CN108456203A - 一种利伐沙班的精制方法 - Google Patents
一种利伐沙班的精制方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108456203A CN108456203A CN201710090137.4A CN201710090137A CN108456203A CN 108456203 A CN108456203 A CN 108456203A CN 201710090137 A CN201710090137 A CN 201710090137A CN 108456203 A CN108456203 A CN 108456203A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- razaxaban
- ethyl alcohol
- crude product
- method described
- dmso
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种利伐沙班的精制方法，所述方法包括以下步骤：步骤1，以利伐沙班粗品作原料，用二甲基亚砜和乙醇溶解；步骤2、过滤；步骤3，冷却结晶，结晶液过滤，洗涤，干燥，即得利伐沙班。本发明提供的方法操作简便可行，条件温和，精制溶剂均为低毒、低腐蚀且可回收套用；产品外观颜色由灰白色变为白色；产品含量由98.5％提高至99.5％以上；产品收率高，成本低。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物化合物的制备，特别涉及一种利伐沙班的精制方法。具体涉及一种预防或治疗血液凝固疾病的药物的利伐沙班的精制纯化方法。
背景技术
利伐沙班，英文名Rivaroxaban，化学名：5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑琳-5-基)甲基)-2-噻吩-甲酰胺，CAS号：366789-02-8，其结构式如式Ⅰ所示，
该产品由拜耳和强生公司联合开发，2008年在欧盟及加拿大等地上市，2009年6月在中国正式上市，2011年在美国上市，至今已在全球50多个国家上市。利伐沙班是拜耳公司历经10年研发的新型抗凝药物，是全球第一个直接Xa因子抑制剂。作为新型抗凝药物，利伐沙班通过口服吸收，药效持久，一天可只服药一次，其治疗窗宽且无需常规凝血功能监测。这些优势使利伐沙班成为抗心脑血管和血液系统疾病的新宠。
利伐沙班化合物专利即CN00818966.8(公开号为CN1434822A)首次报道了利伐沙班及其工艺路线，其最终产品需要经过硅胶、用甲苯-乙酸乙酯(1：1)梯度洗脱步骤，操作复杂，收率较低，没有公开精制步骤。利伐沙班用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)，对纯度有较高要求，必须进行精制，
利伐沙班的精制方法有多种，如甲醇(CN201080025170.5，公开号为CN102844309A)、柱层析(CN201110141019.4，公开号为CN102250076A)、乙醇回流(CN201210204321.4，公开号为CN102702186A)、乙酸(CN201210298440.0，公开号为CN102786516A)、用丙酮和乙酸乙酯重结晶(CN201210536633.3，公开号为CN103864772A)、异丙醇纯化(CN201210536666.X，公开号为CN103864773A)、用正丁醇或乙二醇甲醚精制(CN201310132071.2，公开号为CN104109158A)、用二氯甲烷和乙酸乙酯混合液重结晶(CN201310430508.0，公开号为CN104447726A)、用醋酸结晶(CN201410205693.8，公开号为CN104031036A)、乙醇析晶(CN201410342220.2，公开号为CN104086539A)、用经N,N-二甲基甲酰胺和水结晶(CN201410377389.1，公开号为CN105315268A)、用的乙醇-乙酸-水(5：0.5：1)的混合溶液溶解结晶(CN201410387343.8，公开号为CN105330659A)、冰醋酸(CN201410670860.6，公开号为CN105646470A)、用5：1的二氯甲烷-乙酸乙酯重结晶(CN201610311586.2，公开号为CN105801572A)等方法很多。
现有的精制方法要么方法工业化不可行(如柱层析)，要么方法溶剂不可取(如甲醇、二氯甲烷等均为二类溶剂毒性较大，或方法溶解度不好，如CN102702186B利伐沙班的精制用乙醇水的混合溶剂，经过试验利伐沙班在该类溶剂中溶解度不理想，溶剂配比需50倍以上，专利CN104211693A、CN1906191B分别采用无水甲酸、冰醋酸进行精制，但甲酸、乙酸刺激性、腐蚀性大，并且单独使用冰醋酸、二甲亚砜等溶剂精制，因为溶剂沸点高，导致最后产品溶剂残留较高)，本发明在现有技术的基础上找到一种新精制方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的利伐沙班精制方法，该方法包括以下步骤：
步骤1，以利伐沙班粗品作原料，用二甲基亚砜和乙醇溶解；
步骤2、过滤；
步骤3，冷却结晶，结晶液过滤，洗涤，干燥，即得利伐沙班。
上述方法中：
所述步骤1中：
所述利伐沙班粗品，其中的利伐沙班含量为98-99.5％；
以下所述乙醇为药用乙醇(《中国药典》2015年版规定乙醇含量不少于95％)；
所述粗品、乙醇和二甲基亚砜的重量比为1：3-6：3-6，优选为1：4-6：4-6；
所述溶解方法为加热至70-90℃使其溶解，加热温度优选为80-85℃；
步骤2中：
所述的过滤是趁热过滤；
在步骤1和2之间还可以根据溶解后的粗品色泽情况加入1-5％活性炭脱色，优选用1％活性炭脱色，脱色半个小时；
所述步骤3中：
所述冷却温度为0-10℃，冷却后搅拌时间1-5小时，优选地搅拌时间为2-5小时，进一步优选搅拌时间为2-3小时；
结晶液过滤后用乙醇洗涤；所述干燥温度为60-80℃，优选为65-80℃；干燥时间为4-6小时。
优选地，本发明的利伐沙班的精制方法，步骤如下：
步骤1，采用二甲基亚砜和乙醇为溶剂，加入粗品利伐沙班进行加热溶解，粗品和二甲基亚砜、乙醇的质量比1：3-6：3-6；
步骤2，趁热过滤；或
趁热过滤，加入1％-5％活性炭脱色；
步骤3，滤液冷却至0-10℃，搅拌2-5小时，过滤，用乙醇打浆洗一次，淋洗一次，滤干后精品在60-80℃的条件下干燥4-6小时。
本发明提供的精制方法具有以下特点：
1.本发明提供的方法操作简便可行，条件温和，精制溶剂均为低毒、低腐蚀且可回收套用；产品外观颜色由灰白色变为白色；产品含量由98.5％提高至99.5％以上；产品收率高，成本低。
2、现有技术如CN201410502411.0，公开号为CN105503849A，该专利用有机酸、酰胺或砜类有机物溶解制备得到小颗粒的利伐沙班，其中砜类有机物为是指由硫酰基与烃基结合而成的化合物的总称，通式是R-SO2-R，两个烃基或相同或不相同，例如二甲砜CH3·SO2·CH3、苯乙砜C6H5·SO2·C2H5、二乙基砜、二苯基砜、环丁砜、双酚S等，优选的，所述的砜类有机物为二甲砜、苯乙砜、二乙基砜和二苯基砜，并实施例9中使用了乙酸和N,N-二甲基甲酰胺按照1：1混合作为溶剂进行溶解。但该专利所述砜类不包含二甲基亚砜，二甲基亚砜分子式为(CH3)2SO，乙醇与二甲基亚砜均为低毒的3类溶剂，而乙酸和N,N-二甲基甲酰胺组合中，N,N-二甲基甲酰胺是ICH规定限制使用的2类毒性大的溶剂，实际精制产品质量也没有乙醇与二甲基亚砜的混合溶剂好。
具体实施方式
以下通过实施例，进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
所述乙醇为药用乙醇，其含量标准为《中国药典》2015年版规定，本品的相对密度(通则0601)不大于0.8129，相当于含C2H6O不少于95.0％(mL/mL)。
实施例1：一种利伐沙班的精制方法
1、将乙醇16.0kg和二甲基亚砜16.0kg(乙醇和二甲基亚砜的重量比为1:1)分别投到50立升溶解釜中，加入利伐沙班粗品4.0kg(含量为98.5％，与乙醇的重量比为1：4)搅拌升温至85℃使其溶解；
2、稍冷却，加入活性炭0.2kg(活性炭加入量为粗品质量的5％)，保温脱色30分钟；
3、趁热过滤，降温到0～5℃，搅拌5小时甩滤，用乙醇打浆洗一次，淋洗一次，80℃真空干燥6小时，得利伐沙班3.62Kg，HPLC含量99.8％(归一化，即纯度)，收率90.5％，产品颜色为白色。
实施例2：一种利伐沙班的精制方法
1、将乙醇12.0kg和二甲基亚砜12.0kg(乙醇和二甲基亚砜的重量比为1:1)分别投到50立升溶解釜中，加入利伐沙班粗品4.0kg(含量为99.0％，与乙醇的重量比为1：3)搅拌升温至90℃使其溶解；
2、稍冷却，加入活性炭0.12kg(活性炭加入量为粗品质量的3％)，保温脱色30分钟；
3、趁热过滤，降温到5～10℃，搅拌3小时甩滤，用乙醇打浆洗一次，淋洗一次，70℃真空干燥6小时，得利伐沙班3.64Kg，HPLC含量99.7％(归一化)，收率91.0％，产品颜色为白色。
实施例3：一种利伐沙班的精制方法
1、将乙醇24.0kg和二甲基亚砜20.0kg(乙醇和二甲基亚砜的重量比为1.2：1)分别投到50立升溶解釜中，加入利伐沙班粗品4.0kg(含量为98.8％，与乙醇的重量比为1：6)搅拌升温至85℃使其溶解；
2、稍冷却，加入活性炭0.08kg(活性炭加入量为粗品质量的2％)，保温脱色30分钟；
3、趁热过滤，降温到0～5℃，搅拌2小时甩滤，用乙醇打浆洗一次，淋洗一次，60℃真空干燥6小时，得利伐沙班3.68Kg，HPLC含量99.6％(归一化)，收率92.0％，产品颜色为白色。
实施例4：一种利伐沙班的精制方法
1、将乙醇24.0kg和二甲基亚砜24.0kg(乙醇和二甲基亚砜的重量比为1:1)分别投到50立升溶解釜中，加入利伐沙班粗品4.0kg(含量为98.0％，与乙醇的重量比为1：6)搅拌升温至80℃使其溶解；
2、稍冷却，加入活性炭0.04kg(活性炭加入量为粗品质量的1％)，保温脱色30分钟；
3、趁热过滤，降温到5～10℃，搅拌3小时甩滤，用乙醇打浆洗一次，淋洗一次，65℃真空干燥4小时，得利伐沙班3.60Kg，HPLC含量99.8％(归一化)，收率90.0％，产品颜色为白色。
实施例5：一种利伐沙班的精制方法
1、将乙醇12.0kg和二甲基亚砜24.0kg(乙醇和二甲基亚砜的重量比为1:2)分别投到50立升溶解釜中，加入利伐沙班粗品4.0kg(含量为99.1％，与乙醇的重量比为1：3)搅拌升温至70℃使其溶解；
2、稍冷却，加入活性炭0.16kg(活性炭加入量为粗品质量的4％)，保温脱色30分钟；
3、趁热过滤，降温到5～10℃，搅拌3小时甩滤，用乙醇打浆洗一次，淋洗一次，65℃真空干燥4小时，得利伐沙班3.40Kg，HPLC含量99.7％(归一化)，收率85.0％，产品颜色为白色。
以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果：
本发明精制结果见下表：
杂质1:
杂质2:
杂质3:
总结：现有技术提供的方法杂质含量过高，达到0.13％以上，而本发明杂质含量不高于0.09％，可见本发明提供的精制方法更好。
Claims (10)
1.一种利伐沙班的精制方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
步骤1，以利伐沙班粗品作原料，用二甲基亚砜和乙醇溶解；
步骤2、过滤；
步骤3，冷却结晶，结晶液过滤，洗涤，干燥，即得利伐沙班。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1中：所述利伐沙班粗品，其中的利伐沙班含量为98-99.5％。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1中：所述利伐沙班粗品、乙醇和二甲基亚砜的重量比为1：3-6：3-6。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述利伐沙班粗品、乙醇和二甲基亚砜的重量比为1：4-6：4-6。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1中：所述溶解方法为加热至70-90℃使其溶解；优选地，所述溶解方法为加热80-85℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1和步骤2中，还包括活性炭脱色步骤，根据溶解后的粗品色泽情况确定。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3中：
所述冷却温度为0-10℃，冷却后搅拌时间1-5小时，结晶液过滤后用乙醇洗涤。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述冷却后搅拌时间为2-5小时，优选地，所述搅拌时间为2-3小时。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述干燥温度为60-80℃，干燥时间为4-6小时。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤如下：
步骤1，采用二甲基亚砜和乙醇为溶剂，加入粗品利伐沙班进行加热溶解，粗品和二甲基亚砜、乙醇的质量比1：3-6：3-6；
步骤2，趁热过滤；或
趁热过滤，加入1％-5％活性炭脱色；
步骤3，滤液冷却至0-10℃，搅拌2-5小时，过滤，用乙醇打浆洗一次，淋洗一次，滤干后精品在60-80℃的条件下干燥4-6小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710090137.4A CN108456203A (zh) | 2017-02-20 | 2017-02-20 | 一种利伐沙班的精制方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710090137.4A CN108456203A (zh) | 2017-02-20 | 2017-02-20 | 一种利伐沙班的精制方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108456203A true CN108456203A (zh) | 2018-08-28 |
Family
ID=63229190
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710090137.4A Pending CN108456203A (zh) | 2017-02-20 | 2017-02-20 | 一种利伐沙班的精制方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108456203A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101282968A (zh) * | 2005-10-04 | 2008-10-08 | 拜耳医药保健股份公司 | 新型多晶态形式和非晶态形式的5－氯－n－({(5s)－2－氧－3－[4－(3－氧－4－吗啉基)－苯基]－1,3－唑烷－5－基}－甲基)－2－噻吩羧酰胺 |
| CN105330659A (zh) * | 2014-08-08 | 2016-02-17 | 天津汉瑞药业有限公司 | 一种利伐沙班化合物 |
| CN105796492A (zh) * | 2016-04-07 | 2016-07-27 | 中山大学 | 利伐沙班纳米混悬剂及其制备方法 |
-
2017
- 2017-02-20 CN CN201710090137.4A patent/CN108456203A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101282968A (zh) * | 2005-10-04 | 2008-10-08 | 拜耳医药保健股份公司 | 新型多晶态形式和非晶态形式的5－氯－n－({(5s)－2－氧－3－[4－(3－氧－4－吗啉基)－苯基]－1,3－唑烷－5－基}－甲基)－2－噻吩羧酰胺 |
| CN105330659A (zh) * | 2014-08-08 | 2016-02-17 | 天津汉瑞药业有限公司 | 一种利伐沙班化合物 |
| CN105796492A (zh) * | 2016-04-07 | 2016-07-27 | 中山大学 | 利伐沙班纳米混悬剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ANIL C MALI，等: "Facile approach for the synthesis of rivaroxaban using alternate synthon:reaction, crystallization and isolation in single pot to achieve desired yield, quality and crystal form", 《SUSTAINABLE CHEMICAL PROCESSES》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103635458B (zh) | Trpv1拮抗剂 | |
| CN102675314A (zh) | 一种阿哌沙班的合成方法 | |
| WO2022115980A1 (zh) | 吲哚菁绿的精制方法 | |
| JP2003286287A (ja) | 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法 | |
| CN105985357A (zh) | 取代的氨基六元饱和杂脂环类长效dpp-iv抑制剂 | |
| CN105968093A (zh) | 琥珀酸曲格列汀的制备方法 | |
| JP2008543953A (ja) | エスゾピクロン結晶形態ａ、実質的に純粋なエスゾピクロン及び光学的に豊富なエスゾピクロンを調製するための方法 | |
| WO2012077138A1 (en) | Methods of crystallizing (r) -1- (3 -hydroxypropyl) -5- [2- [2- [2- ( 2, 2, 2 - trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7 -carboxamide | |
| US7285672B2 (en) | Process for isolating of α-mangostin | |
| CN103030631B (zh) | 用于制备嘧啶二酮类dpp-iv抑制剂的化合物 | |
| CN106905319B (zh) | 取代苯磺酰苦参丁烷或其盐酸盐的制备方法 | |
| JP5878975B2 (ja) | 高純度塩酸ベニジピンの調製方法 | |
| CN108456203A (zh) | 一种利伐沙班的精制方法 | |
| ZA200300129B (en) | Novel form of (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamide. | |
| CA1095047A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives du 1,4- benzodioxane | |
| CN103450201B (zh) | 手性8‑（3‑氨基哌啶‑1‑基）‑黄嘌呤的制备方法 | |
| LU83576A1 (fr) | Nouveaux derives du 4h-1,2,4-triazole,leur preparation,leur application comme medicament,les compositions les renfermant et les intermediaires obtenus | |
| CN107759646A (zh) | 一种灯盏花乙素的合成方法 | |
| CN1152865C (zh) | 赛利可喜的合成方法 | |
| CN106749229B (zh) | 一种长春胺的精制方法 | |
| BRPI0312840B1 (pt) | Processo para produção de uma isoflavona hidroxilada | |
| KR101004187B1 (ko) | 1,2-디클로로에탄 프리 조니사미드 결정 및 고순도조니사미드 결정의 제조방법 | |
| JP2003261548A (ja) | ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法 | |
| BRPI0311786B1 (pt) | processo de preparação de 1,3,5-triaminobenzeno e sua hidrolização em floroglucinol de alta pureza | |
| CN108285443A (zh) | 一种水飞蓟宾的精制方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180828 |