CN114948879B - 一种灰黄霉素固体分散体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂技术领域，具体公开一种灰黄霉素固体分散体及其制备方法。所述制备方法包括以下步骤：将醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯分散于N,N‑二甲基甲酰胺，然后加入灰黄霉素，混合均匀，得分散液；在水中加入pH调节剂，得到pH＜5的水溶液；将所述分散液滴加至所述水溶液中，搅拌，过滤，得灰黄霉素固体分散体。本发明采用反溶剂沉淀法的方法，以醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯为载体，以pH＜5的水溶液为反溶剂，使得灰黄霉素在混合时产生高的过饱和状态，促使其快速成核从而瞬时产生沉淀，提高灰黄霉素的溶解度和生物利用度，其饱和溶解度提高了8倍，最大血药浓度提高了5.6倍，且稳定性优异。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种灰黄霉素固体分散体及其制备方法。
背景技术
灰黄霉素(griseofulvin，Gri)结构式如式(I)所示，是从灰黄青霉(Penicilliumgriseofulvin)培养液中得到的一种含氯代谢产物，是一种非多烯类的抗真菌抗生素，为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦，在临床上是治疗皮肤真菌病最常用的抗菌药物之一。灰黄霉素在水中极微溶解，仅为13.06μg/mL，在生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics classification system，BCS)中属于低溶解性高渗透性的Ⅱ类药物。由于极低的水溶性，导致需要更大剂量才能达到治疗水平，因此亟需改善灰黄霉素的水溶性以提高其抗菌活性。
固体分散体是指由一种或多种活性成分高度分散在适宜的载体中而形成的一种固体分散体系，因颗粒尺寸的减小、团聚的减少和润湿性的改善可显著提高药物的溶解度和生物利用度。目前常采用熔融法、溶剂法和溶剂-熔融法制备固体分散体，但熔融法在制备过程中采用的温度较高，导致药物的分子迁移率加快，甚至有些药物会在熔融过程发生化学降解或者升华；溶剂法使用有机溶剂的用量较大，成本高，且有时有机溶剂难以完全除尽；溶剂-熔融法虽能避免上述问题，但是仅限于小剂量药物，难以推广和使用。此外，上述方法制备的固体分散体的热力学稳定性差，药物容易重结晶，并导致药物的溶解度和稳定性随时间迅速下降。
发明内容
针对现有固体分散体的稳定性差，药物容易重结晶等问题，本发明提供一种灰黄霉素固体分散体的制备方法，采用反溶剂共沉淀法制备灰黄霉素固体分散体，稳定性良好，并显著提升灰黄霉素的溶解度和生物利用度。
进一步，本发明还提供一种灰黄霉素固体分散体。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种灰黄霉素固体分散体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
步骤一、将醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯分散于N,N-二甲基甲酰胺，然后加入灰黄霉素，混合均匀，得分散液；
步骤二、在水中加入pH调节剂，得到pH＜5的水溶液；
步骤三、将所述分散液滴加至所述水溶液中，搅拌，过滤，得灰黄霉素固体分散体。
相对于现有技术，本发明提供的灰黄霉素固体分散体的制备方法，具有以下优势：
本发明采用反溶剂沉淀法的方法，以醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)为载体，以pH＜5的水溶液为反溶剂，使得灰黄霉素(Gri)在混合时产生高的过饱和状态，促使其快速成核从而瞬时产生沉淀，使灰黄霉素以无定形状态均匀分布于载体HPMC，AS之中，提高灰黄霉素的溶解度和生物利用度，其饱和溶解度提高了8倍，最大血药浓度Cmax提高了5.6倍，且稳定性优异。
本申请以HPMCAS为载体，其玻璃化转变温度较高，采用反溶剂沉淀法法制备灰黄霉素固体分散体，可以降低Gri分子的迁移率，同时降低HPMCAS的反增塑效果，从而降低Gri再成核的几率，维持无定形药物在储存期间的稳定性；同时，在有溶液介质存在的条件下，HPMCAS可以与溶剂分子基团的相互作用从而促进HPMCAS的溶解，导致溶液介质黏度的增加，用以防止Gri在过饱和溶液中的沉淀，从而降低分子的迁移率，从而有助于降低成核率；此外，HPMCAS还可能吸附在临界团簇的界面层上，降低晶体生长速率。
本申请提供的制备方法操作简单、成本低、对环境污染小，有利于实现工业化推广和应用。
上述步骤三中，将过滤得到的沉淀可经过干燥得到的灰黄霉素固体分散体，其中干燥可为低温干燥或冷冻干燥；其中，低温干燥的温度为20℃～55℃，冷冻干燥的温度为-20℃～-60℃。
可选的，所述水溶液的pH为2～4。
进一步可选的，所述水溶液的pH为3。
优选的pH条件使得Gri在水溶液与N,N-二甲基甲酰胺混合时溶解度急剧下降，从而产生过饱和状态使得Gri更加迅速的结晶成核，最终使得Gri以无定形状态均匀分布于HPMCAS中。
可选的，所述灰黄霉素与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的质量比为0.8～1.2:8.8～9.2。
可选的，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯与N,N-二甲基甲酰胺的质量体积为1:10～100，其中质量的单位为g，体积的单位为mL。
可选的，所述分散液与所述水溶液的质量比为1:50～100。
可选的，步骤三中，所述滴加的速度为2.5mL/min～5mL/min。
可选的，步骤三中，所述搅拌的条件为：速度为1400rpm～1600rpm，时间为5min～30min。
可选的，所述pH调节剂为盐酸、硝酸或硫酸。
可选的，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中乙酰基的含量为5wt％～14wt％，琥珀酰基的含量为4wt％～18wt％。
进一步可选的，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中乙酰基的含量为10wt％～14wt％，琥珀酰基的含量为4wt％～8wt％。
HPMCAS为肠溶性载体，具有两亲性结构，既有亲水基团又有疏水基团，因其官能团含量不同，HPMCAS分为三种规格，分别是HPMCAS-HF、HPMCAS-MF和HPMCAS-LF，其中HPMCAS-HF的乙酰基含量为10wt％～14wt％，琥珀酰基含量为4wt％～8wt％，玻璃化转变温度为122℃；HPMCAS-MF的乙酰基含量为7wt％～11wt％，琥珀酰基含量为10wt％～14wt％，玻璃化转变温度为120℃；HPMCAS-LF的乙酰基含量为5wt％～9wt％，琥珀酰基含量为14wt％～18wt％，玻璃化转变温度为119℃。
进一步地，本发明还提供一种灰黄霉素固体分散体，如上述的灰黄霉素固体分散体的制备方法制备得到。
本申请提供的灰黄霉素固体分散体具有优异的稳定性，在高温高湿条件下4个月不存在变质现象；并且其溶解度和生物利用度很高，相对于药物Gri，溶解度提高了8倍，生物利用度提高了2.3倍，Cmax提高了5.6倍，显著改善了Gri的水溶性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明试验例1提供的PXRD图；
图2是本发明试验例1提供的PXRD图；
图3是本发明试验例1提供的PXRD图；
图4是本发明试验例1提供的PXRD图；
图5是本发明试验例2提供的DSC图；
图6是本发明试验例2提供的DSC图；
图7是本发明试验例2提供的DSC图；
图8是本发明试验例3提供的FT-IR图；
图9是本发明试验例3提供的FT-IR图；
图10是本发明试验例3提供的FT-IR图；
图11是本发明试验例4提供的SEM图；
图12是本发明试验例5提供的体外溶出结果图；
图13是本发明试验例5提供的残渣的PXRD；
图14是本发明试验例6提供的稳定性试验结果图；
图15是本发明试验例7提供的药物代谢动力学图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
为了更好的说明本发明实施例提供的，下面通过实施例做进一步的举例说明。
实施例1
本发明实施例提供一种灰黄霉素固体分散体，其制备方法包括以下步骤：
步骤一、将1g HPMCAS-HF加入到10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌均匀，然后按照Gri与HPMCAS-HF的质量比为1:9的比例加入Gri，混合均匀，得分散液；
步骤二、在水中加入盐酸调节其pH，得到pH为3的水溶液；
步骤三、在1500rpm的条件下，将上述分散液滴加至500mL的水溶液中，滴加速度为5mL/min，滴加结束后，继续搅拌20min，过滤得沉淀，于-20℃冷冻，然后于-50℃条件下冻干，研磨过80目晒，得灰黄霉素固体分散体Gri-HF ASD。
实施例2
本发明实施例提供一种灰黄霉素固体分散体，其制备方法包括以下步骤：
步骤一、将1g HPMCAS-MF加入到10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌均匀，然后按照Gri与HPMCAS-MF的质量比为1:9的比例加入Gri，混合均匀，得分散液得分散液；
步骤二、在水中加入盐酸调节其pH，得到pH为3的水溶液；
步骤三、在1500rpm的条件下，将上述分散液滴加至500mL的水溶液中，滴加速度为5mL/min，滴加结束后，继续搅拌20min，过滤得沉淀，于-20℃冷冻，然后于-50℃条件下冻干，研磨过80目晒，得灰黄霉素固体分散体Gri-MF ASD。
实施例3
本发明实施例提供一种灰黄霉素固体分散体，其制备方法包括以下步骤：
步骤一、将1g HPMCAS-LF加入到10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌均匀，然后按照Gri与HPMCAS-LF的质量比为1:9的比例加入Gri，混合均匀，得分散液；
步骤二、在水中加入盐酸调节其pH，得到pH为3的水溶液；
步骤三、在1500rpm的条件下，将上述分散液滴加至500mL的水溶液中，滴加速度为5mL/min，滴加结束后，继续搅拌20min，过滤得沉淀，于-20℃冷冻，然后于-50℃条件下冻干，研磨过80目晒，得灰黄霉素固体分散体Gri-LF ASD。
为了更好的说明本发明的技术方案，下面还通过对比例和本发明的实施例做进一步的对比。
对比例1
本对比例提供一种灰黄霉素固体分散体，其中将实施例1中灰黄霉素与HPMCAS-HF的质量比分别替换为5:5、4:6、3:7、2:8，其他制备过程与实施例1一致，不再赘述。
对比例2
本对比例提供一种灰黄霉素固体分散体，其中将实施例2中灰黄霉素与HPMCAS-MF的质量比分别替换为5:5、4:6、3:7、2:8，其他制备过程与实施例2一致，不再赘述。
对比例3
本对比例提供一种灰黄霉素固体分散体，其中将实施例3中灰黄霉素与HPMCAS-LF的质量比分别替换为5:5、4:6、3:7、2:8，其他制备过程与实施例3一致，不再赘述。
对比例4
本对比例提供一种灰黄霉素固体分散体，按照灰黄霉素与HPMCAS-HF的质量比为1:9分别称取各组分，然后将称取的组分放置于研钵中，用杵研磨，至均匀的混合，得灰黄霉素固体分散体PM-1。
对比例5
本对比例提供一种灰黄霉素固体分散体，按照灰黄霉素与HPMCAS-MF的质量比为1:9分别称取各组分，然后将称取的组分放置于研钵中，用杵研磨，至均匀的混合，得灰黄霉素固体分散体PM-2。
对比例6
本对比例提供一种灰黄霉素固体分散体，按照灰黄霉素与HPMCAS-LF的质量比为1:9分别称取各组分，然后将称取的组分放置于研钵中，用杵研磨，至均匀的混合，得灰黄霉素固体分散体PM-3。
为了更好的说明本发明实施例提供的灰黄霉素固体分散体的特性，下面将实施例1～3以及对比例1～4制备的灰黄霉素固体分散体进行性能检测。
试验例1PXRD(粉末X射线衍射)
PXRD的测试条件为：电压40kV，电流15mA，测试步长为0.01°，扫描速度为20°/min，扫描范围为3°～40°，测试温度为室温(20℃～30℃)。
分别将Gri、HPMCAS-HF、Gri-HF ASD以及对比例1制备的不同比例的Gri/HPMCAS-HF固体分散体过筛后平铺于样品槽内进行测试，结果如图1所示。
分别将实施例2～3制备的固体分散体Gri-MF ASD、Gri-LF ASD、对比例4～6制备的固体分散体PM-1、PM-2、PM-3以及HPMCAS-MF、HPMCAS-LF，过筛后平铺于样品槽内进行测试，结果如图2～4所示。
从图1～4中可以看出，Gri在(10.6±0.2°)、(13.1±0.2°)、(14.5±0.2°)、(16.5±0.2°)、(23.7±0.2°)、(26.6±0.2°)、(28.4±0.2°)处均出现窄而尖的衍射峰，由此说明Gri是一种高结晶性的药物；而HPMCAS-HF、HPMCAS-MF、HPMCAS-LF均无明显的特征衍射峰。实施例1～3制备的Gri-HF ASD、Gri-MF ASD和Gri-LF ASD均未出现任何晶型衍射峰，由此说明，Gri完全从结晶性转变为无定形分散于载体中，即本申请制备的固体分散体均为无定形固体分散体。对比例1制备的不同比例的固体分散体(Gri与HPMCAS-HF的质量比分别为5:5、4:6、3:7、2:8)，可以明显观察到在(10.6±0.2°)、(13.1±0.2°)、(14.5±0.2°)、(16.5±0.2°)、(23.7±0.2°)、(26.6±0.2°)、(28.4±0.2°)处也出现衍射峰，由此说明，对比例1制备的固体分散体中Gri并没有完全形成无定形。对比例4～6制备的固体分散体PM-1、PM-2、PM-3也出现特征衍射峰，且衍射峰的位置与Gri的位置相同，但是峰的强度比Gri的弱，也说明对比例4～6制备的固体分散体中也存在结晶性的Gri。
试验例2DSC(差示量热扫描)
将实施例1～3以及对比例4～6制备的固体分散体、HPMCAS-HF、HPMCAS-MF、HPMCAS-LF以及Gri进行DSC检测，结果为图5～7所示，其中测试过程为：分别将4mg待测样品研磨、过筛、干燥去水后放置于标准铝盘密封，铝盘盖扎孔，测试时空铝盘为对比参照，另一个铝盘装待测样品。测试条件为：采用N2气氛，升温速率为10℃/min，温度范围为25～250℃，N2流速为50mL/min。
从图5～7中可以看出，Gri在220℃有一明显的吸热峰，即为Gri的熔点峰；HPMCAS-HF、HPMCAS-MF和HPMCAS-LF在温度升高过程中均未出现任何吸热峰；实施例1～3制备的Gri-HF ASD、Gri-MF ASD和Gri-LF ASD在220℃附近均未出现吸热峰，表明Gri以无定形的状态分散于载体之中，与上述PXRD的结果吻合。对比例4～6制备的固体分散体PM-1、PM-2、PM-3在220℃处可见Gri的熔点峰，由此说明PM-1、PM-2、PM-3中均存在结晶性的Gri，也说明对比例4～6中载体与原料药为物理混合。
试验例3FT-IR(红外光谱分析)
采用常规压片的方法，先将溴化钾研磨过筛成2μm以下的粉末，干燥备用。按照样品和溴化钾质量比为1:100的比例，取2mg的待测样品和溴化钾粉末于研钵中，研磨混合均匀，压片后测定。
测试条件为：波数范围4000cm-1～400cm-1，分辨率为0.1cm-1。
将实施例1～3以及对比例4～6制备的固体分散体、HPMCAS-HF、HPMCAS-MF、HPMCAS-LF以及Gri进行红外检测，结果为图8～10所示。从图8～10中可以看出，Gri在2944cm-1处的谱带为-OCH3官能团的伸缩振动峰；HPMCAS-HF、HPMCAS-MF和HPMCAS-LF在2937cm-1和1745cm-1处的峰分别为-OCH3和-C＝O官能团的伸缩振动峰；实施例1～3制备的Gri-HF ASD、Gri-MF ASD和Gri-LF ASD在3132cm-1处出现了-OCH3峰，这是Gri的甲氧基峰由原来的2944cm-1蓝移到3132cm-1，由此说明本本申请中Gri在形成固体分散体的过程中，改变了分子中的键的伸缩振动情况，表明药物与载体之间发生了氢键的结合；对比例4～6制备的固体分散体PM-1、PM-2、PM-3既出现了载体中的2937cm-1(-OCH3)官能团谱带，也有Gri中的1745cm-1(-C＝O)官能团谱带，表明Gri与载体没有发生结构变化，只是简单的物理混合。
试验例4SEM(扫描电子显微镜)
将实施例1～3制备的固体分散体、HPMCAS-HF、HPMCAS-MF、HPMCAS-LF以及Gri进行SEM分析，结果如图11所示，其中SEM的测试条件为：将待测样品粉末粘到导电胶上，控制激发电压为20kV，在真空条件下将待测样品表面喷金后测试。从图11中可以看出，Gri是具有短而钝且不规则的棒状晶体结构；HPMCAS-HF、HPMCAS-MF和HPMCAS-LF的形状具有相似性，都是不规则的块状结构；实施例1～3制备的固体分散体Gri-HF ASD、Gri-MF ASD、Gri-LFASD中没有明显的棒状晶体结构，出现了少许球状颗粒及微小聚集体分布在蜂窝状的空腔内，且呈疏松多孔状的结构，表明Gri以无定形的状态分散于载体HPMCAS的孔穴中。
试验例5体外溶出试验
称取灰黄霉素200mg以及载体1.8g，分别按照按照实施例1～3以及对比例4～6中记载的方法制备固体分散体，分别得到含有Gri原料药200mg的固体分散体Gri-HF ASD、Gri-MF ASD、Gri-LF ASD、PM-1、PM-2、PM-3。
分别将上述得到的固体分散体以及Gri原料药200mg加入到500mL的pH 6.8磷酸盐缓冲液中，温度为(37±0.5)℃，转速为250rpm，进行体外溶出试验，然后分别在0.5min、1min、2min、5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min、90min、120min、150min、180min和240min处取出500μL并补充等温等量的溶出介质；然后将取出的溶液立即用0.22μm滤膜过滤，在296nm波长处测定吸光度，平行三次，取平均值，结果如图12所示。
从图12中可以看出，Gri达到平衡时的溶解度是6μg/mL。PM-1、PM-2和PM-3均在30min达到平衡状态，平衡时的溶解度分别为12μg/mL、7μg/mL、和7μg/mL，分别是Gri原料药的2倍、1.2倍和1.2倍。Gri-HF ASD的溶出曲线呈先升后降的趋势，在30min前呈上升趋势，30min后开始下降，最高点时的溶解度为113μg/mL，是Gri原料药18倍，最终下降到49μg/mL，是Gri原料药8倍。Gri-MF ASD与Gri-LF ASD的溶出曲线类似，均在2min后开始下降，但Gri-LF ASD下降的趋势较Gri-MF ASD迅速，两者最高点时的溶解度分别为205μg/mL和132μg/mL，分别是Gri的34和22倍，下降到最低点时的溶解度分别为23μg/mL和28μg/mL，是Gri的4倍左右。由此可知，采用反溶剂共沉淀法制备灰黄霉素固体分散体显著改善了灰黄霉素的溶解度。
HPMCAS为肠溶性载体，具有两亲性结构，既有亲水基团又有疏水基团。HPMCAS-HF含有较多的疏水性取代基乙酰基，与Gri之间存在较强的疏水作用，从而产生较低的药物过饱和度，因此药物溶出度较低，但能够较好的维持过饱和度。而HPMCAS-MF和HPMCAS-LF含有较多的亲水取代基琥珀酰基，因此与水有较强的相互作用，药物溶出度较高，但维持过饱和的能力较弱。因此HPMCAS-LF和HPMCAS-MF的重结晶速度快，溶解度下降迅速。
将Gri-HF ASD、Gri-MF ASD、Gri-LF ASD和Gri经过上述溶出后的残渣进行PXRD分析，结果如图13所示。从图13中可以看出，Gri-HF ASD的溶出残渣在28.4±0.2°出现了灰黄霉素的晶体衍射峰，Gri-MF ASD和Gri-LF ASD的溶出残渣也均23.7±0.2°处出现了灰黄霉素的晶体衍射峰，由此说明，灰黄霉素固体分散体在水溶性介质中有一部分从无定形状态转为了晶体状态。
灰黄霉素是一种高结晶倾向的药物，当载体材料HPMCAS在pH6.8的缓冲盐介质中部分溶解后，无定形灰黄霉素从载体中释放暴露于水溶性介质中后发生快速和广泛的结晶，因此在溶出后的残渣PXRD图13中可以看出晶型物质的出现。而由于HPMCAS-LF和HPMCAS-MF含有较多的亲水取代基琥珀酰基，具有较高的聚合物润湿性，导致非晶态灰黄霉素的初始释放速度比HPMCAS-HF快，因此在溶出开始时Gri-MF ASD和Gri-LF ASD的最高浓度比Gri-HF ASD高，同时由于溶解速度快与水溶性介质接触时间早导致快速结晶。因此图13中，Gri-MF ASD和Gri-LF ASD较Gri-HF ASD的重结晶性高。
试验例6稳定性试验
分别称取实施例1～3制备的固体分散体30mg分散于平皿中，置于温度为40℃，湿度为75％的药品稳定性试验箱中，并分别在0天、15天、30天、60天、90天、120天取出适量样品进行粉末X射线衍射分析，结果如图14所示。
从图14中可以看出，在0～120天内，实施例1～3制备的固体分散体均未出现任何晶型的衍射峰，由此说明，本申请采用反溶剂共沉淀法制备的固体分散体在高温高湿的环境下具有优异的稳定性。
试验例7药物代谢动力学试验
将实施例1制备的Gri-HF ASD以及Gri分别混悬于浓度为0.5wt％的羧甲基纤维素钠中，以40mg/kg的剂量灌胃给予比格犬。然后分别在0.083h、0.25h、0.33h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h和12h时于比格犬的前肢静脉处采血1mL，置于含肝素钠的离心管中，12000rpm离心10min，-20℃备用。
按照以下方式处理血浆样品：取100μL血浆样品加100μL乙腈，涡旋振荡2min，12000rpm离心10min，取上清用0.22μm滤膜过滤后采用高效液相色谱法(HPLC)对Gri的含量进行测定。
HPLC的色谱条件为：色谱柱：C18(4.6mm×250mm)；流动相：乙腈：水＝0.55:0.45；流速：1mL/min；柱温：37℃；进样量：20μL；检测波长：296nm。
将测试的药动学数据采用DAS 3.5软件进行药时曲线下面积(AUC0～∞)、最大血药浓度(Cmax)、达峰时间(Tmax)、半衰期(T1/2)、滞留时间(MRT0～∞)等药动学参数计算分析。采用SPSS 19.0软件对数据进行显著性差异分析，以P<0.01(差异极显著)或P<0.05(差异显著)为显著性标准，结果如图15和表1所示。从图15和表1中可以看出，Gri-HF ASD的达峰时间Tmax从0.67h缩短到到0.39h，表明Gri-HF ASD在比格犬体内吸收迅速；Gri和Gri-HFASD的最大血药浓度Cmax分别为0.23μg/mL和1.43μg/mL，固体分散体组Gri-HF ASD比原料药组Gri提高了5.6倍；Gri和Gri-HF ASD的AUC分别为0.84μg/mL*h和1.90μg/mL*h，固体分散体组Gri-HF ASD比原料药组Gri提高了2.3倍。
由于HPMCAS-HF在胃肠道能够保持更长时间的过饱和，从而减缓灰黄霉素在胃肠道吸收过程中的重结晶速度，因此固体分散体Gri-HF ASD的生物利用度比灰黄霉素提高了2.3倍。
表1比格犬口服Gri和Gri-HF ASD药动学参数对比
| 药动学参数 | 单位 | Gri | Gri-HF ASD |
| AUC0～∞ | μg/mL·h | 0.84±0.03a | 1.90±0.14b |
| Cmax | μg/mL | 0.23±0.01A | 1.43±0.22B |
| Tmax | h | 0.67±0.23a | 0.39±0.10a |
| T1/2 | h | 2.36±0.15A | 1.01±0.11B |
| MRT0～∞ | h | 3.49±0.11A | 1.59±0.08B |
注：同行数据肩标不同小写字母间差异极显著(P＜0.01)，不同大写字母间差异显著(P＜0.05)，相同字母间差异不显著(P＞0.05)。
只要HPMCAS与N,N-二甲基甲酰胺的比例、Gri与HPMCAS的比例、水溶液的pH值、pH调节剂的选择、搅拌条件、滴加速度、水溶液的加入量、HPMCAS中乙酰基含量和琥珀酰基含量均在本发明优选的范围内，均可达到本发明实施例1～3中的相同或相应的技术效果。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种灰黄霉素固体分散体的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
步骤一、将醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯分散于N,N-二甲基甲酰胺，然后加入灰黄霉素，混合均匀，得分散液；
步骤二、在水中加入pH调节剂，得到pH为3的水溶液；
步骤三、将所述分散液滴加至所述水溶液中，搅拌，过滤，得灰黄霉素固体分散体；
其中，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯与N,N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1:10~100，其中质量的单位为g，体积的单位为mL；
步骤一中，所述灰黄霉素与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的质量比为0.8~1.2:8.8~9.2；
步骤三中，所述分散液与所述水溶液的质量比为1:50~100；
步骤三中，所述滴加的速度为2.5mL/min~5mL/min。
2.如权利要求1所述的灰黄霉素固体分散体的制备方法，其特征在于：
步骤三中，所述搅拌的条件为：速度为1400rpm~1600rpm，时间为5min~30min。
3.如权利要求1所述的灰黄霉素固体分散体的制备方法，其特征在于：所述pH调节剂为盐酸、硝酸或硫酸。
4.如权利要求1所述的灰黄霉素固体分散体的制备方法，其特征在于：所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中乙酰基的含量为5wt%~14wt%，琥珀酰基的含量为4wt%~18wt%。
5.如权利要求4所述的灰黄霉素固体分散体的制备方法，其特征在于：所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中乙酰基的含量为10wt%~14wt%，琥珀酰基的含量为4wt%~8wt%。
6.一种灰黄霉素固体分散体，其特征在于：如权利要求1~5任一项所述的灰黄霉素固体分散体的制备方法制备得到。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112791056A (zh) * | 2021-01-22 | 2021-05-14 | 河北农业大学 | 一种氟苯尼考固体分散体及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Detection of Pharmaceutical Drug Crystallites in Solid Dispersions by Transmission Electron Microscopy;Ralm G. Ricarte et al.;《Molecular Pharmaceutics》;第12卷;第983-990页 * |
| Investigation of griseofulvin and hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate miscibility in ball milled solid dispersions;H. Al-Obaidi et al.;《International Journal of Pharmaceutics》;第443卷;第95-102页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114948879A (zh) | 2022-08-30 |
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