CN108685857A - 一种地佐辛纳米水性冻干粉针剂的制备方法及其应用 - Google Patents

一种地佐辛纳米水性冻干粉针剂的制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明设计一种地佐辛水性纳米冻干粉针剂，其特征在于该粉针剂所用载体具有生物相容性和生物可降解的高分子载体材料，优选甲氧基聚乙二醇‑聚乳酸聚合物或磺丁基倍他环糊精(SBECD)，该水性纳米制剂具有较高的载药量，包封率，稳定性，大大提高了药物的水溶性；所得胶束粒径在10‑100nm之间，由于除掉了上市制剂中的丙二醇，极大降低了毒副作用，提高了患者的顺应性。

Description

一种地佐辛纳米水性冻干粉针剂的制备方法及其应用
发明领域
本发明涉及一种地佐辛水溶性纳米粉针剂的制备及其应用，属于药物技术领域，具体涉及生物可降解载体材料包载地佐辛形成水溶性制剂的制备方法及其应用。
背景技术
疼痛是通常在发生或引起各种组织损伤乃至继续组织损伤时的一种特殊表现。目前疼痛已成为继体温、脉搏、呼吸、血压四大生命体征的第五生命体征。疼痛明显，不能忍受时，则需要服用镇痛药物。地佐辛是一种强效阿片类镇痛药，通过激动K受体产生镇痛作用，适用于缓解术后和癌症等引起的疼痛。其镇痛强度、起效时间和作用持续时间与吗啡相当，但地佐辛在对μ受体具有激动和拮抗双重作用，使呼吸抑制和成瘾的发生率降低，且地佐辛对δ阿片受体活性极弱，不产生烦躁焦虑感。
地佐辛为白色或类白色结晶性粉末，无臭，甲醇、乙醇或冰醋酸中溶解，在丙酮、乙酸乙酯或氯仿中略溶，在水中几乎不溶，对高温、氧化等环境较为敏感。地佐辛注射液已上市多年，欧洲专利EP0180303B1公布的处方中含有抗氧剂和大量的丙二醇，用量高达30％。丙二醇毒性和刺激性较小，但具有溶血性，且能加重地佐辛不良反应；产品灭菌后存放过程中杂质增加、颜色变深，不利于临床使用。上市品地佐辛注射液，其原料在水溶液中长期放置易氧化，其辅料添加了焦亚硫酸钠作为抗氧剂，硫酸盐对于某些易感者可能引起致命性过敏反应和严重哮喘。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题和不足，本发明的目的是提供一种地佐辛纳米水性冻干粉针剂，能够克服地佐辛的疏水性，不含任何增溶剂或者有机溶媒的水性纳米制剂，因此不会带来上述溶剂如丙二醇引起的相关毒副作用。具有较高的稳定性、减少了毒副作用等特点。只要得悉了本文描述的公开内容，本领域普通技术人员将会理解本发明的其它目的。
本发明提供了一种载药系统，其特征在于该载药系统所用载体具有生物相容性且可生物降解的高分子载体材料，优选甲氧基聚乙二醇-聚乳酸聚合物或磺丁基倍他环糊精(SBECD)。所述的甲氧基聚乙二醇-聚乳酸聚合物，其亲水端为聚乙二醇单甲醚，均分子量为2000，所述的疏水端为聚乳酸，均分子量为1000～10000，优选2000～5000。
本发明提供了二种地佐辛水性粉针剂的制备方法。
方法一：其特征在于选用甲氧基聚乙二醇-聚乳酸聚合物为载体，所述制备方法包括下述步骤，
1)聚合物载体材料甲氧基聚乙二醇-聚乳酸以及地佐辛药物充分溶解于有机溶剂中，使材料和地佐辛形成均匀溶液I；
2)将溶液I中的有机溶剂通过减压蒸馏、冷冻干燥或喷雾干燥中的一种方式彻底除掉，优选减压蒸馏，得到均匀的材料-药物透明薄膜基质；
3)向上述基质中加入预热的注射用水，通过晃动、搅拌、超声、涡旋等方式，载体材料水化自组装成胶束，将地佐辛包裹于疏水性内核中，形成地佐辛胶束溶液II；
4)向地佐辛胶束溶液II中加入冻干保护剂，然后分别过0.45μm粗滤，再过0.22μm精滤除菌；
5)将滤液置于-50℃冻干机箱体中，预冻2～6h，优选2-3h，再逐步升华除掉水分，冻干即得地佐辛水溶性粉针剂。
本发明中所述载体材料与地佐辛质量比为(3∶1)～(100∶1)；
本发明中所用的有机溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿的任意一种；
本发明中，将载体材料以及地佐辛充分溶解于有机溶剂中采用的是搅拌、超声或者加热等方式来助溶。
本发明中，所述步骤(2)中减压蒸馏过程中压力为-0.1～0MPa，优选-0.1～-0.08MPa；冷冻干燥过程中冻干溶剂可以是乙醇∶水(1∶10～1∶100)，叔丁醇∶水(1∶10～1∶100)。
所述步骤(3)中所述预热注射用水的温度为45～65℃；
所述步骤(4)中冻干保护剂为乳糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖、葡萄糖、麦芽糖、氨基酸、聚乙二醇果糖、海藻酸钠或者明胶中的任一种，或者它们的混合物。
方法二：其特征在于选用磺丁基倍他环糊精为载体，所述制备方法包括下述步骤
(1)称取适量羟丙基-β-环糊精适量加入0.5L水中(约60℃)，搅拌使溶解。
(2)另取地佐辛适量，加入20ml的95％乙醇使溶解，合并两液，搅拌使主药完全溶解，用1.0％枸橼酸溶液调pH至3.0～5.0，将上述药液于35-40℃温度下搅拌包合1h，加入适量泊洛沙姆188搅拌使溶解，40℃±2℃减压浓缩至2.5～3.0L，0.22μm微孔滤膜过滤，得药液，所得溶液经“真空干燥”或“喷雾干燥”或“冷冻干燥”后，得白色粉末，制成粉针剂。
附图说明
附图1地佐辛冻干粉以及复溶后溶液外观，从左至右依次是水、冻干粉以及复溶溶液。
附图2地佐辛纳米水溶液粒径分布图
附图3地佐辛纳米粒子透射电镜图
附图4地佐辛纳米粒子体外释药曲线图
具体实施方式
本发明将结合下述实施例或实施例做进一步详细阐述，但应当理解，下述实施例仅仅用于阐述和解释本发明，而并不限制本发明的范围。应当理解，对于本发明中提及但没有详细说明的方法、步骤、装置、仪器、材料等，普通技术人员可以采用本领域熟知的相应方法、步骤、装置、仪器、材料等，或者按照本领域的常规知识和技术获得。
实施案例1
分别称取95g载体材料(mPEG2000-PDLLA1700)和5g地佐辛置于圆底烧瓶中，加入1000mL无水乙醇，超声使载体材料和药物充分溶解。将该溶液置于旋转蒸发仪下快速旋蒸将有机溶剂彻底蒸干，得干燥透明的混合薄膜基质。而后加入200mL在60℃下预热的注射用水，在搅拌的条件下水化形成胶束，加入甘露醇，先过0.45μm滤膜粗滤，后过0.22μm无菌滤膜精滤除菌，滤液分装，冻干，得到样品。
实施案例2
分别称取95g载体材料(mPEG2000-PDLLA1700)和5g地佐辛加入400ml叔丁醇溶解，而后加入100ml预先配好的乳糖水溶液(10mg/ml)混匀，先过0.45μm滤膜粗滤，后过0.22μm无菌滤膜精滤除菌，滤液按照5ml/瓶分装西林瓶中，置于冻干瓶中冻干，得到样品。临床使用时，加注射用水或生理盐水溶解即可。
实施案例3
称取95g羟丙基-β-环糊精适量加入800ml水中(约60℃)，搅拌使溶解。另取5g地佐辛，加入60ml的95％乙醇使溶解，合并两液，加入上述磺丁基倍他环糊精溶液中，超声并在搅拌条件下使其溶解，加入适量泊洛沙姆188搅拌使溶解，加入100ml预先配好的甘露醇水溶液(10mg/ml)，混匀，用1.0％枸橼酸溶液调pH至3.0～5.0，将上述药液于35-40℃温度下搅拌包合1h，加水至1000ml，过滤，分装，冻干，得到冻干制剂。
表1为实施例1、2、3制备的地佐辛纳米粉针剂加速稳定性检查结果。

Claims (9)

1.一种地佐辛纳米水性冻干粉针剂，其特征在于该粉针剂所用载体具有生物相容性和生物可降解的高分子载体材料，优选甲氧基聚乙二醇-聚乳酸聚合物或磺丁基倍他环糊精(SBECD)。
2.权利要求1所述的地佐辛纳米水性冻干粉针剂，其特征在于所用甲氧基聚乙二醇-聚乳酸聚合物的亲水端聚乙二醇单甲醚均分子量为2000，疏水端聚乳酸分子量为1000～10000之间，优选2000～5000。
3.权利要求1所述的地佐辛纳米水性冻干粉针剂，其特征在于所用高分子载体材料也可以选择磺丁基倍他环糊精(SBECD)。
4.根据权利要求书1所述地佐辛纳米水性冻干粉针剂，其特征在于包括以下制备方法：
方法一：
1)将甲氧基聚乙二醇-聚乳酸聚合物载体材料以及地佐辛充分溶解于有机溶剂中，使材料及药物形成均匀的溶液I；
2)将溶液I中的有机溶剂可通过减压蒸馏或直接冷冻干燥或喷雾干燥中的一种方式彻底除掉，优选减压蒸馏，得到均匀的材料-药物透明薄膜基质；
3)向上述基质中加入预热的注射用水，通过晃动、搅拌、超声、涡旋等方式，载体材料水化自组装成胶束，将地佐辛包裹于疏水性内核中，形成地佐辛胶束溶液II；
4)向地佐辛胶束溶液II中加入冻干保护剂，然后分别过0.45μm粗滤，再过0.22μm精滤除菌；
5)将滤液置于-40℃冰箱中，预冻2～6h，优选2-3h，再逐步升华除掉水分，冻干即得地佐辛水溶性粉针剂。
方法二：
称取羟丙基-β-环糊精适量加入水中，搅拌使溶解，而后加入地佐辛的乙醇水溶液适量，调pH至3.0～5.0，将上述药液于35-40℃温度下搅拌或超声或研磨使溶解，加水适量，混匀，得地佐辛与磺丁基倍他环糊精(SBECD)包合物溶液，减压浓缩，经过滤、灌装、封口、灭菌，制成针剂；或将地佐辛与磺丁基倍他环糊精(SBECD)包合物溶液过滤，所得溶液经“真空干燥”或“喷雾干燥”或“冷冻干燥”后，得白色粉末，制成粉针剂。
5.根据权利要求4所述的地佐辛水溶性纳米粉针剂制备方法一，其特征在于载体材料与地佐辛药物的质量比例为3∶1～100∶1。
6.根据权利要求4所述的地佐辛水溶性纳米粉针剂制备方法一中步骤(1)中有机溶剂可以是乙腈、叔丁醇、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿中的任一种。
7.根据权利要求4所述的地佐辛水溶性纳米粉针剂制备方法一中步骤(2)中减压蒸馏过程中压力为-0.1～5MPa，优选-0.1～-0.08MPa。
8.根据权利要求4所述的地佐辛水溶性纳米粉针剂制备方法一中步骤(2)中直接冷冻干燥工艺，其溶剂可以是乙醇∶水(1∶10～1∶100)，叔丁醇∶水(1∶10～1∶100)，优选叔丁醇与水(2∶8～4∶6)。
9.根据权利要求4所述的地佐辛水溶性纳米粉针剂制备方法中所述冻干保护剂选自乳糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖、葡萄糖、麦芽糖、氨基酸、聚乙二醇果糖、海藻酸钠或者明胶中的至少一种。
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