましいので、高分子物質粒子としては、密度
が０．９ｇ／ｃｍ3 以上であるのが好ましく、物理的衝
突工程や複合体の実用面から１．２ｇ／ｃｍ3 以下であ
るのが好ましい。
【０００９】本発明に用いる生体内可溶性複合体粒子
は、前記のように、生体内可溶性高分子物質中にリン酸
カルシウム系化合物粒子の一部分が貫入して被覆層を形
成しているのが好ましい。ここで、リン酸カルシウム系
化合物としては、特に制限はなく、Ｃａ／Ｐ比１．０〜
２．０の各種の化合物を使用することができ、例えば、
Ｃａ10（ＰＯ4)6 （ＯＨ)2、Ｃａ10（ＰＯ4)6 Ｆ2 、Ｃ
ａ10（ＰＯ4)6 Ｃl2、Ｃａ3(ＰＯ4)2 、Ｃａ2 Ｐ
2 Ｏ7 、Ｃa4Ｏ（ＰＯ4)2 のうちから選ばれた１種又は
２種以上を使用することができる。これらのうちハイド
ロキシアパタイトを主成分とするものが最も好ましい。
フッ素アパタイトを用いる場合、全リン酸カルシウム系
化合物中のフッ素含有率が５重量％以下であるのが好ま
しい。フッ素含有率が５重量％を超えると、フッ素の溶
出が起こり好ましくない。これらのリン酸カルシウム系
化合物は、公知の湿式合成法、乾式合成法などによって
合成することができる。
は、前記のように、生体内可溶性高分子物質中にリン酸
カルシウム系化合物粒子の一部分が貫入して被覆層を形
成しているのが好ましい。ここで、リン酸カルシウム系
化合物としては、特に制限はなく、Ｃａ／Ｐ比１．０〜
２．０の各種の化合物を使用することができ、例えば、
Ｃａ10（ＰＯ4)6 （ＯＨ)2、Ｃａ10（ＰＯ4)6 Ｆ2 、Ｃ
ａ10（ＰＯ4)6 Ｃl2、Ｃａ3(ＰＯ4)2 、Ｃａ2 Ｐ
2 Ｏ7 、Ｃa4Ｏ（ＰＯ4)2 のうちから選ばれた１種又は
２種以上を使用することができる。これらのうちハイド
ロキシアパタイトを主成分とするものが最も好ましい。
フッ素アパタイトを用いる場合、全リン酸カルシウム系
化合物中のフッ素含有率が５重量％以下であるのが好ま
しい。フッ素含有率が５重量％を超えると、フッ素の溶
出が起こり好ましくない。これらのリン酸カルシウム系
化合物は、公知の湿式合成法、乾式合成法などによって
合成することができる。
【００１０】リン酸カルシウム系化合物の粒子は、例え
ばリン酸カルシウム系化合物のスラリーを噴霧乾燥する
ことによって造粒し、これを焼成することによって調製
することができるが、この方法に限らず他の造粒法によ
って調製することも可能である。なお、ふるい分けなど
の手段により、粒子の粒度を目的に応じて所定の範囲に
選定して用いることがより好ましい。
ばリン酸カルシウム系化合物のスラリーを噴霧乾燥する
ことによって造粒し、これを焼成することによって調製
することができるが、この方法に限らず他の造粒法によ
って調製することも可能である。なお、ふるい分けなど
の手段により、粒子の粒度を目的に応じて所定の範囲に
選定して用いることがより好ましい。
【００１１】本発明に使用するリン酸カルシウム系化合
物粒子は、みかけ密度が１．５〜２．５ｇ／ｃｍ3 であ
るのが好ましい。みかけ密度が１．５ｇ／ｃｍ3 未満で
あると、複合体の密度が水の密度より軽くなり、また
２．５ｇ／ｃｍ3 を超えると、吸着特性が著しく低下す
る。なお、リン酸カルシウム系化合物粒子のみかけ密度
は、含水みかけ密度、すなわち水を媒体として沈降法に
より粒子のｓｔｏｋｅｓ径を求めるときに適用される密
度であり、下記の式によって算出される。 Ｖ∞＝ｇ・ｄｐ2(ρp −ρ）／１８μ 〔式中、Ｖ∞は沈降終末速度であり、ｇは重力、ρp は
みかけ（粒子）密度、ｄｐは粒子径、ρは水の密度、μ
は水の粘度である。〕
物粒子は、みかけ密度が１．５〜２．５ｇ／ｃｍ3 であ
るのが好ましい。みかけ密度が１．５ｇ／ｃｍ3 未満で
あると、複合体の密度が水の密度より軽くなり、また
２．５ｇ／ｃｍ3 を超えると、吸着特性が著しく低下す
る。なお、リン酸カルシウム系化合物粒子のみかけ密度
は、含水みかけ密度、すなわち水を媒体として沈降法に
より粒子のｓｔｏｋｅｓ径を求めるときに適用される密
度であり、下記の式によって算出される。 Ｖ∞＝ｇ・ｄｐ2(ρp −ρ）／１８μ 〔式中、Ｖ∞は沈降終末速度であり、ｇは重力、ρp は
みかけ（粒子）密度、ｄｐは粒子径、ρは水の密度、μ
は水の粘度である。〕
【００１２】また、リン酸カルシウム系化合物粒子は、
リン酸カルシウム系化合物粒子が比表面積１０ｍ2 ／ｇ
以上で、細孔径５００〜１０００Åの、一次粒子が凝集
結合した多孔質粒子であるのが好ましい。比表面積が１
０ｍ2 ／ｇ未満では充分な吸着能が望めない。また、蛋
白質などが吸着されて気孔内へ入り込むためには、細孔
径５００〜１０００Å程度の気孔を有するのが好まし
い。
リン酸カルシウム系化合物粒子が比表面積１０ｍ2 ／ｇ
以上で、細孔径５００〜１０００Åの、一次粒子が凝集
結合した多孔質粒子であるのが好ましい。比表面積が１
０ｍ2 ／ｇ未満では充分な吸着能が望めない。また、蛋
白質などが吸着されて気孔内へ入り込むためには、細孔
径５００〜１０００Å程度の気孔を有するのが好まし
い。
【００１３】多孔質粒子は、公知方法で製造することが
できる。例えば、公知の方法で湿式合成したリン酸カル
シウム系化合物の結晶粒子を原料粒子とし、この原料粒
子を懸濁したスラリーを直接噴霧乾燥などにより二次粒
子に造粒するかあるいはこのスラリーに粘度調整剤、加
熱により消失する有機化合物粒子又は繊維等の添加物を
加えて噴霧乾燥などにより二次粒子に造粒する。この二
次粒子自体、多孔質粒子となっており、この二次粒子を
そのまま原料として用いることもでき、さらに高気孔率
のものが好ましい場合には、次の方法で多孔質顆粒を作
製する。この二次粒子を再びスラリー状に懸濁して湿式
成形するか又は加圧による乾式成形等によりブロック体
に成形する。その際、焼成の過程で消散して気孔を形成
するための有機化合物を添加してもよい。無添加でも、
焼成温度など、他の条件を調節することにより気孔径を
制御することもできる。得られたブロック体を５００℃
〜１３００℃の温度範囲で焼成する。焼成温度が５００
℃未満では、有機化合物の熱消失やブロック体の焼結が
充分に行われない。また、焼成を１３００℃を超える高
温で行うと、焼結体が緻密化しすぎたり、リン酸カルシ
ウムが分解を起こすおそれがある。このように焼成した
ブロック体を粉砕後、分級して必要な粒径の顆粒を得る
ことができる。この顆粒の気孔径は、二次粒子造粒用の
原料スラリー中の結晶粒子の大きさ、スラリーの粘度、
添加物などを適切に調節することによって調整すること
ができる。
できる。例えば、公知の方法で湿式合成したリン酸カル
シウム系化合物の結晶粒子を原料粒子とし、この原料粒
子を懸濁したスラリーを直接噴霧乾燥などにより二次粒
子に造粒するかあるいはこのスラリーに粘度調整剤、加
熱により消失する有機化合物粒子又は繊維等の添加物を
加えて噴霧乾燥などにより二次粒子に造粒する。この二
次粒子自体、多孔質粒子となっており、この二次粒子を
そのまま原料として用いることもでき、さらに高気孔率
のものが好ましい場合には、次の方法で多孔質顆粒を作
製する。この二次粒子を再びスラリー状に懸濁して湿式
成形するか又は加圧による乾式成形等によりブロック体
に成形する。その際、焼成の過程で消散して気孔を形成
するための有機化合物を添加してもよい。無添加でも、
焼成温度など、他の条件を調節することにより気孔径を
制御することもできる。得られたブロック体を５００℃
〜１３００℃の温度範囲で焼成する。焼成温度が５００
℃未満では、有機化合物の熱消失やブロック体の焼結が
充分に行われない。また、焼成を１３００℃を超える高
温で行うと、焼結体が緻密化しすぎたり、リン酸カルシ
ウムが分解を起こすおそれがある。このように焼成した
ブロック体を粉砕後、分級して必要な粒径の顆粒を得る
ことができる。この顆粒の気孔径は、二次粒子造粒用の
原料スラリー中の結晶粒子の大きさ、スラリーの粘度、
添加物などを適切に調節することによって調整すること
ができる。
【００１４】本発明に用いる生体内可溶性高分子物質粒
子にリン酸カルシウム系化合物粒子を物理的に衝突させ
る方法としては、市販のハイブリダイゼーションシステ
ム、例えば、（株）奈良機械製作所製の奈良ハイブリダ
イゼーションシステムＮＨＳ−１、日清エンジニアリン
グ（株）製Ｈｉ−Ｘ２００などを用いて、乾式で行う方
法がある。このような装置を用いて、通常、リン酸カル
シウム系化合物粒子／可溶性高分子物質粒子の重量比で
０．０５〜０．５０の範囲となるように混合し、装置内
の温度が使用した可溶性高分子物質の軟化温度以下、通
常、８０℃以下となるような温度条件で行うのが好まし
い。
子にリン酸カルシウム系化合物粒子を物理的に衝突させ
る方法としては、市販のハイブリダイゼーションシステ
ム、例えば、（株）奈良機械製作所製の奈良ハイブリダ
イゼーションシステムＮＨＳ−１、日清エンジニアリン
グ（株）製Ｈｉ−Ｘ２００などを用いて、乾式で行う方
法がある。このような装置を用いて、通常、リン酸カル
シウム系化合物粒子／可溶性高分子物質粒子の重量比で
０．０５〜０．５０の範囲となるように混合し、装置内
の温度が使用した可溶性高分子物質の軟化温度以下、通
常、８０℃以下となるような温度条件で行うのが好まし
い。
【００１５】生体内可溶性高分子物質粒子に衝突させる
リン酸カルシウム系化合物粒子は、平均粒径１００μｍ
以下であることが好ましい。リン酸カルシウム系化合物
粒子は、物理的衝突により破砕されるので、高分子物質
粒子に比べてかなり大きくてもかまわないが、平均粒径
が１００μｍを超えると衝突時の速度が低くなり、リン
酸カルシウム系化合物粒子が破砕されにくくなり、破砕
されてもリン酸カルシウム系化合物粒子が高分子物質粒
子中に貫入しにくくなる。
リン酸カルシウム系化合物粒子は、平均粒径１００μｍ
以下であることが好ましい。リン酸カルシウム系化合物
粒子は、物理的衝突により破砕されるので、高分子物質
粒子に比べてかなり大きくてもかまわないが、平均粒径
が１００μｍを超えると衝突時の速度が低くなり、リン
酸カルシウム系化合物粒子が破砕されにくくなり、破砕
されてもリン酸カルシウム系化合物粒子が高分子物質粒
子中に貫入しにくくなる。
【００１６】可溶性高分子物質粒子に平均粒径１００μ
ｍ以下のリン酸カルシウム系化合物粒子を衝突させる
際、リン酸カルシウム系化合物が生体内でマクロファー
ジなどによって貪食可能な粒径７μｍ以下の粒子となっ
て貫入するように装置を制御することが好ましい。ま
た、衝突によって高分子物質粒子中に貫入するリン酸カ
ルシウム系化合物の平均粒径は、コアとなる生体内可溶
性高分子物質粒子の平均粒径の１／５以下、好ましくは
１／１０以下とすることが好ましい。リン酸カルシウム
系化合物粒子の平均粒径がコア粒子の平均粒径の１／５
より大きいと、リン酸カルシウム系化合物の脱離安定性
が極めて悪化する傾向がある。
ｍ以下のリン酸カルシウム系化合物粒子を衝突させる
際、リン酸カルシウム系化合物が生体内でマクロファー
ジなどによって貪食可能な粒径７μｍ以下の粒子となっ
て貫入するように装置を制御することが好ましい。ま
た、衝突によって高分子物質粒子中に貫入するリン酸カ
ルシウム系化合物の平均粒径は、コアとなる生体内可溶
性高分子物質粒子の平均粒径の１／５以下、好ましくは
１／１０以下とすることが好ましい。リン酸カルシウム
系化合物粒子の平均粒径がコア粒子の平均粒径の１／５
より大きいと、リン酸カルシウム系化合物の脱離安定性
が極めて悪化する傾向がある。
【００１７】上記のような物理的衝突によって、リン酸
カルシウム系化合物粒子が高分子物質粒子の中心部まで
達する必要はなく、高分子物質粒子中にリン酸カルシウ
ム系化合物粒子の一部分がくい込んで貫入していればよ
い。高分子物質粒子が一般に弾性を有するため、リン酸
カルシウム系化合物粒子の一部分がくい込むと、その周
囲からそれを押さえる力が働き、リン酸カルシウム系化
合物粒子をしっかりとつかんで固定することが可能とな
る。物理的衝突によって高分子物質粒子の表面上にリン
酸カルシウム系化合物の層を０．１〜５．０μｍの厚さ
で形成するのが好ましい。この厚さが０．１μｍ未満で
は、吸着能が充分でなく、５．０μｍを超えて厚くして
も、それに見合った吸着能の増加は得られない。
カルシウム系化合物粒子が高分子物質粒子の中心部まで
達する必要はなく、高分子物質粒子中にリン酸カルシウ
ム系化合物粒子の一部分がくい込んで貫入していればよ
い。高分子物質粒子が一般に弾性を有するため、リン酸
カルシウム系化合物粒子の一部分がくい込むと、その周
囲からそれを押さえる力が働き、リン酸カルシウム系化
合物粒子をしっかりとつかんで固定することが可能とな
る。物理的衝突によって高分子物質粒子の表面上にリン
酸カルシウム系化合物の層を０．１〜５．０μｍの厚さ
で形成するのが好ましい。この厚さが０．１μｍ未満で
は、吸着能が充分でなく、５．０μｍを超えて厚くして
も、それに見合った吸着能の増加は得られない。
【００１８】上記のようにして、ｄ75／ｄ25≦２の粒度
分布の範囲内の平均粒径が１．２〜３０．０μｍ、密度
が１．０５〜１．３５ｇ／ｃｍ3 、細孔径が５００〜１
０００Åで、リン酸カルシウム系化合物層の厚さが０．
１〜５．０μｍである生体内可溶性複合体粒子が得られ
る。また、この生体内可溶性複合体粒子により０．２〜
４．０ｍｇリゾチーム／ｇの蛋白質吸着量を達成するこ
とができる。
分布の範囲内の平均粒径が１．２〜３０．０μｍ、密度
が１．０５〜１．３５ｇ／ｃｍ3 、細孔径が５００〜１
０００Åで、リン酸カルシウム系化合物層の厚さが０．
１〜５．０μｍである生体内可溶性複合体粒子が得られ
る。また、この生体内可溶性複合体粒子により０．２〜
４．０ｍｇリゾチーム／ｇの蛋白質吸着量を達成するこ
とができる。
【００１９】本発明の生体内可溶性複合体粒子は、その
製造に当たって予め染色された生体内可溶性高分子物質
粒子を用いるか、あるいは複合体を製造後に染色するこ
とによって着色したものとすることができる。このよう
に着色した生体内可溶性複合体粒子は、その後に吸着さ
せる薬剤の種類や量の区別に利用することができる。
製造に当たって予め染色された生体内可溶性高分子物質
粒子を用いるか、あるいは複合体を製造後に染色するこ
とによって着色したものとすることができる。このよう
に着色した生体内可溶性複合体粒子は、その後に吸着さ
せる薬剤の種類や量の区別に利用することができる。
【００２０】本発明の生体内可溶性複合体粒子は、表面
に微細なリン酸カルシウム系化合物粒子の層を有するた
め、高い吸着能を有し、薬剤を吸着させてドラッグ・デ
リバリー・システムにより薬剤を病巣に投与したり、抗
原を吸着させてアジュバントとして使用することができ
る。
に微細なリン酸カルシウム系化合物粒子の層を有するた
め、高い吸着能を有し、薬剤を吸着させてドラッグ・デ
リバリー・システムにより薬剤を病巣に投与したり、抗
原を吸着させてアジュバントとして使用することができ
る。
【００２１】
【実施例】次に、実施例に基づいて本発明をさらに詳述
するが、本発明はこれによって制限されるものではな
い。
するが、本発明はこれによって制限されるものではな
い。
【００２２】実施例１ 平均粒径５μｍ、見かけ密度１．０７ｇ／ｃｍ3 のポリ
−Ｌ−乳酸（以下、単にＰ−Ｌ−ＬＡと略す）ビーズ５
０ｇと、Ｃａ／Ｐ比１．６７、平均粒径２０μｍ、比表
面積２４ｍ2 ／ｇ、かさ密度２．２ｇ／ｃｍ3 、細孔径
８００Åのハイドロキシアパタイト粒子５．０ｇを奈良
機械ハイブリダイゼーションシステムＮＨＳ−１（奈良
機械製作所、定格動力５．５ｋｗ、定格電流２３Ａ）を
８０００回転／分で３６〜６４℃で５分稼動させ、Ｐ−
Ｌ−ＬＡビーズ表面をハイドロキシアパタイトで被覆し
た。得られたハイドロキシアパタイト被覆層の厚さは、
平均０．７５μｍであり、得られた複合体粒子は、平均
粒径５．４μｍ、密度１．１５ｇ／ｃｍ3 、細孔径８０
０Åであった。上述した複合体粒子と卵白リゾチームを
ｐＨ７．２のリン酸塩緩衝液中で混合した。卵白リゾチ
ームを複合体粒子に吸着させた後、ｐＨ７．２のリン酸
塩緩衝液で洗浄し、非吸着蛋白を除去した。複合体粒子
を０．５ｍｇ／ｍｌに調製し、４週齢のメスのｄｄｙマ
ウスの腹腔に投与した。リゾチームに対する抗体価は１
週間後で顕著に上昇が認められた。
−Ｌ−乳酸（以下、単にＰ−Ｌ−ＬＡと略す）ビーズ５
０ｇと、Ｃａ／Ｐ比１．６７、平均粒径２０μｍ、比表
面積２４ｍ2 ／ｇ、かさ密度２．２ｇ／ｃｍ3 、細孔径
８００Åのハイドロキシアパタイト粒子５．０ｇを奈良
機械ハイブリダイゼーションシステムＮＨＳ−１（奈良
機械製作所、定格動力５．５ｋｗ、定格電流２３Ａ）を
８０００回転／分で３６〜６４℃で５分稼動させ、Ｐ−
Ｌ−ＬＡビーズ表面をハイドロキシアパタイトで被覆し
た。得られたハイドロキシアパタイト被覆層の厚さは、
平均０．７５μｍであり、得られた複合体粒子は、平均
粒径５．４μｍ、密度１．１５ｇ／ｃｍ3 、細孔径８０
０Åであった。上述した複合体粒子と卵白リゾチームを
ｐＨ７．２のリン酸塩緩衝液中で混合した。卵白リゾチ
ームを複合体粒子に吸着させた後、ｐＨ７．２のリン酸
塩緩衝液で洗浄し、非吸着蛋白を除去した。複合体粒子
を０．５ｍｇ／ｍｌに調製し、４週齢のメスのｄｄｙマ
ウスの腹腔に投与した。リゾチームに対する抗体価は１
週間後で顕著に上昇が認められた。
【００２３】実施例２ 平均粒径７μｍのキチン粒子ビーズ５０ｇと、Ｃａ／Ｐ
比１．６７、平均粒径５μｍ、比表面積４５ｍ2 ／ｇ、
かさ密度１．８ｇ／ｃｍ3 、細孔径６００Åのハイドロ
キシアパタイト粒子７．５ｇを奈良機械ハイブリダイゼ
ーションシステムＮＨＳ−１（奈良機械製作所、定格動
力５．５ｋｗ、定格電流２３Ａ）を８０００回転／分で
３６〜４７℃で５分稼動させ、キチン粒子ビーズ表面を
ハイドロキシアパタイトで被覆した。得られたハイドロ
キシアパタイト被覆層の厚さは０．８μｍであり、得ら
れた複合体粒子は、平均粒径５．８μｍ、細孔径６００
Åであった。上述した複合体粒子とＡ型インフルエンザ
抗原をｐＨ７．２のリン酸塩緩衝液中で混合し、抗原を
吸着させた。非吸着抗原はｐＨ７．２のリン酸塩緩衝液
で洗浄し、除去した。複合体粒子を０．５ｍｇ／ｍｌに
調製し、４週齢のメスのｄｄｙマウスの腹腔に投与し
た。Ａ型インフルエンザに対する抗体価は１週間後で顕
著に上昇が認められた。
比１．６７、平均粒径５μｍ、比表面積４５ｍ2 ／ｇ、
かさ密度１．８ｇ／ｃｍ3 、細孔径６００Åのハイドロ
キシアパタイト粒子７．５ｇを奈良機械ハイブリダイゼ
ーションシステムＮＨＳ−１（奈良機械製作所、定格動
力５．５ｋｗ、定格電流２３Ａ）を８０００回転／分で
３６〜４７℃で５分稼動させ、キチン粒子ビーズ表面を
ハイドロキシアパタイトで被覆した。得られたハイドロ
キシアパタイト被覆層の厚さは０．８μｍであり、得ら
れた複合体粒子は、平均粒径５．８μｍ、細孔径６００
Åであった。上述した複合体粒子とＡ型インフルエンザ
抗原をｐＨ７．２のリン酸塩緩衝液中で混合し、抗原を
吸着させた。非吸着抗原はｐＨ７．２のリン酸塩緩衝液
で洗浄し、除去した。複合体粒子を０．５ｍｇ／ｍｌに
調製し、４週齢のメスのｄｄｙマウスの腹腔に投与し
た。Ａ型インフルエンザに対する抗体価は１週間後で顕
著に上昇が認められた。
【００２４】
【発明の効果】本発明の生体内可溶性複合体粒子は、そ
の表面に吸着性の高いリン酸カルシウム系化合物層を有
するので、薬剤を吸着させてドラッグ・デリバリー・シ
ステムに用いて直接病巣に投与することができ、したが
って、病巣付近で薬剤を高濃度に維持することができ
る。また、表面のリン酸カルシウム系化合物粒子は、微
細であるため、マクロファージによって徐々に貪食さ
れ、それに伴ってコアの生体内可溶性高分子物質が露出
するが、これは体液によって溶解されるため、薬剤を放
出した後、コアも被覆層も消失し、体内に残留物を残さ
ない。また、本発明の生体内可溶性複合体粒子に抗原を
吸着させて体内に投与することができ、これにより高い
抗体価を生じさせることができる。
の表面に吸着性の高いリン酸カルシウム系化合物層を有
するので、薬剤を吸着させてドラッグ・デリバリー・シ
ステムに用いて直接病巣に投与することができ、したが
って、病巣付近で薬剤を高濃度に維持することができ
る。また、表面のリン酸カルシウム系化合物粒子は、微
細であるため、マクロファージによって徐々に貪食さ
れ、それに伴ってコアの生体内可溶性高分子物質が露出
するが、これは体液によって溶解されるため、薬剤を放
出した後、コアも被覆層も消失し、体内に残留物を残さ
ない。また、本発明の生体内可溶性複合体粒子に抗原を
吸着させて体内に投与することができ、これにより高い
抗体価を生じさせることができる。
Claims (6)
- 【請求項１】 生体内可溶性高分子物質粒子の表面がＣ
ａ／Ｐ比１．０〜２．０のリン酸カルシウム系化合物で
被覆されていることを特徴とする生体内可溶性複合体粒
子。 - 【請求項２】 生体内可溶性高分子物質がゼラチン、ポ
リ乳酸、キチン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル
酸又はコラーゲンである請求項１記載の生体内可溶性複
合体粒子。 - 【請求項３】 生体内可溶性高分子物質粒子中にリン酸
カルシウム系化合物粒子の一部分が貫入している請求項
１記載の生体内可溶性複合体粒子。 - 【請求項４】 生体内可溶性高分子物質粒子がｄ75／ｄ
25≦２の粒度分布の範囲内の平均粒径が１〜２０μｍの
粒子である請求項１記載の生体内可溶性複合体粒子。 - 【請求項５】 ｄ75／ｄ25≦２の粒度分布の範囲内の平
均粒径が１．２〜３０．０μｍ、密度が１．０５〜１．
３５ｇ／ｃｍ3 、細孔径が５００〜１０００Åであり、
リン酸カルシウム系化合物層の厚さが０．１〜５．０μ
ｍのものである請求項１記載の生体内可溶性複合体粒
子。 - 【請求項６】 リン酸カルシウム系化合物がＣａ／Ｐ比
１．６５〜１．６７のハイドロキシアパタイトである請
求項１記載の生体内可溶性複合体粒子。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP01338596A JP3600676B2 (ja) | 1996-01-29 | 1996-01-29 | 生体内可溶性複合体粒子 |
| US08/790,984 US5851670A (en) | 1996-01-29 | 1997-01-29 | In vivo-soluble composite particles comprising calcium phosphate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP01338596A JP3600676B2 (ja) | 1996-01-29 | 1996-01-29 | 生体内可溶性複合体粒子 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09208457A true JPH09208457A (ja) | 1997-08-12 |
| JP3600676B2 JP3600676B2 (ja) | 2004-12-15 |
Family
ID=11831634
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP01338596A Expired - Fee Related JP3600676B2 (ja) | 1996-01-29 | 1996-01-29 | 生体内可溶性複合体粒子 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5851670A (ja) |
| JP (1) | JP3600676B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005025542A1 (ja) * | 2003-09-16 | 2005-03-24 | Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. | 脂溶性薬物封入微粒子、その製造法およびそれを含有する製剤 |
| JP2006198874A (ja) * | 2005-01-20 | 2006-08-03 | Yokohama National Univ | 燐酸カルシウム被覆微小球体、及び、その製造方法 |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09145713A (ja) * | 1995-11-21 | 1997-06-06 | Asahi Optical Co Ltd | 抗原又は抗体の検査材の評価方法 |
| JP3974276B2 (ja) * | 1998-11-30 | 2007-09-12 | ペンタックス株式会社 | セラミックス複合体の製造方法およびセラミックス複合体 |
| JP4172883B2 (ja) | 1999-09-08 | 2008-10-29 | Ｈｏｙａ株式会社 | 薬物徐放用担体および薬物徐放用担体の製造方法 |
| US6949251B2 (en) | 2001-03-02 | 2005-09-27 | Stryker Corporation | Porous β-tricalcium phosphate granules for regeneration of bone tissue |
| JP2002325831A (ja) * | 2001-05-02 | 2002-11-12 | Asahi Optical Co Ltd | 生体用充填材、および生体用充填材の製造方法 |
| US20040042972A1 (en) * | 2002-04-11 | 2004-03-04 | Medimmune Vaccines, Inc. | Spray freeze dry of compositions for intranasal administration |
| WO2004024201A2 (en) * | 2002-09-13 | 2004-03-25 | The University Of British Columbia | Calcium phosphate coated implantable medical devices and processes for making same |
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