CN105796492A - 利伐沙班纳米混悬剂及其制备方法 - Google Patents
利伐沙班纳米混悬剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105796492A CN105796492A CN201610214318.9A CN201610214318A CN105796492A CN 105796492 A CN105796492 A CN 105796492A CN 201610214318 A CN201610214318 A CN 201610214318A CN 105796492 A CN105796492 A CN 105796492A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- razaxaban
- suspension
- preparation
- nanocrystal
- rivaroxaban
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 title abstract description 13
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 title abstract description 11
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 title abstract description 8
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 claims abstract description 78
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- OFJRNBWSFXEHSA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-1,2-benzoxazol-5-yl)-n-[4-[2-[(dimethylamino)methyl]imidazol-1-yl]-2-fluorophenyl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CN(C)CC1=NC=CN1C(C=C1F)=CC=C1NC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(ON=C2N)C2=C1 OFJRNBWSFXEHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 106
- 229950010535 razaxaban Drugs 0.000 claims description 106
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 208000035126 Facies Diseases 0.000 claims description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 15
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 15
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 18
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 abstract description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 abstract 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 abstract 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 22
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 12
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 208000006193 Pulmonary infarction Diseases 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000007575 pulmonary infarction Effects 0.000 description 2
- 238000010010 raising Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 229940123900 Direct thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001723 curing Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011540 hip replacement Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了利伐沙班纳米混悬剂及其制备方法，包括将利伐沙班溶解于极性有机溶剂中，得到有机相；将稳定剂与水混合均匀，得到水相；将有机相水相混合均匀，超声处理得到初混悬液；将初混悬液于高压均质得到利伐沙班纳米晶体。本发明的制备工艺简单、快速、环保，所用的高压均质等操作易于工业化大规模生产。本发明方法制备得到的利伐沙班纳米晶体混悬剂及其冻干制剂能够显著减小药物的粒径，增加药物的溶解度。混悬剂在低温下可以稳定保存，其冻干制剂复溶后，利伐沙班仍然是纳米晶体的形式，粒径基本与原先的利伐沙班纳米晶体混悬液相同，可以制备得到生物利用度更高的利伐沙班制剂。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利伐沙班纳米混悬剂及其制备方法。
背景技术
利伐沙班（rivaroxaban，RIV）化学名称为5-氯-N-（{（5S-2-氧-3-[4-（3-氧-4-吗啉基苯基]-1，3-唑烷-5-yl}甲基-2-噻吩-羧酰胺，分子式为C19H18ClN3O5S，相对分子质量为435.89，临床上使用的利伐沙班是一种纯的（S）一对映异构体，其化学结构式如下：
。
利伐沙班是一种无味、非吸湿性、白色至微黄色粉末，属于生物药剂学分类系统II类（BCSclassII）药物，属于低溶解性、高渗透性药物，溶解度是其吸收的限制因素。此外，利伐沙班微溶于DMSO、DMF、乙腈、二氯甲烷、氯仿、丙酮等有机溶剂。目前报导的利伐沙班片剂，剂型单一且口服吸收效果较差，设计安全有效且使用方便的利伐沙班新制剂具有重要的临床价值。
由于给药途径和出血以及需要随时监测，传统抗凝药物的使用受到了很大的限制，例如肝素和华法林等。同时，Xa因子是一种凝血酶形成所必需的凝血因子直接凝血酶抑制剂，研究Xa因子抑制剂对研究抗凝血药起到关键性作用。近年来，以利伐沙班为代表的新型口服Xa因子抑制剂具有高选择性、高安全性，无需常规监测凝血功能，与药物、食物相互作用较少，无需根据患者年龄、性别、体质、和种族等调整剂量。临床用于治疗膝或髋关节置换手术后减少深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的发生风险，以及减少非瓣膜性心房纤维性颤动患者的卒中风险。
药物纳米晶体(drugnanocrystals)是20世纪末以来，纳米系统发展起来的一种新型纳米微粒药物传递系统。它是指将微米级的药物颗粒通过研磨分散或形成结晶，使粒径减小到亚微米级（100—1000nm)甚至毫微米级(1—100nm)，可在稳定剂的作用下稳定存在，提高难溶性药物的溶解度及溶出速率，从而提高其生物利用度，同时具有一定的靶向作用和体内长效作用。药物纳米晶体最大的优势在于载药量不受包封率的制约，因为将药物直接纳米化，无需借助载体材料即可使含药量接近100％。同时，药物纳米晶体可以作为一种制剂中间体可以根据临床需要，通过喷雾干燥、冷冻干燥和流化床干燥等固化方法，将其进一步制成适于口服、注射或其它给药途径的制剂。此外，由于药物的自身纳米化，粒径精确可控也是药物纳米晶体的又一重要优势。
但是，现有药物纳米晶体的制备过程普遍存在耗时长，难以实现工业化制备等缺陷，这使得实际可用的药物纳米晶非常有限。开发出一种低成本，易于工业化制备的药物纳米晶制备工艺具有非常实际的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利伐沙班纳米晶体混悬剂及其制备方法，进而提高利伐沙班制剂的载药量或提高其生物利用度，为治疗深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)提供新的剂型选择。
本发明所采取的技术方案是：
一种利伐沙班纳米晶体的制备方法，包括如下步骤：
1)将利伐沙班溶解于极性有机溶剂中，得到有机相；
2)将稳定剂与水混合均匀，得到水相；
3)将有机相水相混合均匀，维持混合体系的温度不高于10℃且为液态，超声处理得到初混悬液；
4)将初混悬液于500bar～1000bar高压均质至少3次，得到利伐沙班纳米晶体混悬液。
作为上述方法的改进，进一步的，在利伐沙班纳米晶体混悬液加入冻干保护剂，之后冻干得到利伐沙班纳米晶体冻干制剂。
作为上述方法的改进，极性有机溶剂选自DMSO、DMF、乙腈、二氧六环、丙酮中的至少一种。
作为上述方法的改进，超声处理的时间为30～120s。
作为上述方法的改进，高压均质的压力为600bar～900bar。
作为上述方法的改进，稳定剂选自羟甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、soluplus、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、吐温、司盘中的至少一种。
作为上述方法的改进，冻干保护剂选自甘露醇、乳糖、蔗糖中的至少一种。
作为上述方法的改进，每100mL利伐沙班纳米晶体混悬液中冻干保护剂的添加量为0.5～5g。
作为上述方法的改进，稳定剂与利伐沙班的质量混合比为（1～10）：1。
一种利伐沙班纳米晶体，上述方法制备得到。
本发明的有益效果是：
本发明的制备工艺简单、快速、环保，所用的高压均质等操作易于工业化大规模生产，经冷冻干燥固化后所得的纳米晶体冻干粉末可进一步制备成片剂、胶囊剂、粉针剂等多种制剂形式。
本发明方法制备得到的利伐沙班纳米晶体混悬剂及其冻干制剂能够显著减小药物的粒径，增加药物的溶解度。制备得到利伐沙班纳米晶体混悬剂在低温下可以稳定保存，其冻干制剂复溶后，利伐沙班仍然是纳米晶体的形式，粒径基本与原先的利伐沙班纳米晶体混悬液相同。
使用本发明方法制备得到的利伐沙班仍然是纳米晶体，可以制备得到生物利用度更高的利伐沙班制剂。
附图说明
图1为利伐沙班纳米晶体混悬液测得的粒径；
图2为利伐沙班纳米晶体冻干粉末加水复溶后测得的粒径；
图3为利伐沙班纳米晶体混悬液(1)在加速稳定性测定；
图4为利伐沙班纳米晶体混悬液(2)在加速稳定性测定；
图5为利伐沙班纳米晶体冻干粉末在pH1.2条件下的体外溶出曲线图；
图6为利伐沙班纳米晶体冻干粉末在pH6.8条件下的体外溶出曲线图；
图7为利伐沙班纳米晶体扫描电镜（SEM）图。
具体实施方式
一种利伐沙班纳米晶体的制备方法，包括如下步骤：
1)将利伐沙班溶解于极性有机溶剂中，得到有机相；
2)将稳定剂与水混合均匀，得到水相；
3)将有机相水相混合均匀，维持混合体系的温度不高于10℃且为液态，超声处理得到初混悬液；
4)将初混悬液于500bar～900bar高压均质至少3次，得到利伐沙班纳米晶体混悬液。
作为上述方法的改进，进一步的，在利伐沙班纳米晶体混悬液加入冻干保护剂，之后冻干得到利伐沙班纳米晶体冻干制剂。
有机相中，利伐沙班的浓度可以根据需要进行一定的调整。一般的，利伐沙班与溶剂的质量体积比（mg/mL）为（5～200）：1，优选为（90～130）：1。为使利伐沙班更快的溶解，可以适当提高有机溶剂的温度，如提高到50～80℃之间。
为避免生成的利伐沙班纳米晶体颗粒过大，将有机相与水相混合时，可控制反应体系的温度。对该体系而言，反应温度在不高于10℃的情况下，有利于降低纳米晶体的表面能，防止纳米晶体团聚。更优地，将温度控制在0～4℃时，更易获得分散性良好的稳定纳米晶体混悬液。
作为上述方法的改进，极性有机溶剂选自DMSO、DMF、乙腈、二氧六环、丙酮中的至少一种。
作为上述方法的改进，高压均质的压力为600bar～900bar。
稳定剂的作用在于维持混悬液的稳定性，在制备利伐沙班口服制剂时，所使用的稳定剂应是生理上可接受的药用辅料。作为上述方法的改进，稳定剂选自羟甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、soluplus、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、吐温、司盘中的至少一种。
作为上述方法的改进，稳定剂与利伐沙班的质量混合比为（1～10）：1。
在制备利伐沙班口服制剂时，作为上述方法的改进，冻干保护剂选自甘露醇、乳糖、蔗糖中的至少一种。
冻干保护剂的添加量可以根据需要进行适当调整。作为上述方法的改进，每100mL利伐沙班纳米晶体混悬液中冻干保护剂的添加量为0.5～5g。
下面结合实施例，进一步说明本发明的技术方案。
实施例1：利伐沙班纳米晶体混悬液（1）的制备
使用的原料如下：
利伐沙班200mg
泊洛沙姆25mg
羟甲基纤维素25mg
十二烷基硫酸钠10mg
二甲基亚砜1mL
纯水100mL
制备方法：
1)按上述比例，在60℃下，将利伐沙班原料药溶于1mL二甲基亚砜中得有机相，浓度为200mg/mL；
2)在室温条件下，将泊洛沙姆、羟甲基纤维素、十二烷基硫酸钠溶于100mL水中，作为水相；
3)将有机相快速注入水相中，同时置于4℃下超声60s，得到初混悬液；
4)将初混悬液置于高压均质机中，700bar压力条件下均质10次，即得利伐沙班纳米晶体混悬液。
取适量混悬液用Malvern粒度仪测定粒径和PDI，测得的粒径见图1。经检测，混悬液中利伐沙班纳米晶体的粒径大小为198.0nm，多分散系数为0.168。利伐沙班纳米晶体扫描电镜（SEM）图如图7所示。
实施例2：利伐沙班纳米晶体混悬液（2）的制备
利伐沙班200mg
泊洛沙姆20mg
聚维酮20mg
十二烷基硫酸钠8mg
二甲基亚砜1mL
纯水100mL
制备方法：
1)按上述比例，在60℃下，将利伐沙班原料药溶于1mL二甲基亚砜中得有机相，浓度为200mg/mL；
2)在室温条件下，将泊洛沙姆、羟甲基纤维素、十二烷基硫酸钠溶于100mL水中，作为水相；
3)将有机相快速注入水相中，同时置于4℃下超声50s，得到初混悬液；
4)将初混悬液置于高压均质机中，900bar压力条件下均质10次，即得利伐沙班纳米晶体混悬液。
经检测，混悬液中利伐沙班纳米晶体的粒径大小为210.8nm，多分散系数为0.130。
实施例3：利伐沙班纳米晶体混悬液（3）的制备
利伐沙班200mg
泊洛沙姆50mg
吐温8020mg
十二烷基硫酸钠10mg
二甲基亚砜1mL
纯水100mL
制备方法：
1)按上述比例，在60℃下，将利伐沙班原料药溶于1mL二甲基亚砜中得有机相，浓度为200mg/mL；
2)在室温条件下，将泊洛沙姆、羟甲基纤维素、十二烷基硫酸钠溶于100mL水中，作为水相；
3)将有机相快速注入水相中，同时置于4℃下超声50s，得到初混悬液；
4)将初混悬液置于高压均质机中，700bar压力条件下均质10次，即得利伐沙班纳米晶体混悬液。
经检测，混悬液中利伐沙班纳米晶体的粒径大小为174.8nm，多分散系数为0.156。
实施例4：利伐沙班纳米晶体混悬液（4）的制备
利伐沙班100mg
泊洛沙姆30mg
十二烷基硫酸钠10mg
二甲基亚砜1mL
纯水100mL
制备方法：
1)按上述比例，在60℃下，将利伐沙班原料药溶于1mL二甲基亚砜中得有机相，浓度为100mg/mL；
2)在室温条件下，将泊洛沙姆、羟甲基纤维素、十二烷基硫酸钠溶于100mL水中，作为水相；
3)将有机相快速注入水相中，同时置于4℃下超声60s，得到初混悬液；
4)将初混悬液置于高压均质机中，300bar压力条件下均质5次后，再用800bar压力条件下均质10次，即得利伐沙班纳米晶体混悬液。
经检测，混悬液中利伐沙班纳米晶体的粒径大小为274.2nm，多分散系数为0.147。
实施例5：利伐沙班纳米晶体冻干粉末及其制备方法
制备方法：
1)按实施例1公开的方案制备得到利伐沙班纳米晶体混悬液；
2)洁净条件下，在利伐沙班纳米晶体混悬液中加入2%的冻干保护剂甘露醇混合均匀后，在-40℃下冷冻，并最终在+15℃稳定下加热升华，得到利伐沙班纳米晶体冻干粉末。
取适量粉末加入2mL纯水复溶，充分振摇使其分散均匀，得到乳白色液体，Malvern粒度仪测定粒径和PDI，测得的粒径见图2。
结果显示，本发明的利伐沙班纳米晶体混悬液的粒径为323.2nm，多分散系数为0.266。制得的利伐沙班纳米晶体混悬液较为稳定。
实施例6：利伐沙班纳米晶体冻干粉末及其制备方法
制备方法：
按实施例2公开的方案制备得到利伐沙班纳米晶体混悬液；
在洁净条件下，将利伐沙班纳米晶体混悬液中，加入2%的冻干保护剂乳糖混合均匀后，在-60℃下冷冻，并最终在+15℃稳定下加热升华，得到利伐沙班纳米晶体冻干粉末。
实施例7
使用的原料如下：
利伐沙班50mg
司盘-850.5mg
乙腈10mL
纯水100mL
室温下将利伐沙班原料药溶于乙腈中制得饱和溶液作为有机相；将司盘-85溶于100mL水中，作为水相；将有机相快速注入水相中，同时置于4℃下（40w）超声1min。
经检测，得到的利伐沙班纳米晶体混悬液粒径大小为290.4nm，多分散系数为0.577。
可以看出，溶剂的不同对纳米晶体的大小有一定的影响。实施例中的PDI值过大，体系不稳定，放置1小时左右即有明显沉降现象。
实施例8
使用的原料如下：
利伐沙班200mg
泊洛沙姆25mg
羟甲基纤维素25mg
十二烷基硫酸钠10mg
二甲基亚砜1mL
纯水100mL
1)在60℃下，将利伐沙班原料药溶于1mL二甲基亚砜中得有机相，浓度为200mg/mL；
2)在室温条件下，将泊洛沙姆、羟甲基纤维素、十二烷基硫酸钠溶于100mL水中，作为水相；
3)将有机相快速注入水相中，同时置于4℃下（60w）超声60s，得到初混悬液；
4)将初混悬液置于高压均质机中，700bar压力条件下均质10次，即得利伐沙班纳米晶体混悬液。
经检测，混悬液中利伐沙班纳米晶体的粒径大小为314.7nm，多分散系数为0.258。
超声功率由40W升至60W后，会使得体系中的粒径增大，稳定性也有一定程度的降低。
实施例9
使用的原料如下：
利伐沙班200mg
泊洛沙姆25mg
羟甲基纤维素25mg
十二烷基硫酸钠10mg
二甲基亚砜1mL
纯水100mL
制备方法：
1)按上述比例，在60℃下，将利伐沙班原料药溶于1mL二甲基亚砜中得有机相，浓度为200mg/mL；
2)在室温条件下，将泊洛沙姆、羟甲基纤维素、十二烷基硫酸钠溶于100mL水中，作为水相；
3)将有机相快速注入水相中，同时置于4℃下超声60s，得到初混悬液；
4)将初混悬液置于高压均质机中，500bar压力条件下均质10次，即得利伐沙班纳米晶体混悬液。
经检测，混悬液中利伐沙班纳米晶体的粒径大小为283.8nm，多分散系数为0.192。
本实施例表明高压均质条件是经过优化的，对比700bar压力下均质10次可以发现，该均质条件所得的样品粒径过大。
利伐沙班纳米混悬剂的稳定性试验
按照实施例1重复制备三批利伐沙班纳米晶体混悬剂，放置于4℃、室温(25℃）、40℃下保存，分别于0，1，5，10，20，30天时取不同批次的样品，Malvern粒度仪测定粒径和PDI。测得结果如图3所示，表明样品在30天内能基本保持稳定，且存储环境温度越低，对利伐沙班纳米晶体混悬剂的稳定情况越有利。
利伐沙班纳米混悬剂的稳定性试验
按照实施例2重复制备三批利伐沙班纳米晶体混悬剂，放置于4℃、室温(25℃）、40℃下保存，分别于0，1，5，10，20，30天时取不同批次的样品，Malvern粒度仪测定粒径和PDI。测得结果如图4所示，表明样品在30天内能基本保持稳定，且存储环境温度越低，对利伐沙班纳米晶体混悬剂的稳定情况越有利。
利伐沙班纳米混悬剂体外溶出度研究
分别取20mg利伐沙班原料药、实施例5的利伐沙班纳米混悬剂冻干粉（等当量）及物理混合物（包含利伐沙班原料药、稳定剂、冻干保护剂，等当量），按《中国药典》2010年版第二法（浆法），以pH1.2盐酸溶液（模拟胃液）和pH6.8磷酸盐缓冲液（模拟肠液）为溶出介质，体积为250mL，转速为50r/min，温度为37±5℃，分别于1、5、10、15、20、30、45、60、90、120min取样，过0.22μm微孔滤后，通过高效液相色谱定量检测。检测条件如下：InertsilC18柱（4.6mm×150mm，5μm），流动相为甲醇/水（55:45），其中水相含2mmol/L乙酸铵和0.1%的甲酸，检测波长为250nm。结果发现利伐沙班纳米冻干粉末在两种溶出介质中的溶出度均有提高，在pH1.2盐酸溶液中相较于原料药、物理混合物有4倍左右提高，在pH6.8磷酸盐缓冲液中相较于原料药、物理混合物有2倍左右提高，如图5、图6所示。
Claims (10)
1.一种利伐沙班纳米晶体的制备方法，包括如下步骤：
1)将利伐沙班溶解于极性有机溶剂中，得到有机相；
2)将稳定剂与水混合均匀，得到水相；
3)将有机相水相混合均匀，维持混合体系的温度不高于10℃且为液态，超声处理促进结晶，得到初混悬液；
4)将初混悬液于500bar～1000bar高压均质至少3次，得到利伐沙班纳米晶体混悬液。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在利伐沙班纳米晶体混悬液加入冻干保护剂，之后冻干得到利伐沙班纳米晶体冻干制剂。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：极性有机溶剂选自DMSO、DMF、乙腈、二氧六环、丙酮中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：超声处理的时间为30～120S。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：高压均质的压力为600bar～900bar。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：稳定剂选自羟甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、soluplus、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、吐温、司盘中的至少一种。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：冻干保护剂选自甘露醇、乳糖、蔗糖中的至少一种。
8.根据权利要求2或7所述的制备方法，其特征在于：每100mL利伐沙班纳米晶体混悬液中冻干保护剂的添加量为0.5～5g。
9.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于：稳定剂与利伐沙班的质量混合比为（1～10）：1。
10.一种利伐沙班纳米晶体，其特征在于：按权利要求1～9任意一项所述的方法制备得到。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610214318.9A CN105796492B (zh) | 2016-04-07 | 2016-04-07 | 利伐沙班纳米混悬剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610214318.9A CN105796492B (zh) | 2016-04-07 | 2016-04-07 | 利伐沙班纳米混悬剂及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105796492A true CN105796492A (zh) | 2016-07-27 |
| CN105796492B CN105796492B (zh) | 2019-07-02 |
Family
ID=56459728
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610214318.9A Expired - Fee Related CN105796492B (zh) | 2016-04-07 | 2016-04-07 | 利伐沙班纳米混悬剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105796492B (zh) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108456203A (zh) * | 2017-02-20 | 2018-08-28 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种利伐沙班的精制方法 |
| CN109010273A (zh) * | 2018-10-08 | 2018-12-18 | 中国药科大学 | 一种阿哌沙班纳米混悬剂及其制备方法 |
| WO2020034989A1 (zh) * | 2018-08-14 | 2020-02-20 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种可注射的药物组合物及其制备方法 |
| EP3804704A1 (de) * | 2019-10-10 | 2021-04-14 | Bayer AG | Verfahren zur herstellung nanopartikulären rivaroxabans |
| CN113750044A (zh) * | 2021-10-28 | 2021-12-07 | 郑州大学第一附属医院 | 一种利伐沙班混悬剂及其制备方法 |
| CN115607512A (zh) * | 2022-10-31 | 2023-01-17 | 南京海纳医药科技股份有限公司 | 一种利伐沙班纳米颗粒剂及其制备方法 |
| CN116172954A (zh) * | 2022-12-30 | 2023-05-30 | 吉林大学 | 帕博西尼纳米混悬剂与帕博西尼纳米冻干粉及制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101991539A (zh) * | 2009-08-20 | 2011-03-30 | 山东大学新药评价中心 | 水飞蓟宾纳米结晶制剂及其制备方法 |
| CN102048702A (zh) * | 2010-12-03 | 2011-05-11 | 山东大学 | 一种联苯双酯纳米结晶制剂及其制备方法 |
| CN104887633A (zh) * | 2014-03-04 | 2015-09-09 | 山东新时代药业有限公司 | 一种利伐沙班片剂及其制备方法 |
-
2016
- 2016-04-07 CN CN201610214318.9A patent/CN105796492B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101991539A (zh) * | 2009-08-20 | 2011-03-30 | 山东大学新药评价中心 | 水飞蓟宾纳米结晶制剂及其制备方法 |
| CN102048702A (zh) * | 2010-12-03 | 2011-05-11 | 山东大学 | 一种联苯双酯纳米结晶制剂及其制备方法 |
| CN104887633A (zh) * | 2014-03-04 | 2015-09-09 | 山东新时代药业有限公司 | 一种利伐沙班片剂及其制备方法 |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108456203A (zh) * | 2017-02-20 | 2018-08-28 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种利伐沙班的精制方法 |
| WO2020034989A1 (zh) * | 2018-08-14 | 2020-02-20 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种可注射的药物组合物及其制备方法 |
| CN112261935A (zh) * | 2018-08-14 | 2021-01-22 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种可注射的药物组合物及其制备方法 |
| US20210299059A1 (en) * | 2018-08-14 | 2021-09-30 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Injectable pharmaceutical composition and preparation method therefor |
| CN109010273A (zh) * | 2018-10-08 | 2018-12-18 | 中国药科大学 | 一种阿哌沙班纳米混悬剂及其制备方法 |
| CN109010273B (zh) * | 2018-10-08 | 2021-03-19 | 中国药科大学 | 一种阿哌沙班纳米混悬剂及其制备方法 |
| WO2021069345A1 (en) * | 2019-10-10 | 2021-04-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for producing nanoparticulate rivaroxaban |
| EP3804704A1 (de) * | 2019-10-10 | 2021-04-14 | Bayer AG | Verfahren zur herstellung nanopartikulären rivaroxabans |
| CN113750044A (zh) * | 2021-10-28 | 2021-12-07 | 郑州大学第一附属医院 | 一种利伐沙班混悬剂及其制备方法 |
| CN113750044B (zh) * | 2021-10-28 | 2022-03-08 | 郑州大学第一附属医院 | 一种利伐沙班混悬剂及其制备方法 |
| CN115607512A (zh) * | 2022-10-31 | 2023-01-17 | 南京海纳医药科技股份有限公司 | 一种利伐沙班纳米颗粒剂及其制备方法 |
| CN115607512B (zh) * | 2022-10-31 | 2023-09-26 | 南京海纳医药科技股份有限公司 | 一种利伐沙班纳米颗粒剂及其制备方法 |
| CN116172954A (zh) * | 2022-12-30 | 2023-05-30 | 吉林大学 | 帕博西尼纳米混悬剂与帕博西尼纳米冻干粉及制备方法 |
| CN116172954B (zh) * | 2022-12-30 | 2024-05-31 | 吉林大学 | 帕博西尼纳米混悬剂与帕博西尼纳米冻干粉及制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105796492B (zh) | 2019-07-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105796492A (zh) | 利伐沙班纳米混悬剂及其制备方法 | |
| Guan et al. | Alginate as a potential diphase solid dispersion carrier with enhanced drug dissolution and improved storage stability | |
| Ma et al. | Novel nanocrystal-based solid dispersion with high drug loading, enhanced dissolution, and bioavailability of andrographolide | |
| CA2587276A1 (en) | Nanoparticulate compositions of tubulin inhibitor compounds | |
| Lim et al. | Amorphization of pharmaceutical compound by co-precipitation using supercritical anti-solvent (SAS) process (Part I) | |
| Xie et al. | Novel redispersible nanosuspensions stabilized by co-processed nanocrystalline cellulose–sodium carboxymethyl starch for enhancing dissolution and oral bioavailability of baicalin | |
| CA2795275C (en) | Lyophilized formulation of pectin-adriamycin conjugate and preparation method thereof | |
| JP2009516003A (ja) | リポキシゲナーゼ阻害剤の組成物 | |
| CN105147607A (zh) | 一种塞来昔布纳米混悬剂及其制备方法 | |
| Guan et al. | The technology for improving stability of nanosuspensions in drug delivery | |
| Leng et al. | Formulating inhalable dry powders using two-fluid and three-fluid nozzle spray drying | |
| Yue et al. | d-Alpha-tocopherol acid polyethylene glycol 1000 succinate, an effective stabilizer during solidification transformation of baicalin nanosuspensions | |
| Bhalekar et al. | Formulation and evaluation of acyclovir nanosuspension for enhancement of oral bioavailability | |
| CN102228430A (zh) | 水飞蓟宾磷脂复合物的纳米混悬剂及其制备方法 | |
| CN102949347B (zh) | 包载多烯紫杉醇的plga纳米粒子及其制备方法 | |
| Pu et al. | Ultrafine clarithromycin nanoparticles via anti-solvent precipitation in subcritical water: Effect of operating parameters | |
| Saini et al. | Development of nanocrystal formulation with improved dissolution | |
| Pu et al. | Nanonization of ciprofloxacin using subcritical water-ethanol mixture as the solvent: Solubility and precipitation parameters | |
| JP6063090B2 (ja) | ナノ粒子状組成物およびピペラジン化合物の製剤 | |
| CN110354075A (zh) | 一种氯雷他定纳米混悬剂及其制备方法 | |
| CN107049963B (zh) | 一种西罗莫司纳米药物组合物及其制备方法 | |
| Chauhan et al. | Micronization of BCS Class–II Drugs by Various Approaches for Solubility Enhancement–A Review | |
| Purohit et al. | Proof-of-concept in developing a 45% drug loaded amorphous nanoparticle formulation | |
| CN104415340A (zh) | 一种固体药物制剂及其制备方法 | |
| CN103263385B (zh) | 一种塞来昔布长效纳米注射剂及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20190702 Termination date: 20200407 |