CN104971351A - 药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了药物组合物及其应用，该药物组合物包含：活性成分；以及结晶抑制剂。在本发明的药物组合物中，结晶抑制剂能够有效抑制活性成分的结晶，从而显著提高活性成分的生物利用度。

Description

药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地，涉及药物组合物及其应用，更具体地，涉及药物组合物、药物组合物在制备药物中的用途和制备胶束的方法。
背景技术
β-拉帕醌（LPC）是一种新型的，有潜力的抗癌药物，能够引起多种癌细胞的凋亡，特别是对过表达醌氧化还原酶（NQO1）的癌细胞，例如乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、肺癌细胞及白血病细胞等，细胞凋亡效果尤其明显。β-拉帕醌水溶性较差，在水中的溶解度只有0.038mg/ml，而其有效剂量较高（>500mg）。有研究发现，β-拉帕醌与羟丙基-β-环糊精(HPβ-CD)之间的络合作用可以很大程度上提高其溶解度和生物利用度，但由于高剂量的羟丙基-β-环糊精(HPβ-CD)存在溶血副作用而无法在临床上满足β-拉帕醌的剂量需求。另外，β-拉帕醌与白蛋白的结合能力较弱，也无法像紫杉醇一样形成白蛋白络合物而有效应用。
然而，关于β-拉帕醌的临床研究仍有待深入，这就需要一种可用于临床新型药物制剂。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种能够有效治疗或预防癌症的手段。
本发明是基于发明人的下列发现而完成的：目前，许多药物在体内的生物利用度不高，副作用大，其中一个重要原因是药物的水溶性差，药用剂量大，没有靶向性作用，不能有效作用于病变位置，一些药物还可能对人体正常组织造成伤害；有一些水溶性差的药物也非常易于结晶，无法形成物理稳定的药物制剂。在研究中发明人发现，采用聚合物胶束作为药物载体，能够有效增溶水溶性较差的药物，但对于结晶速度过快的药物，其会很快形成结晶而从胶束中逸出，无法形成稳定的系统，进而仍无法得到有效地应用。经过大量的实验和艰苦的努力，发明人惊喜地发现，向易于结晶的药物中添加合适的结晶抑制剂，能够有效抑制药物的结晶，使药物形成稳定的药物制剂，提高药物的利用率，使药物在靶点位置缓慢释放，进而能够更好的发挥药效。
因而，在本发明的一个方面，本发明提供了一种药物组合物。根据本发明的实施例，该药物组合物包含：活性成分；以及结晶抑制剂。发明人发现，在本发明的药物组合物中，结晶抑制剂能够有效抑制活性成分的结晶，从而显著提高活性成分的生物利用度。
根据本发明实施例的药物组合物，还可以具有如下附加技术特征：
根据本发明的实施例，所述活性成分为结晶速度快的药物分子。需要说明的是，在本文中所使用的表达方式“结晶速度快的药物分子”是指结晶能力为“I类”的药物，即在DSC中熔融药物在降温过程中结晶，文献参见“J.A.Baird,B.Van Eerdenbrugh,and L.S.Taylor.Aclassification system to assess the crystallization tendency of organic molecules from undercooled melts.Journal ofPharmaceutical Sciences.99:3787-3806(2010).”。
根据本发明的实施例，所述活性成分为溶解度低的药物分子。需要说明的是，在本文中所使用的表达方式“溶解度低的药物”是指药物的使用剂量不能被临床可接受体积的水溶液所溶解。比如，对于β-拉帕醌，其溶解度是0.38mg/mL，但是剂量大于500mg，水溶液制剂的体积太大，不能临床实现。
根据本发明的实施例，所述结晶抑制剂为可以抑制活性成分结晶，并且和活性成分有药理学协同作用的药物分子。需要说明的是，在本文中所使用的表达方式“可以抑制活性成分结晶，并且和活性成分有药理学协同作用的药物分子”是指结晶抑制剂为和活性成分有较强物理相互作用，并且自身有较高玻璃化转变温度Tg（大于20℃）的物质，其中，物理相互作用的定量衡量可以用弗洛里-哈金斯公式（Flory-Huggins equation）相互作用参数x，用熔点降低的方法测得的结晶抑制剂和活性成分的相互作用参数x<0。
根据本发明的实施例，所述活性成分为选自β-拉帕醌、β-拉帕醌的类似物、衍生物、或者前药的至少一种。申请人认为可以采用现有的任何已知的β-拉帕醌、β-拉帕醌的类似物、衍生物、或者前药，关于β-拉帕醌的类似物、衍生物、或者前药的种类可参照以下文献：Xinpeng Ma,Xiumei Huang,et al,Prodrug Strategy to Achieve Lyophilizable,High Drug Loading Micelle Formulations Through Diester Derivatives ofβ-Lapachone,Adv.Healthcare Mater.2014,DOI:10.1002/adhm.201300590。
根据本发明的实施例，所述结晶抑制剂为选自紫杉醇、紫杉醇类似物/衍生物的至少一种。根据本发明的实施例，所述紫杉醇类似物/衍生物可以为多西紫杉醇等。
根据本发明的实施例，所述活性成分为β-拉帕醌，所述结晶抑制剂为紫杉醇，并且所述β-拉帕醌与所述紫杉醇的重量比为的重量比为1：0.1～1。由此，结晶抑制剂能够有效抑制活性成分结晶，提高系统的稳定性，所述活性成分的生物利用度显著提高，并且β-拉帕醌和紫杉醇具有协同增效的作用，从而能够有效治疗或预防癌症，特别是对肺癌的治疗效果显著。
根据本发明的实施例，所述紫杉醇与所述β-拉帕醌的重量比为1：1。由此，紫杉醇抑制β-拉帕醌结晶的效果显著，β-拉帕醌的生物利用度明显提高，两者之间的协同治疗作用明显。
根据本发明的实施例，所述药物组合物呈胶束、胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂、口服液体、内服膏剂、气雾剂或喷雾剂的形式。由此，易于进行给药。
根据本发明的实施例，所述药物组合物呈胶束的形式，并且所述胶束是由聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物形成的。由此，不仅能够使活性成分免受人体网状内皮系统的吞噬及其他人体内环境的影响，在病变部位缓慢的进行释放，还能够有效提高活性成分的载药量及生物利用度，从而更好地发挥治疗或预防癌症的功效。
根据本发明的实施例，所述胶束中活性成分的包封率为11.7%～82.1%。由此，药物的生物利用较高，治疗或预防癌症，尤其是肺癌的效果显著。
在本发明的另一方面，本发明提供了前面所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或者预防癌症，优选肺癌，更优选非小细胞肺癌。
在本发明的再一方面，本发明还提供了一种制备胶束的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：（1）将紫杉醇溶液、β-拉帕醌溶液和两亲性聚合物溶液混合，其中，所述紫杉醇溶液、β-拉帕醌溶液和两亲性聚合物溶液均为有机溶液；（2）将步骤（1）中所得到的混合物蒸发至形成薄膜，优选5分钟内蒸发至形成薄膜；（3）向所述薄膜中加入水之后进行超声处理；（4）将步骤（3）中所得到的超声处理产物进行过滤，以便获得所述胶束。发明人发现，利用本发明的该方法能够快速有效地制备获得所述胶束，且操作简单、易于控制，对设备没有特殊要求，适合规模化生产。另外，紫杉醇能够有效抑制β-拉帕醌结晶，从而显著提高β-拉帕醌的载药量和生物利用度，且形成的胶束稳定性较好，能够有效用于治疗或预防癌症，特别是肺癌。
根据本发明的实施例，所述紫杉醇溶液为紫杉醇在乙腈中的溶液。根据本发明的实施例，所述紫杉醇溶液的浓度为4mg/ml。由此，有利于胶束的形成，提高制备胶束的效率。
根据本发明的实施例，所述β-拉帕醌溶液为β-拉帕醌在乙腈中的溶液。根据本发明的实施例，所述β-拉帕醌溶液的浓度为4mg/ml。由此，有利于胶束的形成，提高制备胶束的效率。
根据本发明的实施例，所述两亲性聚合物为聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物。由此，安全无毒，能够有效用于临床治疗。
根据本发明的实施例，所述两亲性聚合物溶液为两亲性聚合物在乙腈中的溶液。根据本发明的实施例，所述两亲性聚合物溶液的浓度为36mg/ml。由此，有利于胶束的形成，提高制备胶束的效率。
根据本发明的实施例，所述超声处理是于300瓦下，处理5分钟。由此，有利于胶束的形成，提高制备胶束的效率。
根据本发明的实施例，所述过滤是利用孔径为0.45μm的尼龙滤器进行的。由此，能够有效去除溶液中未被包封的，沉淀聚集的紫杉醇和β-拉帕醌。
附图说明
图1显示了根据本发明的一个实施例，不同配比LPC和PTX的混合物的DSC检测结果，其中，
图1a为冷却速度为10摄氏度/分钟时，冷却过程中LPC的DSC检测结果图；
图1b为升温速度为1摄氏度/分钟时，样品粉末9/1LPC/PTX、7/3LPC/PTX、5/5LPC/PTX以及LPC的DSC检测结果图；
图2显示了根据本发明的一个实施例，LPC溶液、PTX溶液和LPC和PTX的混合溶液的色谱图，其中，
图2A为检测波长为257nm条件下，LPC溶液（LPC）以及LPC和PTX的混合溶液（5/5LPC/PTX）的色谱图，
图2B为检测波长为227nm条件下，PTX溶液（PTX）以及LPC和PTX的混合溶液（5/5LPC/PTX）的色谱图；
图3显示了根据本发明的一个实施例，LPC过饱和溶液以及LPC和PTX混合物的过饱和溶液的LPC浓度-时间曲线；
图4显示了根据本发明的一个实施例，LPC沉淀样品以及LPC和PTX的混合物沉淀样品的扫描电子显微镜照片，其中，
图4A为LPC沉淀样品的扫描电子显微镜照片，
图4B为LPC和PTX的混合物沉淀样品的扫描电子显微镜照片；
图5显示了根据本发明的一个实施例，LPC沉淀样品、PTX沉淀样品以及LPC和PTX混合物沉淀样品（LPC/PTX）的粉末X射线衍射谱图；
图6显示了根据本发明的一个实施例，不同配比胶束的照片；
图7显示了根据本发明的一个实施例，不同配比胶束的DLS检测结果，其中，
图7A为LM胶束的DLS检测结果，
图7B为7L3PM胶束的DLS检测结果，
图7C为5L5PM胶束的DLS检测结果；
图8显示了根据本发明的一个实施例，不同配比胶束的透射电子显微镜照片；
图9显示了根据本发明的一个实施例，不同配比胶束的核磁共振谱图；
图10显示了根据本发明的一个实施例，不同配比胶束的体外药物释放曲线，其中，
图10A为以磷酸盐缓冲液作为释放介质时的药物释放曲线，
图10B为以水杨酸盐作为释放介质时的药物释放曲线。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
在本发明的一个方面，本发明提供了一种药物组合物。根据本发明的实施例，该药物组合物包含：活性成分；以及结晶抑制剂。发明人发现，在本发明的药物组合物中，结晶抑制剂能够有效抑制活性成分的结晶，从而显著提高活性成分的生物利用度。
根据本发明实施例的药物组合物，还可以具有如下附加技术特征：
根据本发明的实施例，所述活性成分为结晶速度快的药物分子。需要说明的是，在本文中所使用的表达方式“结晶速度快的药物分子”是指结晶能力为“I类”的药物，即在DSC中熔融药物在降温过程中结晶，文献参见“J.A.Baird,B.Van Eerdenbrugh,and L.S.Taylor.Aclassification system to assess the crystallization tendency of organic molecules from undercooled melts.Journal ofPharmaceutical Sciences.99:3787-3806(2010).”。
根据本发明的实施例，所述活性成分为溶解度低的药物分子。需要说明的是，在本文中所使用的表达方式“溶解度低的药物”是指药物的使用剂量不能被临床可接受体积的水溶液所溶解。比如，对于β-拉帕醌，其溶解度是0.38mg/mL，但是剂量>500mg，水溶液制剂的体积太大，不能临床实现。
根据本发明的实施例，所述结晶抑制剂为可以抑制活性成分结晶，并且和活性成分有药理学协同作用的药物分子。需要说明的是，在本文中所使用的表达方式“可以抑制活性成分结晶，并且和活性成分有药理学协同作用的药物分子”是指结晶抑制剂为和活性成分有较强物理相互作用，并且自身有较高玻璃化转变温度Tg（大于20℃）的物质，其中，物理相互作用的定量衡量可以用弗洛里-哈金斯公式（Flory-Huggins equation）相互作用参数x，用熔点降低的方法测得的结晶抑制剂和活性成分的相互作用参数x<0。
根据本发明的实施例，所述活性成分为选自β-拉帕醌，β-拉帕醌类似物、衍生物、或者前药的至少一种。申请人认为可以采用现有的任何已知的β-拉帕醌，β-拉帕醌的类似物、衍生物、或者前药，关于β-拉帕醌的类似物、衍生物、或者前药的种类可参照以下文献：Xinpeng Ma,Xiumei Huang,et al,Prodrug Strategy to Achieve Lyophilizable,High Drug Loading Micelle Formulations Through Diester Derivatives ofβ-Lapachone,Adv.Healthcare Mater.2014,DOI:10.1002/adhm.201300590。
根据本发明的实施例，所述结晶抑制剂为选自紫杉醇、紫杉醇类似物/衍生物的至少一种。根据本发明的实施例，所述紫杉醇类似物/衍生物可以为多西紫杉醇等。
β-拉帕醌水溶性较差，在水中的溶解度只有0.038mg/ml，有研究发现，β-拉帕醌与羟丙基-β-环糊精(HPβ-CD)之间的络合作用可以很大程度上提高其溶解度和生物利用度，但由于存在溶血副作用而无法临床应用。并且，β-拉帕醌与白蛋白的结合能力较弱，也无法像紫杉醇一样形成白蛋白络合物而有效应用。此外，β-拉帕醌的结晶速度非常快，利用药物载体输送至体内时，很容易从载体上脱离，生物利用度较低。
在本发明的实施例中，所述活性成分为β-拉帕醌，所述结晶抑制剂为紫杉醇，并且所述β-拉帕醌与所述紫杉醇的重量比为的重量比为1：0.1～1。由此，结晶抑制剂紫杉醇能够有效抑制活性成分β-拉帕醌结晶，提高系统的稳定性，所述活性成分的生物利用度显著提高，并且β-拉帕醌和紫杉醇具有协同增效的作用，从而能够有效治疗或预防癌症，特别是对肺癌的治疗效果显著。
根据本发明的实施例，所述紫杉醇与所述β-拉帕醌的重量比为1：1。由此，紫杉醇抑制β-拉帕醌结晶的效果显著，β-拉帕醌的生物利用度明显提高，两者之间的协同治疗作用明显。
根据本发明的实施例，所述药物组合物的剂型不受特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况灵活选择。根据本发明的实施例，所述药物组合物呈胶束、胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂、口服液体、内服膏剂、气雾剂或喷雾剂的形式。由此，易于进行给药。
聚合物胶束作为药物载体，越来越受到瞩目。聚合物胶束能够形成独特的核壳结构，外壳由亲水链段形成，内核由疏水链段形成，这样可以将疏水药物包裹在胶束的内核，并对所载入药物进行保护。胶束粒径一般为10-100纳米，使其可以逃离人体网状内皮系统（RES）的吞噬及其他人体内环境的影响，同时能够增加实体瘤的高通透性和滞留效应（EPR）。因而，根据本发明的实施例，所述药物组合物呈胶束的形式，并且所述胶束的载体是聚乙二醇聚乳酸二嵌段共聚物（PEG-PLA）。由此，能够阻止活性成分被人体网状内皮系统清除和降解成无毒的单体被排泄出体外，且亲水段的PEG具有易溶于水、链易流动和低毒的优点，可达到长循环的效果。此外，胶束体系还能够有效提高活性成分的载药量及生物利用度，从而更好地发挥治疗或预防癌症的功效。
根据本发明的实施例，所述胶束中活性成分的包封率为11.7%～82.1%。由此，药物的生物利用较高，治疗或预防癌症，尤其是肺癌的效果显著。
在本发明的另一方面，本发明提供了前面所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或者预防癌症，优选肺癌，更优选非小细胞肺癌。
在本发明的再一方面，本发明还提供了一种制备胶束的方法。根据本发明的实施例，该方法包括以下步骤：
（1）将紫杉醇溶液、β-拉帕醌溶液和两亲性聚合物溶液混合，其中，所述紫杉醇溶液、β-拉帕醌溶液和两亲性聚合物溶液均为有机溶液。
根据本发明的实施例，所述紫杉醇溶液为紫杉醇在乙腈中的溶液。根据本发明的实施例，所述紫杉醇溶液的浓度为4mg/ml。由此，有利于胶束的形成，提高制备胶束的效率。
根据本发明的实施例，所述β-拉帕醌溶液为β-拉帕醌在乙腈中的溶液。根据本发明的实施例，所述β-拉帕醌溶液的浓度为4mg/ml。由此，有利于胶束的形成，提高制备胶束的效率。
根据本发明的实施例，所述两亲性聚合物为聚乙二醇聚乳酸二嵌段共聚物。由此，安全无毒，能够有效用于临床治疗。
根据本发明的实施例，所述两亲性聚合物溶液为两亲性聚合物在乙腈中的溶液。根据本发明的实施例，所述两亲性聚合物溶液的浓度为36mg/ml。由此，有利于胶束的形成，提高制备胶束的效率。
（2）将步骤（1）中所得到的混合物蒸发至形成薄膜。根据本发明的实施例，将步骤（1）中所得到的混合物5分钟内蒸发至形成薄膜。
（3）向所述薄膜中加入水之后进行超声处理。根据本发明的实施例，所述超声处理是于300瓦下，处理5分钟。由此，有利于分散，提高制备胶束的效率。
（4）将步骤（3）中所得到的超声处理产物进行过滤，以便获得所述胶束。根据本发明的实施例，所述过滤是利用孔径为0.45μm的尼龙滤器进行的。由此，能够有效去除溶液中未被包封的，沉淀聚集的紫杉醇和β-拉帕醌。
发明人发现，利用本发明的该方法能够快速有效地制备获得所述胶束，且操作简单、易于控制，对设备没有特殊要求，适合规模化生产。另外，紫杉醇能够有效抑制β-拉帕醌结晶，从而显著提高β-拉帕醌的载药量和生物利用度，且形成的胶束稳定性较好，能够有效用于治疗或预防癌症，特别是肺癌。
实施例1
按照以下步骤，对不同配比LPC和PTX的混合物以及LPC进行差示扫描热量法（DSC）检测，具体如下：
将0.1g质量比分别为9/1、7/3、5/5的LPC和PTX的混合物以及纯的LPC，分别溶于2ml二氯甲烷中，于100摄氏度下快速蒸发溶剂后，将蒸发产物置于真空条件下过夜，然后用研钵研碎，分别得到样品粉末9/1LPC/PTX、7/3LPC/PTX、5/5LPC/PTX以及LPC。
将上述得到的样品粉末及LPC分别装入盖有针孔的铝盘，将铝盘置于DSC Q2000差示扫描量热仪(TA Instruments,New Castle,DE,USA）的样品台上，先将铝盘中的样品预加热至105摄氏度，以除去剩余的溶剂和水分，然后，以1摄氏度/分钟或10摄氏度/分钟的升温速度，将样品加热至LPC的熔点以上，然后淬冷至0摄氏度，其中，所有晶体全部熔融时的温度记为Tend。部分检测结果如图1所示，其中，图1a为冷却速度为10摄氏度/分钟时，冷却过程中LPC的DSC检测结果图，图1a中左上侧的插图为LPC的偏光显微镜照片；图1b为升温速度为1摄氏度/分钟时，样品粉末9/1LPC/PTX、7/3LPC/PTX、5/5LPC/PTX以及LPC的DSC检测结果图。
由图1a可以看出，当冷却速度为10摄氏度/分钟时，LPC的DSC检测曲线中存在一个绳套曲线，当采用不同的降温速度时，冷却过程中，LPC的DSC检测曲线中仍存在一个绳套曲线（数据未示出）。这个现象说明LPC的结晶速度过快，以致于DSC检测仪来不及对放热过程进行反应。由图1b可以看出，将LPC和PTX以不同比例混合，LPC的熔点产生很大的变化，通过弗洛里-哈金斯公式（Flory-Huggins equation）计算得到的相互作用参数x为-0.01，而相互作用参数为负值说明LPC和PTX之间存在强烈的物理作用，同时表明在固体状态下，PTX能够显著的抑制LPC结晶。
实施例2
将10mg的LPC和10mg的PTX分别溶于10ml乙腈中，然后将得到的溶液稀释，分别得到浓度为5μg/ml的LPC溶液和PTX溶液，再将LPC溶液和PTX溶液混合，得到LPC和PTX在乙腈中的浓度均为5μg/ml的混合溶液。将上述得到的LPC溶液、PTX溶液以及LPC和PTX的混合溶液于室温下放置48小时后，利用高效液相色谱（SHIMADZU Prominence LC-20A,Japan）进行检测。其中，色谱柱为C18，检测温度为30摄氏度，流动相为体积比为1：1的乙腈和水的混合溶液，流速为1.0ml/min，进样量为10μl，每个样品进行三次重复实验。检测结果如图2所示，其中，图2A为检测波长为257nm条件下，LPC溶液（LPC）以及LPC和PTX的混合溶液（5/5LPC/PTX）的色谱图，图2B为检测波长为227nm条件下，PTX溶液（PTX）以及LPC和PTX的混合溶液（5/5LPC/PTX）的色谱图。
结果显示：在所有样品溶液中，LPC和PTX的保留时间均分别为6.7分钟和8.7分钟，与LPC溶液、PTX溶液相比，LPC和PTX的混合溶液没有新的色谱峰出现，而且与LPC和PTX相对应的色谱峰的面积也没有变化，这说明LPC和PTX之间是化学兼容的，有望开发同时负载LPC和PTX的胶束系统。
实施例3
将20mg的LPC溶于4ml的甲醇中，得到浓度为5mg/ml的LPC溶液，然后，将20mg的LPC和PTX的混合物溶于4ml的甲醇中，得到LPC浓度为5mg/ml的混合溶液，将1ml上述得到的LPC溶液和混合溶液分别加入9ml的磷酸盐缓冲溶液（PBS，PH=7.4）中，得到过饱和溶液，接着，将所得到的两种过饱和溶液于37摄氏度下，以恒定速度搅拌，然后，利用HLPC于2min、5min、10min、15min、20min和25min时，分别测定两种过饱和溶液中LPC的浓度，绘制LPC浓度-时间曲线（见图3）。其中，色谱检测参数同实施例2，每个样品进行三次重复实验。
由图3的结果可知，与LPC过饱和溶液（LPC）相比，LPC和PTX混合物的过饱和溶液（LPC/PTX）中，LPC的含量明显增加，这说明PTX存在能够显著提高LPC的过饱和度。
实施例4
收集上述过饱和溶液中的沉淀，经干燥后，分别用范广达200扫描电子显微镜（FEIQuanta200Scanning Electron Microscope，Czech)和粉末X射线衍射仪（PANalytical X’pertPowder X-ray diffractometer，Almelo，The Netherlands）观察沉淀样品的表面形态和结晶情况。LPC沉淀样品的扫描电子显微镜（SEM）照片见图4A，LPC和PTX的混合物沉淀样品的扫描电子显微镜（SEM）照片见图4B，LPC沉淀样品、PTX沉淀样品（获得方法同LPC沉淀样品）以及LPC和PTX混合物沉淀样品（LPC/PTX）的粉末X射线衍射（PXRD）结果见图5。
由图4可以看出，LPC沉淀样品呈完整的晶体，而有PTX存在时，LPC晶体的形态与之前不同，LPC和PTX混合物沉淀样品不能形成完整的晶体，表明PTX可以抑制LPC结晶。由图5的结果也可以看出，当存在PTX时，LPC结晶度显著下降。综上，表明在水溶液状态下，PTX能够有效的地抑制LPC结晶。
实施例5
将40mg的β-拉帕醌（LPC）溶于10ml的乙腈中，超声处理2分钟，得到β-拉帕醌溶液；将40mg的紫杉醇（PTX）溶于10ml的乙腈中，超声处理2分钟，得到紫杉醇溶液；将36mg/ml的聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物（PEG-PLA）水溶液冷冻，然后超声处理30分钟后，冷冻干燥，将360mg的经冷冻干燥的PEG-PLA溶于10ml的乙腈中，超声处理2分钟，得到聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物溶液。
将上述获得的β-拉帕醌溶液、紫杉醇溶液和聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物溶液，分别按照表1所示的比例进行混合，将所得到的混合物超声处理2分钟后，在5分钟内旋转蒸发至形成一层薄膜，然后向所得到的薄膜中加入10ml、温度为60摄氏度的纯水，超声处理5分钟后，利用孔径为0.45微米的尼龙滤器去除未包封进胶束的紫杉醇和β-拉帕醌，分别得到不同配比的胶束。不同配比的胶束溶液的照片见图6。
表1
实施例6
1、按照以下步骤，分别检测实施例5中制备获得的不同配比的胶束中LPC或/和PTX的包封率、装填密度以及产率：
将0.5mL的胶束溶于9.5ml乙腈中，然后利用高效液相检测LPC（257nm）或PTX（227nm），得到胶束溶液中LPC或PTX的含量（包括游离的和包封的LPC）。
称量PE管的重量，将0.5ml的胶束溶液加入已知重量的PE管中，冷冻干燥后，准确称量冻干产物的重量，以便于计算胶束的装填密度。
按照如下公式计算包封率、装填密度以及产率，结果见表2。
包封率=胶束内装载的药物质量/加入胶束体系中的药物质量×100%
装填密度=胶束内装载的药物质量/（胶束体系的质量-游离的药物质量）×100%
产率=（胶束体系的质量-游离药物的质量）/理论胶束体系的质量×100%
表2
然后，收集上述步骤中剩余的胶束溶液，于4摄氏度下肉眼观察，并拍摄照片，并利用动态光散射法（DLS）检测不同配比胶束的尺寸及多分散性。不同配比胶束的照片见图6，不同配比胶束的尺寸及多分散性结果见表2和图7，其中，图7A为LM胶束的DLS检测结果，图7B为7L3PM胶束的DLS检测结果，图7C为5L5PM胶束的DLS检测结果。
由表2的数据可以看出，随着PTX含量的增加，LPC在胶束中的含量明显提高，这点可以从图6中不同配比胶束的颜色中很直观的看出，特别是在LM胶束和5L5LM胶束中表现的尤其明显，LM胶束中，LPC的含量仅为1.3±0.4%，而在5L5PM胶束中，LPC的含量达到8.1±1.9%，LPC的包封率和在5L5PM胶束中的浓度均提高了7倍。同时，LPC和PTX的总负载率达到96%，这是非常高的。从表2和图7的结果可知，胶束的粒径为40-50nm，有研究报道，这个粒径范围能够有效加强EPR效应。另外，发明人发现在4摄氏度下保存，24小时内5L5PM胶束的粒径基本没有改变，经高效液相检测得到LPC的含量也没有明显变化，说明5L5PM能够形成装载LPC含量高、稳定性较好的聚合物胶束。
2、利用透射电子显微镜（TEM）观察不同配比的胶束，部分胶束的透射电子显微镜照片见图8。从图8中可以看出，胶束呈球形，具有核壳结构。
3、分别以CDCl3和D2O作为溶剂，对不同配比的胶束进行核磁共振检测，部分结果见图9。其中，a为以CDCl3作为溶剂，PM胶束的核磁共振谱图，b为以CDCl3作为溶剂，LM胶束的核磁共振谱图，c为以CDCl3作为溶剂，5L5PM胶束的核磁共振谱图，d为以D2O作为溶剂，5L5PM胶束的核磁共振谱图。
从图9可以看出，以CDCl3作为溶剂时，5L5PM胶束的核磁共振谱图出现多个共振峰，而当溶剂为D2O时，5L5PM胶束的核磁共振谱图中没有共振峰出现，这表明LPC分散于聚乳酸链段形成的胶束的内核部分。
实施例7
按照下述步骤，对实施例5中制备获得的不同配比的胶束进行体外药物释放实验：
将1ml的胶束样品加入透析装置(MWCO=100,000Da,Spectrum Float-A-Lyzer)中，在37℃、缓慢搅拌条件下，于释放介质（80ml的磷酸盐缓冲液（PBS）或75ml1M的水杨酸盐）中进行透析，透析过程中，分别于0.5h、1h、2h、3h,、5h、7h、12h、18h和24h时，取出0.5ml的释放介质，并利用HLPC检测释放介质的成分及各成分的含量，同时，向释放介质中加入等量的新鲜的释放介质。部分结果见图10。其中，图10A为以磷酸盐缓冲液作为释放介质时的药物释放曲线，图10B为以水杨酸盐作为释放介质时的药物释放曲线。
从图10A的结果可以看出，以磷酸盐缓冲液作为释放介质时，PTX是否存在，对LPC的释放几乎没有影响，3小时内，LM和5L5PM胶束中，LPC的累积释放量均达到50%，而在相同的时间范围内，PTX不从PM胶束中释放，这取决于PM物理化学性质。与PM胶束相比，在5L5PM胶束中，LPC能够在一定程度上促进PTX的释放。从图10B可以看出，以水杨酸盐作为释放介质时，在PM和5L5PM中，3小时内有50%的PTX被释放，而在LM和5L5PM中，1小时内LPC的累积释放量就达到100%。综上，在胶束中的PTX的释放速度总是慢于LPC的释放速度，这与LPC和PTX之间具有协同的药理学作用相符。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其特征在于，包含：
活性成分；以及
结晶抑制剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分为结晶速度快的药物分子。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分为溶解度低的药物分子。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述结晶抑制剂为可以抑制所述活性成分结晶，并且与所述活性成分有药理学协同作用的药物分子。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分为选自β-拉帕醌、β-拉帕醌的类似物、衍生物、或者前药的至少一种，
任选地，所述结晶抑制剂为选自紫杉醇、紫杉醇类似物/衍生物的至少一种，其中，所述紫杉醇类似物/衍生物为多西紫杉醇。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分为β-拉帕醌，所述结晶抑制剂为紫杉醇，并且所述β-拉帕醌与所述紫杉醇的重量比为1：0.1～1，
优选地，所述紫杉醇与所述β-拉帕醌的重量比为1：1。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物呈胶束、胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂、口服液体、内服膏剂、气雾剂或喷雾剂的形式，
优选地，所述药物组合物呈胶束的形式，并且所述胶束是由聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物形成的，
任选地，所述胶束中所述活性成分的包封率为11.7%～82.1%。
8.权利要求1～7任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或者预防癌症，优选肺癌，更优选非小细胞肺癌。
9.一种制备胶束的方法，其特征在于，包括：
（1）将紫杉醇溶液、β-拉帕醌溶液和两亲性聚合物溶液混合，其中，所述紫杉醇溶液、β-拉帕醌溶液和两亲性聚合物溶液均为有机溶液；
（2）将步骤（1）中所得到的混合物5分钟内蒸发至形成薄膜；
（3）向所述薄膜中加入水之后进行超声处理；
（4）将步骤（3）中所得到的超声处理产物进行过滤，以便获得所述胶束。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述紫杉醇溶液为紫杉醇在乙腈中的溶液，
任选地，所述紫杉醇溶液的浓度为4mg/ml，
任选地，所述β-拉帕醌溶液为β-拉帕醌在乙腈中的溶液，
任选地，所述β-拉帕醌溶液的浓度为4mg/ml，
任选地，所述两亲性聚合物为聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物，
任选地，所述两亲性聚合物溶液为两亲性聚合物在乙腈中的溶液，
任选地，所述两亲性聚合物溶液的浓度为36mg/ml，
任选地，所述超声处理是于300瓦下，处理5分钟，
任选地，所述过滤是利用孔径为0.45μm的尼龙滤器进行的。
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