JPH115751A - アパタイト被覆固形組成物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】骨親和性を有するアパタイト被覆生体内分解性
ポリマー含有固形組成物を提供する。 【解決手段】本発明のアパタイトで被覆してなる生体内
分解性ポリマーを含有する固形組成物は、骨折部位ある
いは、人工骨と骨との界面に骨伝導性のよい接着剤とし
て用いることができる。本発明のアパタイトで被覆して
なる生体内分解性ポリマーおよび医薬を含有する組成物
は、その骨に対する作用が増強されるとともに徐放性を
有し、しかも骨伝導性が良好である。従って骨疾患（例
えば、骨折，再骨折，骨粗鬆症，骨軟化症，骨ペーチェ
ット病，硬直性脊椎炎，慢性関節リウマチ，変形性膝関
節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破壊
等）の予防，治療、あるいは多発性骨髄腫，肺癌，乳癌
等の外科手術後の骨組織修復および歯周疾患等における
歯周組織の再生等に、局所においてその効果を効率的に
発揮させ、治癒期間を大幅に短縮させることが可能であ
り、老年期の骨折に伴う種々の合併症の併発を未然に防
ぐことが可能である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、表面にアパタイト
を被覆した固形組成物に関する。さらに詳しくは （１）アパタイトで被覆してなる生体内分解性ポリマー
を含有する固形組成物、および、（２）アパタイトで被
覆してなる生体内分解性ポリマーおよび医薬を含有する
固形組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】脊椎動物の骨や歯は７０％の無機物と３
０％の有機物で構成され、このうち無機物の組成は水酸
アパタイトに非常によく似ている。このため１９７０年
頃からアパタイトを生体材料として使用するための研究
が始まった。人工骨材料としてそれ以前から、例えばス
テンレス鋼、コバルト−クロム合金、チタン合金などの
金属材料や高密度ポリエチレン、ポリメチルメタクリル
酸などの有機化合物材料が使われていたが、これらの材
料と生体の骨とが直接結合し得ないため、緩みや破損な
どが多発し、周辺組織に炎症などの悪影響を与えること
もあった。そこで骨との結合力を強固にするためにこれ
らの材料表面を水酸アパタイトで被覆する技術としてス
パッター法、プラズマ溶射法などの被覆法が開発され実
用化されている。生体材料を骨に固定させるために様々
な工夫がなされてきたが、ＳｉＯ₂−Ｎａ₂Ｏ−ＣａＯ−
Ｐ₂Ｏ₅系のガラスを骨に埋入すると骨と強固な化学的な
結合を生じることが発見された。さらに組成の改良が進
み、ＳｉＯ₂−ＣａＯ−Ｐ₂Ｏ₅−ＭｇＯ−ＣａＦ₂系のガ
ラス粉末から焼結と結晶化を行い、アルカリ金属を含ま
ず、アパタイトとウォラストナイトの結晶を含んだガラ
スセラミック（Ａ−Ｗガラスセラミック）が開発されて
いる。この材料は骨との結合メカニズムが研究されてお
り、機械的強度も高いことから腸骨や椎対の骨置換材料
として臨床応用にも成功している。

【０００３】このようなＡ−Ｗガラスセラミックと骨と
の間には、Ａ−Ｗガラスセラミックから溶出したイオン
と体液成分により形成された、微小で配向性の低いアパ
タイト結晶からなる層が存在し、これを介して骨と材料
が結合していることが判明してる。このようなアパタイ
ト層の形成機序については、蛋白質などの高分子を除
き、イオン濃度のみを体液に合わせた擬似体液と呼ばれ
る緩衝液を用いて解析されている（「整形外科医用材料
マニュアル」金原出版、1992年）。Ａ−Ｗガラスセラミ
ックのこのような性質に着目し、ポリ（エチレンテレフ
タレート）などの有機ポリマーをＡ−Ｗガラスセラミッ
クと共に擬似体液に浸漬し、ポリマー表面にアパタイト
層を形成させたことが報告されている（Journal of Bio
medical Materials Research, 29巻 349−357頁（1995
年））。この方法においては、あらかじめポリマーをグ
ロー放電処理することが推奨されている。一方、人工骨
充填剤の開発における生体内分解吸収性高分子の利用と
しては、骨組織への埋植実験において、ポリ乳酸（ＰＬ
Ａ）と水酸アパタイト（ＨＡ）との複合体の分解吸収と
ともに骨組織が形成されることが報告されており、骨充
填剤としての臨床応用の可能性が示唆されている（高分
子論文集42巻（11）771−776頁（1985年））。ＰＬＡあ
るいは乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）に骨誘
導因子（ＢＭＰ）を包含させた材料、さらにポリマーと
ヒドロキシアパタイトとの複合体にＢＭＰを包含させた
材料を用いた骨組織の再生が確認されている（第24回医
用高分子シンポジウム講演要旨集 65−66頁） また、ＰＬＡ−ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ブロ
ック重合体とＢＭＰとの複合体あるいはさらにヒドロキ
シアパタイトを加えた３者の複合体は骨欠損部への埋込
試験において、骨組織の再生することが報告されており
（Clinical Orthopaedics and Rolated Research No.29
4 pp.333−343（1993））、骨充填剤としての臨床応用
の可能性が示唆されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】骨形成促進作用を有す
る薬学的作用物質を含有する粒子は、骨疾患（例えば骨
粗鬆症や骨折など）の治療に有用であり、薬学的作用物
質を含有する微粒子を注射や埋め込みによってこれらの
疾患を治療することが可能である。さらにこの微粒子に
徐放性、生体内分解性などの機能を付与することによっ
て当該微粒子の応用は拡大、改善される。一方、アパタ
イトは骨と同じリン酸カルシウムを成分とし、骨への親
和性が非常に良好であり生体へ投与した場合も免疫反応
などの異物反応を引き起こさないことが公知であり、そ
の有用性は非常に高い。しかしながら、薬学的作用物質
および微粒子を構成する材料は通常、スパッター法、プ
ラズマ溶射法という苛酷条件下での被覆操作に耐えられ
ず、これらの過程で含有する薬学的作用物質や微粒子材
料の分解をともなう。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、薬学的作
用物質を含有する微粒子表面にアパタイトを被覆するこ
とによってその作用を効果的に引き出すことが可能であ
ると考え、上記問題点を解決するために鋭意研究を行な
った結果、微粒子を各種イオンを含有するイオン水溶液
中に浸漬することにより、その表面にアパタイトの被覆
層が効率的に穏やかな条件下で生成されることを見出
し、さらに、得られたアパタイト被覆層はハニカム構造
であるため含有された医薬の徐放性に優れていることを
見出し、これらの知見に基づいてさらに研究した結果、
本発明を完成した。

【０００６】すなわち本発明は、（１）アパタイトで被
覆してなる生体内分解性ポリマー含有固形組成物、
（２）医薬を含有する上記（１）項記載の固形組成物、
（３）徐放性を有する上記（２）項記載の固形組成物、
（４）生体内分解性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリグリコ
ール酸またはポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合体であ
る上記（１）項記載の固形組成物、（５）医薬が水難溶
性である上記（２）項記載の固形組成物 （６）医薬が、骨疾患予防治療剤、抗生物質、抗炎症剤
または抗腫瘍剤である上記（２）項記載の固形組成物、
（７）アパタイトが、(1)Ｎａ⁺，Ｋ⁺，Ｈ⁺，Ｃａ²⁺，Ｓ
ｒ²⁺，Ｂａ²⁺，Ｐｂ²⁺、Ｚｎ²⁺，Ｃｄ²⁺，Ｍｇ²⁺，Ｆｅ
²⁺，Ｍｎ²⁺，Ｒａ²⁺，Ａｌ³⁺，Ｙ³⁺，Ｃｅ³⁺，Ｎｄ³⁺，
Ｌａ³⁺およびＤｙ³⁺から選ばれる少なくとも一種の陽イ
オン、および(2)ＳＯ₄ ^2-，ＣＯ₃ ^2-，ＨＰＯ₄ ^2-，ＰＯ₃
Ｆ^2-，ＰＯ₄ ^3-，ＡｓＯ₄ ^3-，ＶＯ₄ ^3-，ＢＯ₃ ^3-，ＣｒＯ
₄ ^3-、ＳｉＯ₄ ^3-，ＧｅＯ₄ ^3-，(ＣＯ₃Ｆ)^3-およびＢＯ₄
^5-から選ばれる少なくとも一種の陰イオンを含む結晶鉱
物である上記（１）項記載の固形組成物、（８）アパタ
イトが水酸アパタイトである上記（１）項記載の固形組
成物、（９）アパタイトがリン酸アパタイトである上記
（１）項記載の固形組成物、（１０）マイクロカプセル
である上記（１）項記載の固形組成物、（１１）アパタ
イト被覆層がハニカム構造を有する上記（１）項記載の
固形組成物、（１２）アパタイト被覆層の層厚が約１ｎ
ｍ〜５０μｍである上記（１）項記載の固形組成物、

【０００７】（１３）アパタイトを形成することが可能
なイオン水溶液中に、生体内分解性ポリマーを含有する
固形組成物を浸漬することを特徴とする、アパタイトで
被覆された生体内分解性ポリマー含有固形組成物の製造
方法。（１４）医薬を含有する固形組成物である上記
（１３）項記載の製造方法、（１５）緩衝液が、Ｎ
ａ⁺、Ｋ⁺、Ｍｇ²⁺、Ｃａ²⁺、Ｃｌ^-、ＣＯ₃ ^2-、ＰＯ₄ ^3-
およびＳＯ₄ ^2-を含有する水溶液である上記（１３）項
記載の製造方法、および（１６）浸漬温度が約１０〜１
５０℃である上記（１３）項記載の製造方法である。さ
らに、本発明は、アパタイトを形成することが可能な緩
衝液中に生体内分解性ポリマーを含有する固形組成物を
浸漬することにより得られる、アパタイトで被覆された
生体内分解性ポリマー含有固形組成物をも提供するもの
である。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明に用いられるアパタイトは
薬理学的に許容される結晶鉱物であればよく、その組成
は特に限定されないが、例えば、(1)Ｎａ⁺，Ｋ⁺，Ｈ⁺，
Ｃａ²⁺，Ｓｒ²⁺，Ｂａ²⁺，Ｐｂ²⁺、Ｚｎ²⁺，Ｃｄ²⁺，Ｍ
ｇ²⁺，Ｆｅ²⁺，Ｍｎ²⁺，Ｒａ²⁺，Ａｌ³⁺，Ｙ³⁺，Ｃ
ｅ³⁺，Ｎｄ³⁺，Ｌａ³⁺およびＤｙ³⁺から選ばれる少なく
とも一種の陽イオン、および(2)ＳＯ₄ ^2-，ＣＯ₃ ^2-，Ｈ
ＰＯ₄ ^2-，ＰＯ₃Ｆ^2-，ＰＯ₄ ^3-，ＡｓＯ₄ ^3-，ＶＯ₄ ^3-，
ＢＯ₃ ^3-，ＣｒＯ₄ ^3-、ＳｉＯ₄ ^3-，ＧｅＯ₄ ^3-，(ＣＯ
₃Ｆ)^3-およびＢＯ₄ ^5-から選ばれる少なくとも一種の陰
イオンを含有する結晶鉱物であればよい。該結晶鉱物
は、さらに、(3)ＯＨ^-，Ｆ^-，Ｃｌ^-，Ｂｒ^-，Ｏ^2-，Ｃ
Ｏ₃ ^2-およびＢＯ₂ ^-から選ばれる一種の陰イオンを含ん
でいるものが挙げられる。上記結晶鉱物(1)の陽イオン
としては、なかでも、Ｎａ⁺，Ｋ⁺，Ｈ⁺，Ｃａ²⁺，Ｓｒ
²⁺またはＭｇ²⁺等の陽イオンが好ましい。さらに、Ｃａ
²⁺，Ｍｇ²⁺が好ましく、Ｃａ²⁺が特に好ましい。該(2)
の陰イオンとしては、なかでも、ＳＯ₄ ^2-，ＣＯ₃ ^2-，Ｈ
ＰＯ₄ ^2-，ＰＯ₃Ｆ^2-またはＰＯ₄ ^3-が好ましい。さら
に、ＨＰＯ₄ ^2-，ＰＯ₃Ｆ^2-またはＰＯ₄ ^3-が好ましく、
ＰＯ₄ ^3-が特に好ましい。該(3)の陰イオンとしては、な
かでも、ＯＨ^-，Ｆ^-，Ｃｌ^-，Ｏ^2-またはＣＯ₃ ^2-が好ま
しい。さらに、ＯＨ^-，Ｆ^-，Ｃｌ^-が好ましく、ＯＨ^-が
特に好ましい。上記結晶鉱物は、通常は、１種の陽イオ
ンと１種もしくは２種の陰イオンとの組み合わせで形成
される。

【０００９】上記結晶鉱物は、より具体的には、例えば
式 （Ｑ¹）ｍ（Ｑ²）ｎ（Ｑ³）_L （式中、Ｑ¹は、前記(1)の陽イオンを、Ｑ²は、前記(2)
の陰イオンを、Ｑ³は、前記(3)の陰イオンを、ｍは１〜
１００の整数を、ｎは１〜５０の整数を、Ｌは１〜２０
の整数をそれぞれ示す。）で表わされる結晶鉱物が好ま
しい。上記ｍとして好ましいものとしては、２〜３０の
整数が、さらに好ましいものとしては５〜１５の整数が
挙げられる。上記ｎとして好ましいものとしては１〜２
０の整数が、さらに好ましいものとしては３〜９の整数
が挙げられる。上記Ｌとして好ましいものとしては１〜
１０の整数が、さらに好ましいものとしては１〜３の整
数が挙げられる。さらに、上記結晶鉱物としては、式 Ｍ₁₀（Ｚ）₆Ｘ₂ （式中、Ｍは前記(1)の陽イオンを、Ｚは前記(2)の陰イ
オンを、Ｘは前記(3)の陰イオンをそれぞれ示す。）で
表わされる結晶鉱物が好ましい。上記結晶鉱物として
は、特に、Ｑ³もしくはＸがＯＨ^-である水酸アパタイト
や、Ｑ²がもしくはＸがリン酸基であるリン酸アパタイ
トが最も好ましい。本発明において用いられるアパタイ
トは、２種以上の混合物であってもよい。

【００１０】本発明で用いられる生体内分解性ポリマー
は、水に難溶または不溶で生体内分解型のポリマーが用
いられる。水に難溶または不溶とは、水に対する溶解度
が０〜約１０ｍｇ／ｍｌであるもの、さらに好ましく
は、０〜約１ｍｇ／ｍｌであるものが好ましい。本発明
で用いられる生体内分解性ポリマーの具体例としては、
例えば脂肪酸ポリエステル〔例、α−ヒドロキシカルボ
ン酸類（例、乳酸，グリコール酸，２−ヒドロキシ酪
酸、２−ヒドロキシ吉草酸、２−ヒドロキシ−３−メチ
ル酪酸、２−ヒドロキシカプロン酸、２−ヒドロキシイ
ソカプロン酸、２−ヒドロキシカプリル酸等），ヒドロ
キシジカルボン酸類（例、リンゴ酸等），ヒドロキシト
リカルボン酸類（例、リンゴ酸等），乳酸カプロラクト
ン，バレロラクトン等の１種以上の重合体、共重合体、
あるいはこれらの混合物〕，およびその誘導体（例、ポ
リ乳酸，ポリグリコール酸及びポリエチレングリコール
のブロック重合体等），ポリ−α−シアノアクリル酸エ
ステル，ポリ−β−ヒドロキシ酪酸，ポリアルキレンオ
キサレート類（例、ポリトリメチレンオキサレート，ポ
リテトラメチレンオキサレート等），ポリオルソエステ
ル，ポリオルソカーボネート，ポリカーボネート類
（例、ポリエチレンカーボネート，ポリエチレンプロピ
レンカーボネート等），ポリアミノ酸類（例、ポリ−γ
−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸，ポリ−Ｌ−アラニン，
ポリ−γ−メチル−Ｌ−グルタミン酸等），ヒアルロン
酸エステル類，ポリスチレン，ポリメタアクリル酸，ア
クリル酸とメタアクリル酸との共重合体，デキンステア
レート，エチルセルロース，アセチルセルロース，ニト
ロセルロース，無水マレイン酸系共重合体，エチレンビ
ニールアセテート系共重合体，ポリビニールアセテー
ト，ポリアクリルアミド、コラーゲン、ゼラチン、フィ
ブリン等が用いられる。これらの生体内分解性ポリマー
は１種でもよく、また２種以上の共重合体、あるいは単
なる混合物でもよい。重合の形式はランダム、ブロッ
ク、グラフトの何れでもよい。生体内分解性ポリマーの
好ましい例は、例えば脂肪族ポリエステルが挙げられ
る。特に、例えばα−ヒドロキシカルボン酸類の１種以
上から合成された重合体、共重合体が生体内分解性およ
び生体適合性の観点から好ましく、さらに好ましくは、
乳酸，グリコール酸，２−ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロ
キシ吉草酸等の１種以上から合成された共重合体、また
はこれらの混合物が挙げられる。

【００１１】本発明における生体内分解性ポリマーは、
自体公知の方法、例えば特開昭６１−２８５２１号公報
に記載の方法またはそれに準じた方法により製造され
る。前記α−ヒドロキシカルボン酸類はＤ−体、Ｌ−
体、およびＤ、Ｌ−体のいずれでもよいが、Ｄ、Ｌ−体
が好ましい。前記α−ヒドロキシカルボン酸類の単一重
合体の例としては乳酸、グリコール酸、２−ヒドロキシ
酪酸等の単一重合体が挙げられ、該α−ヒドロキシカル
ボン酸類としては乳酸が好ましい。α−ヒドロキシカル
ボン酸類の共重合体の例としてはグリコール酸と他のα
−ヒドロキシカルボン酸類との共重合体が挙げられ、例
えばα−ヒドロキシカルボン酸類としては乳酸、２−ヒ
ドロキシ酪酸等が好ましい。具体的には、例えば乳酸−
グリコール酸共重合体、２−ヒドロキシ酪酸−グリコー
ル酸共重合体等、好ましくはポリ乳酸−ポリグリコール
酸共重合体等が用いられる。

【００１２】本発明に使用されるこれらの生体内分解性
ポリマーの平均分子量の下限は約２,０００が好まし
く、該下限としてさらに好ましくは約５,０００であ
る。本発明に使用されるこれらの生体内分解性ポリマー
の平均分子量の上限は、約１,０００,０００が好まし
く、さらに好ましくは約８００,０００であり、より好
ましくは約５００,０００であり、約２００,０００が最
も好ましい。乳酸単一重合体（以下、ポリ乳酸と称する
こともある）において、その重量平均分子量の下限は約
５,０００が好ましく、約６,０００がさらに好ましい。
乳酸単一重合体（以下、ポリ乳酸と称することもある）
において、その重量平均分子量の上限は、約１０,００
０,０００が好ましく、約５,０００,０００がより好ま
しく、さらに約１００，０００が好ましく、約５０,０
００が最も好ましい。ポリ乳酸は、自体公知の製造方
法、例えば特開昭６１−２８５２１号公報に記載の方法
に従って合成することができる。乳酸もしくは乳酸−グ
リコール酸共重合体において、乳酸とグリコール酸との
組成比は約１００／０〜約５０／５０％（Ｗ／Ｗ）が好
ましい。乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量
は約５,０００〜約１００,０００が好ましい。さらに好
ましくは約８,０００〜約５０,０００である。乳酸−グ
リコール酸共重合体は、自体公知の製造方法、例えば特
開昭６１−２８５２１号公報に記載の方法に従って合成
できる。該共重合体は無触媒脱水重縮合で合成された物
が好ましい。

【００１３】２−ヒドロキシ酪酸−グリコール酸共重合
体において、グリコール酸が約４０から約７０モル％、
残りが２−ヒドロキシ酪酸である場合が好ましい。２−
ヒドロキシ酪酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子
量は、約５,０００〜約１００,０００が好ましい。さら
に好ましくは約８,０００〜約５０,０００である。２−
ヒドロキシ酪酸−グリコール酸共重合体は、自体公知の
製造方法、例えば特開昭６１−２８５２１号公報に記載
の方法に従って合成できる。該共重合体は無触媒脱水重
縮合で合成された物が好ましい。前記した２−ヒドロキ
シ酪酸−グリコール酸共重合体は、さらにポリ乳酸と混
合して使用してもよい。２−ヒドロキシ酪酸−グリコー
ル酸共重合体とポリ乳酸とを混合して使用する場合、そ
の混合比は例えば約１０／９０〜約９０／１０（重量
％）である。混合比はさらに好ましくは約１５／８５〜
約８５／１５（重量％）である。本明細書中、重量平均
分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー
（ＧＰＣ）で測定したポリスチレン換算の分子量をい
う。測定は、ＧＰＣカラムＫＦ８０４Ｌ×２（昭和電工
製）、ＲＩモニターＬ−３３００（日立製作所製）を使
用し、移動相としてクロロホルムを用いた。生体内分解
性ポリマーとしては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸また
はポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合体が好ましく、ポ
リ乳酸−ポリグリコール酸共重合体が最も好ましい。

【００１４】本発明において用いられる医薬としては、
水難溶性ないしは水不溶性であるものを用いるのが好ま
しい。水不溶性ないし水難溶性である場合の水に対する
溶解度としては、約０〜１０ｍｇ／ｍｌが好ましく、さ
らに約０〜１ｍｇ／ｍｌが好ましい。本発明において、
アパタイト被覆医薬組成物は骨に対して非常に良好な親
和性があることから、組成物に含有される場合の医薬と
しては、骨形成促進作用物質や骨吸収抑制作用物質、骨
吸収促進作用などの骨疾患の予防・治療剤が特に好まし
いが、抗腫瘍剤や抗生物質、抗炎症剤、鎮痛剤等にも好
ましく応用することができる。骨疾患予防治療剤として
用いられる医薬としては、例えば、プロスタグランジン
Ａ１誘導体、ビタミンＤ誘導体、ビタミンＫ₂誘導体、
エイコサペンタエン酸誘導体、ベンジルホスホン酸誘導
体、ビスホスホン酸誘導体、性ホルモン誘導体、フェノ
ールスルフォフタレイン誘導体、ベンゾチエピン誘導
体、メナテトレノン誘導体、ヘリオキサンチン誘導体な
どの非ペプチド性骨形成促進作用物質、骨形成タンパク
（ＢＭＰ）もしくはその誘導体、軟骨由来成長因子（Ｃ
ＤＧＦ）もしくはその誘導体、骨由来成長因子（ＢＰＧ
Ｆ）もしくはその誘導体、トランスホーミング成長因子
（ＴＧＦ）もしくはその誘導体、線維芽細胞増殖因子
（ＦＧＦ）もしくはその誘導体、骨格成長因子（ＳＧ
Ｆ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）もしくはその誘導体、イ
ンターフェロン（−α，−β，−γ）もしくはその誘導
体、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）もしくはその誘導体、
インターロイキン（−３、−６）もしくはその誘導
体、、肝細胞増殖因子もしくはその誘導体、カルボキシ
ペプチダーゼ様蛋白もしくはその誘導体、カテプシンＫ
もしくはその誘導体、カルシトニンもしくはその誘導
体、副甲状腺ホルモンもしくはその活性フラグメント、
骨成長ホルモンもしくはその活性フラグメント、エスト
ロジェンもしくはその活性フラグメント等のペプチド性
骨形成促進物質等が挙げられる。

【００１５】抗生物質としては、例えば、アミカシン、
ディベカシン、ゲンタマイシン、もしくはそれらの誘導
体等のアミノグリコシド系抗生物質等が挙げられる。抗
腫瘍剤としては、例えば、タキソール、塩酸トキソルビ
シン等のアントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤、メソトレ
キセート、エトポシド、５−フルオロウラシル、ミトキ
サントロン、メスナ、ジメスナ、アミノグルテチミド、
タモキシフェン、アクロライン、シスプラチン、カルボ
プラチン、シクロフォスファミド、ロムスチン（ＣＣＮ
Ｕ）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）等もしくはこれらの誘
導体が挙げられる。抗炎症剤としては、例えば、アスピ
リン等のサリチル酸系抗炎症薬、アミノピリン等のピラ
ゾロン系抗炎症薬、フェナセチン、アセトアミノフェン
等のアニリン系抗炎症薬、フェニルブタゾン、ケトフェ
ニルブタゾン等のピラゾリジンジオン系抗炎症薬、メフ
ェナム酸等のアントラニル酸系抗炎症薬、インドメタシ
ン等の酢酸系抗炎症薬、ブコローム等のトリオキソピリ
ミジン系抗炎症薬、ベンジダミン、メピリゾール、チア
ラミド、チノリジン等の塩基性抗炎症薬、消炎酵素剤、
非ステロイド系抗炎症薬等が挙げられる。鎮痛剤として
は、キシロカイン等が挙げられる。

【００１６】本発明で用いられる医薬は、薬理学的に許
容される塩の形で用いられていてもよい。薬理学的に許
容される塩としては、無機塩基との塩、有機塩基との
塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が用いられる。
これらの塩を形成させ得る塩としては、無機塩基として
は、アルカリ金属（例、ナトリウム，カリウム等）、ア
ルカリ土類金属（例、カルシウム、マグネシウム等）
が、有機塩基としては、例えばトリメチルアミン，トリ
エチルアミン，ピリジン，ピコリン，Ｎ，Ｎ−ジベンジ
ルエチレンジアミン，ジエタノールアミン等が、無機酸
としては、塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，リン酸，
硝酸，硫酸等が、有機酸としては、ギ酸，酢酸，トリフ
ルオロ酢酸，シュウ酸，酒石酸，フマール酸，マレイン
酸，メタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，ｐ−トル
エンスルホン酸，クエン酸等が、塩基性または酸性アミ
ノ酸としては、例えばアルギニン、リジン、アスパラギ
ン酸，グルタミン酸等が用いられる。

【００１７】特に本発明で用いる非ペプチド性骨形成促
進作用物質としては、例えば特開平３−２３２８８０号
公報、特開平４−３６４１７９号公報、特開平５−２９
４９６０号公報および特開平８−２２５４５６号公報等
に記載されている含硫黄複素環化合物｛例、(２Ｒ,４
Ｓ)-(−)−Ｎ−[４−(ジエトキシホスホリルメチル)フ
ェニル]−１,２,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−
７,８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチ
エピン−２−カルボキサミド等｝またはその塩、特開平
７−２９１９８３号公報に記載されているベンゾピラン
誘導体［例、Ｎ−(４−ジメトキシホスホリルメチルフ
ェニル)−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
カルボキサミド等］またはその塩、特開平８−７３４７
６号公報に記載されているホスホン酸誘導体［例、ジエ
チル４−(７−シクロヘキシル−３,４−ジヒドロ−２−
ナフタレンカルボキサミド)ベンジルホスホネート)等］
またはその塩、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・エ
クスペリメンタル・セラピューチックス（Journal of P
harmacology Experimental Therapeutics）、第258巻、
1120〜1126頁（1991年)に記載されているプロスタグラ
ンディンＡ₁ 誘導体、バイオオーガニック・アンド・メ
ディシナル・ケミストリー・レターズ（Bioorganic ＆
Medicianal Chemistry Letters）、第3巻、1815〜1819
頁（1993年）に記載されているビタミンＤ₃誘導体、ヨ
ーロッパ公開特許公報第５２４０２３号に記載されてい
るベンジルホスホン酸誘導体、ボーン（Bone）、第13
巻、249〜255頁（1992年)に記載されているホスホン酸
類、Menatetrenone（エーザイ）およびバイオケミカル
・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミニュケー
ションズ（Biochemical and Biophysical Research Com
munications）、第187巻、814〜820頁（1992年）に記載
されているビタミンＫ₂ 誘導体などが用いられる。

【００１８】前記非ペプチド性骨形成促進作用物質の中
では、例えば式（I）：

【化１】 〔式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒ
は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、
Ｂはエステル化またはアミド化されていてもよいカルボ
キシル基を、Ｘは−ＣＨ(ＯＨ)−または−ＣＯ−を、ｋ
は０または１を、ｋ’は０、１または２を示す〕で表さ
れる化合物またはその塩などが汎用される。

【００１９】前記式（I）において、環Ａで示される置
換されたベンゼン環における置換基としては、例えば、
ハロゲン原子，ニトロ基，置換されていてもよいアルキ
ル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていても
よいメルカプト基，置換されていてもよいアミノ基，ア
シル基，モノ−またはジ−アルコキシホスホリル基，ホ
スホノ基，置換されていてもよいアリール基，置換され
ていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい
芳香族複素環基が用いられ、これらの置換基は同一また
は異なって１ないし４個、好ましくは１ないし２個ベン
ゼン環上に置換していてもよい。該「ハロゲン原子」と
しては、例えばフッ素，塩素，臭素，ヨウ素等が用いら
れる。

【００２０】該「置換されていてもよいアルキル基」に
おけるアルキル基としては、好ましくは炭素数１〜１０
のアルキル基（例えばメチル，エチル，プロピル，イソ
プロピル，ブチル，イソブチル，sec-ブチル，tert-ブ
チル，ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシ
ル，ヘプチル，オクチル，ノニルまたはデシル等）及び
炭素数３〜７のシクロアルキル基（例えばシクロプロピ
ル，シクロブチル，シクロヘキシルまたはシクロヘプチ
ル等）等が用いられ、これらは、例えばハロゲン原子
(例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素等)，水酸基，炭素数
１〜６のアルコキシ基(例、メトキシ，エトキシ，プロ
ポキシ，ブトキシ，ヘキシルオキシ等)，モノ−または
ジ−(炭素数１〜６のアルコキシ)ホスホリル基（例え
ば、メトキシホスホリル、エトキシホスホリル、ジメト
キシホスホリル、ジエトキシホスホリルなど），ホスホ
ノ基等で１〜３個置換されていてもよい。置換されたア
ルキル基の具体例としては，例えばトリフルオロメチ
ル，トリフルオロエチル，トリクロロメチル，ヒドロキ
シメチル，２−ヒドロキシエチル，メトキシエチル，１
−メトキシエチル，２−メトキシエチル，２，２−ジエ
トキシエチル，２−ジエトキシホスホリルエチル，ホス
ホノ基，ホスホノメチル等が挙げられる。

【００２１】該「置換されていてもよい水酸基」におけ
る置換された水酸基としては、例えばアルコキシ基，ア
ルケニルオキシ基，アラルキルオキシ基，アシルオキシ
基，アリールオキシ基等が用いられる。該「アルコキシ
基」としては、好ましくは炭素数１〜１０のアルコキシ
基（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシ，
tert-ブトキシ，ペンチルオキシ，ヘキシルオキシ，ヘ
プチルオキシまたはノニルオキシ等）及び炭素数４〜６
のシクロアルコキシ基（例、 シクロブトキシ，シクロペ
ントキシまたはシクロヘキシルオキシ等）が用いられ
る。該「アルケニルオキシ基」としては、好ましくは炭
素数２〜１０のアルケニルオキシ基、例えばアリルオキ
シ，クロチルオキシ，２−ペンテニルオキシ，３−ヘキ
セニルオキシ，２−シクロペンテニルメトキシまたは２
−シクロヘキセニルメトキシ等が用いられる。該「アラ
ルキルオキシ基」としては、好ましくは炭素数６〜１９
のアラルキルオキシ基、さらに好ましくは炭素数６〜１
４のアリール−炭素数１〜４のアルキルオキシ基（例、
ベンジルオキシ, フェネチルオキシ等）が用いられる。
該「アシルオキシ基」としては、好ましくはアルカノイ
ルオキシ基、例えば炭素数２〜１０のアルカノイルオキ
シ基（例、 アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，n-ブ
チリルオキシ，ヘキサノイルオキシ等）が用いられる。
該「アリールオキシ基」としては、好ましくは炭素数６
〜１４のアリールオキシ基（例、 フェノキシ，ビフェニ
ルオキシ等）が用いられる。これらの基はさらに、例え
ば前記したハロゲン原子，水酸基，炭素数１〜６のアル
コキシ基，モノ−またはジ−(炭素数１〜６のアルコキ
シ)ホスホリル基等で１〜３個置換されていてもよい。
置換された水酸基の具体例としては，例えばトリフルオ
ロメトキシ，２,２,２−トリフルオロエトキシ，ジフル
オロメトキシ，２−メトキシエトキシ，４−クロロベン
ジルオキシ，２−(３,４−ジメトキシフェニル)エトキ
シ等が挙げられる。

【００２２】該「置換されていてもよいメルカプト基」
における置換されたメルカプト基としては、例えばアル
キルチオ基，アラルキルチオ基，アシルチオ基等が用い
られる。該「アルキルチオ基」としては、好ましくは炭
素数１〜１０のアルキルチオ基（例、メチルチオ，エチ
ルチオ，プロピルチオ，ブチルチオ，ペンチルチオ，ヘ
キシルチオ，ヘプチルチオ，ノニルチオ等）及び炭素数
４〜６のシクロアルキルチオ基（例、 シクロブチルチ
オ，シクロペンチルチオ, シクロヘキシルチオ等）が用
いられる。該「アラルキルチオ基」としては，好ましく
は炭素数７〜１９のアラルキルチオ基、さらに好ましく
は炭素数６〜１４のアリール−炭素数１〜４のアルキル
チオ基、例えばベンジルチオまたはフェネチルチオ等が
用いられる。該「アシルチオ基」としては，好ましくは
アルカノイルチオ基、例えば炭素数２〜１０のアルカノ
イルチオ基（例、 アセチルチオ，プロピオニルチオ，n-
ブチリルチオ，ヘキサノルチオ等）が用いられる。これ
らの基はさらに例えば、前記したハロゲン原子，水酸
基，炭素数１〜６のアルコキシ基，モノ−またはジ−
(炭素数１〜６のアルコキシ)ホスホリル基等で１〜３個
置換されていてもよい。置換されたチオール基の具体例
としては、例えばトリフルオロメチルチオ，２,２,２−
トリフルオロエチルチオ，２−メトキシエチルチオ，４
−クロロベンジルチオ，３,４−ジクロロベンジルチ
オ，４−フルオロベンジルチオ，２−(３,４−ジメトキ
シフェニル)エチルチオ等が挙げられる。

【００２３】該「置換されていてもよいアミノ基」にお
ける置換されたアミノ基の置換基としては，前記した炭
素数１〜１０のアルキル基，炭素数２〜１０のアルケニ
ル基(例、アリル，ビニル，２−ペンテン−１−イル，
３−ペンテン−１−イル，２−ヘキセン−１−イル，３
−ヘキセン−１−イル，２−シクロヘキセニル，２−シ
クロペンテニル，２−メチル−２−プロペン−１−イ
ル，３−メチル−２−ブテン−１−イル等)，炭素数６
〜１４のアリール基または炭素数７〜１９のアラルキル
基が１または２個同一または異なって用いられ、これら
の置換基は前記したハロゲン原子，炭素数１〜６のアル
コキシ基，モノ−またはジ−(炭素数１〜６のアルコキ
シ)ホスホリル基，ホスホノ基等で置換されていてもよ
い。置換されたアミノ基の具体例としては、例えばメチ
ルアミノ，ジメチルアミノ，エチルアミノ，ジエチルア
ミノ，ジブチルアミノ，ジアリルアミノ，シクロヘキシ
ルアミノ，フェニルアミノまたはＮ−メチル−Ｎ−フェ
ニルアミノ，Ｎ−メチル−Ｎ−(４−クロロベンジル)ア
ミノ，Ｎ，Ｎ−ジ(２−メトキシエチル)アミノ等が挙げ
られる。

【００２４】該「アシル基」としては，有機カルボン酸
アシル基または炭素数１〜６の炭化水素基（例、メチ
ル，エチル，n-プロピル，ヘキシル，フェニル等）を有
するスルホン酸アシル基等が用いられる。該「有機カル
ボン酸アシル基」としては、例えばホルミル，炭素数１
〜１０のアルキル−カルボニル基（例、アセチル，プロ
ピオニル，ブチリル，バレリル，ピバロイル，ヘキサノ
イル，オクタノイル，シクロブタンカルボニル，シクロ
ヘキサンカルボニル，シクロヘプタンカルボニル等），
炭素数２〜１０のアルケニル−カルボニル基（例、クロ
トニル，２−シクロヘキセンカルボニル等），炭素数６
〜１４のアリール−カルボニル基（例、ベンゾイル
等），炭素数７〜１９のアラルキル−カルボニル基
（例、べンジルカルボニル，ベンズヒドリルカルボニル
等），５または６員芳香族複素環カルボニル基（例、ニ
コチノイル，４−チアゾリルカルボニル等），５または
６員芳香族複素環アセチル基（例、３−ピリジルアセチ
ル, ４−チアゾリルアセチル等）が用いられる。該「炭
素数１〜６の炭化水素基を有するスルホン酸アシル基」
としては、例えばメタンスルホニル，エタンスルホニル
等が用いられる。これらの基はさらに置換基、例えば前
記したハロゲン原子，水酸基，炭素数１〜６のアルコキ
シ基，アミノ基等で１〜３個置換されていてもよい。ア
シル基の具体例としては，例えばトリフルオロアセチ
ル，トリクロロアセチル，４−メトキシブチリル，３−
シクロヘキシルオキシプロピオニル，４−クロロベンゾ
イル，３,４−ジメトキシベンゾイル等が挙げられる。

【００２５】該「モノ−またはジ−アルコキシホスホリ
ル基」としては、例えばメトキシホスホリル，エトキシ
ホスホリル，プロポキシホスホリル，イソプロポキシホ
スホリル，ブトキシホスホリル，ペンチルオキシホスホ
リル，ヘキシルオキシホスホリル等のモノ−Ｃ_1-6 アル
コキシホスホリル基、例えばジメトキシホスホリル，ジ
エトキシホスホリル，ジプロポキシホスホリル，ジイソ
プロポキシホスホリル，ジブトキシホスホリル，ジペン
チルオキシホスホリル，ジヘキシルオキシホスホリル等
のジ−Ｃ_1-6 アルコキシホスホリル基等が用いられる。
好ましくはジ−Ｃ_1-6 アルコキシ基、例えばジメトキシ
ホスホリル，ジエトキシホスホリル，ジプロポキシホス
ホリル，ジイソプロポキシホスホリル，エチレンジオキ
シホスホリル，ジブトキシホスホリル等が用いられる。
該「置換されていてもよいアリール基」におけるアリー
ル基としては，好ましくは炭素数６〜１４のアリール
基、例えばフェニル，ナフチル，アントリル等が用いら
れ、これらは前記した炭素数１〜１０のアルキル基，ハ
ロゲン原子，水酸基，炭素数１〜６のアルコキシ基等で
１〜３個置換されていてもよい。置換されたアリール基
の具体例としては，例えば４−クロロフェニル，３,４
−ジメトキシフェニル，４−シクロヘキシルフェニル，
５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル等が挙げら
れる。

【００２６】該「置換されていてもよいアラルキル基」
におけるアラルキル基としては、好ましくは炭素数７〜
１９のアラルキル基、例えばベンジル，ナフチルエチ
ル，トリチル等が用いられ、芳香環上に前記した炭素数
１〜１０のアルキル基，ハロゲン原子，水酸基，炭素数
１〜６のアルコキシ基等で１〜３個置換されていてもよ
い。置換されたアラルキル基の具体例としては，例えば
４−クロロベンジル，３,４−ジメトキシベンジル，４
−シクロヘキシルベンジル，５,６,７,８−テトラヒド
ロ−２−ナフチルエチル等が挙げられる。該「置換され
ていてもよい芳香族複素環基」における芳香族複素環基
としては、好ましくは窒素原子，酸素原子または／及び
硫黄原子を１〜４個有する５〜６員芳香族複素環基、例
えばフリル，チエニル，イミダゾリル，チアゾリル，オ
キサゾリル, チアジアゾリル等が用いられ、これらの基
は前記した炭素数１〜１０のアルキル基，ハロゲン原
子，水酸基，炭素数１〜６のアルコキシ等で１〜３個置
換されていてもよい。

【００２７】２個のアルキル基がベンゼン環Ａ上で互い
に隣接して置換されている場合、互いに連結して式：−
(ＣＨ₂)m−〔式中、ｍは３〜５の整数を示す〕で表わさ
れるアルキレン基（例、トリメチレン，テトラメチレ
ン，ペンタメチレン等）を形成してもよく、２個のアル
コキシ基が互いに隣接して置換されている場合、式：−
Ｏ−(ＣＨ₂)n−Ｏ−〔式中、ｎは１〜３の整数を示す〕
で表されるアルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキ
シ，エチレンジオキシ，トリメチレンジオキシ等）を形
成してもよい。このような場合は、ベンゼン環の炭素原
子とともに５〜７員環が形成される。前記式（I）にお
いて、Ｒは水素原子または置換されていてもよい炭化水
素基を示す。Ｒで示される「置換されていてもよい炭化
水素基」における炭化水素基としては、前記したような
アルキル基（好ましくは炭素数１〜１０のアルキル
基），アルケニル基（好ましくは炭素数２〜１０のアル
ケニル基），アリール基（好ましくは炭 素数６〜１４
のアリール基），アラルキル基（好ましくは炭素数７〜
１９のアラルキル）等が用いられる。炭化水素基上の置
換基としては、前記した５〜６員芳香族複素環基，ハロ
ゲン原子，ジ−Ｃ_1-6アルコキシホスホリル基，ホスホ
ノ基等が用いられる。

【００２８】Ｒは、例えばメチル，エチル，プロピル，
イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec−ブチル，ter
t-ブチル，ペンチル，ネオペンチル，ヘキシル等の無置
換の炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。前記式
（I）において、Ｂはエステル化またはアミド化されて
いてもよいカルボキシル基を示す。Ｂで示される「エス
テル化されていてもよいカルボキシル基」におけるエス
テル化されたカルボキシル基としては、例えばアルコキ
シカルボニル基、好ましくは炭素数１〜１０のアルコキ
シ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル，エトキシ
カルボニル，プロポキシカルボニル，ブトキシカルボニ
ル等），アリールオキシ−カルボニル基、好ましくは炭
素数６〜１４のアリールオキシ−カルボニル基（例、フ
ェノキシカルボニル等），アラルキルオキシカルボニル
基、好ましくは炭素数７〜１９のアラルキルオキシ−カ
ルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル等）等が用
いられる。

【００２９】Ｂで示される「アミド化されていてもよい
カルボキシル基」におけるアミド化されたカルボキシル
基は、好ましくは、式：−ＣＯＮ(Ｒ₁)(Ｒ₂)〔式中、Ｒ
₁，Ｒ₂はそれぞれ水素原子，置換されていてもよい炭化
水素基または置換されていてもよい５〜７員複素環基を
示す。〕で表される置換されていてもよいカルバモイル
基である。Ｒ₁，Ｒ₂で示される「置換されていてもよい
炭化水素基」における炭化水素基としては、アルキル
基、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基（例、メチ
ル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブ
チル，sec-ブチル，tert-ブチル，ペンチル，イソペン
チル，ネオペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，
ノニル，デシル等）、アルケニル基、好ましくは炭素数
２〜１０のアルケニル基（例、アリル，ビニル，２−ペ
ンテン−１−イル，３−ペンテン−１−イル，２−ヘキ
セン−１−イル，３−ヘキセン−１−イル，２−シクロ
ヘキセニル，２−シクロペンテニル，２−メチル−２−
プロペン−１−イル，３−メチル−２−ブテン−１−イ
ル等）、アリール基、好ましくは炭素数６〜１４のアリ
ール基（例、フェニル，ナフチル，アントリル等）、ア
ラルキル基、好ましくは炭素数７〜１９のアラルキル基
（例、ベンジル，ナフチルエチル，トリチル等）が用い
られ、これらの炭化水素基は、例えば(i)ハロゲン原子
（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素等)，(ii)水酸基，
(iii)炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ，エ
トキシ，プロポキシ，ブトキシ，tert-ブトキシ，ペン
チルオキシ，ヘキシルオキシ等），(iv)炭素数１〜６の
アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロ
ピル，ブチル，イソブチル，sec-ブチル，tert-ブチ
ル，ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル
等）で置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、メ
チルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ，ジエチル
アミノ，ジプロピルアミノ等），(v)アシル基（例、炭
素数１〜１０のアルカノイル基等）で置換されたアミノ
基（例、アセチルアミノ，プロピオニルアミノ，ベンゾ
イルアミノ等），(vi)炭素数１〜６のアルキル基で置換
されていてもよいカルバモイル基（例、カルバモイル、
メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル，ジエチル
カルバモイル等)，(vii)炭素数１〜６のアルコキシ−カ
ルボニル基（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボ
ニル，プロポキシカルボニル等），(viii)モノ−または
ジ−アルコキシホスホリル基〔例、モノ−またはジ−Ｃ
_1-6アルコキシホスホリル基（例えば、ジメトキシホス
ホリル，ジエトキシホスホリル，エチレンジオキシホス
ホリル等）等〕，(ix)モノ−またはジ−アルコキシホス
ホリルアルキル基〔例、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルコ
キシホスホリル−Ｃ_1-3アルキル基（例、メトキシホス
ホリルメチル、エトキシホスホリルメチル、メトキシホ
スホリルエチル、エトキシホスホリルエチル、ジメトキ
シホスホリルメチル、ジエトキシホスホリルメチル、ジ
メトキシホスホリルエチル、ジエトキシホスホリルエチ
ル等）等〕，(x)式

【化２】 (xi)ホスホノ基，(xii)芳香族複素環基（前記と同意
義）等で１〜３個置換されていてもよい。

【００３０】Ｒ₁，Ｒ₂で示される「置換されていてもよ
い５〜７員複素環基」における５〜７員複素環基として
は、例えば１個の硫黄原子，窒素原子または酸素原子を
含む５〜７員複素環基，２〜４個の窒素原子を含む５〜
６員複素環基，１〜２個の窒素原子および１個の硫黄原
子または酸素原子を含む５〜６員複素環基が用いられ、
これらの複素環基は２個以下の窒素原子を含む６員環，
ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環と縮合し
ていてもよい。該「置換されていてもよい５〜７員複素
環基」が有していてもよい置換基としては、前記Ｒ₁お
よびＲ₂で示される「置換されていてもよい炭化水素
基」の炭化水素基が有していてもよい置換基と同様のも
のが１ないし４個用いられる。Ｒ₁，Ｒ₂で示される５〜
７員複素環基の好ましい例としては、例えば２−ピリジ
ル，ピリミジル，ピラジニル，ピリダジニル，ピラゾリ
ル，イミダゾリル，チアゾリル，オキサゾリル，テトラ
ゾリル，チアジアゾリル，オキサジアゾリル，トリアジ
ニル，トリアゾリル，チエニル，ピロリル，ピロリニ
ル，フリル，ピロリジニル，ベンゾチエニル，インドリ
ル，イミダゾリジニル，ピペリジル，ピペリジノ，ピペ
ラジニル，モルホリニル，モルホリノ，ピリド[２,３−
ｄ]ピリミジル，ベンゾピラニル，１,８−ナフチリジ
ル，キノリル，チエノ[２,３−ｂ]ピリジル等が挙げら
れる。

【００３１】Ｒ₁とＲ₂は、互いに連結して式：−ＮＲ
₁(Ｒ₂）が５〜７員環を形成していてもよく、このよう
な環としては、例えばモルホリン，ピペリジン，チオモ
ルホリン，ホモピペリジン，ピペリジン，ピロリジン，
チアゾリジン，アゼピン等が挙げられる。Ｒ₁およびＲ₂
で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の好ま
しい例である置換されたアルキル基の具体例としては、
例えばトリフルオロメチル，トリフルオロエチル，ジフ
ルオロメチル，トリクロロメチル，２−ヒドロキシエチ
ル，２−メトキシエチル，２−エトキシエチル，２,２
−ジメトキシエチル，２,２−ジエトキシエチル，２−
ピリジルメチル，３−ピリジルメチル，４−ピリジルメ
チル，２−(２−チエニル)エチル，３−(３−フリル)プ
ロピル，２−モルホリノエチル，３−ピロリルブチル，
２−ピペリジノエチル，２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)
エチル，２−(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ)エチル，
２−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ)エチル，５−(Ｎ,
Ｎ−ジメチルアミノ)ペンチル，Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバ
モイルエチル，Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルペンチ
ル，エトキシカルボニルメチル，イソプロポキシカルボ
ニルエチル，tert−ブトキシカルボニルプロピル，２−
ジエトキシホスホリルエチル，３−ジプロポキシホスホ
リルプロピル，４−ジブトキシホスホリルブチル，エチ
レンジオキシホスホリルメチル，２−ホスホノエチル，
３−ホスホノプロピル等、置換されたアラルキル基の具
体例としては、例えば４−クロロベンジル，３−(２−
フルオロフェニル)プロピル，３−メトキシベンジル，
３,４−ジメトキシフェネチル，４−エチルベンジル，
４−(３−トリフルオロメチルフェニル)ブチル，４−ア
セチルアミノベンジル，４−ジメチルアミノフェネチ
ル，４−ジエトキシホスホリルベンジル，２−(４−ジ
プロポキシホスホリルメチルフェニル)エチル等、置換
されたアリール基の具体例としては、例えば４−クロロ
フェニル，４−シクロヘキシルフェニル，５,６,７,８
−テトラヒドロ−２−ナフチル，３−トリフルオロメチ
ルフェニル，４−ヒドロキシフェニル，３,４,５−トリ
メトキシフェニル，６−メトキシ−２−ナフチル，４−
(４−クロロベンジルオキシ)フェニル，３,４−メチレ
ンジオキシフェニル，４− (２,２,２−トリフルオロエ
トキシ)フェニル，４−プロピオニルフェニル，４−シ
クロヘキサンカルボニルフェニル，４−ジメチルアミノ
フェニル，４−ベンゾイルアミノフェニル，４−ジエト
キシカルバモイルフェニル，４−tert−ブトキシカルボ
ニルフェニル，４−ジエトキシホスホリルフェニル，４
−ジエトキシホスホリルメチルフェニル，４−(２−ジ
エトキシホスホリルエチル)フェニル，２−ジエトキシ
ホスホリルメチルフェニル，３−ジエトキシホスホリル
メチルフェニル，４−ジプロポキシホスホリルフェニ
ル，４−(２−ホスホノエチル)フェニル，４−ホスホノ
メチルフェニル，４−ホスホノフェニル等、置換された
５〜７員複素環基の具体例としては、 例えば５−クロロ
−２−ピリジル，３−メトキシ−２−ピリジル，５−メ
チル−２−ベンゾチアゾリル，５−メチル−４−フェニ
ル−２−チアゾリル，３−フェニル−５−イソオキサゾ
リル，４−(４−クロロフェニル)−５−メチル−２−オ
キサゾリル，３−フェニル−１,２,４−チアジアゾ−ル
−５−イル，５−メチル−１,３,４−チアジアゾール−
２−イル，５−アセチルアミノ−２−ピリミジル，３−
メチル−２−チエニル，４,５−ジメチル−２−フラニ
ル，４−メチル −２−モルホリニル等が挙げられる。

【００３２】前記のうち、環Ａは好ましくは同一または
異なって、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキ
ル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていても
よいチオール基または／および置換されていてもよいア
ミノ基の１またはそれ以上、より好ましくは１または２
個で置換されていてもよいベンゼン環である。より好ま
しい環Ａとしては、同一または異なって、ハロゲン原
子，炭素数１〜１０（さらに好ましくは炭素数１〜５）
のアルキル基，炭素数１〜１０（さらに好ましくは炭素
数１〜５）のアルコキシ基，式：−Ｏ−(ＣＨ₂)n−Ｏ−
〔式中、ｎは１〜３の整数を示す〕で表されるアルキレ
ンジオキシ基または／および炭素数１〜１０（さらに好
ましくは炭素数１〜５）のアルキルチオ基の１または２
個で置換されていてもよいベンゼン環である。環Ａの特
に好ましい例としては、式：−Ｏ−(ＣＨ₂)n−Ｏ−〔式
中、ｎは１〜３の整数を示す〕で表されるアルキレンジ
オキシ基で置換されたベンゼン環である。

【００３３】Ｂは、例えばアルコキシ−カルボニル基お
よび式：−ＣＯＮ(Ｒ₁)(Ｒ₂)〔式中、Ｒ₁，Ｒ₂はそれぞ
れ水素原子，置換されていてもよい炭化水素基または置
換され ていてもよい５〜７員複素環基を示す〕で表さ
れる基などが好ましい。Ｒ₁およびＲ₂の好ましい例は、
Ｒ₁が水素原子または炭素数１〜１０のアルキル基
（例、メチル、エチル、プロピル等）で、Ｒ₂がハロゲ
ン（例、フッ素、塩素、臭素等），Ｃ_1-6アルコキシ
（例、メトキシ、エトキシ等），モノ−またはジ−アル
コキシホスホリル（例、ジメトキシホスホリル、ジエト
キシホスホリルなどのモノ−またはジ−Ｃ_1-6アルコキ
シホスホリル等），モノ−またはジ−アルコキシホスホ
リルアルキル（例、ジメトキシホスホリルメチル、ジエ
トキシホスホリルメチルなどのモノ−またはジ−Ｃ_1-6
アルコキシホスホリル−Ｃ_1-3アルキルなど）またはＣ
_1-6アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル等）で置換されていてもよいフェニ
ルまたはフェニル−Ｃ_1-3アルキル基、あるいはフェニ
ル基で置換されていてもよい１または２個の窒素原子あ
るいは１個の窒素原子と１個の硫黄原子をもつ５または
６員環複素環基（例、ピリジル等）である。Ｒ₁および
Ｒ₂のより好ましい例としては、Ｒ₁が水素原子で、Ｒ₂
がモノ−またはジ−Ｃ_1-6アルコキシホスホリル−Ｃ_1-3
アルキルで置換されたフェニル基（例、４−ジエトキシ
ホスホリルメチルフェニル等）である。

【００３４】前記式（I）において、Ｘは−ＣＨ(ＯＨ)
−または−ＣＯ−を示し、好ましくは、−ＣＯ−であ
る。前記式（I）において、ｋは０または１、ｋ’は
０、１または２を示し、好ましくはｋが１で、ｋ’が０
の場合である。Ｒは水素原子、Ｃ_1-6アルキル基（例え
ば、メチル、エチル等）またはフェニル基が好ましい。
化合物（I）のさらに好ましい例としては、例えば式（I
I）

【化３】 〔式中、Ｒ₃は低級アルキル基を示し、Ｒ₄およびＲ₅は
それぞれ低級アルキル基を示すか、または一緒に低級ア
ルキレン基を示す〕で表される光学活性ベンゾチエピン
誘導体である。前記式（II）において、Ｒ₃、Ｒ₄および
Ｒ₅で示される「低級アルキル基」としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の炭素数１ないし
６（好ましくは、１ないし４）のアルキル基等が挙げら
れる。Ｒ₄およびＲ₅は一緒になって、低級アルキレン基
を形成してもよく、この場合例えば、

【化４】 〔式中、 ｐは２ないし４の整数を示す。〕で表すことが
できる。Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅としては、例えばそれぞれ
メチル、エチル等の炭素数１ないし４のアルキル基等が
好ましい。

【００３５】化合物（II）は、（２Ｒ，４Ｓ）配位の光
学活性体であって、（２Ｓ，４Ｒ）配位の化合物を実質
的に含まず、光学純度が１００％に近いほど好ましいも
のである。化合物（II）の特に好ましい例としては、例
えば(２Ｒ,４Ｓ)−(−)−Ｎ−〔４−(ジエトキシホスホ
リルメチル)フェニル〕−１,２,４,５−テトラヒドロ−
４−メチル−７,８−メチレンジオキシ−５−オキソ−
３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド（以下、化合
物Ａと称することもある）またはその塩である。本発明
で用いられる非ペプチド性骨形成促進物質の塩は、好ま
しくは薬理学的に許容される塩が用いられる。薬理学的
に許容される塩としては、無機塩基との塩、有機塩基と
の塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が用いられ
る。非ペプチド性骨形成促進物質の塩を形成させ得る塩
としては、無機塩基としては、アルカリ金属（例、ナト
リウム，カリウム等）、アルカリ土類金属（例、カルシ
ウム、マグネシウム等）が、有機塩基としては、例えば
トリメチルアミン，トリエチルアミン，ピリジン，ピコ
リン，Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン，ジエタノ
ールアミン等が、無機酸としては、塩酸，臭化水素酸，
ヨウ化水素酸，リン酸，硝酸，硫酸等が、有機酸として
は、ギ酸，酢酸，トリフルオロ酢酸，シュウ酸，酒石
酸，フマール酸，マレイン酸，メタンスルホン酸，ベン
ゼンスルホン酸，p−トルエンスルホン酸，クエン酸等
が、塩基性または酸性アミノ酸としては、例えばアルギ
ニン、リジン、アスパラギン酸，グルタミン酸等が用い
られる。本発明で用いられる非ペプチド性骨形成促進物
質において、例えば含硫黄複素環化合物は、特開平３−
２３２８８０号公報、特開平４−３６４１７９号公報、
特開平５−２９４９６０号、ヨーロッパ特許出願公開公
報第７１９７８２号、特開平８−２２５４５６号公報等
に記載の方法あるいはこれらに準じた方法により製造さ
れる。その他の化合物は、例えば特開平７−２９１９８
３号公報、ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９６／０１２６７号
公報、ヨーロッパ特許出願公開公報第５２４０２３号等
に記載の方法あるいはこれらに準じた方法により製造さ
れる。

【００３６】本発明においては、アパタイト被覆工程に
おいて原料として用いられる(1)生体内分解性ポリマー
を含有する固形組成物または(2)生体内分解性ポリマー
および医薬を含有する固形組成物（以下、これら両者を
総称して「被覆原料」と称することがある）を、アパタ
イト形成可能な緩衝液中に浸漬することにより、それら
の表面をアパタイトで被覆することができる。被覆原料
は、好ましくは粒子状（顆粒、細粒、微粒子）に成形さ
れるが、その形状は特に限定されない。また、粒子状に
成形する場合、その粒子径は、好ましくは約０.１ｎｍ
〜約１００００μｍであり、好ましくは約１ｎｍ〜約１
０００μｍであり、さらに好ましくは約５ｎｍ〜約５０
０μｍであり、約１０ｎｍ〜約２００μｍが最も好まし
い。本発明で用いられる医薬は、例えば前記した公報に
記載の方法またはそれに準じた方法により製造される。
本発明において、医薬はそのまま、あるいは適当な賦形
剤と共に所望の形状に成形して、被覆原料として被覆に
供じられる。水難溶性の医薬は、単独でそのまま被覆原
料として用いることもできる。

【００３７】ここで用いる賦形剤としては、生体適合性
かつ水難溶性物質が用いられる。該賦形剤としては、例
えば、でんぷんもしくはその誘導体、硫酸カルシウム、
骨ろう、α−トリカルシウムリン酸（α−ＴＣＰ）、β
−トリカルシウムリン酸（β−ＴＣＰ）、ポリエチレン
グリコール、ポリメチルメタクリル酸、ポロキサマーな
どが挙げられる。生体内分解性ポリマーを含有する組成
物を被覆原料とする場合、前記した生体内分解性ポリマ
ーは単独または２種以上を組み合わせて成形したものを
そのまま用いるか、または上記のごとき医薬をさらに含
有させた成形物として用いてもよい。医薬を含有させる
場合、生体内分解性ポリマーの使用量は、用いる医薬の
薬理活性の強さと、生体内分解性ポリマーからの薬物放
出の速度および期間等によって変えることができる。生
体内分解性ポリマーの量は、医薬の量に比し、約０.１
〜１０,０００倍（重量比）、好ましくは０.２〜５００
倍（重量比）であり、０.５〜５０倍（重量比）が最も
好ましい。例えば医薬が化合物（Ｉ）である場合、その
使用量は該化合物に対して約０.２ないし１０,０００倍
（重量比）の量で用いられ、好ましくは約１ないし１,
０００倍（重量比）、さらに好ましくは約１ないし１０
０倍（重量比）の量で用いるのがよい。

【００３８】本発明に用いる被覆原料は、自体公知の通
常用いられる医薬組成物の製造法に従って製造すること
ができる。例えば、医薬を含有させる場合には、生体内
分解性ポリマーに医薬を分散させる、あるいは一定の形
に成型した中空の生体内分解性ポリマー内部に医薬を充
填する等によって製造される。具体的には、例えば水中
乾燥法、相分離法、噴霧乾燥法、溶融法あるいはこれら
に準ずる方法などが挙げられる。前記製造法によって得
られる被覆原料の形状は、例えば微粒子状，球状，棒
状，針状，ペレット状，フイルム状等が挙げられるが、
好ましくは微粒子状である。本明細書中、生体内分解性
ポリマーを含有する微粒子状の固形組成物としては、薬
物を含有するもののみならず、含有しないものも含め
て、マイクロカプセルまたはマイクロスフィアであるも
のが好ましい。

【００３９】以下に、例えばマイクロカプセルを製造す
る場合の製造方法について記述する。 （１）水中乾燥法（Ｏ/Ｗ法） 本方法においては、まず生体内分解性ポリマーの有機溶
媒溶液を作製する。この製造の際に使用する有機溶媒
は、沸点が１２０℃以下であることが好ましい。該有機
溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素（例、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、クロロエタン、ジクロロエタ
ン、トリクロロエタン、四塩化炭素等）、脂肪族エステ
ル（例、酢酸エチル，酢酸ブチル等）、エーテル類
（例、エチルエーテル，イソプロピルエーテル等）、芳
香族炭化水素（例、ベンゼン，トルエン，キシレンな
ど）等が挙げられる。これらは２種以上適宜の割合で混
合して用いてもよい。有機溶媒は、好ましくはジクロロ
メタン、アセトニトリルである。有機溶媒は、好ましく
はジクロロメタンである。生体内分解性ポリマーの有機
溶媒溶液中の濃度は、生体内分解性ポリマーの分子量、
有機溶媒の種類などによって異なるが、一般的には約
０.０１〜約８０％（w/w）から選ばれる。好ましくは約
０.１〜約７０％（w/w）、さらに好ましくは約１〜約６
０％（w/w）である。このようにして得られた生体内分
解性ポリマーの有機溶媒溶液中に、医薬が含有される場
合には、医薬を必要により凍結乾燥あるいは真空乾燥し
た後、添加し溶解させる。この際医薬の添加量は、薬物
の種類、薬理活性における作用機作および効果の持続時
間等により異なるが、生体内分解性ポリマーの有機溶媒
溶液中の濃度として、約０.００１％〜約９０％（w/
w）、好ましくは約０.０１％〜約８０％（w/w）、さら
に好ましくは約０.１〜５０％（w/w）である。

【００４０】次いで、このようにして調製された有機溶
媒溶液をさらに水相中に加えて、タービン型撹拌機など
を用いてＯ／Ｗエマルションを形成させる。この際の水
相体積は一般的には油相体積の約１倍〜約１０,０００
倍から選ばれる。さらに好ましくは、約２倍〜約５,０
００倍から選ばれる。特に好ましくは、約５倍〜約２,
０００倍から選ばれる。前記外相の水相中に乳化剤を加
えてもよい。該乳化剤は、一般的に安定なＯ／Ｗエマル
ションを形成できるものであれば何れでもよい。乳化剤
としては、例えばアニオン性界面活性剤、非イオン性界
面活性剤、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリビ
ニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメ
チルセルロース、レシチン、ゼラチン、ヒアルロン酸な
どが挙げられる。これらは適宜組み合わせて使用しても
よい。外水相中の乳化剤の濃度は、好ましくは約０.０
０１％〜約２０％（w/w）である。さらに好ましくは約
０.０１％〜約１０％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは約
０．０５％〜約５％（w／w）である。

【００４１】油相の溶媒の蒸発には、通常用いられる方
法が採用される。該方法としては、プロペラ型撹拌機、
あるいはマグネチックスターラー等で撹拌しながら常圧
もしくは徐々に減圧して行うか、ロータリーエバポレー
ターなどを用いて、真空度を調節しながら行う。このよ
うにして得られたマイクロカプセルは遠心分離法あるい
は濾過して分取した後、マイクロカプセルの表面に付着
している遊離の薬物、乳化剤などを、適当な洗液例えば
水またはヘプタン等で数回繰り返し洗浄した後、再び、
蒸留水などに分散して凍結乾燥する。前記したＯ／Ｗ法
においては、難溶性医薬を生体内分解性ポリマーの有機
溶媒中に分散させる方法、すなわち、次に述べるＳ／Ｏ
／Ｗ法によりマイクロカプセルを製造してもよい。

【００４２】（２）水中乾燥法（Ｓ／Ｏ／Ｗ法） 本方法において難溶性医薬を含有するマイクロカプセル
を製造する場合は、まず、生体内分解性ポリマーの有機
溶媒溶液（油相）を作製する。該有機溶媒溶液の作製法
は、上記（１）の水中乾燥法の手法に準ずる。これに医
薬微粉末を分散し、次いで撹拌操作を行いＳ／Ｏ懸濁液
を作る。該撹拌操作は、公知の分散法、例えば、振盪
法、ホモジナイザー法、超音波照射法等が用いられる。
次いで、このようにして製造されたＳ／Ｏ懸濁液をさら
に水相中に加えて、Ｓ／Ｏ／Ｗエマルションを製造し、
油相溶媒を蒸発させてマイクロカプセルを製造する。具
体的操作は、前記（１）と同様である。

【００４３】（３）相分離法 本方法においては、前記（２）に準じて調製したＷ／Ｏ
エマルションに撹拌下、コアセルベーション剤を徐々に
加え、生体内分解性ポリマーを、析出、固化させる。コ
アセルベーション剤としては、生体内分解性ポリマーの
溶媒に混和する高分子系、鉱物油系または、植物油系の
化合物で、カプセル化用ポリマーを溶解しない物であれ
ばよく、例えば、シリコン油、植物油脂（例、ゴマ油，
大豆油，コーン油，綿実油，ココナツ油，アマニ油
等）、鉱物油、炭化水素類（例、ｎ−ヘキサン，ｎ−ヘ
プタン等）などが挙げられる。これらは２種以上混合し
て用いてもよい。このようにして得られたマイクロカプ
セルは、濾過して分取した後、ヘプタン等により繰り返
し洗浄し、コアセルベーション剤を除去する。さらに、
水中乾燥法と同様の方法で遊離薬物の除去、溶媒の脱離
を行う。洗浄中の粒子同士の凝集を防ぐために、凝集防
止剤〔例、マンニトール，ラクトール，ブドウ糖，デン
プン類（例、コーンスターチ等）などの水溶性糖類、グ
リシン，アラニン等のアミノ酸類、ゼラチン、フィブリ
ン，コラーゲン等の蛋白質等〕を加えてもよい。

【００４４】（４）噴霧乾燥法 本方法によりマイクロカプセルを製造する場合には、前
記Ｗ／Ｏエマルションを、ノズルを用いてスプレードラ
イヤー装置（噴霧乾燥機）の乾燥室内へ噴霧し、きわめ
て短時間に微粒化液滴内の有機溶媒及び水を揮発させマ
イクロカプセルを調製する。ノズルとしては、二液体ノ
ズル型、圧力ノズル型、回転ディスク型等がある。この
とき、所望により、Ｗ／Ｏエマルションの噴霧と同時に
マイクロカプセルの凝集防止を目的として、前述の凝集
防止剤の水溶液を別ノズルより噴霧する事も有効であ
る。このようにして得られたマイクロカプセルは、必要
があれば加温し、減圧化でマイクロカプセル中の水分及
び溶媒の除去をより完全に行う。前記したマイクロカプ
セル以外にも、適当な方法で所望により要すれば、医薬
などの薬物を分散させた生体内分解性ポリマーを溶解
し、球状，棒状，針状，ペレット状，フイルム状等に成
形して被覆原料を製造することもできる。該医薬を分散
させた生体内分解性ポリマーは、例えば特公昭５０−１
７５２５号公報に記載の方法にしたがって製造される。
更には、所望により医薬を分散させた生体内分解性ポリ
マーを、例えば特開平６−２３４６５６号公報に記載の
ターボカウンタージェットミル粉砕機や超音波ジェット
粉砕機を用いた方法等で適当な大きさの粒径に粉砕して
被覆原料を製造することもできる。具体的には、例えば
生体内分解性ポリマーの有機溶媒中に、医薬を添加し溶
解させる。次いで真空乾燥して得られた固溶体を粗粉砕
して篩濾し、さらに脱溶媒後、超音波ジェット粉砕機を
用いて制御された粒径に粉砕して製造する。

【００４５】本発明においては、前述のようにして得ら
れた生体内分解性ポリマーの成型物である被覆原料（医
薬を含有するもの、あるいは含有しないもの）を所定の
温度で所定の時間イオン水溶液と接触、またはイオン水
溶液に浸漬することによりアパタイトで表面を被覆する
ことが出来る。本発明において、アパタイト被覆に用い
られるイオン水溶液は、アパタイト形成能を有するもの
であればその組成は特に限定されず、所望のアパタイト
組成に応じて適宜選択すればよい。該アパタイト被覆に
用いられるイオン水溶液は、(1)Ｎａ⁺，Ｋ⁺，Ｈ⁺，Ｃａ
²⁺，Ｓｒ²⁺，Ｂａ²⁺，Ｐｂ²⁺、Ｚｎ²⁺，Ｃｄ²⁺，Ｍ
ｇ²⁺，Ｆｅ²⁺，Ｍｎ²⁺，Ｒａ²⁺，Ａｌ³⁺，Ｙ³⁺，Ｃ
ｅ³⁺，Ｎｄ³⁺，Ｌａ³⁺およびＤｙ³⁺から選ばれる少なく
とも一種の陽イオン、および(2)ＳＯ₄ ^2-，ＣＯ₃ ^2-，Ｈ
ＰＯ₄ ^2-，ＰＯ₃Ｆ^2-，ＰＯ₄ ^3-，ＡｓＯ₄ ^3-，ＶＯ₄ ^3-，
ＢＯ₃ ^3-，ＣｒＯ₄ ^3-、ＳｉＯ₄ ^3-，ＧｅＯ₄ ^3-，(ＣＯ
₃Ｆ)^3-およびＢＯ₄ ^5-から選ばれる少なくとも一種の陰
イオンを含有するものが好ましい。該アパタイト被覆に
用いられるイオン水溶液は、さらに、(3)ＯＨ^-，Ｆ^-，
Ｃｌ^-，Ｂｒ^-，Ｏ^2-，ＣＯ₃ ^2-およびＢＯ₂ ^-から選ばれ
る少なくとも一種の陰イオンを含有するものが挙げられ
る。上記(1)で表される陽イオンとしては、例えば、Ｎ
ａ⁺，Ｋ⁺，Ｈ⁺，Ｃａ²⁺またはＭｇ²⁺が好ましく、なか
でも、Ｃａ²⁺またはＭｇ²⁺が好ましく、Ｃａ²⁺が最も好
ましい。上記(2)で表される陰イオンとしては、例え
ば、ＳＯ₄ ^2-，ＣＯ₃ ^2-，ＨＰＯ₄ ^2-，ＰＯ₃Ｆ^2-，ＰＯ₄
^3-，ＳｉＯ₄ ^3-または(ＣＯ₃Ｆ)^3-が好ましく、なかで
も、ＨＰＯ₄ ^2-，ＰＯ₃Ｆ^2-またはＰＯ₄ ^3-がさらに好ま
しく、ＰＯ₄ ^3-が最も好ましい。上記(3)で表される陰イ
オンとしては、例えば、ＯＨ^-，Ｆ^-，Ｃｌ^-またはＯ^2-
が好ましく、さらに、ＯＨ^-，Ｆ^-またはＣｌ^-が好まし
く、特にＯＨ^-が好ましい。特に、体液の成分であるＮa
⁺、Ｋ⁺、Ｍg²⁺、Ｃa²⁺、Ｃl^-、ＣＯ₃ ^2-、ＰＯ₄ ^3-、ＳＯ
₄ ^2- の組み合わせが好ましく使用される。他のイオンと
組み合わせてもよく、必要に応じてこれらイオンのうち
必要でないものを除いてイオン水溶液を作製し被覆に用
いても良い。

【００４６】上記水溶液における上記(1)で表される陽
イオンの濃度としては、約０.０１〜約１０００ｍＭが
好ましく、さらに約０.０２〜約５００ｍＭが好まし
い。上記(2)で表される陰イオンの濃度としては、約０.
００５〜約１０００ｍＭが好ましく、さらに約０.０１
〜約５００ｍＭが好ましい。上記(3)で表される陰イオ
ンの濃度としては、約０.１〜約１０００ｍＭが好まし
く、さらに約０.２〜約５００ｍＭが好ましい。より具
体的には前記用いるナトリウムイオンのイオン濃度は約
５０mＭ〜約３００mＭであることが好ましく、さらに約
１００mＭ〜約１８０mＭであることがもっとも好まし
い。用いるカリウムイオンのイオン濃度は約１mＭ〜約
５０mＭであることが好ましく、さらに約２mＭ〜約１５
mＭであることがもっとも好ましい。用いるマグネシウ
ムイオンのイオン濃度は約０.１mＭ〜約１０mＭである
ことが好ましく、さらに約０.５mＭ〜約４mＭであるこ
とがもっとも好ましい。用いるカルシウムイオンのイオ
ン濃度は約０.４mＭ〜約４０mＭであることが好まし
く、さらに約０.５mＭ〜約２０mＭであることがもっと
も好ましい。用いる塩素イオンのイオン濃度は約５０m
Ｍ〜約３００mＭであることが好ましく、さらに約１０
０mＭ〜約２００mＭであることがもっとも好ましい。用
いる炭酸イオンのイオン濃度は約０.５mＭ〜約１００m
Ｍであることが好ましく、さらに約１mＭ〜約５０mＭで
あることがもっとも好ましい。用いるリン酸イオンのイ
オン濃度は約０.０５mＭ〜約２０mＭであることが好ま
しく、さらに約０.２mＭ〜約１０mＭであることがもっ
とも好ましい。用いる硫酸イオンのイオン濃度は約０.
０３mＭ〜約１０mＭであることが好ましく、さらに約
０.１mＭ〜約５mＭであることがもっとも好ましい。

【００４７】また、これらイオンの組み合わせに非荷電
性物質（例えば、マンニトール等）を加えてもよい。安
定化剤、保存剤、等張化剤などの第三成分を添加するこ
ともできる。医療用材料に無菌的にアパタイトを被覆す
る場合には抗生物質、チメロサール、エタノールなどの
殺菌剤や静菌剤を加えてもよい。被覆原料のイオン水溶
液への浸漬時間は希望の被覆層の厚みにより任意に調節
すればよく、イオン水溶液への接触時間が長いほどアパ
タイト層は厚くなる。該浸漬時間としては、例えば、約
１ｎｍ〜５０μmのアパタイト層で被覆する場合は、約
１時間〜３０日であり、約１ｎｍ〜３０μmのアパタイ
ト層で被覆する場合は、約１時間〜２０日であり、約１
ｎｍ〜２０μmのアパタイト層で被覆する場合は、約１
時間〜１５日であり、約１ｎｍ〜１０μmのアパタイト
層で被覆する場合は、約１時間〜１０日である。また被
覆しようとする材料の種類により被覆時間を調節するこ
とが可能である。例えば被覆原料の表面は滑面より粗面
である方が被覆時間をより短縮できる。

【００４８】本発明においてはイオン水溶液への接触温
度、または浸漬温度も任意に選択することができるが、
約１０℃〜約１５０℃が好ましく、さらには約３０℃〜
約１３０℃が好ましく、なかでも３０℃〜約５０℃が好
ましく、約３５℃〜約３８℃が最も好ましい。この温度
は被覆原料中のポリマー、および原料中に含有される医
薬の温度に対する安定性から最適の温度を選択すればよ
い。イオン水溶液のｐＨも任意に選択することができる
が、本発明においては約１〜約１４、さらには約５〜約
１０が好ましく、約６.５〜約８.５がとりわけ好まし
い。イオン水溶液のｐＨは、アパタイトの溶解平衡また
は被覆原料中のポリマーあるいは医薬の安定性等に対す
る影響を考慮して適宜最適のｐＨを選択すればよい。本
発明において、「被覆」とは生体分解性ポリマーを含有
する固形組成物または生体分解性ポリマーおよび医薬を
含有する固形組成物の核がそれぞれアパタイトの層で完
全に覆われている状態を示すが、該アパタイト層は、多
孔質であってもよく、層厚はかならずしも均一でなくて
もよい。薬物の放出性等の面でアパタイト層はハニカム
構造であることが好ましい。特に、アパタイトが、(1)
陽イオンとしてカルシウムイオンを、(2)陰イオンとし
てリン酸イオンを含有する場合は、アパタイト層はハニ
カム構造であることが好ましい。本発明において、アパ
タイト被覆の層厚は、通常約１ｎｍ〜約５０μｍ であ
り、マイクロカプセル、マイクロスフィア等の微粒子状
の被覆原料では、約１ｎｍ〜約３０μｍ が好ましく、
さらに約１ｎｍ〜約２０μｍが好ましく、特に約１ｎｍ
〜約１０μｍ が好ましく選択される。

【００４９】得られたアパタイトで被覆された生体内分
解性ポリマーおよび医薬を含有する固形組成物（以下、
「アパタイト被覆医薬含有組成物」と称することもあ
る。）は、例えばそのまま、あるいはこれらを原料物質
として種々の剤型に製剤化することができる。またはこ
の製剤を用いて、局所投与用の非経口剤（例、筋肉内，
皮下，臓器，関節部位などへの注射剤、埋め込み剤等）
などとして投与することもできる。また、人工骨などに
充填するあるいは接着剤などとともに貼布して、埋め込
むこともできる。また、アパタイト被覆医薬含有組成物
を含有する製剤には、上記医薬が単独あるいは２種以上
を組み合わせて配合してもよい。例えば、アパタイト被
覆医薬含有組成物を注射剤とするには、該組成物を分散
剤（例、Tween ８０、ＨＣＯ−６０等の界面活性剤、カ
ルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒ
アルロン酸等の多糖類、ポリソルベート等）、保存剤
（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化
剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトー
ル、ブドウ糖等）、緩衝剤（例、炭酸カルシウム等）、
ｐＨ調整剤（例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム
等）等と共に水性懸濁剤とすることにより実用的な注射
用製剤が得られる。また、ゴマ油、コーン油などの植物
油あるいはこれにレシチンなどのリン脂質を混合したも
の、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオ
ール８１２等）等の油性基剤に分散して油性懸濁剤とし
て実用的な注射剤とする。

【００５０】アパタイト被覆医薬含有組成物の粒子径
は、例えば懸濁注射剤として使用する場合にはその分散
度、通針性を満足する範囲であればよく、例えば平均粒
子径として約０.１ｎｍ〜約１００００μｍの範囲が好
ましい。さらに約１ｎｍ〜約１０００μmが好ましく、
約５ｎｍ〜約５００μmが最も好ましい。また、埋込み
剤として用いる場合は、例えば約０.１〜約６００μmの
粒子、あるいは骨欠損部の形状に応じたブロック状ある
いは板状に成形されうる。アパタイト被覆医薬含有組成
物を無菌製剤にするには、製造全工程を無菌にする方
法、ガンマ線で滅菌する方法、防腐剤を添加する方法等
が挙げられるが、特に限定されない。

【００５１】本発明のアパタイト被覆医薬含有組成物
は、その骨に対する作用が増強されるとともに徐放性を
有し、生体内分解性ポリマーの種類、配合量などにより
その徐放期間は異なるが、通常１週から３カ月の徐放期
間を有する。また、骨伝導性が良好である。従って骨疾
患（例えば骨折，再骨折，骨粗鬆症，骨軟化症，骨ペー
チェット病，硬直性脊椎炎，慢性関節リウマチ，変形性
膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破
壊等）の予防，治療、あるいは多発性骨髄腫，肺癌，乳
癌等の外科手術後の骨組織修復および歯周疾患等におけ
る歯周組織の再生等に用いることができる。これらの中
で特に骨折患者の場合、患部を固定しギブスなどで覆う
ことが多いため、頻回投与を避け１回の投与で持続的に
治癒促進することが望まれるため、本発明のアパタイト
被覆医薬含有組成物は特に有効である。本発明のアパタ
イト被覆医薬含有組成物から得られる徐放性製剤は、他
の骨疾患治療剤と一緒に用いることもできる。例えば、
骨形成促進物質として化合物（I）が用いられる場合、
他の骨疾患治療薬と組合わせて用いることもできる。組
合わされる薬剤としては、例えばカルシウム製剤（例、
炭酸カルシウム等）、カルシトニン製剤、ビタミンＤ製
剤（例、アルファカルシドール等）、性ホルモン類
（例、エストロゲン、エストラジオール等）、プロスタ
グランジンＡ₁、ビスホスホン酸類、イプリフラボン
類、フッ素化合物（例、フッ化ナトリウム等）、ビタミ
ンＫ₂、骨形成タンパク（ＢＭＰ）、繊維芽細胞増殖因
子（ＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、トラ
ンスフォーミング成長因子（ＴＧＦ−β）、インスリン
様成長因子−１及び２（ＩＧＦ−１，ＩＧＦ−２）、副
甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）などが挙げられる。また、例
えば、前記の抗炎症剤や抗生物質、あるいは鎮痛剤等他
の薬剤と併用してもよい。薬効成分を含有しないアパタ
イトで被覆された生体内分解性ポリマー含有固形組成物
は、骨折部位あるいは、人工骨と骨との界面に接着剤と
して用いることができる。このようにして用いた場合、
骨伝導性のよい接着剤として用いることができる。

【００５２】本発明のアパタイト被覆組成物は、低毒性
なので哺乳動物（例、ヒト、牛、ウマ、豚、犬、ネコ、
マウス、ラット、ウサギ等）に対して安全に用いること
ができる。本発明のアパタイト被覆組成物は、薬物を含
有する場合には、一定した薬物量を長期にわたって放出
するため、無毒ないし低毒性で安定した薬効が得られ、
かつ骨に対する親和性ないし吸着性が期待でき、骨伝導
性に優れているので骨疾患の予防，治療、骨組織の修復
および歯周疾患等における歯周組織の再生等に合致し
た、安全で効能の高い製剤として期待される。例えば骨
折治療（例、大腿骨頸部骨折等）に本発明の被覆組成物
を用いる場合、その骨形成促進作用を局所において効率
的に発揮させ、従来骨折後２〜６カ月要した治癒期間を
大幅に短縮させることが可能である。従って患者の社会
生活への復帰を早め、あるいは老年期の骨折に伴う種々
の合併症の併発を未然に防ぐことが可能となる。また、
本発明によれば骨腫瘍等に対して抗腫瘍剤の薬効を局所
的かつ接続的に発揮させることができるので、効力が強
くかつ副作用の少ない抗腫瘍製剤を得ることができる。

【００５３】本発明のアパタイト被覆医薬含有組成物の
投与量は、医薬の種類と含量、剤型、薬物放出の持続時
間、投与対象動物などにより異なるが、有効量であれば
よい。例えば化合物（Ｉ）のアパタイト被覆マイクロカ
プセルとして骨折部位に使用する場合、１ケ所当りの投
与量として、例えば骨けい部骨折では有効成分量〔例え
ば化合物（I）〕として約１０mgから５００mg、好まし
くは約５０mgから３００mgを１週間ないし３カ月に１回
投与すればよい。また、骨折治療において接着剤として
あるいは骨疾患の外科治療において骨充填剤として用い
る場合、その使用量は接着面積等により適宜選択される
か、通常１ケ所当り約１mg〜１００ｇの範囲から選択さ
れる。

【００５４】

【実施例】以下に、参考例、実施例および実験例を挙げ
て、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。

【００５５】参考例１ ポリ乳酸グリコール酸共重合体（和光純薬工業製、重合
モル比８５：１５、重量平均分子量１万４千）５ｇを塩
化メチレン８mlに溶解した。この溶液を０.１％（w/v）
のポリビニルアルコール（日本合成化学工業製、商品名
ゴーセノールＥＧ−４０）水溶液１６００mlに添加して
強力に撹拌し、Ｏ／Ｗエマルジョンを作製した。３時間
ゆるやかに撹拌した後、遠心分離して沈殿物を水洗し
た。さらにこの沈殿物を凍結乾燥してマイクロカプセル
を得た。得られたマイクロカプセルを走査型電子顕微鏡
で観察した。結果を［図１］に示す。得られたマイクロ
カプセルについて、コールターカウンターで粒径を測定
したところ、平均粒径は３５μm であった。

【００５６】実施例１ ポリ乳酸グリコール酸共重合体を含有する水酸アパタイ
ト被覆マイクロカプセルの製造： （１）１６.０１３ｇの塩化ナトリウム、０.７０６ｇの
炭酸水素ナトリウム、０.４４７ｇの塩化カリウム、０.
３４８ｇのリン酸水素二カリウム、０.６１０ｇの塩化
マグネシウム六水和物、０.７３５ｇの塩化カルシウム
二水和物および０.１４２ｇの硫酸ナトリウムに蒸留水
を加えて総量２リットルとした。この液に０.１Ｍ 塩酸
水溶液１１mlと０.１Ｍトリス(ヒドロキシメチル)アミ
ノメタン水溶液７mlを添加してｐＨを７.４に調整して
イオン水溶液を作製した。 （２）参考例１で得たマイクロカプセル２０mgをバイア
ルに入れ、（１）で作製したイオン水溶液２０mlを加え
て良く撹拌したのち、３６℃の恒温漕で５日間静置し
た。遠心分離して沈殿物（最終目的物：ポリ乳酸グリコ
ール酸共重合体を含有する水酸アパタイト被覆マイクロ
カプセル）を回収し、これを走査電子顕微鏡で観察した
結果を［図２］に示す。コールターカウンターで測定し
た平均粒径は３９μm であった。マイクロカプセルの表
面は厚み２μm の蜂の巣状（ハニカム構造）のアパタイ
トで被覆されていた。

【００５７】参考例２ ０.５５ｇの(２Ｒ,４Ｓ)−(−)−Ｎ−[４−(ジエトキシ
ホスホリルメチル)フェニル]−１,２,４,５−テトラヒ
ドロ−４−メチル−７,８−メチレンジオキシ−５−オ
キソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド（以
下、化合物Ａと称する）および４.４５ｇの乳酸／グリ
コール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝８５/１５モ
ル％、粘度０.１６４、重量平均分子量約１４９００；
和光純薬工業製）を８ｍｌのジクロロメタンに溶解し
た。これを０.１％（ｗ/ｖ）ポリビニルアルコール（日
本合成化学工業製、商品名ゴーセノールＥＧ-４０）水
溶液１６００ｍｌ中にタービン型ホモミキサー撹拌下で
注入しＯ/Ｗ型エマルションとした。このＯ/Ｗ型エマル
ションを室温で３時間撹拌してジクロロメタンを揮発留
去して固化させた後、遠心分離機を用いて捕集した。こ
れを再び蒸留水に分散後、さらに遠心分離を行い、遊離
化合物Ａおよびポリビニルアルコール等を洗浄除去し
た。捕集されたマイクロカプセルを少量の蒸留水に懸濁
し、得られた懸濁液を凍結乾燥し、乳酸／グリコール酸
共重合体および化合物Ａを含有するマイクロカプセルを
得た。得られたマイクロカプセルについて、コールター
カウンターで粒径を測定したところ、平均粒径は３５μ
m であった。

【００５８】実施例２ 乳酸／グリコール酸共重合体および化合物Ａを含有する
水酸アパタイト被覆マイクロカプセルの製造：参考例２
で得られたマイクロカプセル２０ｍｇをバイアルに入
れ、実施例（１）で作製したイオン水溶液２０ｍｌを加
えて良く撹拌したのち３６℃の恒温槽で１日間静置浸漬
保存した。遠心分離して沈殿物を回収し、新しいイオン
水溶液２０ｍｌを加え懸濁した。さらに４日間、３６℃
で静置した。遠心分離して沈殿物を捕集し蒸留水に分散
後、さらに遠心分離を行い残留イオン水溶液を洗浄除去
し、乳酸／グリコール酸共重合体および化合物Ａを含有
する水酸アパタイト被覆マイクロカプセルを製造した。
捕集された水酸アパタイト被覆マイクロカプセルを少量
の蒸留水に懸濁し、これを凍結乾燥して、最終目的物を
得た。コールターカウンターで測定した平均粒径は３９
μm であった。マイクロカプセルの表面は厚み２μm の
蜂の巣状（ハニカム構造）のアパタイトで被覆されてい
た。

【００５９】参考例３ ０.４ｇの化合物Ａおよび３.６ｇの乳酸／グリコール酸
共重合体（乳酸／グリコール酸＝７５／２５モル％、粘
度＝０.１６０、重量平均分子量約１３９００：和光純
薬工業製）を６.５mlのジクロロメタンに溶解した。こ
れを０.１％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール水溶液８
００ml中にタービン型ホモミキサー撹拌下で注入しＯ／
Ｗエマルションとした。このＯ／Ｗエマルションを室温
で３時間撹拌してジクロロメタンを揮発留去して固化さ
せた後、遠心分離機を用いて捕集した。これを再び蒸留
水に分散後、さらに遠心分離を行い、遊離化合物Ａおよ
びポリビニルアルコール等を洗浄除去した。捕集された
マイクロカプセルを少量の蒸留水に懸濁し、得られた懸
濁液を凍結乾燥し、乳酸／グリコール酸共重合体および
化合物Ａを含有するマイクロカプセルを得た。得られた
マイクロカプセルについて、コールターカウンターで粒
径を測定したところ、平均粒径は３８μm であった。

【００６０】実施例３ 乳酸／グリコール酸共重合体および化合物Ａを含有する
水酸アパタイト被覆マイクロカプセルの製造：参考例３
で得られたマイクロカプセル５０mgをバイアルに入れ、
実施例１の（１）で作製したイオン水溶液５０mlを加え
て良く撹拌した後、３７℃の恒温槽で５日間静置浸漬保
存した。濾過して水酸アパタイト被覆マイクロカプセル
を捕集し、さらに蒸留水を流して残留イオン水溶液を洗
浄除去した。一晩ＵＶ照射下で風乾した後、これを１日
間真空乾燥（４０℃）して、最終目的物を得た。コール
ターカウンターで測定した平均粒径は４１μm であっ
た。マイクロカプセルの表面は厚み１.５μm の蜂の巣
状（ハニカム構造）のアパタイトで被覆されていた。

【００６１】実施例４ 乳酸／グリコール酸共重合体およびゲンタマイシンを含
有する水酸アパタイト被覆マイクロカプセルの製造：参
考例３および実施例３と同様の方法で、化合物Ａの代わ
りにゲンタマイシン５０ｍｇを用いて、標記マイクロカ
プセルを製造する。

【００６２】実施例５ 乳酸／グリコール酸共重合体およびタキソールを含有す
る水酸アパタイト被覆マイクロカプセルの製造：参考例
３および実施例３と同様の方法で、化合物Ａの代わりに
タキソール５０ｍｇを用いて、標記マイクロカプセルを
製造する。

【００６３】実施例６ 乳酸／グリコール酸共重合体およびインドメタシンを含
有する水酸アパタイト被覆マイクロカプセルの製造：参
考例３および実施例３と同様の方法で、化合物Ａの代わ
りにインドメタシン５０ｍｇを用いて、標記マイクロカ
プセルを製造する。

【００６４】試験例１ 実施例２で得られた水酸アパタイト被覆化合物Ａ含有マ
イクロカプセルについてin vitroの系で化合物Ａの放出
性を評価した。in vitro試験用溶出液としてポリエチレ
ングリコール（ヘキスト製、商品名POLYGLYKOL 400）と
等張リン酸緩衝液（和光純薬製、ダルベッコPBS (-)）
の混合水溶液（５０％(ｖ/ｖ)、ｐＨ＝７.４）を調製し
た。実施例２で得られた水酸アパタイト被覆カプセル約
４０ｍｇ（化合物Ａ ３ｍｇ相当量）をバイアルに入
れ、溶出液100mlを加えて良く撹拌したのち３７℃の恒
温水槽で振盪（１２０ストローク／分）保存した。１、
２、５、７および１４日目に溶出液約５００μｌを採取
して高速液体クロマトグラフィーで化合物Ａの放出量を
定量した。また比較対照用に参考例２で得られた化合物
Ａ含有マイクロカプセルについても同様に評価した。結
果を［図３］に示す。［図３］において、−●−は実施
例２で得られた水酸アパタイト被覆化合物Ａ含有マイク
ロカプセルの結果を、−○−は参考例２で得られた水酸
アパタイト被覆されていないマイクロカプセルについて
の結果をそれぞれ示す。［図３］から明らかなように、
アパタイト被覆マイクロカプセルから化合物Ａが持続的
に放出されていることが確認され、その放出性は被覆さ
れていないマイクロカプセルと同様であった。

【００６５】試験例２ 実施例１で得られたヒドロキシアパタイト被覆マイクロ
カプセルについて、invivo の系で骨伝導性を評価し
た。ペントバルビタール麻酔下、９週齢雄性ＳＤラット
（ｎ＝８）の左足を切開、左側腓骨中央部を露出後、カ
ッターを用いて切断した。実施例１で得られた約５０mg
のヒドロキシアパタイト被覆マイクロカプセルを腓骨切
断部に埋入し、縫合した。２週後にラットを屠殺し腓骨
を摘出したのち、軟Ｘ線写真を撮影した。結果を［図４
(3)］に示す。燃焼して得られる灰分の重量から骨塩量
を測定した。同様に未処理右側腓骨の骨塩量を測定し
た。左側腓骨の測定値より右側腓骨の測定値を差し引い
た値を仮骨骨塩量として算出した。結果を［図５(3)］
（＊ｐ＜０.０１）に示す。 対照として試験例１で得
られたヒドロキシアパタイト未被覆マイクロカプセルを
同様の操作により比較した。軟Ｘ線写真を［図４(2)］
に、骨塩量測定結果を［図５(2)］にそれぞれ示す。ま
た、無処置群の軟Ｘ線写真を［図４(1)］に、骨塩量測
定結果を［図５(1)］にそれぞれ示す。［図４］および
［図５］より、ヒドロキシアパタイト被覆マイクロカプ
セル投与群は、対照に比べ、有意な仮骨面積の増加およ
び骨塩量の増大を示し、従って、本発明のアパタイト被
覆固形組成物の優れた骨伝導性が示された。

【００６６】試験例３ 実施例３で得られたヒドロキシアパタイト被覆化合物Ａ
含有マイクロカプセルについて、in vivo の系で骨形成
促進能を評価した。ジエチルエーテル麻酔下、１１週齢
雄性ＳＤラット（ｎ＝６）の左足を切開、左側腓骨中央
部を露出後、カッターを用いて切断し、縫合した。実施
例３で得られた約６９mg（化合物Ａとして５mg）のヒド
ロキシアパタイト被覆化合物Ａ含有マイクロカプセルを
分散媒［２.５％（ｗ／ｖ）ソルビット、０.９％（ｗ／
ｖ）塩化ナトリウム、０.１％（ｗ／ｖ）ポリソルベー
ト８０、０.５％（ｗ／ｖ）カルルボキシメチルセルロ
ースナトリウム塩および０.０７１５％（ｗ／ｖ）リン
酸二ナトリウムを含む蒸留水。］０.２５mlに懸濁して
腓骨切断部近傍に注射した。２週後にラットを屠殺し腓
骨を摘出した後燃焼して灰分重量を測定した。同様に未
処理右側腓骨の灰分重量を測定した。左側腓骨の測定値
より右側腓骨の測定値を差し引いた値を骨形成相当灰分
重量として算出した。灰分量測定結果を［図６(2)］
（＊ｐ＜０.０１）に示す。対照として、無処置群の灰
分量測定結果を［図６(1)］に示す。［図６］より、ヒ
ドロキシアパタイト被覆化合物Ａ含有マイクロカプセル
投与群は、無処置群に比べ、有意な灰分量の増大を示
し、従って、本発明のアパタイト被覆固形組成物の優れ
た骨形成促進作用が示された。

【００６７】

【発明の効果】薬効成分を含有しないアパタイトで被覆
された生体内分解性ポリマー含有固形組成物は、骨折部
位あるいは、人工骨と骨との界面に接着剤として用いる
ことができる。このようにして用いた場合、骨伝導性の
よい接着剤として用いることができる。本発明のアパタ
イト被覆医薬含有組成物は、その骨に対する作用が増強
されるとともに徐放性を有し、しかも骨伝導性が良好で
ある。従って骨疾患（例えば骨折，再骨折，骨粗鬆症，
骨軟化症，骨ペーチェット病，硬直性脊椎炎，慢性関節
リウマチ，変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患にお
ける関節組織の破壊等）の予防，治療、あるいは多発性
骨髄腫，肺癌，乳癌等の外科手術後の骨組織修復および
歯周疾患等における歯周組織の再生等に、局所において
その効果を効率的に発揮させ、治癒期間を大幅に短縮さ
せることが可能である。従って患者の社会生活への復帰
を早めることができ、あるいは老年期の骨折に伴う種々
の合併症の併発を未然に防ぐことが可能となる。また、
骨腫瘍等に対して抗腫瘍剤の薬効を局所的かつ持続的に
発揮させることができるので、効力が強くかつ副作用の
少ない抗腫瘍製剤として用いることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】参考例１で得られたマイクロカプセルの走査型
電子顕微鏡写真を示す。

【図２】実施例１で得られたマイクロカプセルの走査型
電子顕微鏡写真を示す。

【図３】試験例１で得られた、医薬放出試験の結果を示
す。

【図４】試験例２で得られた、軟Ｘ線写真を示す。

【図５】試験例２で得られた、骨塩量測定結果を示す。

【図６】試験例３で得られた、灰分測定結果を示す。

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】アパタイトで被覆してなる生体内分解性ポ
   リマー含有固形組成物。
2. 【請求項２】医薬を含有する請求項１記載の固形組成
   物。
3. 【請求項３】徐放性を有する請求項２記載の固形組成
   物。
4. 【請求項４】生体内分解性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリ
   グリコール酸またはポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合
   体である請求項１記載の固形組成物。
5. 【請求項５】医薬が水難溶性である請求項２記載の固形
   組成物。
6. 【請求項６】医薬が、骨疾患予防治療剤、抗生物質、抗
   炎症剤または抗腫瘍剤である請求項２記載の固形組成
   物。
7. 【請求項７】アパタイトが、(1)Ｎａ⁺，Ｋ⁺，Ｈ⁺，Ｃａ
   ²⁺，Ｓｒ²⁺，Ｂａ²⁺，Ｐｂ²⁺、Ｚｎ²⁺，Ｃｄ²⁺，Ｍ
   ｇ²⁺，Ｆｅ²⁺，Ｍｎ²⁺，Ｒａ²⁺，Ａｌ³⁺，Ｙ³⁺，Ｃ
   ｅ³⁺，Ｎｄ³⁺，Ｌａ³⁺およびＤｙ³⁺から選ばれる少なく
   とも一種の陽イオン、および(2)ＳＯ₄ ^2-，ＣＯ₃ ^2-，Ｈ
   ＰＯ₄ ^2-，ＰＯ₃Ｆ^2-，ＰＯ₄ ^3-，ＡｓＯ₄ ^3-，ＶＯ₄ ^3-，
   ＢＯ₃ ^3-，ＣｒＯ₄ ^3-、ＳｉＯ₄ ^3-，ＧｅＯ₄ ^3-，(ＣＯ
   ₃Ｆ)^3-およびＢＯ₄ ^5-から選ばれる少なくとも一種の陰
   イオンを含む結晶鉱物である請求項１記載の固形組成
   物。
8. 【請求項８】アパタイトが水酸アパタイトである請求項
   １記載の固形組成物。
9. 【請求項９】アパタイトがリン酸アパタイトである請求
   項１記載の固形組成物。
10. 【請求項１０】マイクロカプセルである請求項１記載の
    固形組成物。
11. 【請求項１１】アパタイト被覆層がハニカム構造を有す
    る請求項１記載の固形組成物。
12. 【請求項１２】アパタイト被覆層の層厚が約１ｎｍ〜５
    ０μｍである請求項１記載の固形組成物。
13. 【請求項１３】アパタイトを形成することが可能なイオ
    ン水溶液中に、生体内分解性ポリマーを含有する固形組
    成物を浸漬することを特徴とする、アパタイトで被覆さ
    れた生体内分解性ポリマー含有固形組成物の製造方法。
14. 【請求項１４】医薬を含有する固形組成物である請求項
    １３記載の製造方法。
15. 【請求項１５】緩衝液が、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｍｇ²⁺、Ｃ
    ａ²⁺、Ｃｌ^-、ＣＯ₃ ^2-、ＰＯ₄ ^3-およびＳＯ₄ ^2-を含有す
    る水溶液である請求項１３記載の製造方法。
16. 【請求項１６】浸漬温度が約１０〜１５０℃である請求
    項１３記載の製造方法。