CN109157512B - 一种莪术醇衍生物纳米晶的制备方法 - Google Patents

一种莪术醇衍生物纳米晶的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种莪术醇衍生物纳米晶的制备方法。包括如下步骤：将稳定剂溶解于蒸馏水中，得稳定剂溶液；将莪术醇衍生物溶解于乙腈中，得有机相；利用高速剪切机在5000r/min的剪切速度下，将有机相逐滴加入到稳定剂溶液中，加入完毕后，将转速调至8000～12000r/min，剪切10min，得粗分散的初乳；将初乳进行高压均质处理，于70MPa压力下循环剪切15～35次，然后于50℃旋转蒸发5min，得莪术醇衍生物纳米晶。采用本发明的方法，可提高莪术醇衍生物的溶解度、溶出速度以及促进莪术醇衍生物在胃肠道的跨膜转运，有利于莪术醇衍生物更好的发挥治疗作用。

Description

一种莪术醇衍生物纳米晶的制备方法
技术领域
本发明属于药物制备领域，具体的涉及一种莪术醇衍生物纳米晶及其制备方法。
背景技术
莪术醇是传统中药莪术和现代中药莪术油的重要成分，其药理作用包括抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗早孕、降酶等。作为一类天然产物，莪术醇具有毒副作用小、与人体组织相容性好等优点，尤其在抗肿瘤方面体现出良好的治疗效果，但是由于其水溶性较差、生物利用度不高，限制了其临床应用。通过制剂的方法提高其溶解度，进而提高其生物利用度，成为研究的热点。
随着具有强药理作用的新化学实体的不断出现，难溶于水的化合物越来越多，研究发现，有约40％的活性化合物由于水溶性差导致它们的生物利用度低，限制了其药效的发挥。纳米晶提高难溶性药物溶出及生物利用度主要是基于其纳米尺寸效应。首先，由于药物的溶解度不仅与药物自身的结构、溶剂的种类及温度有关，同时也与药物的粒径有关，当药物粒径小于1μm时，药物的溶解度会随粒径的减小而增大，因此纳米晶可以提高药物的溶解度；其次，药物的溶出速度与药物的表面积、药物分子的扩散系数、药物的饱和溶解度与介质中药物浓度之差及药物的扩散层厚度有关。将药物制备成纳米晶后，其表面积大大增加，药物饱和溶解度的增大会使得药物扩散的浓度梯度增大，提高药物的溶出速度；同时纳米晶的药物扩散层厚度亦会减小。这些改变均会使得药物的溶出速度大大提高；最后，在胃肠道表面存在黏液层，其为多孔结构，类似凝胶。纳米晶由于其粒径小，能够迅速渗透进入黏液层的凝胶孔道中，并紧密黏附于凝胶的网状结构中，因此可延长药物在胃肠道的滞留时间，促进药物的跨膜吸收。因而将莪术醇衍生物制备为纳米晶可以使其具有良好的生物利用度。
发明内容
本发明的目的是提供一种将莪术醇衍生物制备为纳米晶从而提高其生物利用度的莪术醇衍生物纳米晶的制备方法。
本发明采用的技术方案是：一种莪术醇衍生物纳米晶的制备方法，包括如下步骤：
1)将稳定剂溶解于蒸馏水中，得稳定剂溶液；
2)将莪术醇衍生物溶解于乙腈中，得有机相；
3)利用高速剪切机，在5000r/min的剪切速度下，将有机相逐滴加入到稳定剂溶液中，加入完毕后，将转速调至8000～12000r/min，剪切10min，得粗分散的初乳；
4)将初乳进行高压均质处理，于70MPa压力下循环剪切15～35次，然后于50℃旋转蒸发5min，得莪术醇衍生物纳米晶。
进一步的，上述的一种莪术醇衍生物纳米晶的制备方法，步骤1)中，所述的稳定剂为PVA-124、PVA05-88或PVA17-88。更进一步的，所述的稳定剂为PVA-124。
进一步的，上述的一种莪术醇衍生物纳米晶的制备方法，按质量比，稳定剂:莪术醇衍生物＝100:(1～3)。更进一步的，按质量比，稳定剂:莪术醇衍生物＝100:2。
进一步的，上述的一种莪术醇衍生物纳米晶的制备方法，步骤3)中，利用高速剪切机，在5000r/min的剪切速度下，将有机相逐滴加入到稳定剂溶液中，加入完毕后，将转速调至10000r/min，剪切10min，得粗分散的初乳。
进一步的，上述的一种莪术醇衍生物纳米晶的制备方法，步骤4)中，将初乳进行高压均质处理，于70MPa压力下循环剪切30次，然后于50℃旋转蒸发5min，得莪术醇衍生物纳米晶。
本发明的有益效果是：采用本发明的方法，可提高莪术醇衍生物的溶解度、溶出速度以及促进莪术醇衍生物在胃肠道的跨膜转运，有利于莪术醇衍生物更好的发挥治疗作用。本发明采用高压均质法，将微粉化的药物混悬于含有稳定剂的水溶液中，再将该粗分散体系经过高压均质多次循环后得到纳米级的药物粒子。其原理是使药物在髙压均质机形成的空穴效应、撞击效应和剪切效应的共同作用下分散成小晶体。本发明的方法操作简单、批量之间差异小、易于放大生产，因此被广泛应用。
附图说明
图1为实施例2制备的莪术醇衍生物CD-2e纳米晶的透射电镜图。
具体实施方式
以下实施例莪术醇衍生物采用莪术醇衍生物CD-2e(结构式如下)进行研究，但是本发明中莪术醇衍生物并不限于莪术醇衍生物CD-2e。
Figure GDA0002776760650000021
实施例1
(一)稳定剂对莪术醇衍生物CD-2e纳米晶性能的影响
1)分别称取PVA-124、PVA05-88、PVA17-88各0.1g，溶解在20ml蒸馏水中，得稳定剂溶液。
2)分别称取莪术醇衍生物CD-2e 2mg于25ml烧杯中，加10ml乙腈溶液溶解，得到有机相。
3)利用高速剪切机，在5000r/min的剪切速度下，将有机相逐滴加入到稳定剂溶液中，加入完毕后将转速调至10000r/min，剪切10min，得粗分散的初乳。
4)将初乳进行高压均质处理，于70MPa压力下循环剪切30次，然后50℃旋转蒸发5min，制得莪术醇衍生物CD-2e纳米晶。
表1
Figure GDA0002776760650000031
由表1可见，以PVA-124和PVA17-88作为稳定剂时包封率较高，因使用PVA-124时粒径更小，因而稳定剂优选PVA-124。
(二)稳定剂与莪术醇衍生物CD-2e的质量比对莪术醇衍生物CD-2e纳米晶性能的影响
1)分别称取0.1g的PVA-124，溶解在20ml蒸馏水中，得稳定剂溶液。
2)分别称取莪术醇衍生物CD-2e1、1.5、2、2.5、3mg于25ml烧杯中，加10ml乙腈溶液溶解，得到有机相。
3)利用高速剪切机，在5000r/min的剪切速度下，将有机相逐滴加入到稳定剂溶液中，加入完毕后将转速调至10000r/min，剪切10min，得粗分散的初乳。
4)将初乳进行高压均质处理，于70MPa压力下循环剪切30次，然后50℃旋转蒸发5min，制得莪术醇衍生物CD-2e纳米晶。
表2
Figure GDA0002776760650000032
由表2可见，随着莪术醇衍生物CD-2e质量的增加，纳米晶的粒径逐渐增加，包封率先增加后略微减小，当投料为2mg时，包封率最大。因此优选，按质量比，稳定剂:莪术醇衍生物CD-2e＝100:2。
(三)转速对莪术醇衍生物纳米晶性能的影响
1)称取0.1g的PVA-124，溶解在20ml蒸馏水中，得稳定剂溶液。
2)称取莪术醇衍生物CD-2e2mg于25ml烧杯中，加10ml乙腈溶液溶解，得有机相。
3)利用高速剪切机，在5000r/min的剪切速度下，将有机相逐滴加入到稳定剂溶液中，加入完毕后，分别将剪切转速调至8000、9000、10000、11000、12000r/min，剪切10min，分别得不同转速下的粗分散的初乳。
4)分别将初乳进行高压均质处理，于70MPa压力下循环剪切30次，先于50℃旋转蒸发5min，制得莪术醇衍生物CD-2e纳米晶。
表3
Figure GDA0002776760650000041
由表3可见，随着剪切速度的增加，莪术醇衍生物纳米晶的粒径逐步减小，包封率先增大后减小，因此优选的，剪切速率为10000r/min。
(四)均质次数对莪术醇衍生物纳米晶性能的影响
1)称取0.1g的PVA-124，溶解在20ml蒸馏水中，得稳定剂溶液。
2)称取莪术醇衍生物CD-2e2mg于25ml烧杯中，加10ml乙腈溶液溶解，得到有机相。
3)利用高速剪切机在5000r/min的剪切速度下，将有机相逐滴加入到稳定剂溶液中，加入完毕后将转速调至10000r/min，剪切10min，得到粗分散的初乳。
4)将初乳进行高压均质处理，分别于70MPa压力下循环剪切15、20、25、30、35次，先于50℃旋转蒸发5min，制得莪术醇衍生物CD-2e纳米晶。
表4
Figure GDA0002776760650000042
由表4可见，随着循环次数的增加，莪术醇衍生物纳米晶的粒径先减小后增大，包封率先增大后减小，因此优选的，循环次数为30次。
实施例2
1)称取0.1g的PVA-124，溶解在20ml蒸馏水中，得到稳定剂溶液。
2)称取莪术醇衍生物CD-2e2mg于25ml烧杯中，加10ml乙腈溶液溶解，得到有机相。
3)利用高速剪切机在5000r/min的剪切速度下，将有机相逐滴加入到稳定剂溶液中，加入完毕后将转速调至10000r/min，剪切10min，得到粗分散的初乳。
4)将初乳进行高压均质处理，于70MPa压力下循环30次，然后50℃旋转蒸发5min，制得莪术醇衍生物CD-2e纳米晶。
(二)检测
1、采用透射电镜观察实施例2制备的莪术醇衍生物CD-2e纳米晶的纳米晶形态，图1为莪术醇纳米晶透射电镜图。由图1可知，制得的莪术醇纳米晶呈片状，大小均一，美观，与粒径的测定结果相一致。

Claims (1)

1.一种莪术醇衍生物纳米晶的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
1）将稳定剂PVA-124溶解于蒸馏水中，得稳定剂PVA-124溶液；
2）将莪术醇衍生物溶解于乙腈中，得有机相；按质量比，稳定剂PVA-124: 莪术醇衍生物=100:2；所述莪术醇衍生物的结构是如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
3）利用高速剪切机，在5000r/min的剪切速度下，将有机相逐滴加入到稳定剂溶液中，加入完毕后，将转速调至10000r/min，剪切10min，得粗分散的初乳；
4）将初乳进行高压均质处理，于70MPa压力下循环剪切30次，然后于50℃旋转蒸发5min，得莪术醇衍生物纳米晶。
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