CN102475687B - 一种地西他滨冻干粉针剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种地西他滨冻干粉针制剂，由地西他滨和pH调节剂组成，且地西他滨和pH调节剂的重量比为1∶0.03-0.199，其中所述的pH调节剂由磷酸二氢钾和氢氧化钠组成，且磷酸二氢钾与氢氧化钠的重量比为68∶11.6。本发明的冻干粉针制剂最大限度的抑制了地西他滨的水解，显著提高了制剂的稳定性，获得了预料不到的效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种地西他滨冻干粉针剂，属于医药技术领域。
背景技术
地西他滨是一类低甲基化试剂，具有独特的作用机制，地西他滨经磷酸化后，直接与DNA结合抑制DNA甲基转移酶，使DNA甲基化，导致细胞分化或凋亡，从而发挥抗肿瘤作用，它在体外不能抑制DNA的合成，而在肿瘤细胞内能引发低甲基化，具有维持基因的相关细胞分化和增殖控制功能，非增殖细胞对该药相对不敏感。
地西他滨的主要杂质为α型构型地西他滨，在合成制备过程中产生，并且由于地西他滨在水溶液中极不稳定，水分对其5-杂氮胞嘧啶环进行亲核攻击，使得5-杂氮胞嘧啶环发生断裂，降解为α型无活性同分异构体。因此，在地西他滨制剂的制备工艺中保证地西他滨的稳定性显得尤为重要。
为解决地西他滨在水溶液中的降解问题，美国专利US20060128653公开了将地西他滨和环糊精结合成化合物，利用包合技术避免地西他滨与水接触发生降解。然而，环糊精本身有一定的肾毒性，注射进入体内，存在安全性隐患。
另有研究将地西他滨制成无水注射液，利用甘油、丙二醇或聚乙二醇作为注射剂的溶剂，从而避免地西他滨与水接触。但有机溶剂作为注射剂注入血液中，无疑增加了毒副作用。
专利CN101361718A将地西他滨均匀分散于有机溶剂叔丁醇、乙醇、甲醇或溶于有机溶剂二甲基亚砜中的至少一种，再与注射用水或溶解了冻干支撑剂和/或PH调节剂的注射用水混溶，过滤，冻干制备地西他滨注射剂，同样采用了有机溶剂，并最终控制有机溶剂残余量在1％以内，但是残存的有机溶剂也必然会对人体造成伤害。
专利CN101584670A公开了在配置过程中使用叔丁醇和注射用水组成的混合溶剂，再进行过滤冻干制备地西他滨粉针，同样采用了有机溶剂叔丁醇，存在安全性隐患。
专利CN101623267A公开了一种地西他滨注射用无菌粉末，采用无菌分装技术，存在问题有：无菌分装产品的复溶效果要比冻干产品差，因为冻干产品性状为疏松块状物，比表面积较大，更易于溶解；无菌分装如果单独装原料，仅有50mg，装量太少，难以保证车间批量生产中的装量合格。如果与辅料特别是pH调节剂混匀后分装，其混合均匀度又是问题，其结果是复溶后药液pH很难保证，而地西他滨仅在中性水溶液中短时间稳定，过高或过低的pH均易造成地西他滨的降解。
专利CN101637458公开了一种地西他滨粉针剂的制备方法，采用低温灌装实现最大限度降低地西他滨的水解，但是并未对pH调节剂的种类和用量进行优化和筛选。
西安杨森制药有限公司在中国上市注射用地西他滨，商品名为“达珂”，每瓶中含地西他滨、磷酸二氢钾、氢氧化钠分别为50mg、68mg、11.6mg，注册证号H20080548。
地西他滨容易在水中降解，如果能克服或最大限度的抑制地西他滨的水解，研究人员仍会选择冻干制剂，因为冻干后产品为疏松块状物，复溶好，并且由于冻干前为溶液状态，地西他滨与pH调节剂均溶解在水溶液中，灌装时装量稳定，冻干后地西他滨与pH调节剂含量确切，均匀性好，保证了复溶后药液的pH值。
因此，如果能够采用注射剂中常用的辅料，且用量尽量少，同时不添加叔丁醇等有机溶剂和环糊精等安全性无法保证的辅料，这是本领域人员和患者更易于接受的。
发明内容
鉴于以上情况，本发明提供了一种稳定性更好的地西他滨冻干粉针制剂，具体的说，本发明通过大量的试验，确定出合适的pH调节剂的种类和用量，提供了一种以极少量的氢氧化钠和磷酸二氢钾为pH调节剂的地西他滨冻干粉针制剂，该冻干粉针制剂最大限度的抑制了地西他滨的水解，显著提高了制剂的稳定性，获得了预料不到的效果。
具体地，发明人通过大量试验筛选，并最终得到了如下实现本发明目的的技术方案：
一种地西他滨冻干粉针制剂，其特征在于组成和重量配比如下：
地西他滨 1份
pH调节剂 0.03-0.199份
其中所述的pH调节剂由磷酸二氢钾和氢氧化钠组成，磷酸二氢钾与氢氧化钠的重量比为68∶11.6。
优选地，上述地西他滨冻干粉针制剂，地西他滨与pH调节剂重量配比为1∶0.08-0.16。
进一步优选地，上述的地西他滨冻干粉针制剂，地西他滨与pH调节剂重量配比为1∶0.11-0.13。
与现有技术相比，本发明所设计的产品采用了药用级别的常规辅料，并大幅度降低了辅料的用量，结果是本发明的产品的稳定性更优于现有技术报道的产品，获得了预料不到的技术效果。具体表现在以下两个方面：
(1)从表2的地西他滨在不同溶液中的稳定性考察试验结果可以看出，采用稀释13、50倍后的pH7.0缓冲盐溶解地西他滨，药物的稳定性大大提高，这说明地西他滨在极低浓度的pH7.0缓冲盐溶液中具有更好的稳定性。
(2)从表2、3的稳定性考察试验结果可以看出，本发明的样品复溶迅速，溶液澄清，有关物质小于对比实施例1，这说明在制备地西他滨冻干粉针制剂的过程中，采用极低浓度的pH调解剂更利于最大限度的抑制地西他滨的水解，其稳定性效果更优于高浓度pH调解剂的效果。同时，由于pH调解剂的用量更少，从而使得本发明的地西他滨冻干粉针制剂的安全性更高。
具体实施例
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
有关物质测定方法
色谱条件与系统适用性试验 用改良的十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.03mol/L磷酸二氢钾溶液(用4mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为6.8)为流动相，检测波长为220nm，流速为每分钟2.0ml，柱温为15℃。取地西他滨对照品和2’-脱氧尿苷各适量，加甲醇溶解并稀释成每1ml中含地西他滨0.5mg和2’-脱氧尿苷0.8mg的混合溶液，取5μl注入液相色谱仪，记录色谱图，地西他滨峰与2’-脱氧尿苷峰的分离度应大于5.0，理论塔板数按地西他滨峰计算不低于4500。
取本品，加甲醇溶解制成每1ml中含地西他滨0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml置100ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取对照溶液5μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为记录仪满量程的10％～20％，再精密量取供试品溶液和对照溶液各5μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3.5倍，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰(扣除溶剂峰)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(2.0％)。
本发明实施例：选用pH7.0缓冲盐溶液，配制如下：照2010版中国药典附录XV D缓冲液项下方法配制，取磷酸二氢钾0.68g，加0.1mol/L氢氧化钠溶液29.1ml(折合氢氧化钠1.16g)，用水稀释至100ml，即得，将此缓冲液稀释至100倍，缓冲液pH也能保持基本不变。以下实施例就是按一定倍数稀释的上述缓冲液，用以验证本发明的优越性。
实施例1 地西他滨冻干粉针剂的制备
地西他滨(以C8H12N4O4计) 50g
磷酸二氢钾 5.13g
氢氧化钠 0.87g
注射用水 加至10000ml
制成1000瓶
制备工艺：
1、洗瓶灭菌干燥：先将西林瓶通过超声波洗瓶机洗涤干净，后经杀菌干燥机320℃杀菌干燥，传至灌装间备用。
2、丁基胶塞处理：将丁基胶塞经胶塞清洗机清洗干净后，121℃蒸汽热压灭菌20分钟，干燥备用。
3、药液的配制：称取处方量的磷酸二氢钾和氢氧化钠，加0～5℃的注射用水至配制总量，搅拌、溶解，加入0.1％(g/v)的针用活性炭，搅拌15分钟，脱炭过滤，将滤液冷至0～5℃，加入处方量的地西他滨，超声溶解，循环过滤，检测药液pH值应在6.7～7.3范围内，送样检测半成品药液含量，将确定含量的药液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，根据含量确定灌装量，以待灌装。
注：整个配药过程中药液温度应控制在0～5℃。
4、灌装、加塞：先将冻干机板层预先降温至-20℃以下，根据药液含量向每支西林瓶中灌装含地西他滨50mg的药液，半加胶塞，将样品放入冻干机内，冻干。
5、铝塑盖处理：将铝塑盖经铝盖清洗机洗涤，灭菌，烘干，取出备用。
6、轧盖：样品冻干结束后，真空下压紧胶塞，放掉冻干机中的真空，取出样品，外轧铝盖。
7、目检、包装：剔除轧盖不良、破瓶等不合格的产品，合格产品贴签，包装得成品。
实施例2 地西他滨冻干粉针剂的制备
地西他滨(以C8H12N4O4计) 50g
磷酸二氢钾 1.36g
氢氧化钠 0.232g
注射用水 加至10000ml
制成1000瓶
制备工艺同实施例1。
实施例3 地西他滨冻干粉针剂的制备
地西他滨(以C8H12N4O4计) 50g
磷酸二氢钾 8.5g
氢氧化钠 1.4g
注射用水 加至10000ml
制成1000瓶
制备工艺同实施例1。
对比实施例1：
地西他滨(以C8H12N4O4计) 50g
磷酸二氢钾 68g
氢氧化钠 11.6g
注射用水 加至10000ml
制成1000瓶
制备工艺同本发明实施例1。
对比实施例2：
处方同实施例1，地西他滨与辅料混合后，直接分装。
地西他滨(以C8H12N4O4计) 50g
磷酸二氢钾 5.13g
氢氧化钠 0.87g
制成1000瓶
对比实施例3：
工艺同本发明实施例1。
地西他滨(以C8H12N4O4计) 50g
磷酸氢二钠 1.9734g
磷酸二氢钾 0.2245g
注射用水 加至10000ml
制成1000瓶
磷酸氢二钠与磷酸二氢钾缓冲液配制方法：照2010版中国药典附录XV D缓冲液项下方法配制，取磷酸氢二钠1.9734g与磷酸二氢钾0.2245g，用水溶解并稀释至1000ml，即得，pH约为7.3。故选用此缓冲体系，用以与磷酸二氢钾和氢氧化钠的缓冲体系(pH约为7.0)，进行对比试验。
实施例4 地西他滨在不同溶液中的稳定性试验
将100mg地西他滨分别溶于20ml下表中所述溶液，药液温度保持为2℃，用高效液相色谱法分别于0h和3h进行有关物质测定，对比考察不同溶液中地西他滨稳定性，结果见下表1。
表1 不同溶液中地西他滨稳定性考察
附：各种溶剂配制方法。
Ⅰ：注射用水；
Ⅱ：pH7.0缓冲盐：照2010版中国药典附录XV D缓冲液项下方法配制，取磷酸二氢钾0.68g，加0.1mol/L氢氧化钠溶液29.1ml(折合氢氧化钠1.16g)，用水稀释至100ml，即得；
Ⅲ(浓度增加1倍)：取磷酸二氢钾1.36g，加0.1mol/L氢氧化钠溶液58.2ml(折合氢氧化钠1.16g)，用水稀释至100ml，即得；
Ⅳ：将Ⅱ用水稀释13倍，即得；
Ⅴ：将Ⅱ用水稀释50倍，即得；
Ⅵ：10％乙醇-水溶液；
Ⅶ：20％乙醇-水溶液；
从表2的结果可以看出，采用稀释13、50倍后的pH7.0缓冲盐溶解地西他滨，药物的稳定性大大提高，这说明地西他滨在极低浓度的pH7.0缓冲盐溶液中具有更好的稳定性。
实施例5 地西他滨冻干粉针剂的有关指标考察试验
表2 冻干后产品有关指标考察
| 外观 | 复溶情况 | 有关物质 | |
| 实施例1 | 白色疏松块状物 | 16秒内溶解，澄清 | 0.35％ |
| 实施例2 | 白色疏松块状物 | 15秒内溶解，澄清 | 0.48％ |
| 实施例3 | 白色疏松块状物 | 17秒内溶解，澄清 | 0.42％ |
| 对比实施例1 | 白色疏松块状物 | 20秒内溶解，澄清 | 0.62％ |
| 对比实施例2 | 白色粉末 | 60秒内溶解，有不溶物 | 1.1％ |
| 对比实施例3 | 白色疏松块状物 | 15秒内溶解，澄清 | 0.88％ |
从表2的结果可以看出，本发明实施例1-3的样品复溶迅速，溶液澄清，有关物质小于对比实施例1-3，这说明在制备地西他滨冻干粉针制剂的过程中，采用极低浓度的pH调解剂更利于最大限度的抑制地西他滨的水解，其稳定性效果更优于高浓度pH调解剂的效果。同时，由于pH调解剂的用量更少，从而使得本发明的地西他滨冻干粉针制剂的安全性更高。
实施例6 地西他滨冻干粉针剂稳定性考察试验
于40℃、75％RH条件下将实施例1的样品和对比实施例1进行加速试验考察，结果见表3.
表3 制剂稳定性考察结果
从表3的结果可以看出，本发明的样品复溶迅速，溶液澄清，有关物质小于对比实施例1，这说明在制备地西他滨冻干粉针制剂的过程中，采用极低浓度的pH调解剂更利于最大限度的抑制地西他滨的水解，其稳定性效果更优于高浓度pH调解剂的效果。同时，由于pH调解剂的用量更少，从而使得本发明的地西他滨冻干粉针制剂的安全性更高。
从以上实施例与对比实施例的比较结果以及稳定性考察结果看出，本发明制备的样品稳定性好，复溶好。
Claims (1)
1.一种地西他滨冻干粉针剂，其特征在于组成和重量配比如下：
地西他滨 1份
pH调节剂 0.03-0.199份
所述的pH调节剂为磷酸二氢钾和氢氧化钠，磷酸二氢钾与氢氧化钠的重量比为68:11.6，
该冻干粉针剂的制备工艺为：
1）洗瓶灭菌干燥：先将西林瓶通过超声波洗瓶机洗涤干净，后经杀菌干燥机320℃杀菌干燥，传至灌装间备用；
2）丁基胶塞处理：将丁基胶塞经胶塞清洗机清洗干净后，121℃蒸汽热压灭菌20分钟，干燥备用；
3）药液的配制：称取处方量的磷酸二氢钾和氢氧化钠，加0~5℃的注射用水至配制总量，搅拌、溶解，加入0.1%g/v的针用活性炭，搅拌15分钟，脱炭过滤，将滤液冷至0~5℃，加入处方量的地西他滨，超声溶解，循环过滤，检测药液pH值应在6.7~7.3范围内，送样检测半成品药液含量，将确定含量的药液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，根据含量确定灌装量，以待灌装；
注：整个配药过程中药液温度应控制在0~5℃；
4）灌装、加塞：先将冻干机板层预先降温至-20℃以下，根据药液含量向每支西林瓶中灌装含50mg地西他滨的药液，半加胶塞，将样品放入冻干机内，冻干；
5）铝塑盖处理：将铝塑盖经铝盖清洗机洗涤，灭菌，烘干，取出备用；
6）轧盖：样品冻干结束后，真空下压紧胶塞，放掉冻干机中的真空，取出样品，外轧铝盖；
7）目检、包装：剔除轧盖不良、破瓶等不合格的产品，合格产品贴签，包装得成品。
2.如权利要求1所述的地西他滨冻干粉针剂，其特征在于所述地西他滨与pH调节剂重量配比为1:0.08-0.16。
3.如权利要求1所述的地西他滨冻干粉针剂，其特征在于所述地西他滨与pH调节剂重量配比为1:0.11-0.13。
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