CN104127369A - 他克莫司软膏及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了他克莫司软膏及其制备方法，该他克莫司软膏包含：他克莫司；软膏基质，所述软膏基质包括：液体石蜡，白蜂蜡，石蜡以及白凡士林；以及吸收促进剂。该他克莫司软膏的药物含量均匀度和质量稳定性好。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，具体的，涉及他克莫司软膏及其制备方法。
背景技术
特异性皮炎(Atopic Dermatitis，AD)是具有遗传倾向的一种过敏反应性皮肤病，具有慢性、复发性、瘙痒性、炎症性的特点。全世界儿童发病率约为10％～20％，成人发病率约为1％～3％，且发病率有逐年上升的趋势。AD因病情易反复发作且不易治愈，对患者身心健康和生活质量造成较大影响。
他克莫司软膏是从放线菌属中提取出来的一种大环内酯类抗生素，具有较强的免疫抑制特性，药物强度是环孢霉素A的10～100倍，是由日本安斯泰来开发，于1993年6月在日本首次上市，是全球首个获批准的非皮质激素类外用免疫调节剂，具有作用快、疗效久、副作用少等特点，适合长期局部外用，并可用于颜面部，是局部临床治疗AD的二线药物。
专利CN1069193C公开了一种他克莫司软膏的制备方法：将软膏基质在70～75℃下加热制得溶液，再加入溶有药物的碳酸丙烯酯溶液，然后用搅匀器快速搅拌使药物在软膏基质中分散均匀。但是此方法获得的他克莫司软膏在高温或长期贮存中溶剂容易分层而使软膏的含量不均匀。专利CN102885761A中提到先将药液分散于熔化的白凡士林中，再将得到的混合液分散于其余的软膏基质中，该方法还是存在混合不均的问题。专利CN103271826A中提到将软膏基质分次加入药液中，这样可以解决混合不均的问题，但其操作过程不易控制，可工业化程度不强。
因而，目前制备他克莫司软膏的方法仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种含量均匀度好、质量稳定的他克莫司软膏。
具体地，根据本发明的实施例，本发明的他克莫司软膏包含：他克莫司、软膏基质、以及吸收促进剂。
根据本发明的一些实施例，所述软膏基质的组成为液体石蜡、白蜂蜡、石蜡、白凡士林。
根据本发明的一些实施例，所述吸收促进剂为选自丙二醇、异丙醇、聚乙二醇、中链脂肪酸甘油三酯、棕榈酸异丙酯、N-甲基吡咯烷酮、氮酮、二乙二醇单乙醚的至少一种。
根据本发明的实施例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.1～1重量份、白蜂蜡40-60重量份、液体石蜡120-160重量份、石蜡20-40重量份、白凡士林699-780重量份、吸收促进剂40-60重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林735重量份、丙二醇40重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林730重量份、丙二醇50重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林735重量份、异丙醇40重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林730重量份、聚乙二醇50重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林730重量份、中链脂肪酸甘油三酯50重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.1重量份、白蜂蜡40重量份、液体石蜡120重量份、石蜡40重量份、白凡士林740重量份、棕榈酸异丙酯60重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.1重量份、白蜂蜡60重量份、液体石蜡150重量份、石蜡20重量份、白凡士林720重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林735重量份、N-甲基吡咯烷酮40重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林730重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.1重量份、白蜂蜡60重量份、液体石蜡160重量份、石蜡30重量份、白凡士林700重量份、氮酮50重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.1重量份、白蜂蜡40重量份、液体石蜡120重量份、石蜡20重量份、白凡士林780重量份、二乙二醇单乙醚40重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林735重量份、二乙二醇单乙醚40重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林730重量份、二乙二醇单乙醚50重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.3重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林735重量份、丙二醇40重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.3重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林730重量份、丙二醇50重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.3重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林735重量份、异丙醇40重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.3重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林730重量份、聚乙二醇50重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.3重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林730重量份、中链脂肪酸甘油三酯50重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.3重量份、白蜂蜡40重量份、液体石蜡120重量份、石蜡40重量份、白凡士林740重量份、棕榈酸异丙酯60重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.3重量份、白蜂蜡60重量份、液体石蜡150重量份、石蜡20重量份、白凡士林720重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.3重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林735重量份、N-甲基吡咯烷酮40重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.3重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林730重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.3重量份、白蜂蜡60重量份、液体石蜡160重量份、石蜡30重量份、白凡士林700重量份、氮酮50重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.3重量份、白蜂蜡40重量份、液体石蜡120重量份、石蜡20重量份、白凡士林780重量份、二乙二醇单乙醚40重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.3重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林735重量份、二乙二醇单乙醚40重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.3重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林730重量份、二乙二醇单乙醚50重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.5重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林734.5重量份、丙二醇40重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.5重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林729.5重量份、丙二醇50重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.5重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林734.5重量份、异丙醇40重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.5重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林729.5重量份、聚乙二醇50重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.5重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林729.5重量份、中链脂肪酸甘油三酯50重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.5重量份、白蜂蜡40重量份、液体石蜡120重量份、石蜡40重量份、白凡士林739.5重量份、棕榈酸异丙酯60重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.5重量份、白蜂蜡60重量份、液体石蜡150重量份、石蜡20重量份、白凡士林719.5重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.5重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林734.5重量份、N-甲基吡咯烷酮40重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.5重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林729.5重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.5重量份、白蜂蜡60重量份、液体石蜡160重量份、石蜡30重量份、白凡士林699.5重量份、氮酮50重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.5重量份、白蜂蜡40重量份、液体石蜡120重量份、石蜡20重量份、白凡士林779.5重量份、二乙二醇单乙醚40重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.5重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林734.5重量份、二乙二醇单乙醚40重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司0.5重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林729.5重量份、二乙二醇单乙醚50重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林734重量份、丙二醇40重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林729重量份、丙二醇50重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林734重量份、异丙醇40重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林729重量份、聚乙二醇50重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林729重量份、中链脂肪酸甘油三酯50重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司1重量份、白蜂蜡40重量份、液体石蜡120重量份、石蜡40重量份、白凡士林739重量份、棕榈酸异丙酯60重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司1重量份、白蜂蜡60重量份、液体石蜡150重量份、石蜡20重量份、白凡士林719重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林734重量份、N-甲基吡咯烷酮40重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林729重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司1重量份、白蜂蜡60重量份、液体石蜡160重量份、石蜡30重量份、白凡士林699重量份、氮酮50重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司1重量份、白蜂蜡40重量份、液体石蜡120重量份、石蜡20重量份、白凡士林779重量份、二乙二醇单乙醚40重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林734重量份、二乙二醇单乙醚40重量份。
根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的他克莫司软膏可以包含：他克莫司1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林729重量份、二乙二醇单乙醚50重量份。
发明人发现，该他克莫司软膏药物的含量均匀度高，且相对于参比制剂(安斯泰来公司的市售0.1％他克莫司软膏，商品名：普特彼)，本发明所制备得到的他克莫司软膏，其测定的含量均匀度数据比普特彼要优，本发明所制备得到的他克莫司软膏含量均匀度好。且本发明所制备得到的他克莫司软膏质量稳定性也优于普特彼，本发明所制备得到的他克莫司软膏质量稳定性好。
根据本发明的又一方面，本发明提供了一种可操作性强且能生产出质量稳定的前面所述的他克莫司软膏的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：
(1)将液体石蜡、白蜂蜡及石蜡加热搅拌使其熔化，保温备用，以便获得第一溶液，由此，预先将液体石蜡、白蜂蜡及石蜡加热形成液体，有利于在后续均质处理中分散均匀；
(2)将白凡士林加热搅拌使其熔化，保温备用，以便获得白凡士林溶液；
(3)将他克莫司和吸收促进剂混合加热，以便获得第二溶液；
(4)将所述第一溶液加入真空均质乳化罐中，开启真空均质，进行第一真空均质处理，以便获得经过第一真空均质处理的第一溶液；
(5)向所述经过第一真空均质处理的第一溶液中加入所述第二溶液，并将所得到的混合溶液进行第二真空均质处理，以便获得经过第二真空均质处理的混合溶液；
(6)向所述经过第二真空均质处理的混合溶液中加入所述白凡士林溶液，并将所得到的混合溶液进行第三真空均质处理，以便获得经过第三真空均质处理的混合溶液；
(7)将所述经过第三真空均质处理的混合溶液进行冷却处理，以便制得他克莫司软膏。
发明人发现，利用该方法能够快速有效地制备获得他克莫司软膏，且该方法过程容易控制、操作性强，同时，制备获得的他克莫司软膏质量稳定。另外，该方法通过调整各辅料的加入顺序以及采用合适的有机溶剂作为吸收促进剂，直接减少了主药与辅料之间比例的差异，避免了由于溶剂与软膏基质密度相差较大而发生沉降导致药物含量不均匀的问题，提高了药物的含量均匀度。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，将所述液体石蜡、所述白蜂蜡及所述石蜡，加热搅拌至70℃～80℃使其熔化，保温备用，以便获得所述第一溶液。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，将120-160重量份的所述液体石蜡、40-60重量份的所述白蜂蜡及20-40重量份的所述石蜡，加热搅拌至70℃～80℃使其熔化，保温备用，以便获得所述第一溶液。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，将所述白凡士林加热搅拌至70℃～80℃使其熔化，保温备用，以便获得所述白凡士林溶液。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，将699-780重量份的所述白凡士林加热搅拌至70℃～80℃使其熔化，保温备用，以便获得所述白凡士林溶液。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，将所述他克莫司和所述吸收促进剂加热搅拌至70℃～80℃使其溶解，以便获得所述第二溶液。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，将0.1-1重量份的所述他克莫司和40-60重量份的所述吸收促进剂加热搅拌至70℃～80℃使其溶解，以便获得所述第二溶液。
根据本发明的实施例，优选吸收促进剂为N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇单乙醚。由此，可以有效改善由于溶剂与软膏基质密度相差较大而发生沉降导致药物含量不均匀的问题。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，将所述第一溶液加入真空均质乳化罐中，开启真空均质，于2400rpm条件下(即每分钟转速为2400转)，进行所述第一真空均质处理5～15min，以便获得经过第一真空均质处理的第一溶液。由此，能够使得液体石蜡、白蜂蜡及石蜡混合均匀，有利于提高制备获得他克莫司软膏的稳定性。
根据本发明的实施例，在步骤(5)中，于2400rpm条件下，进行所述第二真空均质处理10～30min。由此，可以使得液体石蜡、白蜂蜡、石蜡、他克莫司和吸收促进剂混合均匀，有利于提高他克莫司的含量均匀度。
根据本发明的实施例，所述第三真空均质处理进一步包括：于2400rpm条件下，进行真空均质处理2次，每次均质10～30min，中间间隔5～10min。由此，能够快速有效地使得各物料分散均匀，进而有利于提高他克莫司的含量均匀度。
根据本发明的实施例，于60～100rpm搅拌条件下，将所述经过第三真空均质处理的混合溶液冷却至40℃～45℃。
根据本发明的实施例，利用上述方法制备获得的本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.1～1重量份、白蜂蜡40-60重量份、液体石蜡120-160重量份、石蜡20-40重量份、白凡士林699-780重量份、吸收促进剂40-60重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林735重量份、丙二醇40重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林730重量份、丙二醇50重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林735重量份、异丙醇40重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林730重量份、聚乙二醇50重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林730重量份、中链脂肪酸甘油三酯50重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.1重量份、白蜂蜡40重量份、液体石蜡120重量份、石蜡40重量份、白凡士林740重量份、棕榈酸异丙酯60重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.1重量份、白蜂蜡60重量份、液体石蜡150重量份、石蜡20重量份、白凡士林720重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林735重量份、N-甲基吡咯烷酮40重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林730重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.1重量份、白蜂蜡60重量份、液体石蜡160重量份、石蜡30重量份、白凡士林700重量份、氮酮50重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.1重量份、白蜂蜡40重量份、液体石蜡120重量份、石蜡20重量份、白凡士林780重量份、二乙二醇单乙醚40重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林735重量份、二乙二醇单乙醚40重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林730重量份、二乙二醇单乙醚50重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.3重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林735重量份、丙二醇40重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.3重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林730重量份、丙二醇50重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.3重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林735重量份、异丙醇40重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.3重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林730重量份、聚乙二醇50重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.3重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林730重量份、中链脂肪酸甘油三酯50重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.3重量份、白蜂蜡40重量份、液体石蜡120重量份、石蜡40重量份、白凡士林740重量份、棕榈酸异丙酯60重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.3重量份、白蜂蜡60重量份、液体石蜡150重量份、石蜡20重量份、白凡士林720重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.3重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林735重量份、N-甲基吡咯烷酮40重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.3重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林730重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.3重量份、白蜂蜡60重量份、液体石蜡160重量份、石蜡30重量份、白凡士林700重量份、氮酮50重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.3重量份、白蜂蜡40重量份、液体石蜡120重量份、石蜡20重量份、白凡士林780重量份、二乙二醇单乙醚40重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.3重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林735重量份、二乙二醇单乙醚40重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.3重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林730重量份、二乙二醇单乙醚50重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.5重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林734.5重量份、丙二醇40重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.5重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林729.5重量份、丙二醇50重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.5重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林734.5重量份、异丙醇40重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.5重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林729.5重量份、聚乙二醇50重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.5重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林729.5重量份、中链脂肪酸甘油三酯50重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.5重量份、白蜂蜡40重量份、液体石蜡120重量份、石蜡40重量份、白凡士林739.5重量份、棕榈酸异丙酯60重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.5重量份、白蜂蜡60重量份、液体石蜡150重量份、石蜡20重量份、白凡士林719.5重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.5重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林734.5重量份、N-甲基吡咯烷酮40重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.5重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林729.5重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.5重量份、白蜂蜡60重量份、液体石蜡160重量份、石蜡30重量份、白凡士林699.5重量份、氮酮50重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.5重量份、白蜂蜡40重量份、液体石蜡120重量份、石蜡20重量份、白凡士林779.5重量份、二乙二醇单乙醚40重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.5重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林734.5重量份、二乙二醇单乙醚40重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司0.5重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林729.5重量份、二乙二醇单乙醚50重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林734重量份、丙二醇40重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林729重量份、丙二醇50重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林734重量份、异丙醇40重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林729重量份、聚乙二醇50重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林729重量份、中链脂肪酸甘油三酯50重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司1重量份、白蜂蜡40重量份、液体石蜡120重量份、石蜡40重量份、白凡士林739重量份、棕榈酸异丙酯60重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司1重量份、白蜂蜡60重量份、液体石蜡150重量份、石蜡20重量份、白凡士林719重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林734重量份、N-甲基吡咯烷酮40重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林729重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司1重量份、白蜂蜡60重量份、液体石蜡160重量份、石蜡30重量份、白凡士林699重量份、氮酮50重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司1重量份、白蜂蜡40重量份、液体石蜡120重量份、石蜡20重量份、白凡士林779重量份、二乙二醇单乙醚40重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林734重量份、二乙二醇单乙醚40重量份。
根据本发明的一个具体示例，本发明的他克莫司软膏按照重量份数，各原料的比例为：他克莫司1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林729重量份、二乙二醇单乙醚50重量份。
具体地，根据本发明的一些实施例，本发明的制备他克莫司软膏的方法可以包括以下步骤：
(1)将所述液体石蜡、所述白蜂蜡及所述石蜡，加热搅拌至70℃～80℃使其熔化，保温备用，以便获得所述第一溶液；
(2)将所述白凡士林加热搅拌至70℃～80℃使其熔化，保温备用，以便获得所述白凡士林溶液；
(3)将所述他克莫司和所述吸收促进剂加热搅拌至70℃～80℃使其溶解，以便获得所述第二溶液；
(4)将所述第一溶液加入真空均质乳化罐中，开启真空均质，均质转速为2400rpm条件下，进行所述第一真空均质处理5～15min，以便获得经过真空均质处理的第一溶液；
(5)向所述经过第一真空均质处理的第一溶液中加入所述第二溶液，并将所得到的混合溶液于2400rpm条件下，进行第二真空均质处理，进行所述第二真空均质处理10～30min，以便获得经过第二真空均质处理的混合溶液；
(6)向所述经过第二真空均质处理的混合溶液中加入所述白凡士林溶液，并将所得到的混合溶液，于2400rpm条件下，进行第三真空均质处理，以便获得经过第三真空均质处理的混合溶液；
(7)将所述经过第三真空均质处理的混合溶液冷却至40℃～45℃，以便获得他克莫司软膏。
进一步地，根据本发明的一些实施例，本发明的制备他克莫司软膏的方法可以包括以下步骤：
(1)将120-160重量份的所述液体石蜡、40-60重量份的所述白蜂蜡及20-40重量份的所述石蜡，加热搅拌至70℃～80℃使其熔化，保温备用，以便获得所述第一溶液；
(2)将699-780重量份的所述白凡士林加热搅拌至70℃～80℃使其熔化，保温备用，以便获得所述白凡士林溶液；
(3)将0.1-1重量份的所述他克莫司和40-60重量份的所述吸收促进剂加热搅拌至70℃～80℃使其溶解，以便获得所述第二溶液；
(4)将所述第一溶液加入真空均质乳化罐中，开启真空均质，均质转速为2400rpm条件下，进行所述第一真空均质处理5～15min，以便获得经过真空均质处理的第一溶液；
(5)向所述经过第一真空均质处理的第一溶液中加入所述第二溶液，并将所得到的混合溶液于2400rpm条件下，进行第二真空均质处理，进行所述第二真空均质处理10～30min，以便获得经过第二真空均质处理的混合溶液；
(6)向所述经过第二真空均质处理的混合溶液中加入所述白凡士林溶液，并将所得到的混合溶液进行第三真空均质处理，第三真空均质处理包括：于2400rpm条件下，进行真空均质处理2次，每次均质10～30min，中间间隔5～10min，以便获得经过第三真空均质处理的混合溶液；
(7)于60～100rpm搅拌条件下，将所述经过第三真空均质处理的混合溶液冷却至40～45℃，以便获得他克莫司软膏。
进一步地，根据本发明的一个实施例，本发明的制备他克莫司软膏的方法可以包括以下步骤：
(1)将140重量份的所述液体石蜡、50重量份的所述白蜂蜡及30重量份的所述石蜡，加热搅拌至70℃使其熔化，保温备用，以便获得所述第一溶液；
(2)将730重量份的所述白凡士林加热搅拌至70℃使其熔化，保温备用，以便获得所述白凡士林溶液；
(3)将0.3重量份的所述他克莫司和50重量份的所述二乙二醇单乙醚加热搅拌至70℃使其溶解，以便获得所述第二溶液；
(4)将所述第一溶液加入真空均质乳化罐中，开启真空均质，均质转速为2400rpm条件下，进行所述第一真空均质处理10min，以便获得经过真空均质处理的第一溶液；
(5)向所述经过第一真空均质处理的第一溶液中加入所述第二溶液，并将所得到的混合溶液于2400rpm条件下，进行第二真空均质处理，进行所述第二真空均质处理20min，以便获得经过第二真空均质处理的混合溶液；
(6)向所述经过第二真空均质处理的混合溶液中加入所述白凡士林溶液，并将所得到的混合溶液进行第三真空均质处理，第三真空均质处理包括：于2400rpm条件下，进行真空均质处理2次，每次均质20min，中间间隔8min，以便获得经过第三真空均质处理的混合溶液；
(7)于80rpm搅拌条件下，将所述经过第三真空均质处理的混合溶液冷却至42℃，以便获得他克莫司软膏。
进一步地，根据本发明的一个实施例，本发明的制备他克莫司软膏的方法可以包括以下步骤：
(1)将140重量份的所述液体石蜡、50重量份的所述白蜂蜡及30重量份的所述石蜡，加热搅拌至75℃使其熔化，保温备用，以便获得所述第一溶液；
(2)将729重量份的所述白凡士林加热搅拌至75℃使其熔化，保温备用，以便获得所述白凡士林溶液；
(3)将1重量份的所述他克莫司和50重量份的所述N-甲基吡咯烷酮加热搅拌至75℃使其溶解，以便获得所述第二溶液；
(4)将所述第一溶液加入真空均质乳化罐中，开启真空均质，均质转速为2400rpm条件下，进行所述第一真空均质处理5min，以便获得经过真空均质处理的第一溶液；
(5)向所述经过第一真空均质处理的第一溶液中加入所述第二溶液，并将所得到的混合溶液于2400rpm条件下，进行第二真空均质处理，进行所述第二真空均质处理10min，以便获得经过第二真空均质处理的混合溶液；
(6)向所述经过第二真空均质处理的混合溶液中加入所述白凡士林溶液，并将所得到的混合溶液进行第三真空均质处理，第三真空均质处理包括：于2400rpm条件下，进行真空均质处理2次，每次均质10min，中间间隔5min，以便获得经过第三真空均质处理的混合溶液；
(7)于60rpm搅拌条件下，将所述经过第三真空均质处理的混合溶液冷却至42℃，以便获得他克莫司软膏。
进一步地，根据本发明的一个实施例，本发明的制备他克莫司软膏的方法可以包括以下步骤：
(1)将140重量份的所述液体石蜡、50重量份的所述白蜂蜡及30重量份的所述石蜡，加热搅拌至80℃使其熔化，保温备用，以便获得所述第一溶液；
(2)将729.5重量份的所述白凡士林加热搅拌至80℃使其熔化，保温备用，以便获得所述白凡士林溶液；
(3)将0.5重量份的所述他克莫司和50重量份的所述丙二醇加热搅拌至80℃使其溶解，以便获得所述第二溶液；
(4)将所述第一溶液加入真空均质乳化罐中，开启真空均质，均质转速为2400rpm条件下，进行所述第一真空均质处理15min，以便获得经过真空均质处理的第一溶液；
(5)向所述经过第一真空均质处理的第一溶液中加入所述第二溶液，并将所得到的混合溶液于2400rpm条件下，进行第二真空均质处理，进行所述第二真空均质处理30min，以便获得经过第二真空均质处理的混合溶液；
(6)向所述经过第二真空均质处理的混合溶液中加入所述白凡士林溶液，并将所得到的混合溶液进行第三真空均质处理，第三真空均质处理包括：于2400rpm条件下，进行真空均质处理2次，每次均质30min，中间间隔10min，以便获得经过第三真空均质处理的混合溶液；
(7)于100rpm搅拌条件下，将所述经过第三真空均质处理的混合溶液冷却至42℃，以便获得他克莫司软膏。
在本发明的另一方面，本发明提供一种他克莫司软膏。根据本发明的实施例，该他克莫司软膏是通过前面所述的方法制备的。
发明人发现，该他克莫司软膏药物的含量均匀度好、且质量稳定。相对于参比制剂(安斯泰来公司的市售0.1％他克莫司软膏，商品名：普特彼)，本发明所制备得到的他克莫司软膏，其测定的含量均匀度数据比普特彼要优。且本发明所制备得到的他克莫司软膏质量稳定性也优于普特彼。
本发明的发明人在对小型巴马香猪乳猪的腹部皮肤进行的体外经皮吸收实验结果表明：无论是0.1％规格还是0.03％规格，本发明的他克莫司软膏与市售普特彼的24h单位面积透过量和皮肤滞留量均无显著性差异(P>0.1)，即两者的透皮现象基本一致，表明两者的治疗效果相当。
本发明的制备方法容易控制、可操作性强、能生产出质量稳定的他克莫司软膏。另外，该方法通过调整各辅料的加入顺序以及采用合适的有机溶剂作为吸收促进剂，直接减少了主药与辅料之间比例的差异，避免了由于溶剂与软膏基质密度相差较大而发生沉降导致药物含量不均匀的问题，提高了药物的含量均匀度。
附图说明
图1显示了根据本发明的实施例，0.1％他克莫司软膏的放大倍数为400倍的显微镜照片；
图2显示了根据本发明的实施例，市售普特彼(0.1％他克莫司软膏)的放大倍数为400倍的显微镜照片。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
本发明实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
处方：
制法：
(1)将140g的液体石蜡、50g的白蜂蜡及30g的石蜡，加热搅拌至75℃使其熔化，保温备用，以便获得第一溶液；
(2)将729g的白凡士林加热搅拌至75℃使其熔化，保温备用，以便获得白凡士林溶液；
(3)将1g的他克莫司和50g的N-甲基吡咯烷酮加热搅拌至75℃使其溶解，以便获得第二溶液；
(4)将第一溶液加入真空均质乳化罐中，开启真空均质，均质转速为2400rpm条件下，进行第一真空均质处理5min，以便获得真空均质处理的第一溶液；
(5)向经过第一真空均质处理的第一溶液中加入第二溶液，并将所得到的混合溶液于2400rpm条件下，进行第二真空均质处理10min，以便获得经过第二真空均质处理的混合溶液；
(6)向经过第二真空均质处理的混合溶液中加入白凡士林溶液，并将所得到的混合溶液进行第三真空均质处理，第三真空均质处理包括：于2400rpm条件下，进行真空均质处理2次，每次均质10min，中间间隔5min，以便获得经过第三真空均质处理的混合溶液；
(7)于60rpm搅拌条件下，将经过第三真空均质处理的混合溶液冷却至42℃，以便获得0.1％他克莫司软膏。
对比实施例：
采用专利CN1069193C中实施例1中公开的方法，吸收促进剂选用碳酸丙烯酯(Propylene Carbonate，也可以翻译成碳酸亚丙基酯、碳酸亚丙酯)，得到0.1％他克莫司软膏(即为后来安斯泰来公司的市售0.1％他克莫司软膏，商品名：普特彼，可外购)。
然后，采用光学显微镜观察上述制备获得的他克莫司软膏与普特彼中主药他克莫司的分散情况。实施例1制备获得的0.1％他克莫司软膏的放大倍数为400倍的显微镜照片见图1，普特彼的放大倍数为400倍的显微镜照片见图2。由图1和图2可以看出，本发明的他克莫司软膏中主药他克莫司的含量均匀度显著高于普特彼。
实施例2
处方：
制法：
(1)将140g的液体石蜡、50g的白蜂蜡及30g的石蜡，加热搅拌至70℃使其熔化，保温备用，以便获得第一溶液；
(2)将730g的白凡士林加热搅拌至70℃使其熔化，保温备用，以便获得白凡士林溶液；
(3)将0.3g的他克莫司和50g的二乙二醇单乙醚加热搅拌至70℃使其溶解，以便获得第二溶液；
(4)将第一溶液加入真空均质乳化罐中，开启真空均质，均质转速为2400rpm条件下，进行第一真空均质处理10min，以便获得经过真空均质处理的第一溶液；
(5)向经过第一真空均质处理的第一溶液中加入第二溶液，并将所得到的混合溶液于2400rpm条件下，进行第二真空均质处理20min，以便获得经过第二真空均质处理的混合溶液；
(6)向经过第二真空均质处理的混合溶液中加入白凡士林溶液，并将所得到的混合溶液进行第三真空均质处理，第三真空均质处理包括：于2400rpm条件下，进行真空均质处理2次，每次均质20min，中间间隔8min，以便获得经过第三真空均质处理的混合溶液；
(7)于80rpm搅拌条件下，将经过第三真空均质处理的混合溶液冷却至42℃，以便获得0.03％他克莫司软膏。
实施例3
处方：
制法：
(1)将140g的液体石蜡、50g的白蜂蜡及30g的石蜡，加热搅拌至80℃使其熔化，保温备用，以便获得第一溶液；
(2)将729.5g的白凡士林加热搅拌至80℃使其熔化，保温备用，以便获得白凡士林溶液；
(3)将0.5g的他克莫司和50g的丙二醇加热搅拌至80℃使其溶解，以便获得第二溶液；
(4)将第一溶液加入真空均质乳化罐中，开启真空均质，均质转速为2400rpm条件下，进行第一真空均质处理15min，以便获得经过真空均质处理的第一溶液；
(5)向经过第一真空均质处理的第一溶液中加入第二溶液，并将所得到的混合溶液于2400rpm条件下，进行第二真空均质处理30min，以便获得经过第二真空均质处理的混合溶液；
(6)向经过第二真空均质处理的混合溶液中加入白凡士林溶液，并将所得到的混合溶液进行第三真空均质处理，第三真空均质处理包括：于2400rpm条件下，进行真空均质处理2次，每次均质30min，中间间隔10min，以便获得经过第三真空均质处理的混合溶液；
(7)于100rpm搅拌条件下，将经过第三真空均质处理的混合溶液冷却至42℃，以便获得0.05％他克莫司软膏。
实施例4
处方：
制法：同实施例3，制备得到0.01％他克莫司软膏。
实施例5
处方：
制法：同实施例3。制备得到0.01％他克莫司软膏。
实施例6
处方：
制法：同实施例1。制备得到0.01％他克莫司软膏。
实施例7
处方：
制法：同实施例1，制备得到0.01％他克莫司软膏。
实施例8
处方：
制法：同实施例1，制备得到0.01％他克莫司软膏。
实施例9
处方：
制法：同实施例1，制备得到0.01％他克莫司软膏。
实施例10
制法：同实施例1，制备得到0.01％他克莫司软膏。
实施例11
处方：
制法：同实施例1，制备得到0.01％他克莫司软膏。
实施例12
处方：
制法：同实施例1，制备得到0.01％他克莫司软膏。
实施例13
处方：
制法：同实施例1，制备得到0.01％他克莫司软膏。
实施例14
处方：
制法：同实施例2，制备得到0.01％他克莫司软膏。
实施例15
处方：
制法：同实施例2，制备得到0.01％他克莫司软膏。
实施例16
处方：
制法：同实施例2，制备得到0.01％他克莫司软膏。
实施例17
处方：
制法：同实施例3，制备得到0.03％他克莫司软膏。
实施例18
处方：
制法：同实施例3。制备得到0.03％他克莫司软膏。
实施例19
处方：
制法：同实施例1。制备得到0.03％他克莫司软膏。
实施例20
处方：
制法：同实施例1，制备得到0.03％他克莫司软膏。
实施例21
处方：
制法：同实施例1，制备得到0.03％他克莫司软膏。
实施例22
处方：
制法：同实施例1，制备得到0.03％他克莫司软膏。
实施例23
处方：
制法：同实施例1，制备得到0.03％他克莫司软膏。
实施例24
处方：
制法：同实施例1，制备得到0.03％他克莫司软膏。
实施例25
处方：
制法：同实施例1，制备得到0.03％他克莫司软膏。
实施例26
处方：
制法：同实施例1，制备得到0.03％他克莫司软膏。
实施例27
处方：
制法：同实施例2，制备得到0.03％他克莫司软膏。
实施例28
处方：
制法：同实施例8，制备得到0.03％他克莫司软膏。
实施例29
处方：
制法：同实施例9，制备得到0.03％他克莫司软膏。
实施例30
处方：
制法：同实施例3。制备得到0.05％他克莫司软膏。
实施例31
处方：
制法：同实施例1。制备得到0.05％他克莫司软膏。
实施例32
处方：
制法：同实施例1，制备得到0.05％他克莫司软膏。
实施例33
处方：
制法：同实施例1，制备得到0.05％他克莫司软膏。
实施例34
处方：
制法：同实施例1，制备得到0.05％他克莫司软膏。
实施例35
处方：
制法：同实施例1，制备得到0.05％他克莫司软膏。
实施例36
处方：
制法：同实施例1，制备得到0.05％他克莫司软膏。
实施例37
处方：
制法：同实施例1，制备得到0.05％他克莫司软膏。
实施例38
处方：
制法：同实施例1，制备得到0.05％他克莫司软膏。
实施例39
处方：
制法：同实施例2，制备得到0.05％他克莫司软膏。
实施例40
处方：
制法：同实施例2，制备得到0.05％他克莫司软膏。
实施例41
处方：
制法：同实施例2，制备得到0.05％他克莫司软膏。
实施例42
制法：同实施例3。制备得到0.1％他克莫司软膏。
实施例43
处方：
制法：同实施例1。制备得到0.1％他克莫司软膏。
实施例44
处方：
制法：同实施例1，制备得到0.1％他克莫司软膏。
实施例45
处方：
制法：同实施例1，制备得到0.1％他克莫司软膏。
实施例46
处方：
制法：同实施例1，制备得到0.1％他克莫司软膏。
实施例47
处方：
制法：同实施例1，制备得到0.1％他克莫司软膏。
实施例48
处方：
制法：同实施例1，制备得到0.1％他克莫司软膏。
实施例49
处方：
制法：同实施例1，制备得到0.1％他克莫司软膏。
实施例50
处方：
制法：同实施例2，制备得到0.1％他克莫司软膏。
实施例51
处方：
制法：同实施例2，制备得到0.1％他克莫司软膏。
实施例52
处方：
制法：同实施例2，制备得到0.1％他克莫司软膏。
实施例53：体外经皮吸收实验
实验方法：取小型巴马香猪乳猪的腹部皮肤用生理盐水淋洗干净，固定于立式扩散池两池之间，角质层面向供给池，真皮层面向接收池。供给池中加入0.25g本发明的他克莫司软膏、或市售品(普特彼，安斯泰来制药)，接收池中加入6ml接收液(pH7.4PBS-25％无水乙醇)，于32±2℃恒温水浴中磁力搅拌，于第24h从接收池中取样，用0.45微米的微孔滤膜过滤后，用高效液相色谱(HPLC)法测定接收液中药物的浓度(单位面积透过量)。实验结束后，将猪皮取下，用乙醇将皮肤表面擦洗干净，剪下透皮部分精密称定，置于5ml塑料管中，剪碎，加入3.0ml乙腈，涡旋混合10min，超声30min后于12000rpm离心5min，取上清液于50℃水浴挥干，然后用1ml乙腈复溶后进样HPLC测定药物浓度(皮肤滞留量)。实施例1所制备得到0.1％他克莫司软膏与市售0.1％他克莫司软膏(普特彼)的试验结果见表1，实施例29所制备得到0.03％他克莫司软膏与市售0.03％他克莫司软膏(普特彼)的试验结果见表2。
表1：皮肤透过实验结果(n＝6)
注：n表示实验次数，表中结果为6次实验结果的平均值±标准偏差(mean±SD)
表2：皮肤透过实验结果(n＝6)
注：n表示实验次数，表中结果为6次实验结果的平均值±标准偏差(mean±SD)
由表1和表2的结果可知，无论是0.1％规格还是0.03％规格，本发明的他克莫司软膏与市售品的24h单位面积透过量和皮肤滞留量均无显著性差异(P>0.1)，即两者的透皮现象基本一致，表明两者的治疗效果相当。本发明其他实施例(实施例2-28、30-52)制备获得的他克莫司软膏的皮肤透过实验结果与实施例1和实施例29制备获得的他克莫司软膏类似，均具有与市售品相当的治疗效果。
实施例54：药物含量均匀度测定
测定含量均匀度的方法：
按软膏管长轴方向沿中心剪开样品，将内容物分成6等分(管颈部、管上部、管中上部、管下部、管中下部、管底压褶部)。按照高效液相色谱分析方法，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水-异丙醇-四氢呋喃(5:2:2)为流动相，柱温为55℃，流速为每分钟1.0ml，检测波长为220nm。精密量取对照品贮备液5ml，置50ml量瓶中，加水25ml，用稀释剂[水-无水乙醇-四氢呋喃(2:1:5)]稀释至刻度，混匀，室温静置6小时(此溶液在室温条件下可贮存48小时)，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，理论板数按他克莫司峰计算应不低于3000，拖尾因子不得过1.5。取对照品溶液20μl，连续进样数次，他克莫司峰峰面积的相对标准偏差不得过2.0％。
对照品溶液的制备：精密称取他克莫司对照品约25mg，置50ml量瓶中，用四氢呋喃溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液。此溶液在4-8℃冰箱条件下可贮存一个月。
软膏的对照品溶液：精密量取对照品贮备液5ml，置50ml量瓶中，用稀释剂[水-无水乙醇-四氢呋喃(2:1:5)]稀释至刻度，混匀，室温静置4小时，作为对照品溶液，此溶液在室温条件下可贮存48小时。
供试品溶液的制备：将一管他克莫司软膏的内容物转移至一预先冲洗过的广口玻璃瓶中，混匀。取供试品约1g[含他克莫司约1mg(规格为0.1％的软膏)或0.3mg(规格为0.03％的软膏)]，精密称定，置50ml碘瓶中，加四氢呋喃12ml，置60℃水浴中加热，轻摇至软膏溶解，加水4.0ml，小心振摇至形成混悬液，置水浴中冷却10分钟，取出平衡至室温，加无水乙醇4.0ml，剧烈振摇30秒，以孔径不大于0.5μm的滤膜过滤，取续滤液，室温静置4小时，作为供试品溶液。供试品溶液室温条件下可保存48小时。
本发明实施例所制备得到的他克莫司软膏含量均匀度测定数据见表3，对比为安斯泰来制药的他克莫司软膏(商品名：普特彼)的含量均匀度测定见表4。
表3：本发明实施例所制备得到的他克莫司软膏含量均匀度测定
表4：对比为安斯泰来制药的他克莫司软膏(商品名：普特彼)的含量均匀度测定
由表3和表4的结果可见，本发明人利用本发明所述的方法制备得到的他克莫司软膏制剂比参比制剂(普特彼)的RSD值要小，本发明软膏制剂的含量均匀度比普特彼要好。本发明其他实施例(实施例1-23、25-51)制备获得的他克莫司软膏的量均匀度测定与实施例24和52制备获得的他克莫司软膏的测定结果类似，含量均匀度均比普特彼要好。
实施例55：药物稳定性测定
药物稳定性测定步骤：
按照高效液相法，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水(三氟乙酸调pH3.5)-异丙醇-四氢呋喃(6:2:2)为流动相，柱温为55℃，流速为每分钟1.0ml，检测波长为220nm。精密量取对照品贮备液5ml，置50ml量瓶中，加水25ml，用稀释剂[水-无水乙醇-四氢呋喃(2:1:5)]稀释至刻度，混匀，室温静置6小时(此溶液在室温条件下可贮存48小时)，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，理论板数按他克莫司峰计算应不低于3000，拖尾因子不得过1.5。取对照品溶液20μl，连续进样数次，他克莫司峰峰面积的相对标准偏差不得过2.0％。
对照品溶液的制备：精密称取他克莫司对照品约25mg，置50ml量瓶中，用四氢呋喃溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液。此溶液在4-8℃冰箱条件下可贮存一个月。
软膏的对照品溶液：精密量取对照品贮备液5ml，置50ml量瓶中，用稀释剂[水-无水乙醇-四氢呋喃(2:1:5)]稀释至刻度，混匀，室温静置4小时，作为对照品溶液，此溶液在室温条件下可贮存48小时。
供试品溶液的制备：分别将40℃，60℃，92.5％湿度，4500LUX光照条件下的他克莫司软膏的内容物转移至一预先冲洗过的广口玻璃瓶中，混匀。取供试品约1g[含他克莫司约1mg(规格为0.1％的软膏)或0.3mg(规格为0.03％的软膏)]，精密称定，置50ml碘瓶中，加四氢呋喃12ml，置60℃水浴中加热，轻摇至软膏溶解，加水4.0ml，小心振摇至形成混悬液，置水浴中冷却10分钟，取出平衡至室温，加无水乙醇4.0ml，剧烈振摇30秒，以孔径不大于0.5μm的滤膜过滤，取续滤液，室温静置4小时，作为供试品溶液。供试品溶液室温条件下可保存48小时。
本发明的药物10天影响因素试验结果见表5，对比为安斯泰来制药的他克莫司软膏(普特彼)10天影响因素试验结果见表6。
表5：本发明的药物10天影响因素试验结果
表6：对比为安斯泰来制药的他克莫司软膏(普特彼)10天影响因素试验结果
由表5和表6的结果可见，在60℃，10天的条件下，普特彼的含量值有显著的下降，降低至10％左右，而本发明制备得到的他克莫司软膏制剂仅降至80％左右。显示用本发明的处方和制备方法得到的他克莫司软膏制剂，有更好的药物稳定性。本发明的其他实施例(实施例1-27、29-47、49-52)制备获得的他克莫司软膏的10天影响因素试验结果与实施例28和实施例48制备获得的他克莫司软膏的试验结果类似，均具有较好的药物稳定性。
在本说明书的描述中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种他克莫司软膏，其特征在于，包含：
他克莫司；
软膏基质，所述软膏基质包括：液体石蜡，白蜂蜡，石蜡以及白凡士林；以及
吸收促进剂，所述吸收促进剂为选自丙二醇、异丙醇、聚乙二醇、中链脂肪酸甘油三酯、棕榈酸异丙酯、N-甲基吡咯烷酮、氮酮、二乙二醇单乙醚的至少一种。
2.根据权利要求1所述的他克莫司软膏，其特征在于，包含：
他克莫司 0.1～1重量份；
白蜂蜡 40-60重量份；
液体石蜡 120-160重量份；
石蜡 20-40重量份；
白凡士林 699-780重量份；以及
吸收促进剂 40-60重量份。
3.根据权利要求2所述的他克莫司软膏，其特征在于，所述他克莫司软膏由下列之一构成：
他克莫司0.1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林735重量份、丙二醇40重量份；
他克莫司0.1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林730重量份、丙二醇50重量份；
他克莫司0.1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林735重量份、异丙醇40重量份；
他克莫司0.1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林730重量份、聚乙二醇50重量份；
他克莫司0.1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林730重量份、中链脂肪酸甘油三酯50重量份；
他克莫司0.1重量份、白蜂蜡40重量份、液体石蜡120重量份、石蜡40重量份、白凡士林740重量份、棕榈酸异丙酯60重量份；
他克莫司0.1重量份、白蜂蜡60重量份、液体石蜡150重量份、石蜡20重量份、白凡士林720重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份；
他克莫司0.1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林735重量份、N-甲基吡咯烷酮40重量份；
他克莫司0.1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林730重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份；
他克莫司0.1重量份、白蜂蜡60重量份、液体石蜡160重量份、石蜡30重量份、白凡士林700重量份、氮酮50重量份；
他克莫司0.1重量份、白蜂蜡40重量份、液体石蜡120重量份、石蜡20重量份、白凡士林780重量份、二乙二醇单乙醚40重量份；
他克莫司0.1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林735重量份、二乙二醇单乙醚40重量份；
他克莫司0.1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林730重量份、二乙二醇单乙醚50重量份；
他克莫司0.3重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林735重量份、丙二醇40重量份；
他克莫司0.3重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林730重量份、丙二醇50重量份；
他克莫司0.3重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林735重量份、异丙醇40重量份；
他克莫司0.3重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林730重量份、聚乙二醇50重量份；
他克莫司0.3重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林730重量份、中链脂肪酸甘油三酯50重量份；
他克莫司0.3重量份、白蜂蜡40重量份、液体石蜡120重量份、石蜡40重量份、白凡士林740重量份、棕榈酸异丙酯60重量份；
他克莫司0.3重量份、白蜂蜡60重量份、液体石蜡150重量份、石蜡20重量份、白凡士林720重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份；
他克莫司0.3重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林735重量份、N-甲基吡咯烷酮40重量份；
他克莫司0.3重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林730重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份；
他克莫司0.3重量份、白蜂蜡60重量份、液体石蜡160重量份、石蜡30重量份、白凡士林700重量份、氮酮50重量份；
他克莫司0.3重量份、白蜂蜡40重量份、液体石蜡120重量份、石蜡20重量份、白凡士林780重量份、二乙二醇单乙醚40重量份；
他克莫司0.3重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林735重量份、二乙二醇单乙醚40重量份；
他克莫司0.3重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林730重量份、二乙二醇单乙醚50重量份；
他克莫司0.5重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林734.5重量份、丙二醇40重量份；
他克莫司0.5重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林729.5重量份、丙二醇50重量份；
他克莫司0.5重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林734.5重量份、异丙醇40重量份；
他克莫司0.5重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林729.5重量份、聚乙二醇50重量份；
他克莫司0.5重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林729.5重量份、中链脂肪酸甘油三酯50重量份；
他克莫司0.5重量份、白蜂蜡40重量份、液体石蜡120重量份、石蜡40重量份、白凡士林739.5重量份、棕榈酸异丙酯60重量份；
他克莫司0.5重量份、白蜂蜡60重量份、液体石蜡150重量份、石蜡20重量份、白凡士林719.5重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份；
他克莫司0.5重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林734.5重量份、N-甲基吡咯烷酮40重量份；
他克莫司0.5重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林729.5重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份；
他克莫司0.5重量份、白蜂蜡60重量份、液体石蜡160重量份、石蜡30重量份、白凡士林699.5重量份、氮酮50重量份；
他克莫司0.5重量份、白蜂蜡40重量份、液体石蜡120重量份、石蜡20重量份、白凡士林779.5重量份、二乙二醇单乙醚40重量份；
他克莫司0.5重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林734.5重量份、二乙二醇单乙醚40重量份；
他克莫司0.5重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林729.5重量份、二乙二醇单乙醚50重量份；
他克莫司1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林734重量份、丙二醇40重量份；
他克莫司1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林729重量份、丙二醇50重量份；
他克莫司1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林734重量份、异丙醇40重量份；
他克莫司1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林729重量份、聚乙二醇50重量份；
他克莫司1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林729重量份、中链脂肪酸甘油三酯50重量份；
他克莫司1重量份、白蜂蜡40重量份、液体石蜡120重量份、石蜡40重量份、白凡士林739重量份、棕榈酸异丙酯60重量份；
他克莫司1重量份、白蜂蜡60重量份、液体石蜡150重量份、石蜡20重量份、白凡士林719重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份；
他克莫司1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林734重量份、N-甲基吡咯烷酮40重量份；
他克莫司1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林729重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份；
他克莫司1重量份、白蜂蜡60重量份、液体石蜡160重量份、石蜡30重量份、白凡士林699重量份、氮酮50重量份；
他克莫司1重量份、白蜂蜡40重量份、液体石蜡120重量份、石蜡20重量份、白凡士林779重量份、二乙二醇单乙醚40重量份；
他克莫司1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡35重量份、白凡士林734重量份、二乙二醇单乙醚40重量份；以及
他克莫司1重量份、白蜂蜡50重量份、液体石蜡140重量份、石蜡30重量份、白凡士林729重量份、二乙二醇单乙醚50重量份。
4.一种制备权利要求1～3任一项所述的他克莫司软膏的方法，其特征在于，包括：
(1)将液体石蜡、白蜂蜡及石蜡加热，以便获得第一溶液；
(2)将白凡士林加热，以便获得白凡士林溶液；
(3)将他克莫司和吸收促进剂加热，以便获得第二溶液，其中，所述吸收促进剂为选自丙二醇、异丙醇、聚乙二醇、中链脂肪酸甘油三酯、棕榈酸异丙酯、N-甲基吡咯烷酮、氮酮、二乙二醇单乙醚的至少一种；
(4)将所述第一溶液进行第一真空均质处理，以便获得经过真空均质处理的第一溶液；
(5)向所述经过第一真空均质处理的第一溶液中加入所述第二溶液，并将所得到的混合溶液进行第二真空均质处理，以便获得经过第二真空均质处理的混合溶液；
(6)向所述经过第二真空均质处理的混合溶液中加入所述白凡士林溶液，并将所得到的混合溶液进行第三真空均质处理，以便获得经过第三真空均质处理的混合溶液；
(7)将所述经过第三真空均质处理的混合溶液进行冷却处理，以便制得他克莫司软膏。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，将所述液体石蜡、所述白蜂蜡及所述石蜡，加热搅拌至70℃～80℃使其熔化，以便获得所述第一溶液。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，将所述白凡士林加热搅拌至70℃～80℃使其熔化，以便获得所述白凡士林溶液。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，将所述他克莫司和所述吸收促进剂加热搅拌至70℃～80℃使其溶解，以便获得所述第二溶液。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，于2400rpm条件下，进行所述第一真空均质处理5～15min，
任选地，在步骤(5)中，于2400rpm条件下，进行所述第二真空均质处理10～30min。
9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述第三真空均质处理进一步包括：
于2400rpm条件下，进行真空均质处理2次，每次均质10～30min，中间间隔5～10min。
10.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，于60～100rpm搅拌条件下，将所述经过第三真空均质处理的混合溶液冷却至40～45℃。
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