JP2006198874A - 燐酸カルシウム被覆微小球体、及び、その製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 リン酸カルシウム系化合物被覆層が生体関連分野における利用環境で使用しても剥がれることの無い十分な接着強度を有し、かつ、外部磁場により分離操作又は駆動できる微小球体であり、また、それらの微小球体を製造するに当たり効率的で信頼性の高い方法を提供する。
【解決手段】 有機ポリマー及び磁性材料を含有する基材球状粒子、及び、前記基材球状粒子の表面にリン酸カルシウム系化合物被覆層を有する微小球体であって、前記基材球状粒子が、その表面にイオン性官能基を有することを特徴とする微小球体、及び、その製造方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、リン酸カルシウム系化合物で被覆した有機ポリマーを含む微小球体に関する。

近年、生体関連分野でヒドロキシアパタイト（以下、「ＨＡＰ」という。）などの生体活性セラミックス層をコーティングした有機ポリマー粒子が強く求められている。ＨＡＰをコーティングする方法としては、例えば、プラズマ溶射法による金属へのコーティング方法が開示されている（非特許文献１参照）。また、高速ジェットフレーム溶射法により比較的低温でコーティングする技術が開示されている（非特許文献２参照）。一方、湿式法としてＨＡＰをスラリーのまま塗布・浸漬する方法（非特許文献３参照）や、Ｃａ源とＰ源を塗布・加熱してＨＡＰ化する方法（特許文献１参照）などが開示されている。また、Ｃａイオンやリン酸イオンを含む擬似体液からＨＡＰを析出させる方法も開示されている（非特許文献４参照）。
しかしながら、これらは何れの場合も板状の基材上にＨＡＰをコーティングするもので、粒子状の材料にＨＡＰをコーティングする技術に関する例はなかった。

一方、種々の熱可塑性樹脂からなる微小球体表面にＨＡＰをコーティングする技術として、例えば衝撃力により多孔質のＨＡＰ微粒子を機械的に接着させる方法（特許文献２参照）が開示されている。しかしながら、この方法で得られるＨＡＰ被覆微小球体においては被覆層と基材球状粒子との接着力が低いため、生体関連分野における利用環境で微小球体の被覆層が剥がれやすいといった問題があった。
さらに微小球体が磁場環境で分離操作もしくは駆動できることが望まれているが、従来技術にはそのような材料技術は開示されていないのが現状である。そこで、本発明者らは上記非特許文献で開示されている方法を、種々の熱可塑性樹脂からなる微小球体に適応することを試みた。しかしながら、製造速度が遅い上に製造の再現性が乏しく、実用に耐え得るものではなかった。

特開昭６２−２３１６６９号公報 特開２００４−２６７０７１号公報 Ｋ．Ｇｒｏｏｔ ｅｔ ａｌ：Ｊ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｍａｔｅｒ． Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．２１（１９８７） ｐ．１３７５ 小島 聡ら：第１回日本セラミック協会秋季シンポジウム予稿集（１９８８）ｐ．３９９ 藤樹 宏：生体材料，Ｖｏｌ．５（２），（１９８７）ｐ．６９ 小久保 正ら：Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｖｏｌ．５（１９９８）ｐ．４４９

本発明の目的は、リン酸カルシウム系化合物被覆層が生体関連分野における利用環境で使用しても剥がれることの無い十分な接着強度を有し、かつ、外部磁場により分離操作又は駆動できる微小球体を提供することであり、また、それらの微小球体を製造するに当たり効率的で信頼性の高い方法を提供することにある。

上記課題は、有機ポリマー及び磁性材料を含有する基材球状粒子、及び、前記基材球状粒子の表面にリン酸カルシウム系化合物被覆層を有する微小球体であって、前記基材球状粒子が、その表面にイオン性官能基を有することを特徴とする微小球体、及び、その製造方法により解決された。

本発明によれば、生体関連分野における利用環境で使用しても、リン酸カルシウム系化合物被覆層が十分な接着強度を有し、かつ、外部磁場により分離操作又は駆動できる微小球体が得られる。

本発明の微小球体は、有機ポリマー及び磁性材料を含有する基材球状粒子、及び、前記基材球状粒子の表面にリン酸カルシウム系化合物被覆層を有する微小球体であって、前記基材球状粒子が、その表面にイオン性官能基を有することを特徴とする。
以下、本発明を詳細に説明する。

本発明で用いる基材球状粒子は、有機ポリマーを含有する粒子である。
有機ポリマーとしては、熱硬化性樹脂や熱可塑性樹脂等が挙げられるが、製法上の観点から、熱可塑性樹脂であることが好ましい。

熱可塑性樹脂としては、多くの合成高分子が該当する。好ましい例は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリアミド類、各種ナイロン（例えば、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン６１０、ナイロン６１２、ナイロン１１、ナイロン１２、ナイロン４６）、ポリエステル類（例えば、ポリエチレンテレフタート、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチル）、ポリテトラフルオロエチレン、ポリふっ化ビニリデン、ポリ酢酸ビニル、ポリアセタール、ポリスルホン、ポリスチレン、アクリル酸メチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アクリロニトリル・スチレンコポリマー、エチレン・酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）、エチレン・（メタ）アクリル酸コポリマー、エチレン・プロピレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂（アクリロニトリル・ブタジエン・スチレンコポリマー）、熱可塑性弾性体（例えば、スチレン・ブタジエンブロックポリマー）等である。なお、（メタ）アクリル酸とは、アクリル酸又はメタクリル酸を示す。
中でも、ポリプロピレンや各種ナイロンが特に好ましい。

用いる熱可塑性樹脂は、同種又は異種の、２種以上の熱可塑性樹脂の混合物であっても良い。異種の熱可塑性樹脂混合物（ポリマーブレンド）の成分が非相溶である場合には、相溶化剤を用いて両相の分散を良化させることが好ましい。好ましくは混合状態を制御したいわゆるポリマーアロイを用いることができる。ポリマーアロイを用いて、耐熱性、強靱性、造粒性を改良することができる。ポリマーアロイの例としては、ポリフェニレンオキサイド（ＰＰＯ）／ポリスチレン（ＰＳ）、ポリベンズイミダゾール（ＰＢＩ）／ポリイミド（ＰＩ）、ＰＰＯ／ＡＢＳ、ＡＢＳ／ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）／ＰＣ、ＰＥＴ／ＰＣ、ＰＢＴ／ＰＥＴ、ＰＢＩ／ＰＩ、ナイロン／変性ポリオレフィン、ＰＢＴ／変性ポリオレフィン、ナイロン／ＰＰＯ、ＡＢＳ／ナイロン、ＡＢＳ／ＰＢＴ、ナイロン／ＰＰＯ、ナイロン／ＡＢＳ、ナイロン／ＰＣを挙げることができ、その他の具体例は、高分子学会編、先端高分子材料シリーズ３「高性能ポリマーアロイ」（平成３年、丸善）等に記載されている。

中でも、後述するように基材球状粒子に官能基を導入するため、官能基を有するモノマーを共重合した熱可塑性樹脂が好ましく、製法が容易、かつ官能基としてカルボキシル基が導入できる点から、熱可塑性樹脂と（メタ）アクリル酸とを含む共重合体がより好ましい。

本発明で用いる基材球状粒子は、充填剤を含有することが好ましい。充填剤は、機械的、電気的、磁気的、光学的、又は熱的性質を改良しうる性質を有し、少なくとも１種の有機充填剤、無機充填剤、及びこれらの２種以上の、同種又は異種の充填剤の混合物であり、前記有機ポリマーと混合可能な成分である。特に好ましい充填剤は、磁界（磁場）や電界（電場）などから力学的作用を受ける磁性材料（磁性粒子、磁性粉末）である。また、紫外線を吸収ないし散乱する物質、顔料、染料、赤外線吸収剤、電磁波ないし放射線の吸収剤等を含有させることもできる。

本発明で用いる基材球状粒子は、磁性材料を含有する粒子である。
本発明の微小球体は、基材球状粒子中に磁性材料（磁性粒子）を包含することで磁場中での分離操作や駆動操作が可能になる。磁性材料としては外部磁場に反応しやすい強磁性材料が好ましい。例えば、マグネタイト（Ｆｅ₃Ｏ₄）、マグヘマイト（γ−Ｆｅ₂Ｏ₃）、マンガン・ジンクフェライト、希土類鉄ガーネット、酸化鉄（黄色酸化鉄、鉄黒、超微粒子酸化鉄）、Ｆｅ，Ｃｏ等の磁性材料、その他の磁性材料（特開２００１−１１４９０１号公報参照）が使えるが、好ましいものは軟磁性材料である。軟磁性材料は磁場の印加を除去した後に残る残留磁化の小さな材料であり、このような材料から構成される磁性粉末は洗浄再生する工程で粒子同士の磁気的凝集が低減されるため、分散・洗浄が容易となる。また、軟磁性材料の中でもソフトフェライトと呼ばれる材料が特に好ましい。ソフトフェライトとしては、例えば、マンガン・ジンクフェライトやニッケル・ジンクフェライトなどがある。
磁性粉末の使用量は、有機ポリマー量１００重量部に対して１〜９０重量部が好ましく、５〜５０重量部が更に好ましい。また、外部磁場の印加を止めたときに再び分散できる特性を求めるためにはいわゆる軟磁性材料が好ましい。

また、上記磁性材料以外の充填剤としては、例えば、酸化チタン（チタンホワイト）、酸化亜鉛、酸化鉛、水酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、酸化セリウム、窒化チタン、窒化ジルコニウム、酸化セレン、炭化ケイ素、窒化ケイ素、炭化ホウ素、窒化ホウ素、アルミン酸ストロンチウム等が挙げられる。

これら充填剤は、必要に応じて、機能が異なる、又は、機能が同一である２種以上の充填剤を併用することができる。また、これら充填剤は、基材球状粒子の内部に含有させることが好ましいが、基材球状粒子表面に局在させてもよく、一部が基材球状粒子の表面に露出していてもよい。また、充填剤に予め表面処理を行っておき、基材球状粒子への内包や局在を容易にしても良い。

基材球状粒子中の充填剤の配合量は、用いた充填剤が適度に分散され造粒できる量であればよく、一般的には、０．１重量％以上９０重量％以下、好ましくは０．１重量％以上５０重量％以下である。

本発明で用いる基材球状粒子の形状は、製法上の観点から、真球状または略球状（以下、単に「略球状」という。）とする。「略球状」とは、真球状、球形に近い形状、多少回転楕円体に近い形状をも含み、形状係数ＳＦ１が１００〜１４０の範囲のものをいうが、好ましくは真球状（形状係数ＳＦ１では１００〜１３８）である。形状係数ＳＦ１は、形状係数の平均値であり、次の方法で算出する。スライドグラス上に散布した粒子の光学顕微鏡像を、ビデオカメラを通じてルーゼックス画像解析装置に取り込み、５０個以上の粒子について求めた絶対最大長及び投影面積から、下記式によりＳＦ１を求め、平均値を得たものである。
ＳＦ１＝（ＭＬ）²／Ａ×（π／４）×１００
なお、式中、ＭＬは粒子の絶対最大長を示し、Ａは粒子の投影面積を示す。

基材球状粒子の大きさは、製法上の観点から、通常、直径０．１〜１，０００μｍが好ましいが、後述する本発明の微小球体の用途に応じてその粒子径を選ぶことができる。「直径」とは、粒子の絶対最大長のことをいう。

本発明で用いる基材球状粒子の製造方法としては、公知の方法を用いることができ、例えば、特開２００１−１１４９０１号公報に記載された溶融分散法が、基材球状粒子を容易、かつ低コストで製造できる点から好ましく挙げられる。
前記溶融分散法とは、以下の（１）〜（４）の工程を含む方法である。すなわち、
（１）熱可塑性樹脂及び少なくとも１種の充填剤から実質的になる熱可塑性樹脂組成物を、この組成物と相溶性のない分散媒と共に、この組成物の融点以上の温度に加熱して混合し、微粒子に分散する工程、
（２）得られた熱可塑性樹脂組成物の微粒子をその融点以下の温度に冷却して、平均粒径が約０．０１μｍ以上であって約１，０００μｍ以下である略球状の基材球状粒子を分散媒に分散した混合物とする工程、
（３）該樹脂組成物に対して貧溶媒であって、分散媒に対して良溶媒である展開溶媒とこの混合物を混合して、該基材球状粒子を懸濁液とする工程、及び、
（４）この懸濁液から目的とする略球状の基材球状粒子を分離する工程、
を含む方法である。

前記溶融分散法で用いる分散媒は、前記の工程（１）の分散工程において、熱可塑性樹脂組成物を微粒子に分散させるための連続相を形成し、熱可塑性樹脂と相溶性を有しない。相溶性を有しないとは、加熱温度において、１重量％以上の溶解度を有しないことをいう。分散媒は、好ましくは熱可塑性樹脂に対して、相溶性を有さず、好ましくは貧溶剤であることが望ましい。ここで、貧溶媒とは、所定温度における熱可塑性樹脂溶液に添加するとその熱可塑性樹脂の溶解度が減少するような溶媒をいう。前記溶融分散法で用いる分散媒は、２以上の分散媒の混合物であっても良く、熱可塑性樹脂組成物に対して、室温から工程（１）の加熱温度の範囲にわたり、貧溶媒であることが望ましい。前記溶融分散法で用いる分散媒は、熱可塑性樹脂組成物に対して、容量で、０．５倍以上５以下使用される。

前記溶融分散法で用いる分散媒の好ましい例は、ポリアルキレンオキサイド類、例えばポリエチレンオキサイド、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール及びその誘導体（アセタール化体等）、ポリブテン、ワックス、天然ゴム、合成ゴム、例えばポリブタジエン、スチレン・ブタジエン共重合ゴム、石油樹脂等であり、これらを単独で、あるいは組み合わせて使用することができる。ポリアルキレンオキサイド類は、異なった重合度のものが市販されており、これらの成分を適宜組み合わせることにより、工程（１）の分散温度において分散媒が所望の粘弾性を有するように調節することができる。

前記溶融分散法において、熱可塑性樹脂組成物の融点は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）法により測定した融点をいう。熱可塑性樹脂及び無機充填剤から実質的になる熱可塑性樹脂組成物の融点は、熱可塑性樹脂の融点で近似することができる。種々の熱可塑性樹脂の融点は、ハンドブック類、製造メーカーの技術資料等に記載されている（例えば、実用プラスチック辞典、材料編、増補改訂、３２０ページ、表１−４（１９９３年、産業調査会発行）。例えば、ナイロン１２の融点は、約１８０℃である。前記溶融分散法において、熱可塑性樹脂の融点は３０℃以上３００℃以下であることが好ましい。工程（１）の微粒子分散工程の温度は、使用する熱可塑性樹脂の融点よりも、１０℃ないし２００℃高い温度に加熱し、好ましくは２０℃ないし１５０℃高い温度に加熱し、混合することが好ましい。加熱温度が低すぎると、熱可塑性樹脂組成物は微粒子に分散されにくく、絡まった繊維状になりやすい。加熱温度が高すぎると、熱分解等が起こるために好ましくない。

前記溶融分散法おいて、工程（１）で分散媒中に樹脂組成物を、微粒子に分散するための方法・装置は特に限定されない。例えば、ロール、バンバリーミキサー、ニーダー、単軸押出機、２軸押出機等によって分散することができる。溶融分散法による造粒方法では、湿式撹拌造粒に属すると考えられ、微粒子を分裂する力である、撹拌による剪断力と、微粒子を保持する力である、組成物の粘弾性及び界面張力とのバランスにより、粒子サイズが決定されると考えられる。均一な粒子サイズ分布を得るためには、撹拌による剪断力と組成物の粘弾性を均一にすることが好ましく、このためには、密閉型の分散機を用いて、かつその分散機内部の温度分布を均一にすることが好ましい。

前記溶融分散法において、工程（２）の後に、熱可塑性樹脂組成物と分散媒の混合物を、融点以下に冷却した後、該組成物の貧溶媒でかつ分散媒の良溶媒である展開溶媒とこの混合物を混合して、基材球状粒子の懸濁液としても良い。この場合、該混合物を冷却した後、クラッシャー等で粉砕したり、ペレタイザーでペレット化したり、押出機、ロール等でシート状に成形してから展開溶媒中に浸漬してもよい。

前記溶融分散法で用いる展開溶媒としては、水、有機溶媒及びこれらの混合物を用いることができる。分散媒として、ポリアルキレンオキシド類を用いると、水を展開溶剤として使用することができる。基材球状粒子の懸濁液から目的とする球状基材球状粒子を、遠心分離、濾過、又はこれらの方法を組み合わせて分離することができる。分離した基材球状粒子は、必要に応じて、乾燥してから使用する。

本発明の微小球体は、前記基材球状粒子の表面にイオン性官能基を有する。
イオン性官能基としては、陰イオン性、陽イオン性、又は、両性イオン性の官能基を挙げることができる。イオン性官能基は、微小球体の製造における官能基導入の容易さから、基材球状粒子の表面に存在するのが好ましい。
前記イオン性官能基が陰イオン性官能基であると、リン酸カルシウム系化合物との親和性がよく、基材球状粒子とリン酸カルシウム系化合物被膜層との接着力が強くなるのでより好ましい。
陰イオン性官能基は、リン酸カルシウム系化合物被覆層と基材球状粒子との間で接着機能を有するものであれば、いかなる陰イオン性官能基も適用できる。陰イオン性官能基としては、例えばカルボキシル基、グリシジル基、スルホン酸基、リン酸基等があげられる。中でもカルボキシル基は生態適合性の観点から、特に好ましい。

基材球状粒子の表面に官能基を導入する手段しては、以下に例示するような種々の方法を用いることができる。
一つの方法としては、（１）溶融分散法を採用して磁性材料を包含した有機ポリマーを含む基材球状粒子を作製した後に、表面グラフト重合法を行う方法が挙げられる。表面グラフト重合法は、当業者に周知の方法であり、粒子表面に発生させた重合開始点から、所望の官能基を有するモノマーを粒子表面にグラフト重合する。重合開始点は、基材球状粒子とモノマーとの共存下にγ線などを照射して発生させることができる。また、重合開始点を予め基材球状粒子の表面に電子線照射等により発生させてから、モノマーと接触させてグラフト鎖を成長させても良い。
前記の官能基を有するモノマーとしては、（メタ）アクリル酸、イタコン酸、フマル酸、クロトン酸、無水マレイン酸等の不飽和カルボン酸、グリシジルアクリレート、グリシジルメタアクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２−ヒドロキシプロピルアクリレート、２−ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロキシエチルビニルエーテル、ビニルスルホン酸、スルホン酸を含有する共役ジエン系モノマー（１，３−ブタジエン等）が例示できる。
グラフト重合に用いるモノマーの含量は、基材球状粒子に対して、１〜３０重量％であることが好ましい。

基材球状粒子の表面に官能基を導入する他の方法としては、（２）不飽和カルボン酸エステル等を共重合したポリオレフィン共重合体を使用して基材球状粒子を形成した後に、アルカリ加水分解することにより粒子表面にカルボキシル基等を生成させることもできる。

また、基材球状粒子表面に官能基を導入する他の方法としては、（３）溶融分散法を採用し、前記有機ポリマーに、所望の官能基を好ましくは分子末端に有する脂肪族炭化水素（好ましくは飽和のパラフィン；官能基結合脂肪族炭化水素）を混練し、分散させることで粒子表面に所望の官能基を導入することができる。この方法に用いる有機ポリマーとしては、ポリオレフィンが好ましい。官能基結合脂肪族炭化水素としては、炭素数１６〜２２の、高級脂肪酸、高級アルコール、高級脂肪族アミン、又は、各種金属石鹸等が好ましく使用される。
好ましい高級脂肪酸としては、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ベヘン酸が例示できる。
好ましい高級アルコールとしては、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、オクタデカニルアルコール、ノナデカニルアルコールが例示できる。
好ましい高級脂肪族アミンとしては、オクタデシルアミン、（Ｚ，Ｚ）−９，１２−オクタデカジエニルアミン、オレイルアミンが例示できる。
官能基を末端に有する脂肪族炭化水素は、溶融分散過程でその炭化水素鎖部分が有機ポリマーと親和的に共存し、逆に末端のカルボキシル基等の官能基が分散した海成分（親水性）の方に引き寄せられるために所望の構造が実現する。
官能基結合脂肪族炭化水素の含量は、有機ポリマーに対して、１〜１０重量％であることが好ましい。

基材球状粒子表面に官能基を導入するさらに他の方法としては、（４）溶融分散法を採用し、溶融分散させるポリマーとして、前記有機ポリマーと、所望の官能基を有するモノマーとの共重合体（グラフト重合体を含む。）を用いることで、基材球状粒子の外側に所望の官能基を有するポリマーを存在させることができる。この方法に用いる有機ポリマーとしては、ポリオレフィンが好ましく、そのモノマー成分としては、プロピレン、エチレン、メチルペンテン、１−ブテン、イソブチレン等が好ましく、プロピレン、エチレンがより好ましく、エチレンが特に好ましい。
官能基を有するモノマー（単量体）としては、（メタ）アクリル酸、イタコン酸、フマル酸、クロトン酸、無水マレイン酸等の不飽和カルボン酸、グリシジルアクリレート、グリシジルメタアクリレート等のグリシジル基含有モノマー、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２−ヒドロキシプロピルアクリレート、２−ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロキシエチルビニルエーテル等のヒドロキシル基含有モノマー、ビニルスルホン酸やスルホン酸を含有する共役ジエン系モノマー等が好ましい。
官能基を有するポリマーとしては、上記モノマーを共重合成分として有するポリオレフィン共重合体が好ましく使用できる。前記官能基含有モノマーを共重合したポリオレフィンの具体例として、（メタ）アクリル酸を１〜２０重量％共重合したポリエチレンが挙げられる。
有機ポリマーに共重合（グラフト共重合体を含む。）させる官能基を有するモノマーの量は、有機ポリマーに対して１〜３０重量％であることが好ましい。

また、基材球状粒子表面の官能基は、好ましくは基材球状粒子形成後に、有機化学的手段により、他の官能基に変換することもできる。例えば、カルボキシル基を水素化アルミニウムリチウム等の還元剤で還元すると水酸基が得られる。水酸基を三酸化硫黄ピリジン錯体等の酸化剤で酸化するとホルミル基が得られる。さらに、ホルミル基を還元的アミノ化反応によりアミノ基へと変換することができる。

本発明のリン酸カルシウム系化合物としては特に限定されず、Ｃａ／Ｐ比が０．５〜２．０の各種化合物を用いることができ、例えば、Ｃａ₁₀（ＰＯ₄）₆（ＯＨ）₂、Ｃａ₁₀（ＰＯ₄）₆Ｆ₂、Ｃａ₁₀（ＰＯ₄）₆Ｃｌ₂、Ｃａ₃（ＰＯ₄）₂、Ｃａ₂Ｐ₂Ｏ₇、Ｃａ（ＰＯ₃）₂、ＣａＨＰＯ₄等を挙げることができる。また、リン酸カルシウム系化合物としては、上記化合物のうちの１種又は２種以上を混合して用いても良い。中でも生態適合性に優れ、たんぱく質やＤＮＡ等の吸着性能の高いヒドロキシアパタイトＣａ₁₀（ＰＯ₄）₆（ＯＨ）₂が特に好ましい。

本発明において、基材球状粒子の表面を被覆するリン酸カルシウム系化合物被覆層は、比表面積が０．０１ｍ²／ｇ以上の多孔質体（もしくは微粒子群／微粒子の集合）が好ましい。ここで、前記被覆層の比表面積は、より好ましくは０．０５〜５００ｍ²／ｇであり、更に好ましくは０．１〜１００ｍ²／ｇである。
なお、リン酸カルシウム系化合物被覆層における多孔質体は、１ｎｍ以上５０μｍ以下の細孔を有することが好ましく、２ｎｍ以上３０μｍ以下の細孔を有することが更に好ましい。

本発明で用いるリン酸カルシウム系化合物の被覆方法としては、原理的にリン酸カルシウム系化合物が生成しうる方法であればいかなる方法も採用できる。すなわちイオン性官能基を有する基材粒子をリン酸カルシウム系化合物の生成条件下にさらすことにより製造可能である。種々の合成法の中でも微細結晶の生成の容易さから液相中で合成する方法が好ましい。例えば、陰イオン性官能基を表面にもつ基材球状粒子をリン酸水素カルシウムおよび塩化カルシウムを含むアルカリ性水溶液中で処理することにより容易にヒドロキシアパタイトを基材球状粒子表面に析出させ、リン酸カルシウム系化合物被覆層を形成するのが好ましい。
前記アルカリ水溶液のｐＨを調整するために、アンモニア水等のアルカリ水溶液を用いてもよい。

本発明の微小球体におけるリン酸カルシウム系化合物被覆層の被覆率（基材球状粒子の表面積がリン酸カルシウム系化合物被覆層で覆われる率）は高いほど好ましく、通常は２５％以上、好ましくは５０％以上、更に好ましくは７５％以上、最も好ましくは１００％とする。

本発明の微小球体は、上記したリン酸カルシウム系化合物被覆層以外に他の被覆層を有していてもよい。生化学的、機械的、電気的、磁気的、光学的若しくは熱的性質を発現又は改良するためであり、少なくとも１種の有機材料、無機材料、有機無機複合材料及びこれらの２種以上の同種又は異種材料の混合物からなる被覆層である。その被覆層には生体活性材料、触媒活性材料、紫外線を吸収又は散乱する物質、顔料、染料、赤外線吸収剤、電磁波又は放射線の吸収剤、各種蛍光体を含んでいてもよい。

他の被覆層の材料として、具体的には、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ａｌ、金、白金、銀などの金属、酸化ケイ素、酸化カルシウム、酸化チタン（チタンホワイト）、酸化亜鉛、酸化鉄（ベンガラ、黄色酸化鉄、鉄黒、超微粒子酸化鉄）、酸化鉛、水酸化アルミニウム、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、窒化チタン、窒化ジルコニウム、酸化セレン、炭化珪素、窒化珪素、炭化硼素、窒化硼素、アルミン酸ストロンチウム、マンガンドープ珪酸亜鉛、セリウムドープイットリウムシリケート、希土類シリケートなどが挙げられる。

本発明の微小球体が、多孔質被覆層以外の被覆層を有する場合は、多孔質被覆層を内層とすることもできるが、好ましくは最外層とする。

本発明の微小球体の大きさは、製法上の観点から、用いた基材球状粒子（直径０．１〜１，０００μｍ）の大きさを反映する。被覆層の分だけ基材球状粒子よりも大きくなるが、概ね直径０．１〜１，０００μｍの範囲が好ましい。本発明の微小球体は、その用途に応じてその粒子径を選ぶことができ、例えば、生体関連の分析技術に利用する場合は０．１〜５０μｍが適しており、がん治療などに応用されるデリバリーシステム用には２０〜３０μｍが好ましい。一方、動物細胞等の組織培養用途にはハンドリングの容易さから５０〜１，０００μｍの粒子が好ましい。

本発明の微小球体の密度は０．９０ｇ／ｃｍ³以上１．５ｇ／ｃｍ³以下であることが好ましく、０．９８ｇ／ｃｍ³以上１．３ｇ／ｃｍ³以下であることがより好ましく、１．０ｇ／ｃｍ³以上１．２ｇ／ｃｍ³以下であることがさらに好ましく、１．０ｇ／ｃｍ³以上１．０５ｇ／ｃｍ³以下であることが特に好ましい。密度が前記範囲内であると、水系分散媒中で沈降しにくくなる。充填剤（磁性材料等）の含有量や、基材球状粒子における有機ポリマーの選択等により、密度を上記範囲に調整することができる。

また、本発明の微小球体を、例えば、動物細胞等の組織培養に用いる場合、組織培養液に浮遊しやすいように、比重１に近いものが好まれる。微小球体中の基材球状粒子は、有機ポリマーとして、比重１よりも小さい材料、例えば、ポリプロピレンやポリオレフィン系の共重合物（例えば、ポリエチレン・ポリ（メタ）アクリル酸共重合体）又はナイロン等を用い、充填剤として、比重１よりも大きい磁性材料を混入することで、全体の比重を概ね１に調整するとよい。

本発明の微小球体は、マイクロリアクター他生体関連材料として利用できる。具体的には、マイクロリアクターチップ中での反応媒体粒子、生体関連の分析技術用粒子、がん治療などに応用されるドラッグデリバリーシステム用粒子、細胞培養担体などに使用される。
また、本発明の微小球体は電子材料分野で各種機能材料としても利用できる。具体的には、太陽電池用電極材料や分子認識デバイスなどとして用いられる。

本発明の微小球体の製造方法は、表面に陰イオン性官能基を有する基材球状粒子を製造する工程、及び、前記基材球状粒子を、少なくともリン酸塩及びカルシウム塩を含む溶液中に浸漬し、リン酸カルシウム系化合物被覆層を形成する工程を含むことを特徴とする。
上記リン酸塩及びカルシウム塩としては、リン酸水素カルシウム及び塩化カルシウムが好ましく、上記溶液としては、アルカリ性水溶液を用いるのが好ましい。上記条件を用いるを容易にヒドロキシアパタイトを基材球状粒子表面に析出させることができる。
上記の各工程は、いずれも公知の工程が利用でき、また、前記で述べた手段及び方法を好ましく用いることができる。

以下に実施例を示すが本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。また、以下の実施例における表面に官能基を有する微小球体の評価は以下の方法によった。

＜粒子径＞
サンプルの光学顕微鏡写真を撮影し、これに１ｍｍ方眼のグリッドを重ねて無作為に抽出した１００〜１５０個の粒子について測定し、９０％を含む粒子径の範囲を求めた。

＜比重＞
サンプルを乾燥した後、ヘリウム置換ピクノメーターを用いて１０回測定し最後の３回の測定値の平均値をもってサンプルの比重（密度）とした。

＜樹脂および表面官能基の同定＞
サンプルを乾燥させた後、拡散反射赤外吸収スペクトルの測定により樹脂の同定を行った。また、表面官能基についても上記スペクトルからその有無を判定した。

＜リン酸カルシウム系化合物被覆層の同定＞
サンプルを乾燥させた後、走査型電子顕微鏡により表面形態観察を行い、また、一部のサンプルでＸ線マイクロアナライザーにより表面の組成分析を行った。

＜磁気応答性＞
０．１ｇのサンプルを１０ｃｃのポリ容器中５ｃｃの水に分散し、永久磁石を用いて容器の外から磁場（約５０ｋＡ／ｍ）を印加したとき磁性樹脂粒子が数秒以内で容器の壁に引き寄せられ、かつ磁石を取り除いたときに粒子が凝集せずに元の状態に分散した場合を良好とした。

＜被覆層の剥がれやすさの評価＞
サンプルを水に分散し超音波洗浄器を用いて１０分間処理し、乾燥した後、微小球体表面を走査型電子顕微鏡で観察した。また一部のサンプルで拡散反射赤外吸収スペクトルを測定し、表面官能基の存在を評価した。

＜表面に陰イオン官能基を有する有機ポリマーを含む基材球状粒子の製造＞
（実施例１）
比重０．９１のポリプロピレン８５０ｇにあらかじめ親油化処理をしたマンガン・ジンクフェライト粒子（粒子径：０．１３μｍ）を１５重量％となるように加え、さらにポリエチレングリコール１．５ｋｇを出発原料にもちいて溶融分散法によりマンガン・ジンクフェライト含有ポリプロピレン微小球体を得た。ついで粒子表面にアクリル酸をグラフト重合させた。その後、篩いを用いて分級し、基材球状粒子１を得た。
評価の結果、粒子径は３５〜４５μｍであり、比重は１．０３であった。また、基材球状粒子１は、上記の測定方法により、ポリプロピレンを主成分とし、表面官能基としてカルボキシル基を有していることが認められ、磁気応答特性も良好であった。

（比較例１）
比較例１として、グラフト重合を行わなかったサンプルについても評価した結果、粒子径は３５〜４５μｍであり、比重は１．０３であった。また、粒子はポリプロピレンを主成分としていたが、表面官能基としてカルボキシル基は認められなかった。なお、磁気応答特性は良好であった。

（実施例２）
実施例１においてグラフト重合を行う代りに、ポリプロピレン原料中に重量で５％のステアリン酸を混合し、マンガン・ジンクフェライトを１７重量％含む組成で同様に溶融分散法により磁性粒子含有基材球状粒子２を作製した。評価の結果、粒子径は１０〜５０μｍであり、比重は１．０３であった。また、基材球状粒子２はポリプロピレンを主成分とし、表面官能基としてカルボキシル基を有していることが認められ、磁気応答特性も良好であった。

（実施例３）
実施例１において後処理のグラフト重合を行わず、また、ポリプロピレンをエチレンアクリル酸共重合体（アクリル酸８％）（ニュクレル Ｎ１１０８、三井・デュポンポリケミカル株式会社製）に換え、マンガン・ジンクフェライトを１５重量％含む組成で同様に溶融分散法により磁性粒子含有基材球状粒子３を作製した。評価の結果、粒子径は１０〜５０μｍであり、比重は１．０７であった。また、基材球状粒子３はポリエチレンを主成分とし表面官能基としてカルボキシル基を有することが認められ、磁気応答特性も良好であった。

＜リン酸カルシウム系化合物被覆微小球体の製造＞
（実施例４〜６）
上記の実施例１〜３で得られた表面官能基付き微小球体を用いて、以下の手順でリン酸カルシウム系化合物被覆層を形成し、微小球体１〜３を得た。
（１）水（２５ｍＬ）に、表面に官能基を有する基材球状粒子（０．２５ｇ）、ＣａＨＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ（０．２５ｇ）を混ぜ、１Ｍアンモニア水を加えｐＨを約１０とし、２時間超音波撹拌する。
（２）上記（１）で得られた溶液にＣａＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ（０．２５ｇ）、アンモニア水（１Ｍ）を加えｐＨを約１０とし、１９時間超音波撹拌する。
（３）溶液に分散した基材球状粒子を、磁石を用いて分離回収し、回収した試料を乾燥する。
（４）純水中に上記（３）で得られた試料を分散し、２４時間超音波洗浄を行った後、再び磁石により回収、乾燥し、微小球体を得る。

（比較例２）
基材球状粒子１を５００ｇとリン酸カルシウム系化合物粒子５ｇ（Ｃａ₁₀（ＰＯ₄）₆（ＯＨ）₂、粒子径：０．１〜０．３μｍ）とを混合し、粉体表面改質装置（ハイブリダイゼーションシステム；奈良機械製作所）を用いて、基材球状粒子の表面にリン酸カルシウム系化合物粒子を固着させ、基材粒子をリン酸カルシウム系化合物で被膜した微小球体４を得た。

以上、実施例４〜６及び比較例２（微小球体１〜４）に関する評価の結果を表１にまとめた。

Claims (11)

1. 有機ポリマー及び磁性材料を含有する基材球状粒子、及び、
   前記基材球状粒子の表面にリン酸カルシウム系化合物被覆層を有する微小球体であって、
   前記基材球状粒子が、その表面にイオン性官能基を有することを特徴とする
   微小球体。
2. 前記イオン性官能基が、陰イオン性官能基である
   請求項１に記載の微小球体。
3. 前記陰イオン性官能基がカルボキシル基である請求項１又は２に記載の微小球体。
4. 前記リン酸カルシウム系化合物がヒドロキシアパタイトである請求項１乃至３のいずれか１つに記載の微小球体。
5. 前記有機ポリマーが熱可塑性樹脂である請求項１乃至４のいずれか１つに記載の微小球体。
6. 前記有機ポリマーが熱可塑性樹脂と（メタ）アクリル酸とを含む共重合体である請求項１乃至５のいずれか１つに記載の微小球体。
7. 前記微小球体の直径が０．５μｍ以上１，０００μｍ以下である請求項１乃至６のいずれか１つに記載の微小球体。
8. 前記微小球体の密度が１．０ｇ／ｃｍ³以上１．２ｇ／ｃｍ³以下である請求項１乃至７のいずれか１つに記載の微小球体。
9. 前記基材球状粒子が溶融分散法で製造された請求項１乃至８のいずれか１つに記載の微小球体。
10. 表面に陰イオン性官能基を有する基材球状粒子を製造する工程、及び、
    前記基材球状粒子を少なくともリン酸塩及びカルシウム塩を含む溶液中に浸漬しリン酸カルシウム系化合物被覆層を形成する工程
    を含むことを特徴とする
    請求項１乃至９のいずれか１つに記載の微小球体の製造方法。
11. 前記リン酸塩及びカルシウム塩がリン酸水素カルシウム及び塩化カルシウムであり、前記溶液がアルカリ水溶液である請求項１０に記載の微小球体の製造方法。